Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1-3] Entre 2012 y 2018, la tasa de supervivencia relativa a 5 años de niños y adolescentes menores de 20 años con linfoma no Hodgkin (LNH) fue cercana al 90 %.[3] En 2020, se estimó que el número de sobrevivientes de linfoma no Hodgkin diagnosticado durante la niñez y adolescencia en los Estados Unidos era de 30 500.[4]
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
La mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en 3 categorías de acuerdo con las características de inmunofenotipo y biología molecular del linfoma, además de la respuesta clínica al tratamiento:
Otros tipos raros de LNH infantil son los siguientes:
El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común. Cerca del 7 % de los casos de cáncer en niños menores de 20 años en países de ingresos altos son casos de LNH.[3]
Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[2,3]
En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) es 10 a 20 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[6]
En general, la incidencia de LNH ha aumentado debido a un leve aumento en la incidencia en los pacientes entre los 15 y 19 años de edad; por el contrario, la incidencia en niños menores de 15 años se ha mantenido estable en las últimas décadas.[3]
La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.
Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de años-persona | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Varones | Mujeres | |||||||
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin. | ||||||||
aAdaptado de Percy et al.[9] | ||||||||
bLos tipos histológicos de crecimiento lento y de crecimiento rápido (más frecuentes en adultos), suelen presentarse en adolescentes mayores. | ||||||||
Edad (años) | <5 | 5–9 | 10–14 | 15–19 | <5 | 5–9 | 10–14 | 15–19 |
Burkitt | 3,2 | 6 | 6,1 | 2,8 | 0,8 | 1,1 | 0,8 | 1,2 |
Linfoblástico | 1,6 | 2,2 | 2,8 | 2,2 | 0,9 | 1,0 | 0,7 | 0,9 |
LDCBG | 0,5 | 1,2 | 2,5 | 6,1 | 0,6 | 0,7 | 1,4 | 4,9 |
Otro (principalmente LACG) | 2,3 | 3,3 | 4,3 | 7,8b | 1,5 | 1,6 | 2,8 | 3,4b |
Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:
A diferencia de los adultos con LNH que suele manifestarse como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen, la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el sistema nervioso central (SNC). En los países desarrollados el linfoma o leucemia de Burkitt se presentan en el abdomen en casi el 60 % de los casos; mientras que entre el 15 % y el 20 % de los casos surgen en la cabeza y el cuello.[15,16] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.
Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:
En los países de ingresos altos y gracias a los tratamientos vigentes, más del 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y el tipo histológico.[17]
Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:
Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas relacionadas con cada tipo de LNH, algunas de las cuales se están evaluando como biomarcadores pronósticos futuros, consultar las siguientes secciones:
La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. El LNH resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario, con independencia del tipo histológico,[18-22] excepto para el linfoma anaplásico de células grandes.[18,23]
Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero deben someterse a evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[28]
En contraste con la utilidad pronóstica de la enfermedad residual mínima (ERM) en los pacientes con leucemia aguda, la utilidad pronóstica de la ERM después del tratamiento sigue sin determinarse y debe investigarse más para los pacientes con LNH infantil.
En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extraabdominal o extratorácico, o un tumor intraabdominal completamente extirpado) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 90 %), sin importar el tipo histológico.[24,27,33-35] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa cuando se administra el tratamiento indicado.
En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral, específicamente las concentraciones elevadas de LDH tienen valor pronóstico.[24,33,36]
Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso submicroscópico de la médula ósea presente en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT). Se considera que los pacientes con compromiso morfológico de la médula ósea con más del 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.
En un estudio de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) se usó un límite de EDM del 3 % por citometría de flujo. En el estudio se observó una tasa de SSC a 5 años del 60 % en los pacientes con EDM superior al 3 % versus el 83 % en el resto de los pacientes (P = 0,04).[40]
La experiencia más grande sobre la EDM en linfoma linfoblástico de células T (n = 273) se obtuvo del estudio AALL0434 (NCT00408005) del COG, en el que no se identificó una repercusión pronóstica de la EDM. Los pacientes con un índice de EDM en médula ósea inferior al 1 % presentaron una tasa de SSC del 82,4 % en comparación con el 89,5 % para quienes tenían un índice de EDM del 1 % o superior (P = 0,3084).[41]
La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[42]
En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad tienen valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:
El LNH es muy raro en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[8] En una revisión retrospectiva de pacientes con LNH, el desenlace de los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad.[8]
Se notificó que los adolescentes también tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[15,17,58] El efecto adverso de la edad es más pronunciado en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T.[17,58] Por el contrario, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt, la adolescencia (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario.[26,36] Los adolescentes con linfoma de células B maduras que reciben tratamiento con protocolos pediátricos tienen un resultado mejor que aquellos que se tratan con regímenes para adultos (tasas de SSC, 88 vs. 66 %).[59][Nivel de evidencia C2]
La respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[60] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK y la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en 3 grupos de riesgo con las siguientes tasas de SSP:[53]
En una cohorte de pacientes japoneses con linfoma anaplásico de células grandes tratados en el estudio ALCL99 (NCT00006455), se obtuvieron resultados comparables en un algoritmo de clasificación de riesgo de 3 categorías.[44] En un análisis multivariante de una cohorte de 180 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados en varios estudios europeos, los valores bajos de anticuerpos anti-ALK mantuvieron la significación pronóstica, al igual que otras características como la EDM, la ERM y los tipos histológicos poco comunes (célula pequeñas y otros tipos).[32][Nivel de evidencia B4]
En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1,2] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[2]
Según la clasificación de la OMS, la mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las 3 categorías siguientes:
En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes para Burkitt más intensivos para tratar a pacientes con tipos histológicos de linfoma o leucemia de Burkitt y de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según el tipo histológico.[4-8] La excepción es para los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B, que presenta desenlaces más precarios con estos regímenes.[4-7,9]
En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos de MYC, se relacionan con un desenlace más precario,[10,11] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q quizás se vinculen con un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[11,12] Es posible que el desenlace sea inferior para los pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC (8q24).[11]
En los resultados del estudio de fase III Inter-B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580), se observó que la adición de rituximab a la quimioterapia de los pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido mejoró las tasas de SSC del 82 % al 94 %. La pequeña cantidad de fracasos del tratamiento que resultaron de la tasa alta de SSC hace difícil que se confirmen estos biomarcadores pronósticos candidatos identificados antes.[13]
El LBCL-IRF4 se incluyó en la clasificación de 2017 de la OMS para definir una entidad provisional.[3] Los casos con LBCL-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina; lo que se vinculó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[14,15]
Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar las secciones Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt), Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes) y Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B).
Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar la sección Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma linfoblástico).
En adultos, la enfermedad negativa para ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha observado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad positiva para ALK o negativa para ALK.[16-18] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK sistémico inscritos en el estudio ALCL99 (NCT00006455), en el análisis multivariante controlado por características clínicas se determinó que la presencia de células pequeñas o un componente linfohistiocítico en un 32 % de los pacientes exhibió una relación significativa con un riesgo alto de fracaso terapéutico.[19] Con seguimiento más largo, la presencia del patrón de células pequeñas o linfohistiocíticas mantuvo su significancia pronóstica en el análisis multivariante.[20]
En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes quimioterapias de base, los pacientes con la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como aquellos con otros tipos histológicos, presentaron un aumento significativo en el riesgo de fracaso terapéutico.[18]
Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar la sección Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes).
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el linfoma no Hodgkin (LNH) y se describe en el Cuadro 2. Esta clasificación incluye el inmunofenotipo, además de los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,2]
Clasificación de la OMS | Inmunofenotipo | Presentación clínica | Anomalías cromosómicas | Genes afectados | |
---|---|---|---|---|---|
SNC = sistema nervioso central; TdT = desoxinucleotidil–transferasa terminal; OMS = Organización Mundial de la Salud; + = positividad. | |||||
aAdaptado de Percy et al.[1] | |||||
Linfoma de Burkitt | Células B maduras | En el abdomen (esporádico), en la cabeza y el cuello (esporádico, fuera del maxilar), en el maxilar (endémico), en la médula ósea, y en el SNC | t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11) | MYC, TCF3, ID3, CCND3, TP53 | |
Linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q (provisional) | Células B maduras | Ganglionar | Alteración en 11q, sin reordenamiento de MYC | ||
Linfoma de células B con reordenamiento de IRF4 | Células B maduras | Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello) | Reordenamiento en IRF1 críptico en el locus de IGH | IRF4 | |
Linfoma difuso de células B grandes | Células B maduras | Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia) y mediastínico | No se ha identificado una anomalía citogenética uniforme | ||
Linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes | Células B maduras, a menudo CD30+ | Mediastínico, pero a veces se observa otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal) | Ganancias en 9p y 2p | CIITA, TNFAIP3, SOCS1, PTPN11, STAT6 | |
Linfoma mediastínico primario de células B grandes positivo para ALK | Linfadenopatía generalizada, en la médula ósea en el 25 % | t(2;5)(p23;q35); variantes de translocaciones menos comunes que afectan ALK | ALK, NPM | ||
Leucemia o linfoma linfoblástico de células T | Linfoblastos T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8) | Masa mediastínica, en la médula ósea | |||
Leucemia o linfoma linfoblástico de células B | Linfoblásticos B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT) | En la piel, los tejidos blandos, los huesos, los ganglios linfáticos y la médula ósea | |||
Linfoma folicular de tipo infantil | Células B maduras | Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello) | TNFRSF14, MAP2K1 | ||
Linfoma ganglionar de zona marginal infantil | Células B maduras | Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello) |
Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes no anaplásicos (entre estos, los linfomas de células T o NK), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designó el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma ganglionar de zona marginal infantil como afecciones diferentes de las entidades correspondientes en adultos.[2]
Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en adultos, consultar los siguientes resúmenes:
El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el del St. Jude Children’s Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC son, en esencia, las mismas. La utilidad clínica de este sistema de estadificación está en investigación.[2]
Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, también se ha utilizado la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación.
La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil está en evolución y todavía se está refinando. En muchos centros, se dejaron de usar las gammagrafías con galio y ahora de manera rutinaria se obtienen tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión de los International Workshop Criteria se comparó el uso de TC sola versus TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de estas imágenes era más exacta que la TC sola.[4,5]
Si bien los criterios de respuesta del International Working Group (antes conocido como International Harmonization Project) para TEP se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para reclasificar a un estadio más alto a los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de respuesta del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, las pruebas inmunohistoquímicas y de citometría de flujo.[5,9]
En el LNH infantil en estadio I, el tumor es único o hay compromiso de una sola área ganglionar, excepto el abdomen y el mediastino.
En el LNH infantil en estadio II, la extensión de la enfermedad se limita de una de las siguientes maneras: un tumor único con compromiso ganglionar regional; dos o más tumores, o compromiso de dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma; un tumor primario en el tubo gastrointestinal (completamente resecado) con compromiso ganglionar regional, o sin este.
En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o compromiso de áreas ganglionares en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también abarca cualquier tipo de enfermedad intratorácica primaria (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intraabdominal primaria extensa o cualquier cantidad de tumores paravertebrales o epidurales.
En el LNH infantil en estadio IV, hay tumores que comprometen la médula ósea o el SNC, independientemente del compromiso de otros sitios.
El compromiso de la médula ósea se definió como un 5 % o más de células malignas en la médula ósea, sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes con linfoma linfoblástico que presentan más del 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible tratarlos de manera correcta en los ensayos clínicos de leucemia.
En el linfoma linfoblástico, la enfermedad en el SNC se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes con LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en un 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]
Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos para superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.
Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras en una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.
En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, incluso cuando el tumor aparenta estar localizado; por lo anterior se recomienda administrar quimioterapia combinada a la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:
En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios indican lo siguiente:
Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la exposición a radiación fue un factor de riesgo significativo para neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.
Tradicionalmente el tratamiento del LNH durante la niñez y la adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children’s Cancer Group, se demostró que el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico fue mejor cuando se administró un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que el desenlace de pacientes con LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) fue mejor cuando se administró un tratamiento corto e intensivo en pulsos; el desenlace de los pacientes con linfoma de células grandes fue similar con ambos abordajes.[8]
Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante son muy precarios, excepto en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[9-14] Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos. Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.
Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes con linfoma linfoblástico y linfoma o leucemia de Burkitt son las siguientes:
Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión de la tráquea y la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, hay un riesgo significativo de paro cardíaco o respiratorio, en especial, si el paciente se ubica en decúbito supino durante procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[15] La mayoría de estos procedimientos se pueden llevar a cabo en posición de decúbito lateral o prono.
Debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, el paciente se debe someter a una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma.[16,17] Se utilizan los siguientes procedimientos:
Cuando no se obtiene el diagnóstico con los procedimientos descritos, se debe considerar obtener una biopsia con aguja gruesa guiada por TC. Este procedimiento a menudo se realiza con sedación superficial y anestesia local antes de pasar a procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otros métodos diagnósticos fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.
En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento quirúrgico para el diagnóstico debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar administrar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad para obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación ha disminuido.
El síndrome de lisis tumoral resulta de la destrucción rápida de células malignas que origina varias anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.
El uso de una estrategia de hiperhidratación y la administración de alopurinol o rasburicasa (urato–oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento de todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[19-24] En pacientes con deficiencia de G6PD, se debe evitar la rasburicasa que a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria. La administración de una prefase inicial con dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad de usar alopurinol o rasburicasa, ni de la hidratación.
La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en especial, cuando producen obstrucción ureteral, llegan a producir complicaciones potencialmente mortales.
Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH de adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, son insuficientes los datos que respaldan el valor pronóstico de la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento mediante TEP para el LNH infantil.
El diagnóstico de una enfermedad recidivante que solo se base en imágenes exige cautela por la frecuencia de resultados positivos falsos.[25-28] Los datos también demuestran que la TEP a veces produce resultados negativos falsos.[29] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento obtuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[30] Antes de iniciar cambios de tratamiento a partir de las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica obtener una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP fue positivo.[28]
El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer en la niñez y la adolescencia.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt representan cerca del 40 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH); su comportamiento clínico siempre es de gran malignidad.[1] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,4 casos por millón de años-persona y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 0,9).[2,3] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma de Burkitt por edad y sexo).
Los sitios más comunes de enfermedad primaria son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no es frecuente, se ha observado diseminación a la pleura y el peritoneo.[4]
Las células malignas del linfoma o leucemia de Burkitt exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]
El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[5-7] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[8,9]
El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG::MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática. Las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[10] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.
Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.
En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB. Sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, CCND3, TP53 y apoptosis.[9]
La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) del 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[16]
El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[17] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[18,19]
Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.
El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt es igual al tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, y la descripción que sigue corresponde a ambos tipos de LNH infantil.
A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces en niños no difieren según el tipo histológico (linfoma o leucemia de Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[21-26]
Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta en el momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de lisis tumoral.
Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea a veces genera confusión sobre si el paciente presenta linfoma o leucemia. Tradicionalmente, a los pacientes con más del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia de células B maduras, mientras que a los pacientes con menos del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes con leucemia de Burkitt deben recibir los protocolos terapéuticos diseñados para el linfoma de Burkitt.[21,23,26]
Estrato | Manifestación de la enfermedad | |
---|---|---|
LLA = leucemia linfoblástica aguda; BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; SNC= sistema nervioso central; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphome Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin. | ||
aA partir de los resultados del estudio FAB/LMB-96, una concentración sérica de LDH que supera el doble del límite superior normal se ha utilizado para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células B ANHL1131 (NCT01516567).[22] | ||
COG-C5961 (FAB/LMB-96);[22,23,27] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[26] | A | Estadio I y estadio II abdominal con resección completa |
Ba | Sitios extraabdominales múltiples | |
Los pacientes con LNH en estadios I y II no resecados, estadios III y IV (médula con <25 % de blastocitos y sin enfermedad en el SNC) o masas epidurales (estadio III de Murphy) se tratan en el grupo B a menos que se detecten indicios de invasión a la duramadre. | ||
C | Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC | |
Grupo BFM [28] | R1 | Estadio I y estadio II abdominal con resección completa |
R2 | Estadio I o II no resecado, y estadio III con LDH <500 UI/l | |
R3 | Estadio III con LDH 500–999 UI/l | |
Estadio IV, LLA-B (>25 % blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l | ||
R4 | Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l | |
Cualquier enfermedad en el SNC |
Los estudios que se resumen a continuación contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.
Evidencia (quimioterapia):
En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[21-23,28]
Evidencia (rituximab):
Las opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.
Ensayo | Estrato | Manifestaciones de la enfermedad | Tratamiento |
---|---|---|---|
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children’s Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphomes Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group. | |||
COG-C5961 (FAB/LMB-96) [22,27] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [26] | A | Estadio I y estadio II abdominal con resección completa | Dos ciclos de quimioterapia [27] |
B | Sitios extraabdominales múltiples | Prefase y 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) [22] | |
Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal) | |||
Estadio III (LDH elevada, médula <25 % blastocitos, estadio IV sin enfermedad en el sistema nervioso central | Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) y 6 ciclos de rituximab [26] | ||
C | Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o estadio IV con enfermedad en el sistema nervioso central | Prefase, 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad plena), solo 2 ciclos de mantenimiento y 6 dosis de rituximab [26] | |
GER-GPOH-NHL-BFM-95 [21] | R1 | Estadio I y estadio II abdominal con resección completa | 2 ciclos de quimioterapia |
R2 | Estadio I/II sin resección, y estadio III con LDH <500 UI/l | Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas) |
No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido recidivante o resistente al tratamiento, se notificaron tasas de supervivencia que oscilan entre el 10 % y el 50 %, pero en la serie más grande la supervivencia fue de cerca del 20 %.[23,32,33]; [34][Nivel de evidencia C1] En tres análisis multivariantes retrospectivos grandes se identificaron los siguientes factores pronósticos:
Las opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes o resistentes al tratamiento son las siguientes:
La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.
Evidencia (tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento):
Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCMH sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[35,38,43,45-47] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante fuera de un ensayo clínico no debe ser una opción de tratamiento para estos pacientes.[38,46,47] Cuando se notificó una remisión completa, la supervivencia osciló entre el 30 % y el 75 %, aunque todas las series incluyeron un número bajo de pacientes (es decir, menos de 40).[38,43,44,46,48] Sin embargo, no está claro el beneficio del trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en comparación con el trasplante alogénico.[33,38,48,49]; [45][Nivel de evidencia B4]; [50][Nivel de evidencia C2]
Para obtener más información sobre trasplantes, consultar Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría, Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.
Evidencia (tratamiento con trasplante de células madre hematopoyéticas):
La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma mediastínico primario de células B.
El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa del 10 % al 20 % de los casos de LNH infantil.[51,52] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[52,53] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.
El linfoma difuso de células B grandes infantil a veces presenta un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt; sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[51,53] Para obtener más información, consultar la subsección Cuadro clínico inicial en la sección Linfoma o leucemia de Burkitt.
En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los tipos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[54]
El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:
El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[62]
El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[67]
Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.
Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt.
El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes. Para obtener más información consultar la sección Opciones de tratamiento del linfoma o la leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento.
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre el 1 % y el 2 % de todos los casos de LNH infantil.[53,68-70]
Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce síndrome de la vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante, el compromiso del SNC y la médula ósea es muy raro.[71]
El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[72] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.
El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:
El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes. No obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[73-75] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.
Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.
La opción de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:
Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la tasa de SSC a 5 años fue del 66 % en comparación con el 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[84][Nivel de evidencia B4] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 50 %.[21] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas de supervivencia sin enfermedad excelentes.[85]
Evidencia (DA-EPOCH-R):
Evidencia (quimioterapia de los protocolos LMB con rituximab):
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab para usarlo en el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. La aprobación se basó en datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue del 41 %, que incluyó un 12 % de respuestas completas y un 29 % de respuestas parciales.[89]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
El linfoma linfoblástico representa cerca del 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.
Alrededor del 75 % de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan una masa mediastínica anterior, que a veces se acompaña de disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema de la cabeza y el cuello.
Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, y que el compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, sea una característica prominente. También es posible que haya compromiso de los huesos, la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (muy pocas veces, el intestino) y, en ocasiones, otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menos frecuente en el linfoma linfoblástico de células T que el linfoma o leucemia de Burkitt.
El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, a los pacientes con más del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA), mientras que a los pacientes con menos del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[3] El debate se enfoca en si ambas representan en realidad la misma enfermedad.[4] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias implican una diferenciación biológica o repercuten en el diseño del tratamiento.
Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más del 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[5]
Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
En el caso de las alteraciones genómicas descritas antes, las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás confieran un pronóstico más favorable en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T, mientras que la pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q, las mutaciones en PTEN y las mutaciones en KMT2D quizás confieran un pronóstico más precario.[7-11] Por ejemplo, en un estudio se observó que la presencia de una mutación en KMT2D o PTEN se relacionó con un riesgo muy alto de recaída en pacientes con NOTCH1 o FBXW7 de tipo natural, pero estas mutaciones no se relacionaron con un aumento del riesgo en pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7.[10] Se necesitan estudios con un gran número de pacientes para definir mejor los determinantes genómicos claves en el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico de células T.
Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son comunes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[4]
Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.
El linfoma linfoblástico en estadio inicial (estadio I o estadio II) es una enfermedad que afecta de manera primaria las células B. El tratamiento con quimioterapia corta en pulsos (es decir, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona [CHOP]), seguido de 6 meses de mantenimiento produce una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) de alrededor del 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) superior al 90 %.[12,13] No obstante, el uso de un abordaje propio de la LLA, que abarca inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses, produjo tasas de SSE superiores al 90 % en niños con linfoma linfoblástico en estadio inicial.[14-16]
Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen tasas de SSE mayores del 80 %.[14,15,17] El compromiso mediastínico es frecuente, pero los pacientes con masas mediastínicas no necesitan radioterapia, excepto en casos de urgencia cuando hay obstrucción sintomática de la vena cava superior u obstrucción de las vías aéreas. En estos casos, por lo general se administran corticoesteroides o radioterapia de dosis bajas. Para obtener más información, consultar la sección Masas mediastínicas.
Los estudios que se mencionan a continuación han contribuido a la formulación de los regímenes terapéuticos vigentes para los pacientes pediátricos con linfoma linfoblástico.
El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia del metotrexato en dosis altas para el tratamiento de pacientes con LLA de células T y linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes con linfoma (n = 66), no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 88 %.[18][Nivel de evidencia A1] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, aunque se ha demostrado en otros estudios que no es necesaria en pacientes con linfoma linfoblástico de células T.[15,17] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[19][Nivel de evidencia B4]
En el estudio NHL-BFM-90, la tasa de SSE a 5 años fue del 90 %, sin diferencias en los desenlaces entre los pacientes con enfermedad en estadio III y IV.[14] Los pacientes con linfoma linfoblástico de células B precursoras presentaron resultados similares después de recibir el mismo tipo de tratamiento.[2] Todos los pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica. En el estudio NHL-BFM-95, la cantidad de daunorrubicina y asparaginasa durante la inducción se redujo y los pacientes no recibieron radioterapia craneal profiláctica.[15] La tasa de SSE en este estudio fue similar a la tasa del estudio NHL-BFM-90; sin embargo, la tasa de SSC fue más baja, un 82 %, por una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes.[15] En un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico presentaron una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[20] No obstante, los estudios del Children's Oncology Group (COG) y el Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[17,21-23]
Evidencia para la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio inicial):
Evidencia para la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio avanzado):
Se observaron desenlaces equivalentes en los pacientes tratados en los grupos A1, B1, A2 y B2. Las tasas de SSC a 5 años fueron del 81 %, 80 %, 84 % y 80 %, respectivamente. Las tasas de SG fueron del 84 %, 88 %, 85 % y 85 %, respectivamente. Los pacientes con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico presentaron una tasas de SSC a 5 años del 63 % y una tasa de SG del 81 %.
En los pacientes con linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia del 10 % al 40 %.[21,25]; [26][Nivel de evidencia B4]; [27,28][Nivel de evidencia C1] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.
No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento.
Las opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante resistente al tratamiento son las siguientes:
Evidencia (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento):
La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca del 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.
Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso ganglionar y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.
El linfoma anaplásico de células grandes suele producir síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre y pérdida de peso), además de una evolución prolongada de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[2]
Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir dificultar respiratoria importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[3,4]
Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[5]
Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más del 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca del 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM::ALK. El otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[6] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM::ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK se asocia solo a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[7]
Fusión génica | Localización de la pareja cromosómica | Frecuencia de la fusión génica |
---|---|---|
aAdaptación de Tsuyama et al.[7] | ||
NPM::ALK | 5q36.1 | Alrededor del 80 % |
TPM3::ALK | 1p23 | Alrededor del 15 % |
ALO17::ALK | 17q25.3 | Infrecuente |
ATIC::ALK | 2q35 | Infrecuente |
CLTC::ALK | 17q23 | Infrecuente |
MSN::ALK | Xp11.1 | Infrecuente |
MYH9::ALK | 22q13.1 | Infrecuente |
TFG::ALK | 3q12.2 | Infrecuente |
TPM4::ALK | 19p13 | Infrecuente |
TRAF1::ALK | 9q33.2 | Infrecuente |
En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[8] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[9] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[10-12]
En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[11] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[12]
Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.
Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen una tasa de supervivencia sin enfermedad de alrededor del 60 % al 75 %.[13-18]
No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de las opciones de tratamiento estándar.
A continuación, se registran los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia.
Evidencia (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):
El compromiso del SNC en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes es infrecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de ellos con enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la tasa de SSC fue del 50 % (IC 95 %, 25–75 %) y la tasa de SG fue del 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[26]
Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, las tasas de supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento oscilan entre el 40 % y el 60 %.[27-30]
No hay un abordaje estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
Las opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:
Aunque se pueden lograr remisiones al administrar una monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab vedotina o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una amplia revisión retrospectiva de una base de datos de estudios se observó que la incidencia del compromiso del SNC en la recaída es de alrededor del 4 %. La mediana de tiempo hasta la recaída con compromiso del SNC fue de 8 meses en 26 pacientes. La tasa de SG a 3 años después de la recaída fue de alrededor del 50 %.[41]
En este contexto, cuando se obtiene una remisión se ha usado quimioterapia seguida de trasplante autógeno o alogénico de células madre hematopoyéticas.[28,29,38,39,42]
Evidencia (quimioterapia y terapia dirigida):
Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas autógeno vs. trasplante alogénico):
La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o el linfoma es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de estas deficiencias inmunitarias son las siguientes:
El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y presenta una incidencia más alta de compromiso primario en el sistema nervioso central (SNC).[1-4]
La enfermedad linfoproliferativa que se observa en pacientes con inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y un tipo histológico de células grandes.[2] Se han observado linfoma de células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad en estadio avanzado y presentar síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, en especial, en el tubo gastrointestinal y el SNC.[2]
Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:
Los pacientes con inmunodeficiencia primaria logran remisiones completas prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque la toxicidad es más alta.[2]; [5][Nivel de evidencia C1] Las recidivas en estos pacientes son comunes y es posible que no representen la misma enfermedad clonal.[6] A menudo, es necesario corregir el estado inmunitario mediante un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con el fin de prevenir recidivas.
La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento. En los pacientes con ataxia-telangiectasia (84 %) o síndrome de rotura de Nijmegen (46 %) la mayoría de los LNH corresponden a LNH de células B maduras de crecimiento rápido, mientras que en los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento es más frecuente el linfoma linfoblástico de células T (81 %).[5]
El tratamiento de los pacientes con defectos en la reparación del DNA es muy complicado.[7,8] Las tasas de supervivencia general a 5 años son precarias, del 40 al 60 %.[5,9]
La opción de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA es la siguiente:
El LNH en niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se suele manifestar con fiebre, pérdida de peso y síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH exhiben un fenotipo de células B maduras, pero con una variedad que abarca el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosa (TLAM), el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.[10,11]
El LNH relacionado con el VIH se agrupa en tres subcategorías grandes:
El uso de terapias antirretrovíricas de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas con VIH; en especial, en los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]
Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH son las siguientes:
En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, los niños con infección por VIH y LNH reciben regímenes de quimioterapia estándar; sin embargo, esto exige prevención (profilaxis) y detección temprana de infecciones.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con la infección por el VIH es muy pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos representativos, los estudios en adultos respaldan la adición de rituximab a los regímenes de tratamiento estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en el tipo histológico mediante el uso de abordajes estándar.
La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, la ELPT después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se relaciona con el VEB, pero es posible que ocurra una ELPT negativa para el VEB después de un trasplante de un órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las ELPT exhiben un fenotipo de células B, alrededor del 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] Es posible que la estimulación que ejerce el VEB sobre las células B origine múltiples clones de células B proliferativas y, a veces, un paciente presenta características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[17] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio quizás no represente el proceso completo de la enfermedad.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la ELPT en los 3 subtipos siguientes:[16]
La enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es común que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, es posible que la ELPT se presente como enfermedad rápidamente progresiva en estadio avanzado que, desde el punto de vista clínico, se parece a un choque séptico que acarrea un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y dosis bajas de quimioterapia a veces mejoran el desenlace.[18,19] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la ELPT representa cerca del 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, el 65 % de los casos de ELPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y el 9 % exhiben características histológicas de Burkitt.[20]
Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) son las siguientes:
El tratamiento de primera línea para los pacientes con ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor todo lo posible.[25,26] Sin embargo, quizás esto sea imposible debido al aumento del riesgo de rechazo de órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado después de un trasplante. La monoterapia de rituximab para el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de órgano único demostró eficacia en adultos, pero no hay datos en pacientes pediátricos.
Evidencia (rituximab):
Para obtener más información, consultar la sección Trastorno linfoproliferativo postrasplante en Tratamiento del linfoma no Hodgkin.
La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en los pacientes con ELPT de linaje B positiva para CD20 y VEB.[19,27] Se demostró una tasa de supervivencia sin complicaciones del 67 % en un estudio de Children's Oncology Group en el que se usó rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se disminuyó la inmunodepresión.[19][Nivel de evidencia B4] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado del linfoma es eficaz en pacientes de ELPT con translocaciones de MYC y un tipo histológico de Burkitt.[23,24][Nivel de evidencia C2] Los pacientes con ELPT de células T o ELPT similar a Hodgkin suelen recibir regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[28-31]
El tratamiento antirrechazo por lo general se disminuye o suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar toxicidad excesiva. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay poca evidencia sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCMH.
La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB producidos ex vivo ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Para que este abordaje sea más aplicable en general, se han creado bancos de este tipo de linfocitos citotóxicos alogénicos provenientes de donantes sanos.[34,35] Los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB se evaluaron en 46 pacientes con TLPT que progresaron durante el tratamiento con rituximab, no reaccionaron por completo al tratamiento con rituximab o presentaron una recidiva después de una respuesta anterior. Se observaron los siguientes resultados:[36]
La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
En una colaboración internacional se identificaron 95 casos de neoplasias linfoides después del diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA).[37] De estos casos, 52 eran característicos de enfermedad linfoproliferativa relacionada con el VEB en el entorno de inmunodeficiencia. Se analizaron estos 52 casos, junto con 14 casos más identificados en la literatura médica (n = 66). Todos los casos ocurrieron en la fase de mantenimiento o en los siguientes 6 meses desde que se completó el mantenimiento (mediana, 14 meses en terapia de mantenimiento). Las estrategias de tratamiento variaron, pero dos tercios de los pacientes presentaban supervivencia sin complicaciones al cabo de 5 años.
En los niños son muy raros los linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como el linfoma linfocítico de células pequeñas, el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM), el linfoma de células del manto, el mieloma o el linfoma de células foliculares. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como entidades separadas de sus contrapartes en adultos.[1]
El Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1) con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos raros de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil. En este estudio se almacenan muestras de tejido para análisis patobiológicos y se recaban algunos datos sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]
El linfoma de zona gris es una neoplasia maligna híbrida con componentes de linfoma de células B inclasificable y de linfoma de Hodgkin clásico, que a veces se identifican al mismo tiempo en la biopsia inicial o en biopsias secuenciales durante una recaída.[3]
En un estudio de serie de casos retrospectivos se evaluaron las características clínicas y los desenlaces de 6 pacientes con linfoma de zona gris en Austria. Participaron 3 hombres y 3 mujeres con edades entre 15 y 17 años. De 6 pacientes, 2 presentaron síntomas B y concentraciones altas de lactato–deshidrogenasa (LDH). Todos los pacientes tenían masas mediastínicas, y 5 de 6 pacientes presentaban compromiso ganglionar a nivel cervical o supraclavicular. El compromiso extraganglionar en la pleura y el pulmón fue común. Se administró tratamiento de linfoma no Hodgkin de células B a 5 pacientes lo que produjo una respuesta completa (RC) en un paciente, y enfermedad progresiva y muerte en otro paciente. Los otros 3 pacientes recayeron con un tipo histológico de linfoma de Hodgkin clásico y necesitaron tratamiento de rescate. Todos estos pacientes sobrevivieron después de recibir terapias de dosis altas y trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH). Un paciente que al principio recibió 1 tratamiento para linfoma de Hodgkin obtuvo una RC y sobrevivió.[4]
El linfoma folicular de tipo infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en adultos, y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular que por lo general se observa en adultos.[1] El sello genético distintivo del linfoma folicular es t(14;18)(q32;q21) que compromete BCL2; sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo infantil.[1,5-7]
El linfoma folicular infantil ocurre de modo predominante en varones, presenta una tasa alta de proliferación y es más probable que esté localizado.[5,8,9] En el caso del linfoma folicular de tipo infantil, durante el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, grado 3 con un índice proliferativo alto como una expresión de Ki-67 >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución clínica más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular en adultos, el linfoma folicular de tipo infantil no se convierte en un linfoma difuso de células B grandes.[1,5,7,9,10] Si bien se observa una enfermedad en estadio limitado en el linfoma folicular de tipo infantil cuyos sitios comunes son los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas, la enfermedad también afecta sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las glándulas parótidas.[5-7,10-12]
El linfoma folicular y el linfoma ganglionar de zona marginal de tipo infantil son linfomas de células B de crecimiento lento raros que, desde el punto de vista molecular y clínico, son distintos de los tipos de esos mismos tumores que se observan en adultos.
El linfoma folicular de tipo infantil es raro en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular de tipo infantil es excelente, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana al 95 %.[5,7-10,12] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica en los niños no está dominada por recaídas.[5,7,10,11]
Las opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil son las siguientes:
En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible emplear un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con una tasa de SSC del 94 % y una tasa de supervivencia general (SG) del 100 % (mediana de seguimiento de 2 años).[2,5,8,9] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo infantil es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios con adultos se apoya la adición de rituximab al régimen de tratamiento estándar.
Los pacientes que tienen tumores con reordenamientos de BCL2 reciben un tratamiento similar al que se administra a los adultos con linfoma folicular.
Para obtener más información, consultar la sección Linfoma folicular en Tratamiento del linfoma no Hodgkin.
El linfoma de zona marginal es un tipo de linfoma de crecimiento lento que es raro en pacientes pediátricos. El linfoma de zona marginal se manifiesta como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre se diagnostica como enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de zona marginal se manifiestan como linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) y a veces se relacionan con la infección por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), que antes se denominaba Chlamydia psittaci.[20,21]
Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)
La mayoría de los niños con linfomas de zona marginal tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[20,23] El tratamiento de los pacientes con linfoma TLAM en la mucosa gástrica a veces incluye antibióticos, que se considera el tratamiento estándar en adultos. Sin embargo, la administración de antibióticos no se ha estudiado en los niños porque hay muy pocos casos.
Evidencia (tratamiento del linfoma de zona marginal):
Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma TLAM es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios de adultos se apoya el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma de zona marginal en Tratamiento del linfoma no Hodgkin.
Se ha estudiado en ensayos clínicos el uso del interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[25]
Otros tipos de LNH que son raros en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido al reducido número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.
En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (tasa de SG, 70–80 %) es mejor que el desenlace de los adultos con linfoma primario en el SNC.[26-29]
La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque se han identificado otros tipos histológicos.
Las opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:
El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citocina es el más eficaz, y quizás solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentran células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[30]
Hay informes de casos de administración de dosis repetidas de rituximab intraventricular en pacientes con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento, y se notificaron resultados excelentes.[31,32] Este desenlace favorable se debe corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.
En los pacientes que presentan una respuesta parcial a la terapia de inducción, en particular aquellos quienes no son elegibles para un trasplante, es posible que la radioterapia de dosis reducidas dirigida a todo el encéfalo con un refuerzo para la enfermedad residual sea un abordaje terapéutico viable que merezca una investigación más profunda.[33,34]
Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC relacionado con un síndrome de inmunodeficiencia diferente al SIDA, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
El linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es raro en los niños.
El linfoma de células T maduras/linfocitos NK o el linfoma de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, es negativo para la desoxinucleotidil–transferasa terminal), suele expresar CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes del receptor de células T, ya sea en las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas sin otra indicación, aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (vinculado con enfermedad celíaca), linfoma similar a la paniculitis subcutánea, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T periféricas.[35-39]
El linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T es un subtipo raro del LNH, constituye entre el 0,2 % y el 1,6 % de los casos de LNH de diagnóstico reciente en niños y adolescentes y está relacionado muy de cerca con el virus de Epstein-Barr (VEB).[40] La incidencia varía por región: en los países asiáticos la incidencia es de entre el 3 % y el 10 % y en los países occidentales es del 1 %.[41] La cavidad nasal y los senos paranasales son los sitios tumorales primarios comunes.[42] No se ha establecido un tratamiento estándar para los pacientes pediátricos. Una serie de 34 pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia con asparaginasa o sin esta. Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses, los pacientes con enfermedad en estadios más bajos (I/II) tuvieron tasas de SSC a 5 años y de SG del 66,2 % y el 94,7 %, respectivamente, en comparación con el 26,0 % y el 42,3 % para los pacientes con enfermedad en estadios III/IV. En todos los pacientes, no hubo una diferencia estadísticamente significativa de los desenlaces entre los pacientes que recibieron regímenes con asparaginasa y aquellos que no los recibieron. Todos los pacientes con enfermedad en estadio I/II se sometieron a radioterapia, mientras que de 13 pacientes con enfermedad en estadios más altos solo 4 recibieron radioterapia. La tasa de SSC a 5 años fue del 66,7 % para los pacientes en estadios III/IV sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y del 11,1 % para los pacientes que no se sometieron a TCMH (P = 0,054).[43][Nivel de evidencia C1]
Aunque es muy raro, es posible que el linfoma hepatoesplénico γ-δ de células T se observe en niños.[38] También se encontró este tumor en niños y adolescentes con enfermedad de Crohn, que recibieron terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[44]
No está claro cuál es el tratamiento óptimo del linfoma de células T periféricas en adultos y niños.
Las opciones de tratamiento del linfoma de células T periféricas son las siguientes:
Se han llevado a cabo 4 análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas.
Evidencia (tratamiento del linfoma de células T periféricas):
Para obtener más información en inglés sobre el tratamiento de adultos, consultar Peripheral T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Treatment.
Los linfomas cutáneos primarios son muy raros en pacientes pediátricos (1 caso por millón de personas por año), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que todos los tipos histológicos de LNH comprometen la piel. Más del 80 % de los linfomas cutáneos exhiben fenotipo de células T o NK.[46]
Los linfomas de células T subcutáneos paniculíticos (LCTSP) son linfomas muy raros que presentan una infiltración de células T citotóxicas en el tejido subcutáneo similar a una paniculitis. Los LCTSP representan menos del 1 % de los linfomas de células T.[47-49] En el LCTSP a veces se observan células T malignas que expresan reordenamientos de la cadenas α-β o γ-δ del receptor de célula T.
En los adultos, el subtipo γ-δ del LCTSP se relaciona con una evolución más maligna y supone un pronóstico más precario que el subtipo α-β.[50] La morbilidad y la mortalidad suelen abarcar un síndrome hemofagocítico que, en una serie con adultos, se notificó en el 17 % de los pacientes con LCTSP de tipo α-β y en el 45 % de los pacientes con el tipo γ-δ. La tasa de SG a 5 años es del 82 % en los pacientes con LCTSP de tipo α-β y del 11 % en los pacientes con LCTSP de tipo γ-δ.[50]
El cuadro clínico del LCTSP es heterogéneo en el grupo de edad pediátrica y no siempre sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie retrospectiva de 18 niños (mediana de edad, 11,1 años; intervalo, 0,52–14,7 años, y 3 de los niños, menores de 1 año), la mayoría presentó nódulos subcutáneos o lesiones en parche en la piel de las extremidades o el tórax. La mayoría de los pacientes tuvo, además, fiebre, astenia y pérdida de peso. De 5 pacientes evaluados, 4 fueron positivos para la mutación en el gen HAVCR2 en los linajes del dominio de inmunoglobulina de células T y en el dominio de mucina 3 (TIM-3).[51][Nivel de evidencia C3] De los casos, 7 se relacionaron con el síndrome hemofagocítico, similar a lo ocurrido en 7 de 11 casos pediátricos de otra serie.[52]; [51][Nivel de evidencia C3]
En el momento del diagnóstico del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, a veces es difícil establecer la diferenciación patológica de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[53] En la actualidad, se piensa que los linfomas cutáneos primarios corresponden a un grupo de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.
No se ha establecido un tratamiento estándar debido a que el linfoma cutáneo de células T es infrecuente. El abordaje de atención y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T se deben personalizar, y en algunos casos se indica la conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta un síndrome hemofagocítico.[54]
No hay un régimen de tratamiento estándar para el LCTSP. Se ha observado la remisión espontánea, en particular en los niños más pequeños. Sin embargo, en los niños más mayores es posible que el curso de la enfermedad se complique por el síndrome hemofagocítico. El tratamiento de primera línea consiste en quimioterapia o fármacos inmunomoduladores. La quimioterapia era el tratamiento principal antes de 2019. La terapia con inmunomoduladores o el seguimiento observacional se convirtieron en el tratamiento principal a partir de ese momento. Los inmunomoduladores incluyen corticoesteroides en combinación con ciclosporina A o ruxolitinib. En una serie de 18 pacientes, la tasa de RC en aquellos tratados con inmunomoduladores fue del 71,4 %.[51][Nivel de evidencia C3]
En una serie de 15 pacientes de 3 instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el LCTSP.[55] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se utilizó poliquimioterapia intensiva en todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[52] Otras opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y TCMH.[49,54-59]
El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, por lo general, no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[60] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo positivo para ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[61,62]
La micosis fungoide casi nunca se notifica en niños y adolescentes,[63-66] y representa cerca del 0,5 % al 7 % de todos los casos. En una revisión sistemática de 571 niños y adolescentes con micosis fungoide, la media de edad en el momento del diagnóstico fue de 12,2 años, y la media de edad en el momento del inicio de las manifestaciones fue de 8,6 años.
En comparación con los adultos, a los pacientes pediátricos se les diagnostica la micosis fungoides en un estadio más temprano y tienen una tasa más alta de presentaciones atípicas, sobre todo la variante hipopigmentada.[65] En una de las series más grandes de pacientes pediátricos con micosis fungoides (n = 71; edad del diagnóstico, <18 años), se hizo seguimiento durante una mediana de 9,2 años (intervalo, 1–24 años).[65]
Los factores relacionados con una supervivencia general a 10 años más precaria fue el retraso en determinar el diagnóstico exacto, la piel laxa con granulomatosis, la micosis fungoide granulomatosa, los antecedentes de trasplante de órgano y la enfermedad en estadio 2 en el momento del diagnóstico.[67][Nivel de evidencia C3] Para obtener más información sobre el tratamiento de pacientes adultos, consultar Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).
Es posible que los pacientes pediátricos con micosis fungoide reaccionen de modo favorable a varios tratamientos; entre ellos, los corticoesteroides tópicos, los retinoides, la radioterapia o la fototerapia (por ejemplo, UVB de banda estrecha); sin embargo, la remisión quizás no sea duradera.[68-71] En una serie retrospectiva de 71 pacientes pediátricos con micosis fungoide, la tasa de respuesta general (RC + remisión parcial) fue del 88 %. Sin embargo, inicialmente solo el 40 % de los pacientes lograron una RC.[65][Nivel de evidencia C3]
Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido
Se añadió texto para indicar que un enfoque secundario preespecificado del estudio COG-ANHL1131 fue la evaluación de los efectos inmunitarios del rituximab en pacientes pediátricos después de completar la terapia intensiva. Los pacientes en el grupo de rituximab fueron mucho más propensos a presentar concentraciones séricas bajas de IgG, IgA, e IgM 1 mes después de finalizar el tratamiento que los pacientes en el grupo de quimioterapia sola. Las concentraciones bajas de IgG persistieron por 1 año tras comenzar el tratamiento en pacientes que recibieron rituximab. No se observaron infecciones mortales durante el periodo de seguimiento. Sin embargo, una cantidad pequeña de pacientes presentaron infecciones graves, y todos habían recibido rituximab (se citó a Alexander et al. como referencia 31).
Se añadió Jiang et al. como referencia 66.
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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:
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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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