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Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 17 de octubre de 2014

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Tumor de Wilms

Incidencia
Síndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms
        Causas sindrómicas del tumor de Wilms
        Causas no sindrómicas del tumor de Wilms
Genes relacionados con el tumor de Wilms
        Gen del tumor de Wilms 1 (WT1)
        Locus del tumor de Wilms 2 (WT2)
        Gen del tumor de Wilms en el cromosoma X (WTX)
        Otras alteraciones génicas o cromosómicas
Tumor de Wilms bilateral
Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms
        Orientación genética
Características clínicas
Evaluación diagnóstica y estadificación
Pronóstico y factores pronósticos
        Adolescentes y adultos jóvenes con tumor de Wilms
Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms
        Características histológicas favorables
        Características histológicas anaplásicas
        Restos nefrogénicos
Información sobre los estadios del tumor de Wilms
        Estadio I
        Estadio II
        Estadio III
        Estadio IV
        Estadio V
Tratamiento del tumor de Wilms
        Aspectos generales del tratamiento
        Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio I
        Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio II
        Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio III
        Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IV
        Opciones de tratamiento de la enfermedad en estadio V y para aquellos con predisposición a tumor de Wilms bilateral
        Opciones de tratamiento en evaluación clínica
        Seguimiento posterior al tratamiento
        Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms



Incidencia

La incidencia del tumor de Wilms es de 7,1 casos por 1 millón de niños menores de 15 años. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican aproximadamente 500 casos de tumor de Wilms. La incidencia es considerablemente más baja en los asiáticos. La proporción hombre a mujer de casos unilaterales del tumor de Wilms es de 0,92:1,00, pero es de 0,60:1,00 para los casos bilaterales. La media de edad en el momento del diagnóstico es de 44 meses en casos de tumor de Wilms unilateral y de 31 meses en casos bilaterales.[1,2] Aproximadamente 10% de los niños con tumor de Wilms presenta un síndrome de malformación congénita relacionado.[3]

Síndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms

El tumor de Wilms se suele presentar en niños que, por lo demás, son sanos; sin embargo, se ha notificado que aproximadamente 10% de los niños con tumor de Wilms presenta una anomalía congénita.[3,4] De 295 pacientes consecutivos con tumores de Wilms atendidos en el Institute Curie de París, 52 (17,6%) presentaban anomalías o síndromes; 43 de ellos se consideraron importantes y se comprobó genéticamente que 14% presentaban síndromes de predisposición tumoral.[5] Los niños con tumor de Wilms pueden presentar hemihipertrofia y anomalías relacionadas en el tracto urinario, incluso criptorquidismo e hipospadias. Los niños pueden presentar un síndrome fenotípico reconocible (incluso sobrecrecimiento, aniridia, malformaciones genéticas y otras). Estos síndromes proporcionaron claves sobre la base genética de la enfermedad. Los síndromes fenotípicos y otras afecciones se agruparon en categorías de sobrecrecimiento y ausencia de sobrecrecimiento. Los síndromes y las afecciones de sobrecrecimiento son el resultado de un crecimiento somático prenatal y posnatal excesivo.[6,7]

Cuadro 1. Síndromes y afecciones relacionadas con el tumor de Wilms
Síndrome o afección  Gen Fenotipo de sobrecrecimiento  Fenotipo de ausencia de sobrecrecimiento 
WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalía genitourinaria y retraso mental.
Síndrome de microdeleción 9q22.39q22.3X
Síndrome de Beckwith-WiedemannWT2 X
Hemihipertrofia aisladaX
Síndrome de PerlmanDIS3L2 X
Síndrome de Simpson-Golabi-BehemelGPC3 X
Síndrome de SotosNSD1 X
Síndrome de BloomBLM X
Síndrome de Denys-DrashWT1 X
Tumor de Wilms familiarFWT1 X
FWT2
Síndrome de FrasierWT1 X
Anomalías genitourinariasWT1 X
Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN)BRCA2 X
PALB2
Síndrome de Li-FraumeniTP53 X
CHEK2
Aniridia esporádicaWT1 X
Trisomía 18X
Síndrome de WAGRWT1 X

Para información sobre los genes relacionados con el tumor de Wilms, incluso tumor de Wilms 1 (WT1) y tumor de Wilms 2 (WT2), consultar la sección de este sumario sobre Genes relacionados con el tumor de Wilms.

Causas sindrómicas del tumor de Wilms
  • Los síndromes relacionados con WT1 son los siguientes:
    • Síndrome de WAGR. El síndrome de WAGR se caracteriza por la presencia de tumor de Wilms, aniridia, anomalía genitourinaria y retraso mental. La constelación del síndrome de WAGR se presenta en relación con una deleción intersticial en el cromosoma 11 (del(11p13)) (la prevalencia es de alrededor de 0,4% en los niños con tumor de Wilms).[8,9] La incidencia del tumor de Wilms bilateral en niños con síndrome de WAGR es de alrededor de 15%.[10] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Deleción WT1 y síndrome de WAGR).

    • Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier. Las anomalías genitourinarias, como las hipospadias, los testículos no descendidos y otras, se relacionan con deleciones en WT1 (la prevalencia es de alrededor de 8 a 10% en los niños con tumor de Wilms). Los niños con pseudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o síndrome nefrótico) que presentan un tumor de Wilms pueden padecer de síndrome de Denys-Drash o síndrome de Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal crónica y otras anomalías),[11] ambos relacionados con mutaciones en el gen WT1.[12] En particular, las mutaciones de aminoácido de la línea germinal en el gen WT1 son responsables de la mayoría de los tumores de Wilms que se presentan como parte del síndrome Denys-Drash.[13,14] El riesgo de tumor de Wilms es de alrededor de 90% en los niños con síndrome de Denys-Drash.[14]

  • Los síndromes relacionados con WT2 son los siguientes:
    • Síndrome de Beckwith-Wiedemann. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un síndrome de sobrecrecimiento que se caracteriza por un crecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, lengua grande, onfalocele o hernia umbilical al nacer, pliegues u hoyos en la piel cerca de las orejas, hipoglucemia (en lactantes) y anomalías renales. También se caracteriza por la presentación de tumor de Wilms, rabdomiosarcoma y hepatoblastoma. La causa es una alteración de la metilación en el sellado de la región 11p15 o una mutación en esa región. La prevalencia es de alrededor de 1% en los niños con tumor de Wilms.[15-18] Entre 20 y 30% de los pacientes de síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará tumor de Wilms.[17] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre WT2 y síndrome de Beckwith-Wiedemann).

  • Otros síndromes son los siguientes:
    • Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman se caracteriza por gigantismo fetal, displasia renal, tumor de Wilms, hipertrofia de las células de los islotes, anomalías congénitas múltiples y retraso mental.[19,20] Las mutaciones inactivantes de la línea germinal DIS3L2 del cromosoma 2q37 se relacionan con el síndrome de Perlman.[21]

    • Síndrome de Simpson-Golabi-Behemel. El síndrome de Simpson-Golabi-Behemel se caracteriza por macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y mayor riesgo de cánceres embrionarios. Su causa son mutaciones en GPC3 y se cree que aumenta el riesgo de tumor de Wilms.[22]

    • Síndrome de Sotos. El síndrome de Sotos se caracteriza por gigantismo cerebral y dificultades de aprendizaje que oscilan de leves a graves. Este síndrome se relaciona con problemas de comportamiento, anomalías cardíacas congénitas, ictericia neonatal y anomalías renales, como tumor de Wilms, escoliosis y crisis epilépticas. NSD1 es el único gen de cuyas mutaciones se sabe que causan el síndrome de Sotos.[23]

    • Síndrome de microdeleción de 9q22.3. El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por anomalías craneofaciales, craneosinostosis metópica, hidrocefalia, macrosomía y dificultades de aprendizaje. Tres pacientes presentaron tumor de Wilms además de una microdeleción constitucional de 9q22.3 y síndrome dismórfico o de sobrecrecimiento. Aunque el tamaño de las deleciones fue variable, todas incluyeron el gen PTCH1.[24]

    • Síndrome de Bloom. El síndrome de Bloom se caracteriza por estatura baja y más delgadez que otros miembros de la familia, cambios en la sensibilidad de la piel al sol y un mayor riesgo de tumor de Wilms. BLM es el único gen del que se sabe que sus mutaciones causan el síndrome de Bloom.[25]

    • Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno poco frecuente que aumenta, en gran medida, el riesgo de varios tipos de cáncer, particularmente en niños y adultos jóvenes. Los cánceres que se relacionan, con más frecuencia, con el síndrome de Li-Fraumeni son el cáncer de mama, el osteosarcoma, el sarcoma de tejido blando, los tumores cerebrales, la leucemia, el carcinoma de la corteza suprarrenal y el tumor de Wilms. La mutación en el gen TP53 está presente en la mayoría de las familias con síndrome de Li-Fraumeni. La mutación en el gen CHEK2 también es una causa conocida del síndrome de Li-Fraumeni.[26]

    • Síndrome de Alagille.[27]

Causas no sindrómicas del tumor de Wilms

Las causas no sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:

  • Tumor de Wilms familiar. A pesar del número de genes que parecen participar en la formación del tumor de Wilms, el tumor de Wilms familiar es poco frecuente; aproximadamente 2% de los pacientes tiene antecedentes familiares de tumor de Wilms. Los hermanos de los niños con tumor de Wilms tienen una probabilidad menor de 1% de este tipo de tumor.[28-30] El riesgo de tumor de Wilms en los descendientes de personas con tumores unilaterales (esporádicos) es menor de 2%.[31]

    Se localizaron dos genes del tumor de Wilms familiar en FWT1 (17q12-q21) y FWT2 (19q13.4).[32-34] En ocasiones, hay familias con tumor de Wilms con una mutación en la línea germinal de WT1. En la mayoría de estas familias, pero no en todas, sus miembros presentan malformaciones en el aparato genitourinario.[35,36]

  • Relacionado con el gen WT1.
    • Aniridia esporádica. La aniridia esporádica se puede deber a deleciones pequeñas en la línea germinal de una copia del gen PAX6, que incluye parte o la totalidad del gen WT1 adyacente, pero que no produce anomalías genitourinarias ni retraso (es decir, no síndrome de WAGR obvio). En consecuencia, muchos pacientes con aniridia esporádica presentan tumores de Wilms y son aptos para someterse a exámenes de detección. El riesgo relativo de un tumor de Wilms en caso de aniridia esporádica es 67 veces más alto.[37] Casi la mitad de las personas con aniridia esporádica y deleciones en PAX6 y WT1 presenta tumor de Wilms.[38]

  • Hemihipertrofia aislada. La hemihipertrofia es un sobrecrecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, y se relaciona con el tumor de Wilms. También se puede relacionar con otros síndromes de predisposición, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Es posible que los signos clínicos no sean muy evidentes y se puede observar hemihipertrofia después del diagnóstico de un tumor. En un estudio de 168 pacientes con hemihipertrofia aislada, la incidencia general de tumores de Wilms fue de 5,9%.[39] La prevalencia es de alrededor de 2,5% de los niños con tumor de Wilms.[15,39]

  • Trisomía 18.[40]

  • Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN). BRCA2 y PALB2 desempeñan una función central en la recombinación homóloga de la reparación del ADN. Las mutaciones bialélicas, ya sea en BRCA2 o PALB2, conducen a la anemia de Fanconi y a un mayor riesgo de cánceres infantiles seleccionados, incluso el tumor de Wilms.[41-43]

Genes relacionados con el tumor de Wilms

El tumor de Wilms (hereditario o esporádico) parece obedecer a cambios en uno o más de por lo menos 10 genes. Los cambios pueden ser somáticos o de la línea germinal. En este sumario se tratan varios genes pero no todos.

Cuando las anomalías en la línea germinal o la activación clonal de WT1, WT2 y Wnt se combinan con el estadio de desarrollo de la nefrona, caracterizan diferentes subconjuntos de tumor de Wilms que se pueden diferenciar mediante el uso de perfiles de expresión génica. Esta categorización genética y ontogénica describe parte de la heterogeneidad de los tumores de Wilms.[44]

Gen del tumor de Wilms 1 (WT1)

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). Es necesario el funcionamiento normal de WT1 para el desarrollo genitourinario normal y es importante para la diferenciación del blastema renal.

Cuando se utilizan técnicas genético moleculares modernas en las pruebas, la incidencia de mutaciones de la línea germinal de WT1 es de aproximadamente 11%. La mayoría de estas mutaciones se pueden diagnosticar, o por lo menos ser muy sospechosas, sobre la base de los hallazgos clínicos sindrómicos en el momento del diagnóstico del tumor de Wilms o antes de este. En un estudio del United Kingdom Children's Cancer Study Group de niños inscritos en ensayos clínicos, aproximadamente 2% de los pacientes con tumor de Wilms presentaba mutaciones en la línea germinal de WT1 detectadas mediante una prueba del ADN heterobicatenario de WT1 seguida de secuenciación, pero no tenían anomalías genitourinarias.[36] Estas eran, en su mayoría, mutaciones de novo que se presentaban antes de los 2 años en los niños; en su mayoría, los tumores eran unilaterales con características histológicas estromales. El número relativamente bajo de informes de pares de padres e hijos con tumores de Wilms y mutaciones en WT1 puede obedecer a una menor fecundidad. Sin embargo, la descendencia de un niño que tiene un padre con tumor de Wilms y una mutación en WT1 estará en riesgo de un tumor de Wilms.

Las mutaciones de la línea germinal de WT1 en los niños con tumor de Wilms no confieren, por sí mismas, un pronóstico adverso.

Debido a que la deleción de WT1 fue la primera mutación relacionada con el tumor de Wilms que se encontró, se supuso que WT1 era un gen supresor tumoral convencional. Sin embargo, las mutaciones no inactivantes, como las del síndrome de Denys-Drash, pueden producir una alteración de la función de la proteína WT1 que también se traduce en un tumor de Wilms.

Las mutaciones en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:

  • Síndrome de WAGR, síndrome de Denys-Drash [14] o síndrome de Frasier.[11]
  • Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms unilateral con restos nefrogénicos en el riñón contralateral.
  • Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.
Deleción en WT1 y síndrome de WAGR

La observación que condujo al descubrimiento del WT1 fue que los niños con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental) tenían un riesgo alto (>30%) de tumor de Wilms. Luego, en los niños con síndrome de WAGR, se identificaron mutaciones en la línea germinal del cromosoma 11p13. Las deleciones comprometieron un conjunto de genes contiguos que incluyó a WT1 y el gen PAX6.

Las mutaciones inactivantes o las deleciones en el gen PAX6 conducen a la aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un mayor riesgo de un tumor de Wilms. La causa de algunos de los casos esporádicos de aniridia son las deleciones cromosómicas grandes que también incluyen al gen WT1. Esto produce un aumento de 67 veces del riesgo relativo (intervalo de confianza [IC] 95%, 8,1–241) de tumor de Wilms en niños con aniridia esporádica.[37] Se calcula que la incidencia del tumor de Wilms en los niños con aniridia esporádica es de aproximadamente 5%.[10] De los pacientes de aniridia con deleciones submicroscópicas en WT1 detectables por análisis con hibridación fluorescente in situ (HFIS) de alta resolución, 77% presentó tumor de Wilms en comparación con 42,5% de los pacientes de aniridia con deleciones visibles detectadas por microscopía.[45] Sin embargo, los pacientes con aniridia esporádica y un gen WT1 normal no tienen mayor riesgo de tumor de Wilms. Los niños con aniridia familiar, que se presenta, generalmente, por muchas generaciones y sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal y no tienen un mayor riesgo de tumor de Wilms.[15,46]

Los niños con síndrome de WAGR u otras mutaciones de la línea germinal de WT1 tienen un mayor riesgo de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal, y se deben vigilar durante toda la vida.[47] Los pacientes de tumor de Wilms y aniridia sin anomalías genitourinarias tienen menos riesgo, pero se deben vigilar por nefropatía o insuficiencia renal.[48] Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un mayor riesgo de insuficiencia renal tardía y se vigilan. Las características relacionadas con mutaciones de la línea germinal de WT1 que aumentan el riesgo de insuficiencia son las siguientes:[47]

  • Característica histológicas predominantemente estrómicas.
  • Enfermedad bilateral.
  • Restos nefrogénicos intralobulares.
  • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

La edad en el momento del diagnóstico del tumor, la frecuencia de bilateralidad y el riesgo de compromiso renal de inicio tardío pueden variar con el tipo de mutación.[13]

El retraso mental en el síndrome de WAGR pueden ser secundarios a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro).[49]

En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones de WT1 y la pérdida de heterocigosidad de 11p15 se relacionaron con la recaída en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[50] Si bien estos hallazgos aguardan validación, pueden proporcionar marcadores biológicos para estratificar a los pacientes en el futuro.

Interacciones de WT1 con beta-catenina

Se notificó que las mutaciones activantes del gen beta-catenina (CTNNB1) se presentan en 15% de los pacientes con tumor de Wilms. En un estudio, todos los tumores con mutación en beta-catenina, a excepción de uno, presentaban una mutación en WT1 y por lo menos 50% de los tumores con mutaciones en WT1 presentaba una mutación en beta-catenina.[51,52] La activación de la beta-catenina en presencia de la proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover el desarrollo tumoral, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX.[53,54] Aproximadamente un tercio de los tumores de Wilms tiene una mutación somática en WT1, WTX o CTNNB1.[53]

Locus del tumor de Wilms 2 (WT2)

Cuando se utilizan técnicas genético moleculares modernas en las pruebas, la incidencia de aberraciones de la línea germinal de WT2 es de aproximadamente 8%. Los hallazgos clínicos sindrómicos en el momento o antes del diagnóstico de tumor de Wilms pueden dar lugar a una clara sospecha o al diagnóstico de la mayoría de estas aberraciones.[55] Sin embargo, cuando se sometió a exámenes a 437 niños con tumor de Wilms no sindrómico para detectar mutaciones de la línea germinal en el locus de WT2, se encontraron 13 mutaciones (3% de los pacientes). Ninguno de estos niños presentaba signos del síndrome de Beckwith-Wiedemann, a pesar de que exhibían una frecuencia más alta de tumores bilaterales y restos nefrogénicos perilobulares. Todas eran anomalías de novo, excepto una microdeleción nueva en un niño cuya madre no estaba afectada. Se encontró una mutación similar en el locus de WT2 en 1 de 22 familias con tumor de Wilms sometidas a pruebas.[49]

WT2 y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Un segundo locus de tumor de Wilms, WT2, conduce a una región genéticamente sellada del cromosoma 11p15.5 que, cuando es una mutación de la línea germinal, causa el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3% de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos en el locus regulatorio del crecimiento de 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una mayor incidencia de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[49]

Hay varios genes idóneos en el locus de WT2 que componen los dos dominios sellados independientes IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[56] La pérdida de heterocigosidad, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, tiene el efecto de una regulación por incremento de los genes de actividad paterna y de silenciar los maternos activos. También se observaron con frecuencia una alteración o pérdida del sellado genómico (cambio en el estado de metilación) en esta región, que produce las mismas anomalías funcionales. En un estudio de 35 tumores de Wilms primarios esporádicos, se indica que más de 80% tiene pérdida somática de heterocigosidad o pérdida de sellado en el cromosoma 11p15.5.[57] El mecanismo que produce la pérdida del sellado genómico puede ser una mutación genética o un cambio epigenético de metilación.[49,56] La pérdida de sellado genómico o metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo cual respalda la especificidad de la pérdida de sellado genómico en 11p15.5.[58] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos no se relacione con restos nefrogénicos ni con pérdida de sellado genómico en IGF2.[59]

La causa del síndrome Beckwith-Wiedemann es la pérdida del sellado genético o heterocigosidad de las mutaciones de la línea germinal de WT2. Las observaciones indican heterogeneidad genética en la etiología del síndrome de Beckwith-Wiedemann, con distintos grados de relación con el riesgo de formación de un tumor.[60] Aproximadamente un quinto de los pacientes con síndrome Beckwith-Wiedemann con tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también enfermedad bilateral metacrónica.[15-17] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de aproximadamente 1% en los niños con tumor de Wilms.[1,17]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer por este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[61] El riesgo general de tumores por el síndrome de Beckwith-Wiedemann se estimó entre 5 y 10%, con un riesgo de entre 1% (pérdida de sellado en IC2) y 30% (ganancia de metilación en IC1 e isodisomía parental en 11p15). Los pacientes con ganancia de metilación enIC1 solo presentaron tumor de Wilms, mientras que se pueden presentar otros tumores, como neuroblastoma o hepatoblastoma, en pacientes con isodisomía paterna en 11p15.[62]

Gen del tumor de Wilms en el cromosoma X (WTX)

Se identificó un tercer gen, el WTX, en el cromosoma X que tiene una función en el desarrollo normal del riñón. Este gen está desactivado en aproximadamente un tercio de los tumores de Wilms, pero no se observaron mutaciones de línea germinal en pacientes con tumor de Wilms.[63] Las mutaciones en WTX se distribuyen de la misma forma entre hombres y mujeres. La desactivación de WTX es frecuente, pero tardía, en la génesis tumoral y no tiene un efecto aparente en la presentación clínica ni en el pronóstico.[64]

Otras alteraciones génicas o cromosómicas

Los siguientes genes adicionales se han implicado en la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms:

  • 1q: la ganancia de 1q o la sobrexpresión de genes a partir de 1q se relacionaron con un desenlace adverso.

    En un análisis de 212 pacientes del NWTS-4 y el estudio del Pediatric Oncology Group Wilms Biology, 27% de los pacientes exhibieron una ganancia en 1q. Se observó una estrecha relación entre una ganancia en 1q y una pérdida en 1p/16q. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 76% (IC 95, 63–85%) en pacientes con ganancia en 1q y de 93% (IC 95%, 87–96%) en quienes carecían de ganancia en 1q (P = 0,0024). La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 89% (IC 95%, 78–94%) en aquellos con ganancia de 1q y de 98% (IC 95%, 94–99%) en quienes carecían de ganancia en 1q (P = 0,0075). No se encontró que la ganancia en 1q se correlacionara con el estadio de la enfermedad. Después de la estratificación por estadio de la enfermedad, la ganancia en 1q se relacionó con un aumento significativo de riesgo de recidiva de la enfermedad (cálculo del cociente de riesgos, 2,72; P = 0,0089).[65]

    Un grupo de investigadores europeos notificaron resultados similares.[66]

  • 16q y 1p: en los cromosomas 16q y 1p, pueden residir más genes depresores o facilitadores del avance tumoral, como lo muestra la pérdida de heterocigosidad de estas regiones en 17 y 11% de los tumores de Wilms, respectivamente.[67]
    • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor tuvieron tasas de supervivencia sin recaída (SSR) y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del COG, se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con características histológicas favorables (HF) a fin de que reciban un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso, pero un pronóstico adverso se relacionó con pérdida de heterocigosidad de 16q.[68]

    • En un estudio italiano de 125 pacientes, la administración de un tratamiento muy similar al del estudio del COG, se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones en 1p pero no en 16q.[69]

    Estos resultados contradictorios pueden surgir de una mayor importancia pronóstica de la ganancia en 1q descrita anteriormente. La pérdida de heterocigosidad en 16q y 1p parece surgir de fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una pérdida de heterocigosidad o ganancia en 1q. El cambio en 1q parece ser el fenómeno genético oncógeno relevante.[65]

  • CACNA1E: la sobrexpresión y amplificación del gen CACNA1E ubicado en 1q25.3, que codifica la subunidad α-1 conductora de iones de los canales de calcio que dependen del voltaje tipo R, se puede relacionar con una recaída del tumor de Wilms de HF.[70]

  • 7p21: Se identificó una región de consenso de pérdida de heterocigosidad en 7p21 que contiene 10 genes conocidos, incluso dos genes oncoinhibidores (Mesenchyme homeobox 2 [MEOX2] y Sclerostin domain containing 1 [SOSTDC1]).[71]

  • SKCG-1: se encontró pérdida somática de un gen regulador del crecimiento, SKCG-1, ubicado en 11q23.2, en 38% de los tumores de Wilms esporádicos examinados; en particular, en los tumores de Wilms muy proliferativos. En algunos estudios adicionales del silenciamiento siRNA del gen SKCG-1 en células epiteliales embrionarias renales humanas, se observó que este produjo un aumento de 40% del crecimiento celular; ello indica que este gen puede participar en la pérdida de regulación del crecimiento y la oncogénesis del tumor de Wilms.[72]

  • TP53 (gen oncoinhibidor): la mayoría de los tumores de Wilms anaplásicos exhiben mutaciones en el gen oncoinhibidor p53. Este puede ser útil como marcador pronóstico desfavorable.[73,74] En la microdisección de tumores de Wilms anaplásicos focales, se demostró una mutación en TP53 en áreas anaplásicas del tumor, pero no en áreas no anaplásicas, ello indica que la adquisición de la mutación en TP53 puede ser inherente al proceso de conversión anaplásica.[75]

  • FBXW7: FBXW7, un componente de ligasa ubiquitina, se identificó como un nuevo gen del tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con histología tumoral de tipo epitelial.[76]

  • PTCH1: Los pacientes con síndrome de microdeleción en la línea germinal de 9q22.3 tienen un mayor riesgo de tumor de Wilms. PTCH1 cumple una función en la patogenia del nefroblastoma. Esto se respalda en la deleción de la línea germinal de una copia del gen de PTCH1 en todos los pacientes descritos, así como en la presencia de una mutación interruptora en el alelo restante en un tumor de Wilms de uno de los pacientes.[24]

  • DICER1: las mutaciones de la línea germinal en DICER1 se han relacionado con un síndrome de predisposición tumoral pleótropo; el tumor de Wilms es una manifestación poco frecuente de este síndrome. Se notificó que un subconjunto de tumores de Wilms exhibe dos "golpes" en DICER1, lo que indica que estas mutaciones podrían ser fenómenos clave en la patogenia de estos tumores.

    Las características patológicas de los tumores de Wilms relacionados con WT1 y DICER1 parecen diferir. Los tumores de Wilms relacionados con WT1 son, con frecuencia, abundantes en estroma, con diferenciación rabdomiomatosa y restos nefrogénicos intralobulares que se piensa que se presentan al comienzo del desarrollo renal; por otra parte, los tumores de Wilms relacionados con DICER1 son trifásicos, con abundante blastema y no se relacionan con restos nefrogénicos.[77]

  • MYCN: La ganancia o amplificación genómica de MYCN es relativamente frecuente en los tumores de Wilms y se relaciona con características histológicas de anaplasia difusa.[76]

Tumor de Wilms bilateral

Aproximadamente de 5 a 10% de las personas con tumor de Wilms presenta tumores bilaterales o multicéntricos. La prevalencia de compromiso bilateral es más alta en personas con síndromes de predisposición genética que en aquellos sin síndromes predisponentes; sin embargo, 85% de las personas con síndrome de WAGR o de Beckwith-Wiedemann presenta tumores unilaterales.[18,78]

Solo 16% de las personas con tumores de Wilms bilaterales tiene una mutación en la línea germinal de WT1 y solo 3% tiene familiares afectados. Los tumores de Wilms bilaterales con mutaciones en WT1 se relacionan con una presentación temprana en pacientes pediátricos (10 vs. 39 meses de edad en aquellos sin mutación) y una frecuencia alta de mutaciones interruptoras en el exón 8 de WT1.[79] La presencia de enfermedad bilateral o multifocal indica que un paciente tiene una predisposición genética al tumor de Wilms.

Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms

Los niños con una predisposición considerablemente más alta al tumor de Wilms (por ejemplo, la mayoría de los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann u otros síndromes de sobrecrecimiento, síndrome de WAGR, síndrome de Denys-Drash, aniridia esporádica o hemihipertrofia aislada) generalmente se someten a exámenes de detección con ecografía cada 3 meses como mínimo hasta cumplir 8 años de edad.[6,7,15,46] Se pueden descubrir tumores de Wilms pequeños, asintomáticos y en estadio temprano, y es posible extirparlos mediante cirugía con preservación renal.[46]

Se recomendaron programas de exámenes de detección de tumores para cada síndrome de sobrecrecimiento sobre la base de la edad y la incidencia publicadas del tipo tumoral.[7] Aproximadamente 10% de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará una neoplasia maligna, ya sea un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, que son los más comunes, aunque también se pueden presentar tumores suprarrenales.[80] Los niños con hemihipertrofia también tienen riesgo de presentar tumores hepáticos y suprarrenales. Se indica un examen de detección con ecografía abdominal y alfafetoproteína sérica hasta los 4 años de edad. Después de los 4 años, se habrá presentado la mayoría de los hepatoblastomas y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[81]

Los recién nacidos con aniridia esporádica se deberán someter a pruebas moleculares para analizar la deleción en PAX 6 y WT1. Si se observa una deleción de WT1, se deberá examinar al niño con ecografía cada 3 meses hasta los 8 años e informar a los padres sobre la necesidad de identificar y tratar temprano un tumor de Wilms.[45,46,82]

Aunque no se conoce el riesgo de tumor de Wilms en los hijos de los sobrevivientes de un tumor de Wilms bilateral y, probablemente, varíe con el gen en el que ocurrió la mutación, algunos expertos recomiendan someter a exámenes de detección a dichos niños con ecografías en serie cada tres meses hasta cumplir los 8 años de edad.[83]

El riesgo de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Klippel-Trénaunay, un síndrome de sobrecrecimiento unilateral de un miembro, no fue diferente al de la población general cuando se evaluó mediante la base de datos del NWTS. No se recomienda la vigilancia ecográfica de rutina.[84]

Orientación genética

La frecuencia de las malformaciones observadas en los pacientes con tumor de Wilms enfatiza la necesidad de la orientación genética, las exploraciones moleculares y genéticas, y el seguimiento.

En un estudio francés,[5] se concluyó que los pacientes se deben derivar a orientación genética si presentan algo de lo siguiente:

  • Una anomalía importante como:
    • Síntomas de Beckwith-Wiedemann (macroglosia, macrosomía neonatal o posnatal, defectos en la pared abdominal o visceromegalia); o
  • Una afección como las siguientes:
    • Hemihipertrofia.
    • Síndrome de sobrecrecimiento o retraso mental.
    • Aniridia.
    • Esclerosis mesangial difusa.
  • Dos o más malformaciones menores, como:
    • Hernia inguinal o umbilical.
    • Hipospadias.
    • Anomalías renales.
    • Testículo ectópico.

Cuando no hay ninguna malformación o solo hay una leve, se indica un seguimiento oncológico simple.[5]

Después de la orientación genética, se debe considerar realizar una búsqueda de mutaciones en WT1 en pacientes con lo siguiente:

  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms familiar.
  • Tumor de Wilms y edad menor de 6 meses.
  • Anomalía genitourinaria.
  • Relación con retraso mental.

Se debe considerar la búsqueda de una anomalía en 11p15 en pacientes que presentan algún síntoma de síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia, o tumor de Wilms bilateral o familiar.

Características clínicas

Los siguientes síntomas pueden obedecer a un tumor de Wilms o a otros tumores renales infantiles:

  • Masa, hinchazón o dolor en el abdomen. La mayoría de los niños presentan una masa asintomática que se observa cuando se bañan o se visten. El dolor abdominal se presenta en 40% de los niños.

  • Fiebre. Se observa fiebre ocasional.

  • Sangre en la orina. Aunque se presenta hematuria macroscópica en aproximadamente 25% de los niños con tumor de Wilms, la mayoría de los niños con hematuria macroscópica no tienen tumor de Wilms.[85]

  • Hipertensión. Alrededor de 25% de los niños tiene hipertensión en el momento de la presentación, causada por una excesiva secreción de renina, que responde a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o a la extirpación quirúrgica del tumor.[86]

  • Hipercalcemia. Algunas veces, se puede observar hipercalcemia sintomática en la presentación de tumores rabdoides.

Los niños con tumores de Wilms u otras neoplasias renales malignas pueden acudir a una consulta médica cuando se presenta lo siguiente:

  • Obstrucción vascular o metástasis, incluso síntomas pulmonares causados por metástasis pulmonar.
  • Dolor abdominal causado por metástasis hepática, vasos prominentes en la pared abdominal o varicocele producto de una obstrucción en la vena cava inferior.
  • Embolia pulmonar (poco frecuente).
Evaluación diagnóstica y estadificación

Alrededor de 5% de las masas renales de las que se presume son tumores de Wilms sobre la base de los hallazgos clínicos y radiológicos se diagnostican como otras afecciones.[87,88] El grupo de estudio German Pediatric Oncology inscribió a 188 pacientes en el ensayo SIOP-9 desde 1988 hasta 1991. Sin embargo, solo 136 pacientes recibieron quimioterapia preoperatoria, porque las imágenes se consideraron atípicas en la revisión central. De los 188 pacientes, 9 (5%) recibieron otros diagnósticos, incluso tumores benignos y carcinoma de células renales.[88]

Las pruebas y los procedimientos que se utilizan para evaluar y estadificar el tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son las siguientes:

  1. Examen físico y antecedentes.
  2. Recuento sanguíneo completo (RSC).
  3. Prueba de la función hepática.
  4. Prueba de la función renal.
  5. Análisis de orina.
  6. Imágenes abdominales.
    • Radiografía del abdomen.
    • Exploración por tomografía computarizada (TC) con contraste o imágenes por resonancia magnética (IRM) del abdomen.
    • Ecografía abdominal. La ecografía abdominal, a menudo, se realiza antes de una exploración por TC con contraste o una IRM con contraste del abdomen. Este procedimiento no necesario después de que se realice el estudio diagnóstico definitivo.
  7. Exploración por TC del tórax.
  8. Radiografía del tórax y los huesos.
  9. Escanograma óseo.
  10. Cistoscopia.
  11. Tomografía por emisión de positrones (TEP)-CT con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG). El tumor de Wilms es ávido de 18F-FDG y las imágenes obtenidas mediante TEP-TC con 18F-FDG añaden información clínicamente aplicable a los métodos convencionales de imaginología; esto puede ser particularmente útil en los pacientes con enfermedad bilateral o en aquellos que reciben quimioterapia preoperatoria. En una prueba de TEP-TC con 18F-FDG, se destacan las áreas del tumor y metástasis ávidas de FDG que se corresponden con la enfermedad activa confirmada histológicamente.[89]
  12. Pruebas complementarias a la evaluación diagnóstica de la enfermedad de von Willebrand. Alrededor de 1 a 8% de los pacientes con tumor de Wilms contrajeron la enfermedad de von Willebrand, aunque muchos son asintomáticos. Los multímeros de von Willebrand se unen a tumor de Wilms y reducen la concentración plasmática a niveles bajos.[90] Algunos médicos recomiendan evaluar la enfermedad de von Willebrand antes de la cirugía.
  13. Biopsia o resección. En los niños con una masa renal que clínicamente parece ser un tumor de Wilms en estadio I o estadio II, no se realiza una biopsia para evitar que las células tumorales se diseminen durante esta. Una biopsia podría sobrestadificar al paciente a estadio III. En su lugar, se realiza una nefrectomía (en América del Norte) o se administra quimioterapia (en Europa). Por tal motivo, el diagnóstico patológico recién se determina cuando se examina el espécimen de la nefrectomía.

    La biopsia de una masa renal puede estar indicada si esta es atípica en su aspecto radiográfico para el tumor de Wilms y el paciente no se va a someter de inmediato a nefrectomía. El tejido de la biopsia de un tumor de Wilms inoperable obtenido antes de la quimioterapia se puede utilizar para revisar las características histológicas y tomar las decisiones iniciales de tratamiento. La práctica de la biopsia para determinar las características histológicas de un tumor inoperable sigue siendo polémico porque puede causar diseminación local del tumor.[91] Es importante reconocer que los datos de los ensayos NWTS-4 y NWTS-5 demostraron de manera concluyente que, debido a la heterogeneidad histológica del tumor de Wilms, un número considerable de pacientes presenta histología desfavorable que se pasa por alto durante una biopsia por adelantado, pero se revela en el momento de la cirugía definitiva después de la quimioterapia.

    Si los estudios iniciales con imágenes indicaron una posible lesión en el riñón contralateral, este se explora formalmente para descartar un compromiso bilateral. Esto se realiza antes de la nefrectomía para descartar un tumor de Wilms bilateral.

    En los pacientes con tumores bilaterales, la biopsia también es objeto de controversia porque detecta, con poca frecuencia, anaplasia en el tumor de Wilms bilateral;[92] además, la incidencia de los tumores bilaterales que no son de Wilms es muy baja. En el estudio actual del COG del tumor de Wilms bilateral y de pacientes con tumor de Wilms unilateral predispuestos a presentar tumores bilaterales, se trata de evitar la biopsia inicial y se exige una biopsia después de seis semanas de quimioterapia con tres fármacos.

  14. El muestreo de ganglios linfáticos es indispensable para estadificar a todos los pacientes con tumor de Wilms, con excepción de aquellos en estadio V.

Los niños con una masa renal se evalúan cuidadosamente para detectar signos de síndromes relacionados, como aniridia, retraso del desarrollo, hipospadias, criptorquidia, pseudohermafroditismo, sobrecrecimiento e hemihipertrofia.

Para pacientes en los que se sospecha tumor de Wilms, los estudios de estadificación preoperatoria incluyen una TC o una exploración con IRM de abdomen o pelvis, y tórax para evaluar la extensión intravascular o la rotura del tumor de Wilms.[93]

  • Extensión intravascular o rotura del tumor de Wilms. La evaluación preoperatoria de la extensión intravascular del tumor de Wilms es fundamental para guiar el tratamiento. La presencia de trombos tumorales intravenosos en el lumen de la vena renal, la vena cava inferior y el atrio derecho se notificó hasta en 11,3% de pacientes con tumor de Wilms, y puede conducir a diferencias en su tratamiento.

    En América del Norte, la estadificación local del tumor de Wilms se realiza mediante TC o IRM del abdomen y la pelvis. La TC realzada con contraste tiene sensibilidad alta y especificidad para la detección de trombos tumorales cavoatriales en los casos de tumor de Wilms que pueden afectar un abordaje quirúrgico. Si bien se ha realizado la evaluación rutinaria con Doppler después de una TC, esta no es necesaria.[94] Se deben controlar los trombos tumorales grandes antes del abordaje quirúrgico de la masa renal.

  • Rotura del tumor de Wilms. La TC tiene una especificidad moderada, pero su sensibilidad para detectar una rotura preoperatoria del tumor de Wilms es relativamente baja. La ascitis en el fondo de saco es un factor pronóstico mejor de la rotura preoperatoria del tumor de Wilms, independientemente de la atenuación. En presencia de ascitis, la grasa trenzada alrededor del tumor y la presencia de líquido retroperitoneal son factores pronósticos muy importantes de una rotura.[95]

Pronóstico y factores pronósticos

El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados. Desde la década de 1980, la tasa de supervivencia a 5 años del tumor de Wilms con HF se ha mantenido constante por encima de 90%.[96] Este desenlace favorable se presentó a pesar de las reducciones en la duración de la terapia, las dosis de radiación, la extensión de los campos irradiados y el porcentaje de pacientes que reciben radioterapia.[97]

El pronóstico de los pacientes con tumor de Wilms depende de los siguientes aspectos:[98-101]

  • Estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
  • Tamaño del tumor.
  • Características histopatológicas del tumor (HF vs. características histológicas anaplásicas). (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms).
  • Características moleculares del tumor. Se encontró que B7-H1, una molécula inmunitaria coestimuladora, se relaciona con un mayor riesgo de recidiva tumoral en el caso de un tumor de Wilms con características histológicas favorables.[102]
  • Edad del paciente (adolescentes y adultos jóvenes).
Adolescentes y adultos jóvenes con tumor de Wilms

En un análisis de pacientes con tumor de Wilms de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), los adultos (n = 152) tuvieron una SG significativamente más baja (69 vs 88%, P < 0,001) que los niños (n = 2.190),[103] a pesar de estudios anteriores que muestran desenlaces comparables con el tratamiento según el protocolo.[104,105] El resultado inferior en los pacientes adultos de este estudio puede ser el resultado de diferencias en las características biológicas del tumor de niños y adultos, un diagnóstico incorrecto, una estadificación inadecuada (por ejemplo, es más probable que se estadificara como enfermedad localizada o no se recibieran muestras de ganglios linfáticos) o tratamiento insuficiente (por ejemplo, que no recibieran radioterapia). Otros factores en este informe del SEER que pueden haber contribuido a una SG más corta en pacientes adultos son el tamaño del estudio y la falta de revisión central de las características patológicas.[103] En la actualidad, los pacientes adolescentes y adultos jóvenes hasta los 30 años son aptos para el tratamiento del tumor de Wilms con los protocolos del COG.

El resultado inferior en los pacientes de más edad no se explica completamente por un tratamiento insuficiente ni por no recibir tratamiento de acuerdo con el protocolo del tumor de Wilms infantil. En un estudio del Reino Unido en el que se analizó el desenlace de pacientes de 10 a 16 años (N = 50) registrados en los ensayos de tumor de Wilms U.K. Wilms Tumor 3 y SIOP 2001, los pacientes de este grupo de edad tenían un porcentaje más alto de tumores anaplásicos difusos. La supervivencia general a 5 años fue de 63% en los pacientes de 10 a 16 años (43% para los tumores anaplásicos), que es significativamente más baja que el desenlace para los pacientes más jóvenes con tumor de Wilms.[106] Sin embargo, la supervivencia relativa a 5 años del SEER para el nefroblastoma entre 2003 y 2009 no mostró diferencias entre los grupos etarios de menores de 1 año a los de 10 a 14 años.[107]

Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms

Aunque la mayoría de los pacientes con un diagnóstico histológico de tumor de Wilms evolucionan bien con el tratamiento actual, aproximadamente 10% de los pacientes tiene características histopatológicas que se relacionan con un pronóstico más adverso y, en algunos tipos, con una incidencia alta de recaída y muerte. El tumor de Wilms se puede separar en los grupos pronósticos siguientes sobre la base del tumor y las características histopatológicas renales:

Características histológicas favorables

Desde el punto de vista histológico, el tumor de Wilms imita el desarrollo de un riñón normal que comprende tipos de células blastémicas, epiteliales (túbulos) y estromales. No todos los tumores son trifásicos; los patrones monofásicos pueden presentar dificultades para el diagnóstico.

Si bien se indicaron relaciones entre las características histológicas y el pronóstico o respuesta al tratamiento, ninguna de estas características alcanzó importancia estadística en los algoritmos de tratamiento de América del Norte, a excepción de la anaplasia y, por lo tanto, no influyen en la dirección del tratamiento inicial.[108]

Características histológicas anaplásicas

Las características histológicas anaplásicas representan aproximadamente 10% de los tumores de Wilms. Estas características son el factor pronóstico histológico más importante del desenlace y la supervivencia en los pacientes con tumor de Wilms. Los tumores que se presentan en pacientes de más edad (10 a 16 años) tienen una incidencia más alta de características histológicas anaplásicas.[106] En el caso de los tumores bilaterales, se notificó que 12 a 14% tiene estas características en un riñón.[109,110]

Los dos criterios histológicos que deben estar presentes en el momento del diagnóstico de anaplasia son los siguientes:

  • Presencia de cifras mitóticas polipoides multipolares con agrandamiento nuclear marcado.
  • Hipercromasia.

Los cambios en 17p congruentes con las mutaciones en el gen p53 se relacionaron con focos de características histológicas anaplásicas.[73] La anaplasia focal se define como la presencia de una o más regiones de anaplasia bien localizadas en el tumor primario. Todas estos factores respaldan la hipótesis de que la anaplasia evoluciona como un episodio tardío de una subpoblación de células del tumor de Wilms que adquirieron más lesiones genómicas.[111] La anaplasia focal no confiere un pronóstico precario, mientras que la anaplasia difusa sí lo hace.[100,112,113]

La anaplasia se correlaciona mejor con la respuesta al tratamiento que con el dinamismo tumoral. Se relaciona más con un pronóstico adverso cuando se distribuye de manera difusa y cuando se identifica en estadios avanzados. Estos tumores son más resistentes a la quimioterapia tradicional que se usa en niños con tumor de Wilms de HF.[100]

Restos nefrogénicos

Los restos nefrogénicos son células precursoras embrionarias del riñón retenidas de forma anormal y organizadas en racimos. Se encuentran restos nefrogénicos en aproximadamente 1% de las autopsias pediátricas no seleccionadas, 35% de los riñones con tumores de Wilms unilaterales y en cerca de 100% de los riñones con tumores de Wilms bilaterales.[114,115]

El término nefroblastomatosis se define como la presencia de restos nefrogénicos difusos o multifocales. Hay dos tipos: restos nefrogénicos intralobulares y restos nefrogénicos perilobulares. La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa se define como nefroblastomatosis que forma una corteza gruesa alrededor de uno o ambos riñones y se considera una afección preneoplásica.[108]

El tipo y porcentaje de restos nefrogénicos varían en pacientes con enfermedad unilateral o bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral tienen una proporción más alta de restos perilobulares (52%) que de restos intralobulares o combinados (32%) y proporciones relativas más altas de restos que los pacientes con tumor unilateral (18% perilobulares y 20% intralobulares, o ambos).[47]

Se considera que los pacientes con cualquier tipo de resto nefrogénico en un riñón extirpado por nefroblastoma tienen un riesgo más alto de formación tumoral en el riñón restante. Este riesgo disminuye con la edad del paciente.[34]

Los restos nefrogénicos extrarrenales se presentan con poca frecuencia y se pueden convertir en un tumor de Wilms extrarrenal.[116]

Información sobre los estadios del tumor de Wilms

El estadio se determina de acuerdo con los resultados de los estudios de imaginología, y de los hallazgos quirúrgicos y patológicos de la nefrectomía. El estadio es el mismo para los tumores con características HF o anaplásicas. Por lo tanto, la información sobre el estadio se caracteriza mediante un informe que contenga ambos criterios (por ejemplo, estadio II, HF, o estadio II, características histológicas anaplásicas).[108,117]

En un principio, el grupo NWTS formuló el sistema de estadificación que el COG utiliza en la actualidad. El sistema de estadificación y la incidencia por estadio se describen a continuación.[108]

Estadio I

Para clasificar el tumor de Wilms en el estadio I (43% de los pacientes), se deben satisfacer todos los criterios siguientes:

  • El tumor se limita al riñón y se resecó por completo.

  • La cápsula renal está intacta.

  • El tumor no se rompió ni se sometió a biopsia antes de la extracción.

  • No hay compromiso de los vasos del seno renal.

  • No hay prueba de tumor en los márgenes de la resección o más allá de estos.

  • Todas las muestras de ganglios linfáticos son negativas.

 [Nota: Para que un tumor se clasifique en estadio I para ciertos protocolos terapéuticos, como los de estadio I de riesgo muy bajo, los ganglios linfáticos regionales se deben examinar al microscopio. Se recomienda el muestreo de ganglios linfáticos en todos los pacientes.]

Estadio II

En el caso de un tumor de Wilms en estadio II (20% de los pacientes), el tumor se reseca por completo y no hay prueba de tumor en los márgenes de resección o más allá de estos. El tumor se extiende más allá de los riñones como lo prueba cualquiera de los criterios siguientes:

  • Hay extensión regional del tumor (es decir, penetración de la cápsula del seno renal o invasión extensa del tejido blando del seno renal, según se explica a continuación).

  • Los vasos sanguíneos en el espécimen de nefrectomía fuera del parénquima renal, incluso aquellos del seno renal, contienen células tumorales.

  • La extensión vascular del tumor solo se considera en estadio II si se extirpa en un bloque completo con el espécimen de nefrectomía.

  • Todas las muestras de ganglios linfáticos son negativas.

 [Nota: En la actualidad, el COG Renal Tumor Committee incluye la rotura o desbordamiento limitados al flanco, incluso la biopsia del tumor, en el estadio III; sin embargo, los datos que respaldan este enfoque son objeto de polémica.[118]]

Estadio III

En el estadio III del tumor de Wilms (21% de los pacientes), se encuentra un tumor residual no hematógeno limitado al abdomen después de la cirugía. Se puede presentar cualquiera de las siguientes situaciones:

  • Los ganglios linfáticos del abdomen o la pelvis están comprometidos por el tumor. (El compromiso de los ganglios linfáticos en el tórax u otros sitios extra}abdominales es un criterio del estadio IV).

  • El tumor penetró la superficie peritoneal.

  • Se encuentran implantes tumorales sobre la superficie peritoneal.

  • Queda tumor macroscópico o microscópico después de la cirugía (por ejemplo, se encuentran células tumorales en el margen de la resección quirúrgica en el examen microscópico).

  • El tumor no se puede resecar por completo por la infiltración local de estructuras vitales.

  • Se produce un derrame tumoral antes de la cirugía o durante esta.

  • Se realiza una biopsia antes de extirpar el tumor, independientemente del tipo —biopsia con aguja Tru-cut, biopsia abierta o biopsia por aspiración con aguja fina—.

  • Se extirpa el tumor en más de una pieza (por ejemplo, se encuentran células tumorales en la glándula suprarrenal que se extirpa por separado; del espécimen de nefrectomía, se extrae por separado un trombo tumoral dentro de la vena renal). La extensión del tumor primario en la vena cava hacia la vena cava torácica y el corazón se considera estadio lll, más que estadio lV, aunque esté fuera del abdomen —incluso puede ser estadio II si se resecó por completo en bloque con el espécimen de nefrectomía—.

El compromiso de los ganglios linfáticos y la enfermedad residual microscópica son altamente pronósticos del desenlace en pacientes con tumor de Wilms de HF en estadio III.[119]

Estadio IV

En el tumor de Wilms en estadio IV (11% de los pacientes), se encuentran metástasis hematógenas (pulmones, hígado, hueso, cerebro) o metástasis ganglionares fuera de la región abdominopelviana. La presencia de un tumor dentro de la glándula suprarrenal no se interpreta como metástasis y la estadificación depende de todos los otros parámetros de estadificación presentes. De acuerdo con los criterios mencionados más arriba, se asigna el tumor primario a un estadio local, lo que determina la terapia local. Por ejemplo, un paciente puede presentar enfermedad en estadio IV, local en estadio III.

Estadio V

En el estadio V del tumor de Wilms (5% de los pacientes), el compromiso bilateral por el tumor se encuentra en el momento del diagnóstico. Se realizó un intento previo para estadificar cada lado según los criterios señalados anteriormente de acuerdo con el alcance de la enfermedad. En el protocolo actual COG-AREN0534, se está probando el abordaje de quimioterapia preoperatoria sin biopsia local con la esperanza de reducir el tamaño del tumor a fin de permitir procedimientos quirúrgicos con preservación del riñón. Las tasas de insuficiencia renal en estos pacientes se acercan a 15% a los 15 años después del tratamiento, lo que resalta la importancia del tratamiento de preservación renal.[120]

Tratamiento del tumor de Wilms

Aspectos generales del tratamiento

Debido a la relativa escasa frecuencia de este tumor, se debe considerar que todos los pacientes con tumor de Wilms participen en un ensayo clínico. Para determinar y llevar a cabo el tratamiento óptimo, es necesario que su planificación y administración estén a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncólogo pediatra) con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms.

La mayoría de los estudios clínicos aleatorizados del tratamiento de niños con tumor de Wilms estuvieron a cargo de dos grandes grupos clínicos. Hay diferencias entre los dos grupos que afectan la estadificación y la clasificación.

  • COG (incluye el NWTS Group anterior): el NWTS Group estableció el tratamiento estándar para el tumor de Wilms en América del Norte, que consiste en una nefrectomía inicial seguida de quimioterapia y, para algunos pacientes, radioterapia.[121-123]

  • Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique (SIOP): la SIOP es un consorcio europeo y en sus ensayos administra quimioterapia preoperatoria, antes de la resección definitiva, a pacientes con tumores renales.

Este sumario se concentra en los resultados y los estudios del NWTS (en la actualidad, COG Renal Tumor Committee).

Las conclusiones principales del tratamiento y los estudios NWTS 1 a NWTS 5 son las siguientes:

  1. No es necesaria la radioterapia posoperatoria de rutina dirigida al flanco en niños con tumores en estadio I o estadio II con características histológicas favorables (HF) cuando se administra quimioterapia combinada con vincristina y dactinomicina después de la nefrectomía.[123]

  2. El pronóstico de los pacientes en estadio III HF es mejor cuando el tratamiento incluye uno de los siguientes abordajes: a) dactinomicina, vincristina, doxorrubicina y 10,8 Gy de radioterapia dirigida al flanco o b) dactinomicina, vincristina y 20 Gy de radioterapia dirigida al flanco. Se indica la radiación dirigida a todo el abdomen para la enfermedad intraperitoneal extensa o el derrame tumoral intraperitoneal generalizado.[123]

  3. La adición de ciclofosfamida a la dosis del protocolo (10 mg/kg/d durante 3 días cada 6 semanas) a la combinación de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina no mejora el pronóstico en los pacientes con tumores en estadio IV HF.[123]

  4. Una sola dosis de dactinomicina por ciclo (estadios I-II FH, estadio I anaplásico, estadio III FH, estadios III-IV o estadios I-IV de sarcoma de células claras del riñón), que equivale a los ciclos de dosis divididas, produce la misma SSC, logra una mayor intensidad de la dosis, y se relaciona con menos efectos tóxicos y gastos.[124]

  5. Dieciocho semanas de tratamiento son suficientes para pacientes en estadios I y II HF, mientras que otros pacientes se pueden tratar por seis en lugar de 15 meses.[97,121,124-126]

  6. La pérdida de la heterocigosidad específica al tumor para la combinación de 1p y 16q pronostica la recidiva del tumor de Wilms de HF.[67]

Cirugía

Los siguientes principios quirúrgicos también evolucionaron debido a los ensayos del NWTS:

  1. La función más importante del cirujano consiste en asegurar la extracción completa del tumor sin rotura y en evaluar el alcance de la enfermedad. El procedimiento preferido es la nefrectomía radical y la obtención de una muestra de ganglios linfáticos a través de una incisión transabdominal o toracicoabdominal.[127] No se realiza una incisión en el flanco porque proporciona una exposición limitada del riñón. En los pacientes con tumores resecables, no se realiza una biopsia preoperatoria o intraoperatoria porque esta puede ocultar el tumor.[127]

  2. No es necesaria la exploración de rutina del riñón contralateral si los estudios de imaginología técnicamente adecuados no indican un proceso bilateral. Si los estudios iniciales de imaginología indican compromiso bilateral del riñón, los abordajes de tratamiento deben facilitar la cirugía con preservación del riñón.

  3. Alrededor de 2% de los tumores de Wilms presenta compromiso ureteral. La presencia de hematuria macroscópica, un riñón no funcionante o hidronefrosis indican que el tumor se puede diseminar hacia el uréter y se recomienda una cistoscopia. Se recomienda la resección en bloque para evitar un derrame tumoral.[128]

  4. El cirujano tiene que ser consciente del riesgo de derrame intraoperatorio, sobre todo en pacientes con tumores grandes del lado derecho.[129]

La cirugía con preservación del riñón continúa siendo polémica y no se recomienda, salvo en niños con lo siguiente:[130]; [131][Grado de comprobación: 3iiB]

  • Predisposición a tumores bilaterales. Algunos de los niños con predisposición a tumores bilaterales y con tumores muy pequeños localizados mediante exámenes de detección con ecografía se pueden tomar en cuenta para una cirugía con preservación del tejido renal.[130]

  • Un riñón solo.

  • Riñón en forma de herradura. El tumor de Wilms que se forma en un riñón en forma de herradura es poco frecuente y es importante un diagnóstico preoperatorio preciso para planificar el abordaje operatorio. En la mayoría de los casos, es posible una resección primaria. A menudo, los casos inoperables se pueden resecar luego de la quimioterapia.[132]

  • Tumor de Wilms en lactantes con síndromes de Denys-Drash o Frasier (para diferir la necesidad de diálisis).

La cirugía con preservación del tejido renal se encuentra en fase de investigación.

La cirugía con preservación del riñón no parece ser factible en la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico debido a la ubicación del tumor en el órgano, incluso en aquellos pacientes con riesgo muy bajo.[133] En América del Norte, se considera que la cirugía para preservar el riñón (nefrectomía parcial) por un tumor de Wilms unilateral después de la administración de quimioterapia para reducir la masa tumoral está en etapa de investigación.[134,135]

Es adecuado el muestreo de los ganglios linfáticos hiliares y periaórticos aunque estos parezcan normales.[127,136] Además, se debe tomar una muestra de toda cuenca de ganglio sospechoso. Los márgenes de resección, un tumor residual y toda cuenca de ganglio sospechoso se debe marcar con abrazaderas de titanio.

El tumor de Wilms no suele invadir los órganos adyacentes; en consecuencia, la resección de órganos contiguos solo se indica en contadas ocasiones. Hay una mayor incidencia de complicaciones que se presentan en las resecciones más extensas que implican la remoción de más órganos más allá del diafragma y la glándula suprarrenal. Esto condujo a que, en los protocolos actuales del COG, se recomiende que estos pacientes se tomen en cuenta para una biopsia inicial, quimioterapia neoadyuvante y, luego, una segunda resección.[137] No se recomienda la resección primaria de metástasis hepáticas.[138]

Quimioterapia

Se indica quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectomía en las siguientes situaciones:[127,137,139-142]

  • Tumor de Wilms bilateral sincrónico.
  • Tumor de Wilms en un riñón solo.
  • Extensión del trombo tumoral en la vena cava inferior por encima del nivel de las venas hepáticas.
  • Tumor que compromete estructuras contiguas donde, por lo tanto, la única forma de extirpar el tumor del riñón exige la extirpación de otras estructuras (por ejemplo, bazo, páncreas o colon, pero no la glándula suprarrenal).
  • Tumor de Wilms inoperable.
  • Compromiso pulmonar por metástasis pulmonares extensas.

Después de una biopsia se administra quimioterapia preoperatoria, a menos que el paciente se esté tratando en el ensayo COG-AREN0534. La biopsia se puede realizar con un abordaje de flanco.[143-148] La quimioterapia preoperatoria incluye doxorrubicina además de vincristina y dactinomicina, a menos que estén presentes características histológicas anaplásicas; en tales casos, la quimioterapia incluye tratamiento con un régimen I (consultar el Cuadro 2 a continuación). Por lo general, la quimioterapia facilita la extirpación del tumor al disminuir su tamaño y suministro de irrigación sanguínea; también puede reducir la frecuencia de complicaciones quirúrgicas.[91,137,139,148,149]

Si bien en América del Norte se ha indicado la administración de quimioterapia preoperatoria en pacientes con pruebas de una rotura preoperatoria contenida para evitar un derrame intraoperatorio, esto es objeto de polémica.[150] Es difícil realizar el diagnóstico preoperatorio de una rotura retroperitoneal contenida observada en una TC, incluso para radiólogos pediatras expertos. El uso rutinario de quimioterapia preoperatoria conduciría a un tratamiento excesivo en un número importante de estos niños.[95]

Los recién nacidos y todos los lactantes menores de 12 meses que se tratarán con quimioterapia necesitan una reducción de 50% de las dosis de quimioterapia administradas a niños mayores.[151] Esta reducción disminuye los efectos tóxicos que se notificaron en los niños de este grupo de edad que participan en los estudio de NWTS, al mismo tiempo que se mantiene un resultado general excelente.[152]

Se deben vigilar con cuidado las pruebas de la función hepática de los niños con tumor de Wilms durante el ciclo inicial del tratamiento por los efectos tóxicos hepáticos (síndrome de obstrucción sinusoidal, llamado anteriormente enfermedad venoclusiva) notificados en estos pacientes.[153,154] No se debe administrar dactinomicina ni doxorrubicina durante la radioterapia. Los pacientes que presentan insuficiencia renal mientras se someten a terapia pueden continuar recibiendo quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La vincristina y la doxorrubicina se pueden administrar en dosis completas; sin embargo, la dactinomicina se relaciona con neutropenia grave. Puede no ser necesario reducir las dosis de estas sustancias, pero se necesitan estudios farmacológicos y farmacocinéticos precisos mientras el paciente recibe tratamiento.[155,156]

Es necesaria radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral cuando se realiza una biopsia o en el caso de un tumor localizado en estadio III.

En el Cuadro 2, se describen los regímenes quimioterapéuticos estándar utilizados para tratar el tumor de Wilms.

Cuadro 2. Regímenes estándar de quimioterapia para el tumor de Wilms
Nombre del régimen Descripción del régimen 
Régimen EE-4A [67]Vincristina, dactinomicina × 18 semanas posnefrectomía
Régimen DD-4A [67]Vincristina, dactinomicina, doxorrubicina x 24 semanas; nefrectomía de referencia o biopsia seguida de nefrectomía
Régimen I [100]Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido x 24 semanas posnefrectomía

Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio I

El Cuadro 3 ofrece una visión general del tratamiento estándar y de los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio I, con base en resultados publicados.

Cuadro 3. Descripción del tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio I
Estadio Características histológicas SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos) 
Estadio I [67,100,101]HF ≤24 meses/peso tumoral >550 g85%98%Cirugía sola (que no es el tratamiento estándar; solo se debe realizar en el entorno de un ensayo clínico)
HF >24 meses/peso tumoral >550 gSSR 94%98%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A
AF68%a89%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de régimen EE-4A y XRT
ADSSC 68%79% (n = 10)Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de régimen EE-4A y XRT

AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
aMenos de cinco pacientes sobrevivieron 4 años; en consecuencia, los resultados se deben interpretar con cautela.

El COG abordó el tema de si un subconjunto de pacientes de tumor de Wilms en estadio I se podría tratar con cirugía sola. En el ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se investigó este abordaje en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico con tumores de Wilms en estadio I con HF que pesaban menos de 550 g.

Pruebas (cirugía sola para niños menores de 24 meses en el momento del diagnóstico con tumor de Wilms en estadio I e HF que pesaban <550 g):

  1. En el estudio NWTS-5 (NCT00002611), se estudió la omisión de quimioterapia adyuvante en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico con tumores de Wilms en estadio I e HF que pesaban menos de 550 g.[101] Se diseñaron reglas estrictas con el fin de suspender el estudio si la tasa de SSR a 2 años era de 90% o menor. La expectativa era que aproximadamente 50% de los niños del grupo de cirugía sola serían rescatados luego de la recidiva y, por lo tanto, se lograría 95% de la supervivencia esperada en los niños con tumor de Wilms de riesgo muy bajo tratados con quimioterapia estándar de acuerdo con el régimen EE-4A.
    • Este estudio se interrumpió en 1998 cuando la SSC a 2 años que se predijo estuvo por debajo de 90%.[157]

    • En el seguimiento a largo plazo de este estudio de la cohorte que se sometió a cirugía sola y el grupo EE-4A con una mediana de seguimiento de 8,2 años, se notificó que la SSC a 5 años calculada en pacientes sometidos a cirugía sola fue de 84% (IC 95%, 73–91%); en los pacientes de EE-4A fue 97% (IC 95%, 92–99%, P = 0,002). Se presentó una sola muerte en cada grupo de tratamiento. La SG a 5 años se calculó en 98% (IC 95%, 87–99%) para la cirugía sola y en 99% (IC 95%, 94–99%) para EE-4A (P = 0,70).[101]

    • Los investigadores observaron que los niños que recayeron se trataron nuevamente con más éxito que aquellos en estadio I/HF previo, probablemente porque no habían recibido radioterapia ni quimioterapia antes.[101]

Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio II

En el Cuadro 4, se ofrece una visión general del tratamiento estándar y los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio II, con base en resultados publicados.

Cuadro 4. Descripción del tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio II
Estadio Características histológicas SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos) 
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
Estadio II [67,100]HFSSR 86%98%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A
AFSSC 80%80% (n = 5)Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
ADSSC 83%82%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen I

En los estudios NWTS-3 a NWTS-5, los pacientes con derrame intraoperatorio se dividieron en dos grupos: 1) aquellos con derrame difuso que afecta toda la cavidad abdominal y 2) aquellos con derrame local limitado al flanco. Los pacientes con derrame difuso se trataron con radioterapia dirigida a todo el abdomen y quimioterapia de tres fármacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina); los pacientes con derrame local se trataron solo con vincristina y dactinomicina. Sobre la base de un análisis de los pacientes tratados en los estudios NWTS-3 y NWTS-4, que indican que los pacientes con enfermedad en estadio II y derrame local tuvieron una SG inferior a la de los pacientes con enfermedad en estadio II sin derrame local, en los estudios del COG en curso se trata a los pacientes con derrame local con doxorrubicina y radiación dirigida al flanco.[158] Este abordaje es objeto de controversia y no se ha probado; por lo tanto, no se debe considerar estándar.

En una revisión del estudio NWTS-4 de 499 pacientes de tumor de Wilms en estadio II e HF, 95 sufrieron derrame tumoral. La SSR y la SG a 8 años de los pacientes que sufrieron un derrame tumoral y que se trataron con vincristina y dactinomicina sin radioterapia dirigida al flanco fue de 75,7 y 90,3%, más bajas que las tasas de 85 y 95,6% de quienes no sufrieron derrame tumoral. Ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.[118]

Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio III

En el Cuadro 5, se ofrece una visión general del tratamiento estándar y los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio III, con base en resultados publicados.

Cuadro 5. Descripción del tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio III
Estadio Características histológicas SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos) 
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
Estadio III [67,100]HFSSR 87%94%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
AFSSR 88%100% (n = 8)Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
AF (tratamiento preoperatorio)SSR 71%71% (n = 7)Tratamiento preoperatorio con régimen DD-4A seguido de nefrectomía + muestreo de ganglio linfático y XRT abdominal
ADSSC 46%53% (n = 16)Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos y XRT abdominal
ADSSC 65%67%Nefrectomía inmediata + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen I

Los resultados de los pacientes con implantes peritoneales tratados con resección macroscópica, quimioterapia de tres fármacos y radiación abdominal total (10,5 Gy) es similar a los de otros pacientes en estadio III.[159][Grado de comprobación: 2A]

Para los pacientes clasificados como en estadio III solo sobre la base de un derrame local, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio II.

Opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IV

En el Cuadro 6, se ofrece una visión general del tratamiento estándar y de los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio IV, con base en resultados publicados.

Cuadro 6. Descripción del tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IV
Estadio Características histológicas SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos) 
Estadio IV [67,100]HFSSR 76%86%Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal,a radiación a los sitios de metástasis, XRT pulmonar bilateralb y régimen DD-4A
AFSSC 61%72% (n = 11)Nefrectomía + muestreo de ganglio linfático seguidos de XRT abdominal,a radiación a los sitios de metástasis, XRT pulmonar bilateralb y régimen DD-4A
ADSSC 33%33% (n = 15)Nefrectomía inmediata + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal,a radiación a los sitios de metástasis, XRT a todo el pulmónb y régimen I
AD (tratamiento preoperatorio)SSC 31%44% (n = 13)Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos, seguidos de XRT abdominal,a radiación a los sitios de metástasis y XRT a todo el pulmónb

AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = histología favorable; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
aLa XRT abdominal se planifica de acuerdo con el estadio local del tumor renal.
bLa XRT pulmonar se reserva para pacientes con prueba de metástasis pulmonares obtenidas de radiografías o TC de tórax.

La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de metástasis hematógenas en los pulmones, el hígado, los huesos, el cerebro u otros sitios; el pulmón es el sitio más frecuente. Tradicionalmente, se usaban radiografías de tórax para detectar metástasis pulmonares. La introducción de la TC generó polémica porque muchos pacientes presentaban nódulos pulmonares detectados mediante exploraciones con TC que no se podían observar en las radiografías de tórax. El manejo de pacientes recién diagnosticados con tumor de Wilms e HF a quienes se les detectaron nódulos pulmonares solo mediante exploraciones por TC (con radiografías de tórax negativas) despertó controversia sobre si ellos necesitan más tratamiento intensivo que se acompaña de efectos tardíos tóxicos agudos.

Pruebas (tratamiento de nódulos pulmonares detectados solo con exploraciones con TC del tórax):

  1. En una revisión retrospectiva de 186 pacientes participantes en los estudios NWTS-4 y NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) a quienes se les detectaron nódulos pulmones mediante TC sola, se notificó el uso de doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con radiación al pulmón o sin esta versus el uso de dos fármacos.[160]
    • Los pacientes que recibieron doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con radiación al pulmón o sin esta tuvieron una SSC a 5 años de 80% versus una SSC a 5 años de 56% para los pacientes a los que solo se les administraron dos fármacos (P= 0,004).

    • No hubo diferencia en la SG a 5 años (87 vs. 86%).

La cuestión de si la radiación se puede omitir en los pacientes con tumor de Wilms con HF y metástasis pulmonares (identificadas por TC de tórax) se ha estudiado de forma prospectiva en América del Norte en el ensayo COG-AREN0533. Los pacientes en el ensayo COG-AREN0533 se sometieron a seis semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina, y se revaluaron por la respuesta de sus metástasis pulmonares. Los pacientes cuyas metástasis pulmonares se resolvieron por completo no se sometieron a irradiación pulmonar y continuaron con la misma quimioterapia. Si todavía hubiera habido metástasis pulmonares en ese momento, se hubiera tratado a los pacientes con quimioterapia a la que se añadió ciclofosfamida y etopósido, y también se hubieran sometido a irradiación pulmonar. El ensayo se cerró y los resultados están pendientes.

En estudios retrospectivos europeos se examinó el efecto de omitir la radiación pulmonar en pacientes con metástasis pulmonares diagnosticadas por radiografía de tórax. Los investigadores europeos omitieron la radiación del tratamiento de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms y metástasis pulmonares identificadas en radiografías de tórax que se trataron en el ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804). El abordaje europeo de los tumores renales se diferencia del que se utiliza en América del Norte. Todos los pacientes cuyas pruebas de imágenes mostraron tener un tumor renal se sometieron a nueve semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la nefrectomía.

Pruebas (tratamiento de los nódulos pulmonares detectados por radiografía de tórax):

  1. En un estudio retrospectivo, 234 pacientes recién diagnosticados con tumor de Wilms que presentaban metástasis pulmonares se trataron de acuerdo con la respuesta de estas a la quimioterapia administrada antes de la nefrectomía.[161]
    1. Los pacientes que estaban en remisión completa después de nueve semanas de tratamiento continuaron con la misma quimioterapia y no necesitaron radiación a los pulmones.
      • La SSC a 5 años fue de 77% y la SG fue de 88%.

    2. Los pacientes con metástasis pulmonares residuales se evaluaron para metastasectomía; 37 pacientes alcanzaron una remisión completa con la cirugía y su desenlace fue similar al del grupo de pacientes tratados con quimioterapia. La viabilidad tumoral en las metástasis pulmonares resecadas no fue un factor para omitir la radioterapia.
      • La SSC a 5 años fue de 84% y la SG fue de 92%.

    3. Los pacientes con metástasis pulmonares residuales que se resecaron de forma incompleta o eran inoperables recibieron quimioterapia más intensiva con ifosfamida o antraciclina alternada con carboplatino o etopósido durante nueve semanas.
      • Los pacientes que exhibieron una remisión completa en ese momento no recibieron radiación pulmonar y continuaron con la quimioterapia, mientras que los pacientes con metástasis pulmonares residuales continuaron con más quimioterapia (hasta completar 34 semanas) e irradiación pulmonar. La SG a 5 años fue de 48%, en comparación con la SG de los pacientes que respondieron a la quimioterapia sola (88%) y los que se sometieron metastasectomía (92%) (P <0,001).

      • Los pacientes con características histológicas de riesgo alto, como el tumor de Wilms anaplásico, se trataron con quimioterapia más intensiva, pero tuvieron un resultado más deficiente en comparación con el de los pacientes con características histológicas no anaplásicas (SG a 5 años, 87 vs. 33%; P <0,001).

    Es importante tener en cuenta que los pacientes en Europa reciben dosis acumuladas más altas de dactinomicina y doxorrubicina antes de que se vuelvan a evaluar las metástasis pulmonares que los pacientes en América del Norte. Aunque la experiencia europea no se puede aplicar directamente en América del Norte, se indica que, en los pacientes con características histológicas no anaplásicas que están en remisión completa con quimioterapia, la radiación se puede omitir sin afectar el resultado.

La presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico no es un factor pronóstico adverso independiente en pacientes de tumor de Wilms en estadio IV.[138]

Opciones de tratamiento de la enfermedad en estadio V y para aquellos con predisposición a tumor de Wilms bilateral

Actualmente, no hay un abordaje estándar para el tratamiento del tumor de Wilms en estadio V (tumor de Wilms bilateral el momento del diagnóstico) ni para aquellos predispuestos a tumor de Wilms.

El tratamiento de un niño con tumor de Wilms bilateral es muy difícil. Las metas del tratamiento son erradicar todo el tumor y preservar tanto tejido renal normal como sea posible, con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal crónica en estos niños.[120]

En el ensayo NWTS-4 , los pacientes con tumor de Wilms bilateral tuvieron SSE y SG más bajas que los pacientes con tumor de Wilms localizado (incluso los de características histológicas anaplásicas), salvo los pacientes con enfermedad en estadio IV, en los que la SG fue más alta en aquellos con tumor de Wilms bilateral. En el estudio NWTS-4, se notificó que la SSC a 8 años de los pacientes con tumor de Wilms bilateral e HF fue de 74% y la SG fue de 89%; en los pacientes con histología anaplásica, la SSC fue de 40% y la SG fue de 45%.[110] En el estudio NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) , se notificó que la SSC a 4 años de los pacientes con tumor de Wilms bilateral fue de 61% y la SG fue de 81%; en los pacientes con características histológicas anaplásicas, la SSC fue de 44% y la SG fue de 55%.[100,162] En Europa, se notificaron resultados similares en pacientes de tumor de Wilms bilateral.[109,163] En una experiencia realizada en una sola institución en Holanda (N = 41), se observó una morbilidad significativa en términos de insuficiencia renal (32%) y tumores secundarios (20%).[163] La incidencia de insuficiencia renal en estadio terminal en el estudio holandés puede ser un reflejo de un período de seguimiento más largo.

El COG estudia el tratamiento del tumor de Wilms en estadio V. Tradicionalmente, los pacientes se sometían a biopsias renales bilaterales, con la estadificación de cada riñón, seguida de quimioterapia preoperatoria. Actualmente, en los ensayos del COG no se exigen biopsias previas al tratamiento si los resultados de las pruebas con imágenes son compatibles con un tumor de Wilms. En el pasado, el enfoque quirúrgico variaba de acuerdo con el tamaño del tumor: los tumores pequeños se resecaban y los tumores más grandes se sometían a biopsia seguida de quimioterapia previa a la nefrectomía. En el estudio COG-AREN0534, se espera proporcionar datos sobre si el uso inicial de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina es adecuado; en los estudios previos, aproximadamente 40% de los pacientes de tumor de Wilms en estadio V no necesitaron antraciclinas.[110]

Quimioterapia preoperatoria y resección

En el primer ensayo del COG para estudiar formalmente los tumores de Wilms bilaterales (COG-AREN0534), el abordaje de tratamiento consiste en quimioterapia preoperatoria con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina para intentar reducir el tamaño del tumor y preservar el parénquima renal. Como parte de este ensayo, no se recomienda una biopsia inicial, laparotomía ni escisión del tumor primario.

Pruebas (quimioterapia preoperatoria):

  1. En una serie de 49 pacientes de tumor de Wilms que recibieron terapia preoperatoria según las directrices del ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804), se determinó que el momento oportuno de la cirugía era cuando no había más pruebas de imágenes de regresión del tumor. La mediana de duración del tratamiento fue de 80 días antes de la cirugía con preservación del riñón.[164]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 83,4% y la tasa de SG fue de 89,5%.

    • Todos los pacientes a excepción de uno se sometieron a cirugía con preservación de por lo menos un riñón.

    • Pese a la buena tasa de supervivencia, 14% de los pacientes presentaron enfermedad renal en estadio terminal.

  2. En una revisión retrospectiva del St. Jude Children’s Research Hospital, los investigadores describieron su experiencia con la quimioterapia preoperatoria seguida de procedimientos para preservar el riñón en niños con tumor de Wilms bilateral e HF.[165]
    • En una serie 9 de cada 10 pacientes con tumores de Wilms bilaterales e HF se sometieron con éxito a procedimientos bilaterales de preservación de los riñones después de recibir quimioterapia preoperatoria.

    • Un paciente de la serie sufrió de insuficiencia renal después de la cirugía bilateral para preservar el riñón. Dos pacientes con características histológicas anaplásicas murieron, aunque uno murió por complicaciones del tratamiento, no por el tumor. La SG de este grupo de pacientes fue de 83%.

    • Los autores concluyeron que se debe considerar la cirugía bilateral con preservación del riñón en todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral, aunque los estudios preoperatorios con imágenes indiquen que las lesiones son irresecables.[165]

En los pacientes que se tratan con quimioterapia preoperatoria, es necesario evaluar las características patológicas del tumor después de 4 a 8 semanas. No está claro el momento ideal para hacer una biopsia o una resección en los pacientes que no se tratan en un ensayo clínico, porque una reducción mínima de tamaño puede reflejar diferenciación inducida por la quimioterapia o características histológicas anaplásicas. A más tardar a las 12 semanas a partir del diagnóstico, se lleva a cabo un intento planificado de resección o biopsia de un tumor aparentemente irresecable. La continuación de la terapia sin evaluar las características patológicas tumorales de un paciente con tumor de Wilms bilateral puede pasar por alto características histológicas anaplásicas o diferenciación inducida por la quimioterapia (incluso diferenciación rabdomiomatosa) y, en consecuencia, aumentar la toxicidad en el paciente sin proporcionar beneficio adicional para el control tumoral. Las características histológicas anaplásicas se presentan en 10% de los pacientes con tumor de Wilms bilateral; estos tumores responden de forma deficiente a la quimioterapia.[110]

Una vez se confirma el diagnóstico, se realiza una resección completa. La confirmación histológica del diagnóstico no es sencilla. En una serie de 27 pacientes del ensayo NWTS-4, se observaron características patológicas discordantes en 20 casos; ello destaca la necesidad de obtener tejido de ambos riñones. Siete niños, que más tarde se diagnosticaron con tumores anaplásicos difusos, se sometieron a biopsias centrales para establecer el diagnóstico; no obstante, no se encontró anaplasia. La anaplasia se identificó en sólo 3 de 9 pacientes cuando se realizó una biopsia abierta en cuña y en 7 de 9 pacientes sometidos a una nefrectomía parcial o total.[110]

La decisión de administrar quimioterapia o radioterapia después de una biopsia o una cirugía de segunda exploración depende de la respuesta del tumor a la terapia inicial. Es necesaria una terapia más intensiva en pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia inicial, que se observa durante el segundo procedimiento o en el entorno de la anaplasia.[117,162,166-170]

Trasplante renal

El trasplante renal en niños con tumor de Wilms en estadio V se suele posponer hasta que hayan pasado entre 1 y 2 años sin pruebas de neoplasias malignas.[171] De la misma manera, el trasplante renal en niños con síndrome de Denys-Drash y tumor de Wilms, que necesitan una nefrectomía bilateral, generalmente se pospone hasta después de 1 a 2 años de completarse el tratamiento inicial.[171]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Estadio V y aquellos predispuestos a tumor de Wilms bilateral

La siguiente opción de tratamiento se encuentra actualmente en investigación en los ensayos clínicos del COG. Para mayor información sobre estudios o ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

En el marco del siguiente protocolo, se trata a pacientes con tumores multicéntricos, a aquellos con tumores bilaterales de riesgo alto y a aquellos con restos nefrogénicos hiperplásicos difusos:

  1. COG-AREN0534 (Combination Chemotherapy and Surgery in Treating Young Patients With Wilms Tumor): los niños con tumores bilaterales son aptos para participar en el COG-AREN0534, que es el primer protocolo en el que se estudian los tumores bilaterales de forma prospectiva. Las metas de la terapia son erradicar todo el tumor y preservar tanto tejido renal normal como sea posible con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal crónica en estos niños.[48,172] Cuando se identifique a niños con tumores bilaterales mediante TC o IRM, se realizará una revisión radiológica central para excluir la diseminación, la invasión, la rotura, la metástasis o los trombos tumorales. En la revisión central también se evaluarán las características de restos nefrogénicos en oposición al tumor y se diferenciarán los restos o tumores activos de los escleróticos. No se ordenará una biopsia.

    La intensificación inmediata con tres fármacos (vincristina, doxorrubicina y dactinomicina), se usará en gran medida con el fin de pasar a los pacientes más pronto a la cirugía definitiva. A las seis semanas, se ordenará repetir las pruebas de imaginología. Según la respuesta al tratamiento, se realizará una cirugía, una cirugía definitiva, una biopsia o quimioterapia continua. Si se llevara a cabo una biopsia o una cirugía, se administrará quimioterapia o radioterapia con base en las características histológicas. A los pacientes sometidos a biopsia o quimioterapia continua, se les repetirán las pruebas de imaginología a las 12 semanas y se realizará una cirugía definitiva si todos los resultados de los estudios con imágenes son positivos.

    Con este abordaje, se identificará a los pacientes con anaplasia, diferenciación rabdomiomatosa, necrosis completa o diferenciación estromal; se seleccionarán para una cirugía temprana y se definirá la intensidad de la quimioterapia que se va a administrar.[165,167,173] La decisión de administrar quimioterapia o radioterapia después de la cirugía de segunda exploración depende de la respuesta al tratamiento inicial,; se necesitará una terapia más intensiva en los pacientes con respuesta insuficiente a la terapia inicial observada en el segundo procedimiento.[117,166-170]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I Wilms tumor, stage II Wilms tumor, stage III Wilms tumor, stage IV Wilms tumor y stage V Wilms tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Seguimiento posterior al tratamiento

En los pacientes que completaron el tratamiento para el tumor de Wilms y presentan características compatibles con una predisposición genética, como tumor de Wilms bilateral, los exámenes de detección incluyen ecografía renal cada tres meses de los tumores metacrónicos durante el período de riesgo para ese síndrome en particular (5 años para los síndromes relacionados con WT1; 8 años para el síndrome de Beckwith-Wiedemann).

Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms

Los niños tratados por tumor de Wilms tienen un aumento de riesgo de presentar lo siguiente:

  • Segundas neoplasias malignas.[174,175]
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (influida por la dosis de doxorrubicina recibida, radiación dirigida al corazón y sexo femenino).[175,176]
  • Complicaciones del embarazo.[177]

La incidencia acumulada de enfermedad renal en fase terminal debido a insuficiencia renal crónica a los 20 años a partir del diagnóstico de un tumor de Wilms es baja: 3,1% en los pacientes con tumor de Wilms bilateral y menos del 1% en aquellos con tumor de Wilms unilateral.[47] En consecuencia, los esfuerzos se han orientado hacia la reducción de la intensidad del tratamiento siempre que sea posible.

(Para un examen detallado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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