Iniciativa de Respuestas Excepcionales: Preguntas y respuestas

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1.  ¿Cuál es la finalidad de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales?

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) emprendió la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (Exceptional Responders Initiative o ERI) a fin de entender la base molecular de respuestas excepcionales al tratamiento, principalmente el administrado por quimioterapia, en los pacientes con cáncer. Quienes responden excepcionalmente son pacientes que tienen una respuesta única a los tratamientos que no son efectivos en la mayoría de los otros pacientes. Para esta iniciativa, quienes respondan excepcionalmente serán identificados entre los pacientes inscritos en estudios clínicos en fase inicial en los que menos de 10 % de los pacientes respondieron a los tratamientos en estudio; los pacientes que fueron tratados con fármacos que no fueron efectivos en general para sus enfermedades; pacientes que fueron tratados en estudios clínicos en fase posterior de sustancias únicas o de combinaciones; y, aun pacientes que fueron tratados con terapias convencionales. En este estudio piloto se obtendrán tejido canceroso (y tejido normal, cuando sea posible) y los datos clínicos de un grupo de quienes tuvieron una respuesta excepcional y que fueron analizados detalladamente. La finalidad es determinar si algunas características moleculares del tejido canceroso puede predecir las respuestas a los mismos fármacos o a fármacos similares. El estudio incluye también una encuesta opcional de medicinas complementarias y alternativas, cambios de estilo de vida y padecimientos médicos adicionales y sus medicamentos que puedan ayudar a aclarar la respuesta excepcional. 

2.  ¿Cuáles son los requisitos para participar en este estudio?

Los pacientes que tienen respuestas excepcionales son los que satisfacen los siguientes criterios:

  • Haber recibido un tratamiento en el que menos de 10 % de los pacientes presentaron una respuesta completa o una respuesta parcial prolongada (que duró 6 meses por lo menos) según los datos del estudio clínico o una extensa experiencia histórica en el contexto del tipo de tumor del paciente.
  • Haber logrado una respuesta completa o una respuesta parcial de una duración de 6 meses por lo menos según lo definen los criterios en RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) para tumores sólidos, o de acuerdo a criterios de respuesta definidos en donde no se usan de ordinario los RECIST.
  • Haber mantenido una respuesta completa o parcial tres veces más larga por lo menos que la duración mediana de la respuesta que se reporta en recursos de literatura para ese tratamiento.          

También se incluyen otros requisitos:

  • Si el paciente vive aún, debe haber dado su consentimiento apropiado para investigaciones futuras en el tejido de su tumor. Si el paciente ha muerto, su tejido puede usarse para análisis genómico, a menos que un documento anterior de consentimiento indique que el tejido no puede usarse para otras investigaciones.
  • Que la muestra del tejido del tumor se haya tomado antes de la administración del medicamento que generó la respuesta excepcional. Idealmente se prefiere que esto sea justamente antes del tratamiento, pero se aceptará cualquier tipo de tejido extraído con anterioridad. La cantidad de tejido necesita ser una biopsia de aguja gruesa o más grande; biopsias con aguja fina no proveerán suficiente tejido para el análisis.
  • Si están disponibles, se podrían someter las muestras de sangre u otras muestras biológicas a la secuenciación genómica de línea germinal (no cancerosa) para ayudar a aclarar si las anomalías moleculares que se observan en el tumor se ven también en el tejido normal (de línea germinal).
  • Cuando sea posible se recogerán los antecedentes de tratamiento del tumor, siempre que este no haya incluido el medicamento que generó la respuesta excepcional.

3.  Para ser elegible, ¿necesitó el paciente haber recibido tratamiento en un estudio clínico?

No. El Estudio de Respuesta Excepcional no requiere que los pacientes hayan sido tratados en un estudio clínico. Si el paciente recibió tratamiento en un estudio clínico, el porcentaje general de los pacientes que respondieran a la terapia debería ser de 10 % o menos de todos los pacientes (p. ej., menos de 10 % tuvieron una respuesta completa, o menos de 10 % tuvieron una respuesta parcial que duró 6 meses por lo menos). El estudio acepta también casos de pacientes que fueron tratados con cualquier tratamiento (con excepción de tratamientos locales como cirugía y radioterapia), pero el caso debe contar con una respuesta documentada a ese tratamiento que no se esperaría se presentara en más de 10 % de pacientes tratados en forma similar (es decir, los mismos síntomas de la enfermedad y el mismo fármaco). Puesto que es necesario que se documente una respuesta, esto no se aplica en general a tratamientos adyuvantes.

4.  ¿Se llevó a cabo un estudio inicial de viabilidad?

Como estudio de viabilidad, los expertos del Programa de Evaluación de Terapias de Cáncer del NCI (CTEP) investigaron la base de datos de un estudio en fase 2 por un período de 10 años (2002 a 2012), en busca de casos que habían experimentado respuestas excepcionales. Se identificaron cerca de 100 casos para demostrar que sí existían los tipos de casos necesarios para su inclusión en la Iniciativa de Respuestas Excepcionales, y que había la cantidad suficiente para poner en marcha esta iniciativa.

Los investigadores piensan que si se obtienen buenos resultados de la secuenciación del exoma y una secuenciación profunda aplicada y secuenciación del ARNm, si es posible, proveerán la información suficiente acerca de la probabilidad de obtener descubrimientos prometedores. Las regiones del exoma son la parte del genoma donde se codifican las proteínas. El tamaño de la muestra se basó en intervalos de confianza al 95 % (es decir, el cálculo es confiable en un 95 %) para diferentes medidas de viabilidad y éxito. Los investigadores han establecido también la flexibilidad suficiente para agregar más casos a través de otros medios, en caso de ser necesario. No se espera que los resultados satisfagan criterios estadísticos rigurosos pero que indiquen si es prometedora esta forma de investigación.

5.  ¿Cuáles son los criterios del estudio, incluida la determinación de un número mínimo y máximo de casos que serán examinados en el marco de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales?

Este es un estudio de exploración. Es posible que los investigadores lleguen a examinar hasta 300 casos para ver si pueden obtener datos útiles en 100 de esos casos. En este punto, parece que se asegura la viabilidad. Se espera que se agoten los casos. El proceso que se inicia con la identificación de casos de respuesta excepcional hasta la obtención de datos de secuenciación genómica que puedan usarse requiere varios pasos:

  • Identificar casos y confirmar que satisfacen la definición de respuesta excepcional
  • Determinar si ya existe un documento de consentimiento formal adecuado para el uso de las muestras o si se puede obtener
  • Determinar si se puede localizar el tejido del tumor almacenado
  • Determinar si el tejido del tumor tiene la calidad y cantidad suficiente para usarse en pruebas genómicas
  • Determinar si se pueden obtener datos de secuenciación que puedan ser interpretados

Si se pueden interpretar los datos de secuenciación genómica, los investigadores determinarán si los resultados arrojan algunas indicaciones biológicas de interés. Por consiguiente, todos estos pasos podrían causar una reducción considerable en el tamaño de la muestra que pueda llegar a usarse.

6.  ¿Cómo se harán las pruebas moleculares?

Se aislarán el ADN y el ARN de tejidos enviados a la Iniciativa de Respuestas Excepcionales y se llevarán a cabo la secuenciación del exoma completo o la secuenciación del ARN mensajero. La secuenciación de todo el exoma se usa para analizar los exones de miles de genes en forma simultánea por medio de técnicas avanzadas de secuenciación. El exoma comprende solo 1 % del genoma humano, pero aun así incluye hasta un 85 % de las mutaciones relacionadas con enfermedades. Como instrumento de investigación, la secuenciación del exoma es una poderosa técnica de investigación que permite estudiar variaciones genéticas comunes y poco comunes que desempeñan una función en las enfermedades complejas en los seres humanos.

Los casos que tengan suficiente ácido nucleico se someterán a análisis adicionales (p. ej., secuenciación exhaustiva dirigida, secuenciación del microARN, análisis del activador de metilación, genotipificación de nucleótido único de polimorfismo o secuenciación genómica completa). Cada caso estará acompañado de comentarios con información clínica y demográfica, así como de suficiente información relacionada con el seguimiento, a fin de establecer la correlación de los perfiles moleculares con la respuesta al tratamiento. Se tendrán en cuenta tanto las muestras retrospectivas como las prospectivas.

7.  ¿Hubo algún caso en particular que puso en marcha esta iniciativa?

Sí. En el caso que generó esta iniciativa, se detectaron mutaciones en los genes llamados TSC1 y NF2 que causan deficiencia en el funcionamiento (los genes son defectuosos y no producen una proteína activa) en un paciente con un tipo de cáncer de vejiga. Esta persona tuvo una respuesta completa que se prolongó por más de dos años en un estudio clínico de everolimus, una sustancia que dirige su acción a la vía molecular regulada por los genes TSC1 y NF2. Por separado, los investigadores realizaron la secuenciación de los tumores de otras 96 personas con cáncer de vejiga de alto grado, y encontraron cinco mutaciones adicionales del gen TSC1. A continuación, realizaron la secuenciación de los tumores de 13 pacientes con cáncer de vejiga que habían recibido everolimus, y encontraron que en tres de los cuatro pacientes con mutaciones en el gen TSC1 se había detectado una reducción tumoral en respuesta a la administración de everolimus, mientras que en ocho de los nueve pacientes cuyos tumores empeoraron, no se encontró dicha mutación (cfr.: Iyer, et al. Genome Sequencing Identifies a Basis for Everolimus Sensitivity. Science. Oct 12, 2012. Vol. 338, No. 6104, pg. 221). Este ejemplo demuestra cómo los pacientes con respuestas excepcionales podrían ayudar a identificar anomalías moleculares novedosas, o ya conocidas, que tienen la probabilidad de predecir la respuesta a sustancias con blancos en vías biológicas de importancia.

En talleres y discusiones posteriores, fue obvio que todo lo que habían visto los médicos eran unos pocos pacientes con respuestas excepcionales. 

8.  ¿Cómo pueden los investigadores y los médicos presentar casos para su evaluación o consideración?

El protocolo de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (ERI) ha sido revisado y aprobado por el Consejo Institucional de Revisión Central de Adultos (CIRB) -Enfásis en Fase Inicial y está a disposición en el sitio web público de la Unidad de Apoyo a Estudios Clínicos (Clinical Trials Support Unit o CTSU) (www.ctsu.org). Las instituciones que participan en el CIRB para estudios en adultos del NCI podrán aceptar la aprobación del CIRB para este estudio.

Los investigadores que tengan muestras de tejido de pacientes con posibles respuestas excepcionales pueden enviar un correo electrónico a NCIExceptionalResponders@mail.nih.gov. Este correo electrónico deberá incluir una breve descripción del caso, sin datos que identifiquen al paciente. También son necesarias: información de si hay disponible tejido recolectado antes de la respuesta excepcional; confirmación de si el paciente dio su consentimiento formal para usar el tejido con fines de investigación; y el estado vital del paciente.

Un panel del NCI revisará la información enviada en un plazo de un mes. Si el caso recibe aceptación provisional, se solicitará al investigador que obtenga la aprobación de un Consejo Institucional de Revisión o IRB (ya sea el Consejo Institucional de Revisión local o que acepte la aprobación del CIRB del NCI), que legalice un acuerdo de transferencia de material (MTA) con el centro Biospecimen Core Resource; que proporcione datos clínicos, que envíe el tejido tumoral (y también tejido no tumoral, si hay disponible), y que legalice un contrato para recibir rembolsos. También se solicitará al investigador que envíe datos del paciente y datos clínicos a Medidata Rave, un sistema de administración de datos clínicos en Internet que se usa para obtener, administrar y dar a conocer datos clínicos de investigación. Este sistema permitirá a los investigadores que registren la información del paciente (consultas, resultados de análisis y datos sobre eventos adversos) mediante formularios adaptados para el estudio. Se invita a quien proponga el caso de respuesta excepcional que participe en Grupo de Trabajo de Análisis para ese caso.

Se entiende que el tejido "ideal" puede no estar disponible, por lo que el estudio aceptará muestras que pueden ser tan pequeñas como las extraídas con biopsia de aguja gruesa. Lo mejor para los estudios genómicos es contar con muestras tumorales congeladas de manera rápida. Si solo hay disponible tejido fijo en formol incluido en parafina, se prefiere que se proporcione en forma de bloque. Se aceptan tejidos de cualquier edad. Lamentamos que no se puedan aceptar tejidos de biopsia con aguja fina, porque no proveen suficiente tejido para el análisis.                                    

No es posible aceptar muestras directamente de los pacientes. Los pacientes que piensen que pueden haber tenido una respuesta excepcional deben ponerse en contacto con sus médicos o con el personal del estudio clínico para ver si ellos pueden ayudar a presentar el tejido para consideración.

9.  ¿Cuándo estarán disponibles los datos de la caracterización molecular?

El procesamiento de los tejidos para obtener ácidos nucleicos se realizará en el centro Biospecimen Core Resource y se espera que demore aproximadamente 30 días. La caracterización por secuenciación del exoma completo (WES) que se realizará en el Centro de Secuenciación y Caracterización del Genoma (Genome Sequencing and Characterization Center), se espera que lleve 120 días. Treinta días después de que la información relevante se incluya en el centro de datos, la información estará disponible por medio de un mecanismo de acceso controlado. El acceso controlado se ofrecerá mediante la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP). Los investigadores podrán solicitar acceso por medio de un formulario llamado Data Access Request al comité Exceptional Responders Data Access Committee a través de la base de datos dbGAP. Se puede obtener más información sobre este proceso en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap.

10.  ¿En dónde puedo obtener más detalles sobre esta iniciativa?

El número del estudio es NCT02243592. Hay más información disponible en el resumen del protocolo.

  • Actualización: 17 de mayo de 2017

La mayor parte del texto que se encuentra en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer puede copiarse o usarse con toda libertad. Se deberá dar crédito al Instituto Nacional del Cáncer como fuente de esta información e incluir un enlace a esta página, p. ej., “Iniciativa de Respuestas Excepcionales: Preguntas y respuestas fue publicado originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer”.

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