Apoyo y recursos

La clasificación REAL actualizada de la OMS
Modificación PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas
LNH indolente
LNH agresivo

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios especiales requieren la preparación especial del tejido (por ejemplo, congelar el tejido). El conocimiento de los marcadores celulares de superficie y de las readaptaciones de genes receptores de inmunoglobulina y de células T puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas y diagnósticas. El exceso clonar de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células linfoides reactivas. Como el pronóstico y el enfoque del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es extremadamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especimenes de la biopsia. Aunque se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]

Tradicionalmente, el tratamiento uniforme de pacientes con linfoma no Hodgkin ha sido impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicó los resultados de un estudio de consenso bajo el nombre Working Formulation (Formulación de trabajo).[3] La Formulación de Trabajo combinó los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La Clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa.

Según se ha ido entendiendo mejor el LNH y su diagnóstico histopatológico ha llegado a ser más sofisticado con el uso de técnicas genéticas e inmunológicas, se ha descrito un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, ha cambiado la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Formulación de Trabajo se ha vuelto obsoleta y menos útil para los clínicos y patólogos. Es por eso que patólogos europeos y americanos han propuesto una nueva clasificación, la Clasificación de Linfomas Europeo-Americana Revisada (REAL, por sus siglas en inglés).[5-8] Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9-11]

La modificación que estableció la OMS para la clasificación REAL reconoce tres categorías principales de malignidades linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasmas de células B, neoplasmas de células T y células mortíferas naturales (MN), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchos neoplasmas linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones del mismo neoplasma como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasmas precursores que corresponden a los estadios más tempranas de diferenciación y neoplasmas maduros diferenciados.[9-11]

Neoplasma de células B

1. Neoplasma precursor de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasma periférico de células B.
   1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
   2. Leucemia prolinfocítica de células B.
   3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
   4. Linfoma de células de manto.
   5. Linfoma folicular.
   6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo (MALT) tejido linfático relacionado con la mucosa.
   7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
   8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
   9. Leucemia de células pilosas.
   10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
   11. Linfoma de células B grandes difuso.
   12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasmas de células T y de supuestas células MN

1. Neoplasma precursor de células T: leucemia linfoblástica aguda precursora de células T y LBL.
2. Neoplasmas de células mortíferas naturales (MN) y células T periféricas.
   1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T.
   2. Leucemia linfocítica granular de células T.
   3. Micosis fungoides y síndrome de Sezary.
   4. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización.
   5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta.
   6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T.
   7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
   8. Linfoma extranodal de células T y de células MN, tipo nasal.
   9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático.
   10. Linfoma y leucemia de células T en adultos (virus linfotrópico humano T-1 [VLHT-1]).
   11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario.
   12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
   13. Leucemia agresiva de células MN.

Linfoma de Hodgkin

1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
2. Linfoma de Hodgkin clásico.
   1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.

La clasificación REAL abarca todos los neoplasmas linfoproliferativos. Para mayor información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos
• Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos
• Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA
• Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
• Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sezary
• Tratamiento de la leucemia de células pilosas
• Tratamiento del mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central

Las 20 o más entidades clínico patológicas aquí descritas se pueden dividir en linfomas indolentes o de rápido crecimiento, una clasificación que resulta clínicamente más útil y aparece más abajo:

1. Trastornos de células plasmáticas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas.)
   1. Hueso.
   2. Extramedular.
      1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.
      2. Plasmacitoma.
      3. Mieloma múltiple.
      4. Amiloidosis.
2. Linfoma de Hodgkin (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)
   1. Linfoma de Hodgkin nodular de esclerosis.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.
3. Linfoma o leucemia indolente.
   1. Linfoma folicular (célula hendida pequeña folicular [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes foliculares [grado 2], célula pequeña hendida difusa).
   2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)
   3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).
   4. Linfoma extranodal de zona marginal de células B (linfoma MALT).
   5. Linfoma nodal de zona marginal de células B (linfoma monocitoide de células B).
   6. Linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
   7. Leucemia de células pilosas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia de células pilosas.)
   8. Micosis fungoides o síndrome de Sezary. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sezary.)
   9. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)
   10. Linfoma primario anaplásico cutáneo de células grandes/linfomatoide papulosis (CD30+).
   11. Linfoma de Hodgkin predominante nodular de linfocitos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)
4. Linfoma o leucemia de rápido crecimiento.
   1. Linfoma de célula grande difuso (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, inmunoblástico, linfoma de células B grandes ricas en linfocitos T).

      Distinguir:

      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraglandular de células MN y T, tipo nasal y leucemia agresiva de célula MN/linfoma blástico de célula MN.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periférico no especificado.
         1. Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
         2. Linfoma de células T hepatoesplénico.
      8. Linfoma de células T, tipo enteropático.
      9. Linfoma de células B grandes intravascular.
   2. Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt/linfoma tipo Burkitt.
   3. Leucemia/linfoma linfoblástica de células B o T precursoras (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.)
   4. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.)
   5. Leucemia o linfoma de células T en adultos (HTLV 1+).
   6. Linfoma de célula de manto.
   7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante polimórfico (PTLD, por sus siglas en inglés).
   8. Linfoma relacionado con el SIDA. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)
   9. Linfoma histiocítico verdadero.
   10. Linfoma de efusión primario.
   11. Leucemia prolinfocítica de células B o T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)

Linfoma folicular

El linfoma folicular constituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin y hasta 70% de los linfomas indolentes observados en los ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[7,8,11] La mayoría de los pacientes que padecen de linfoma folicular tienen 50 años de edad o más y se presentan con enfermedad muy difundida en el momento del diagnóstico. La complicación ganglionar es más común y cobn frecuencia está acompañada de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes con linfoma folicular; expresión excesiva de la proteína bcl-2 está relacionada con la incapacidad de erradicar el linfoma mediante inhibición de la apoptosis.[12]

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, por lo que se utiliza la designación de indolente.[13-15] Los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales.[16] La tasa de recidiva es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que han logrado respuestas completas al tratamiento.[17] Una opción para los pacientes en estadio avanzado de linfoma folicular es la conducta expectante, por ejemplo, la que posterga el tratamiento hasta que aparezcan los síntomas.[18] Un índice internacional para linfoma folicular (por ejemplo, el Índice de Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular [FLIPI, por sus siglas en inglés]) [19-21] identificó cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la supervivencia global (SG):

1. Edad (≤60 años frente a 60 años).
2. Lactodeshidrogenasa sérica (normal frente a elevada).
3. Estadio (estadio I o estadio II frente a estadio III o estadio IV).
4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/L frente a 120 g/L).
5. Número de sitios ganglionares (≤4 frente a 4).

Los pacientes que presentan un factor de riesgo de 0 a 1 tienen una tasa de supervivencia a los 10 años de 85%, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a los 10 años de 40%.[19] Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral, indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes, tiene una supervivencia media mucho mayor (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años) (P <0,001).[22] Estas células infiltrantes no malignas pueden constituir metas terapéuticas valiosas.[23]

El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no tienen una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias sean reproducibles.[10] Las opciones terapéuticas comprenden la conducta expectante; rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleósidos de purina; fármacos alquilantes orales; y quimioterapia de combinación.[24] Se están también evaluando clínicamente los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y el trasplante autólogo o alógeno de médula ósea o periférico de células madre.[24] Al presente, ningún ensayo aleatorio ofrece guía a los investigadores sobre la escogencia inicial de rituximab, análogos de los nucleósidos, fármacos alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante es seguida con una espera cautelosa, o cuando la supervivencia media excede 10 años.

Los pacientes con linfoma indolente podrían presentar una recaída de histología más agresiva. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se está comportando de una forma más agresiva, se debe llevar a cabo una biopsia. Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más agresivo, se requiere un cambio a una terapia apropiada para ese tipo histológico.[25] Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad podría indicar una conversión histológica. El riesgo de transformación histológica fue de 30% en 10 años en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999.[26] En esta serie, los factores de riesgo alto en las transformaciones histológicas subsiguientes fueron: estadio avanzado, el Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), de riesgo alto y una conducta expectante en el manejo de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación fue de 1 a 2 años, con 25% de los pacientes vivos a los cinco años y aproximadamente 10% a 20% de los pacientes vivos 10 años después del tratamiento.[27] Las conversiones histológicas deben tratarse con los regímenes descritos en la sección sobre Linfoma no Hodgkin agresivo y recidivante en adultos en este sumario. La duración de la segunda remisión podría ser corta y se debe contemplar la participación en un ensayo clínico.[27-29]

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmacítico está generalmente relacionado con una paraproteína sérica monoclonal de tipo inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenström).[30-32] La mayoría de los pacientes tienen complicaciones de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden contraer el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también pueden estar relacionados con las paraproteínas séricas.

El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de grado bajo, especialmente el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[31-35] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede presentar manifestaciones de hiperviscocidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como la retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del SNC), pero debe combinarse con quimioterapia para obtener un control más prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de 4 generalmente, se inicia directamente con un régimen quimioterapéutico. Es posible que sea necesario tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes que presentan la enfermedad crónica por aglutinina de frío crónica el clorambucilo con prednisona o sin esta, es lo fundamental. Ocasionalmente se requiere de una habitación caliente para aquellos pacientes cuyas aglutininas de frío se activan aun por pequeñas reducciones de temperatura.

Se puede vigilar a los pacientes asintomáticos para descubrir cualquier signo de evolución de la enfermedad sin que haya necesidad de administrar quimioterapia inmediatamente.[18] Entre los regímenes de primera línea tenemos el rituximab, los análogos nucleósidos y los fármacos alquilantes, ya sea como fármacos solos o como parte de una quimioterapia de combinación.[36,37] El rituximab muestra índices de respuesta de 60% a 80% en pacientes no tratados previamente, pero se requiere de una vigilancia cercana del suero IgM debido a un aumento repentino observado en esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[36,38,39][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los análogos de los nucleósidos clorodeoxiadenosina-2 y fludarabina han mostrado una actividad significativa en pacientes con linfoma linfoplasmacítico que no habían sido previamente tratados.[40-42][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los fármacos alquilantes simples y la quimioterapia de combinación también muestran índices de respuesta similares.[43][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Al presente, no hay estudios aleatorios para guiar al médico sobre la opción inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, fármacos alquilantes, quimioterapia de combinación o combinaciones de estas opciones.[31,32,36]

El interferón-α también ha mostrado tener actividad en esta enfermedad, en contraste con la respuesta precaria de pacientes con mieloma múltiple.[44] El tratamiento mieloablativo con ayuda de las células madre hematopoyética autóloga está bajo evaluación clínica.[45,46] Los pacientes idóneos para este método deberían evitar el uso por tiempo prolongado de fármacos alquilantes o los análogos de nucleósidos de la purina, los cuales pueden disminuir las células madre hematopoyéticas.[36] Después de una recidiva y pasado el tratamiento con un fármaco alquilante, 92 pacientes con linfoma linfoplasmacítico se integraron de manera aleatoria para recibir fludarabina frente a ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque aquellos bajo fludarabina tuvieron una supervivencia sin recaída (duración media 19 meses frente a 3 meses, P <0,01) no se observó diferencia en cuanto a la SG.[47][Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC) concomitante, algunos obtendrán remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC utilizando interferón α con ribavirina o sin esta.[48][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfomas de zona marginal

Los linfomas de zona marginal fueron previamente incluidos entre los linfomas linfocíticos pequeños difusos. Cuando los linfomas de zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de zona marginal nodal, y cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, región gastrointestinal, tiroidea, pulmón, seno, órbita y piel), se llaman linfomas de MALT.[4,49-57]

Muchos pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmune, tal como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjogren o de gastritis Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que está más frecuentemente en el estómago. El tratamiento de la infección Helicobacter pilori puede resolver muchos casos de complicación gástrica localizada.[56,58-62] Después de un régimen antibiótico regular, el 50% de los pacientes muestran resolución del MALT gástrico en endoscopia hecha después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que alcanzaron una remisión total 30% muestran una monoclonalidad en un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias del estómago con una mediana de seguimiento de 5 años. [63] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo. Un desplazamiento t(11;18) en pacientes con MALT gástrica predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos para la prueba negativa de Helicobacter pylori y una respuesta precaria a la quimioterapia alquilante oral.[64-66] A los pacientes asintomáticos estables con biopsia de resultados positivos persistentes se les ha dado un seguimiento exitoso mediante un enfoque de conducta expectante hasta que la enfermedad evolucione.[61,62] Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[67-70] rituximab,[71] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[72] quimioterapia [54] o una terapia de modalidad combinada.[73] El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes.[74] Tres series de caso pequeñas (dos retrospectivas y una prospectiva) informaron de remisiones completas duraderas después de un tratamiento contra el Helicobacter pylori en pacientes con linfoma de crecimiento rápido (tasa de remisión completa de 35%–88% y una mediana de duración de 21–60 meses).[75-77]

La implicación localizada de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[68-70,78] Los pacientes con linfoma extragástrico MALT tienen una mayor tasa de recaída que los pacientes con linfoma gástrico MALT en algunas series, en la que se presentan recidivas después de muchos años e incluso décadas.[79] Muchas de estas recidivas implican sitios MALT diferentes al sitio original. Cuando se han diseminado a los ganglios linfáticos, médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como cualquier otro linfoma de grado bajo.[55,80] Para los pacientes con MALT ocular anexa, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina específicamente contra la Chlamydia psittaci dio como resultado una remisión duradera en la mitad de los pacientes en una serie pequeña con 27 pacientes.[81][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los linfomas de células B grandes de los sitios MALT se clasifican y se tratan como linfomas de células grandes difusos.[82]

Los pacientes con linfoma nodal de zona marginal (linfoma monocitoide de células B) se tratan con el mismo paradigma de espera cautelosa o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular. Entre los pacientes con infección concomitante por HCV, la mayoría obtienen una remisión completa o parcial luego de perder el ARN detectable del VHC mediante el uso de interferón-alfa con ribavirina o sin esta.[48][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La enfermedad conocida por varios nombres como Linfoma abdominal Mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, por sus siglas en inglés), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, probablemente es otra versión del linfoma MALT que responde a antibióticos en sus estadios iniciales.[83] Campilobacter jejuni ha sido identificada como una de las especies bacterianas relacionada con IPSID, un tratamiento con antibióticos puede resultar en una remisión de la enfermedad.[84]

Linfoma esplénico de zona marginal

El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma indolente que está marcado por esplenomegalia masiva y complicación periférica de sangre y médula ósea, generalmente sin adenopatía.[85-87] Este tipo de linfoma es también conocido como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar por resultado una remisión prolongada.[57,88] El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y por lo general implica solamente el rituximab o el rituximab en combinación con análogos de la purina o quimioterapia con fármacos alquilantes.[89] Los linfomas de zona marginal esplénica no responden tan bien a la quimioterapia que, por lo general, resulta eficaz contra la leucemia linfocítica crónica.[86,87,89] Entre un número pequeño de pacientes con linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección con el VHC la mayoría obtuvieron remisión completa o parcial después de perder el ARN detectable del VHC con tratamiento utilizando interferón-alfa con ribavirina o sin esta.[48,90,91][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En contraste, no pudo observarse respuestas al interferón en aquellos pacientes negativos al VHC.

Linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes

El linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes se presenta en la piel solamente sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni sitios extracutáneos de complicación.[92,93] Estos pacientes con este tipo de linfoma abarcan un espectro que oscila de papulosis linfomatoide en el extremo clínicamente benigno, marcado por nódulos localizados que pueden tener regresión espontánea, hasta enfermedad progresiva y sistémica que requiera quimioterapia agresiva de combinación basada en doxorrubicina. Este espectro ha sido llamado trastorno cutáneo primario linfoproliferativo de células T y CD30 positivo. Pacientes que presentan una enfermedad localizada normalmente reciben radioterapia. En caso que implique una mayor propagación se trata ya sea mediante la observación o la quimioterapia combinada con base en la doxorrubicina.[92,93]

(Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica; el Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary; el Tratamiento de la leucemia de células pilosas y el Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)

Linfoma de células grandes difuso

El linfoma de células B grandes difuso es el más común de los linfomas no Hodgkin y es responsable por 30% de los casos recién diagnosticados.[7] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, con frecuencia con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con fiebre, recidivantes con sudores nocturnos o pérdida de peso). La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son curables con terapia de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola.[94] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 50% se curan con quimioterapia de combinación a base de doxorrubicina y con rituximab.[95-97]

Un Índice de Pronóstico Internacional (IPI) para el LNH de rápido crecimiento (linfoma difuso de células grandes) identifica cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la SG:[98]

1. Edad (≤60 años de edad frente a 60 años de edad).
2. Lactodeshidrogenasa sérica (LDH) (normal frente a elevada).
3. Estado de actividad (0 o1 frente a 2–4).
4. Estadio (estadio I o estadio II frente a estadio III o estadio IV).
5. Complicación de un sitio extraganglionar (0 o 1 frente a 2–4).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos del 50% de probabilidad de supervivencia y SG sin recaída a cinco años. Este ensayo también identifica los pacientes que tienen riesgo alto de recidiva de acuerdo con los sitios específicos de complicación, incluso la médula ósea, SNC, el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustado a la edad y al estadio de la enfermedad.[99] Los pacientes con riesgo alto de recidiva pueden considerarse candidatos para ensayos clínicos.[100] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan la técnica de micromatrices del ADN podrían ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes en los tratamientos dirigidos a blancos específicos y a predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[101-104]

La profilaxis del SNC (generalmente con cuatro a seis inyecciones de metotrexato intratecal) se recomienda para los pacientes con complicación testicular o de los senos paranasales. Algunos peritos clínicos están empleando altas dosis de metotrexato intravenoso (casi siempre cuatro dosis) como alternativa a la terapia intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbosidad del paciente.[105] La profilaxis del SNC para la complicación de la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[106] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma difuso de células grandes que no recibieron terapia profiláctica intratecal identificó una concentración elevada de la LDH y más de un sitio extraganglionar como los factores de riesgo independientes en la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC un año después del diagnóstico (intervalo de confianza IC de 95%, 7%–28%) frente a 2,8% (IC de 95%, 2,7%–2,9%) para los demás pacientes.[107][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo prominente de células T reactivas y con frecuencia de histiocitos; el llamado linfoma de células B grandes abundante en histiocitos y células T. Este subtipo de linfoma de células grandes suele presentar complicaciones del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el resultado es equivalente al de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en estadios similares de la enfermedad.[108-110] Algunos pacientes con linfoma difuso de células B grande en el momento del diagnóstico presentan a la vez un componente de células B pequeñas indolente; mientras la SG parece ser similar luego de un tratamiento con fármacos múltiples, hay un riesgo mayor de recidivas indolentes.[111]

Linfoma de célula B grande mediastínica (Linfoma de célula B grande mediastínico primario)

El linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes es un subconjunto del linfoma de células grandes difuso caracterizado por una fibrosis significativa en histología.[112-118] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (edad mediana de 30–40 años). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasora que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. El tratamiento y el pronóstico son los mismos que para otros pacientes con linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio, excepto para los pacientes con efusión pleural que tienen un pronóstico extremadamente malo (supervivencia sin evolución menos de 20%), ya sea que la efusión sea citológicamente positiva o negativa. El tratamiento de dosis altas de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado a estos pacientes que presentaron un pronóstico precario. Las pruebas para este enfoque son de carácter anecdótico.[118]

Linfoma de célula grande folicular

La evolución natural del linfoma folicular de célula grande sigue siendo polémica.[119] Mientras que hay acuerdo acerca del número significativo de supervivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando la enfermedad estaba en el estadio inicial, la curabilidad de pacientes con enfermedad avanzada (estadios III o IV) permanece incierta. Algunos grupos dan cuenta de una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una característica del linfoma indolente).[120] Otros investigadores informan de una estabilización en la falta de evolución hacia los índices esperados de un linfoma de rápido crecimiento (40% a los 10 años).[121,122] Esta discrepancia puede estar ocasionada por las variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la rareza de pacientes con linfoma folicular de célula grande. Una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con combinaciones quimioterapéuticas que contenían antraciclina, mostró que los pacientes con más de 50% de componentes difusos en la biopsia, tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes con linfoma folicular de célula grande.[123] El tratamiento de estos pacientes se parece más al tratamiento del LNH intensivo que al tratamiento del LNH indolente. En respaldo a este enfoque, el tratamiento con quimioterapia de alta dosis y el trasplante autólogo hematopoyético periférico de células madre, muestran el mismo potencial curativo en pacientes con linfoma folicular de células grandes que sufre una recidiva, que en los pacientes con linfoma de células grandes difusas con recidiva.[124][Grado de comprobación: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) se pueden confundir con carcinomas y están relacionados con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas son generalmente de origen de células T, a menudo presentan enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel. El desplazamiento de los cromosomas 2 y 5 crean una fusión proteica única con un nucleofosmin-ALK.[125] Los pacientes cuyos linfomas expresan una (inmunohistoquímica) ALK, son por lo general más jóvenes y pueden tener síntomas sistémicos, enfermedad extranodal y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, estos tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos al ALK.[126] Los pacientes con estos tipos de linfomas son tratados, por lo general, de la misma manera que pacientes con linfomas de células grandes difusos y tienen un pronóstico tan bueno como el de pacientes en estadios similares, como se puso de manifiesto en el ensayo NHL-BFM-90. El linfoma anaplástico de células grandes en los niños suele caracterizarse por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia de combinación basada en la doxorrubicina.[127]

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T (tipo nasal) es un linfoma de rápido crecimiento caracterizado por una extensa necrosis y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, especialmente en la región de los senos nasales y paranasales.[128-133] Entre los otros sitios extraganglionares figuran el paladar, la tráquea, la piel y la región gastrointestinal. Puede ocurrir el síndrome hemofagocítico; históricamente estos tumores se consideraban parte del granuloma mortal de la línea media.[134] En la mayoría de los casos, los genomas del virus Epstein-Barr (EBV) se pueden detectar en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resultó positivo a CD56. Los casos que tienen complicación de la sangre y la médula se consideran leucemia de células MN. El mayor riesgo de complicación del SNC y de recidiva local ha llevado a que, además de la quimioterapia de combinación a base de doxorrubicina, se recomiende radioterapia local, muchas veces antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal o ambas.[129,133,135-138] El curso sumamente dinámico, una respuesta precaria y una supervivencia breve con los tratamientos estándar, sobre todo en pacientes con enfermedad en estadio avanzado, han llevado a algunos investigadores a recomendar la consolidación de trasplante de médula ósea o de células madre periféricas.[130-132] El linfoma MN/células T que se presenta solo en la piel, tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[139]

La granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo al EBV con antecedentes predominantemente de células T.[140,141] La histología muestra relacionada con angioinvasión y vasculitis, las cuales se manifiestan generalmente como lesiones pulmonares o complicación del seno paranasal. Los pacientes se manejan como otros con linfoma de células grandes difuso y necesitan quimioterapia de combinación con base en la doxorrubicina.

El linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T se le llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, esta entidad se maneja como un linfoma de célula grande difuso.[142-144] Los pacientes que tienen linfadenopatía profunda presentan fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso, erupción de la piel, una prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[134] Frecuentemente las infecciones oportunistas se deben a una inmunodeficiencia subyacente. Se recomienda la quimioterapia en combinación basada en la doxorrubicina al igual que para otros linfomas de rápido crecimiento.[142] La quimioterapia mieloablativa y la radioterapia con soporte autólogo de células madre periféricas se ha presentado en informes anecdóticos.[145] Solamente se ha observado remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. El genoma de células B EBV se detecta en la mayoría de los pacientes afectados.[146]

Linfoma periférico de células T

Linfoma de células mixtas difuso que expresa el fenotipo de superficie de célula de una célula T postímica (o periférica) expresando CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[147] El linfoma periférico de células T comprende un grupo de linfomas glandulares de células T heterogéneos que requerirán delineación en el futuro.[134] Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides. La mayoría de los investigadores dan cuenta de respuestas y tasas de supervivencia más precarias que para los pacientes con linfomas de rápido crecimiento de células B en el mismo estadio.[148-150] El tratamiento consiste en quimioterapia de combinación con base en la doxorrubicina, que también se utiliza en los linfomas de células B grandes difusos. La mayoría de los pacientes se presentan con factores pronósticos múltiples adversos (por ejemplo, edad avanzada, estado IV, múltiples sitios extraganglionares y LDH elevado) y estos pacientes tienen una baja SG sin recaída a los cinco años (<20%).[150] Se ha administrado quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre hematopoyéticas a pacientes con linfoma periférico de células T en estadio avanzado. La información probatoria de esta estrategia es anecdótica.[145,151] También hay información anecdótica sobre respuestas al uso del alemtuzumab un anticuerpo monoclonal anti-CD52 o denileucina difitox, una toxina ligando anticuerpo, después de una recidiva posterior a la quimioterapia.[152,153] Un tipo poco común de linfoma periférico de células T que ocurre principalmente en hombres jóvenes, linfoma de células T hepatosplénico, parece estar localizado en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie de célula del receptor de células T gamma y delta.[154-158] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo, tipo paniculitis, está localizada en el tejido subcutáneo relacionado con el síndrome hemofagocítico.[159-162] Estos pacientes tienen células que expresan el fenotipo alfa/beta. Aquellos con fenotipo gamma-delta, presentan un curso clínico más dinámico y se clasifican como linfoma de células T cutáneo gamma-delta.[163-165] En estos pacientes se puede manifestar compromiso de la epidermis, dermis, región subcutánea o mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico extremadamente precario junto con un curso de tratamiento extremadamente agresivo y son tratadas con el mismo paradigma que el grupo de riesgo alto con linfoma difuso de células B grandes.

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta al intestino delgado de pacientes con enteropatía por gluten (esprue celíaco).[134,166,167] Como una dieta sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con esprue celíaco en la niñez pocas veces desarrollan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca suele hacerse al encontrar una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia requiere cirugía para hacer el diagnóstico y para evitar perforación durante el tratamiento. El tratamiento consiste en quimioterapia en combinación a base de doxorrubicina, pero la tasa de recaída parece ser más alta que la del linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio.[167,168] Entre las complicaciones del tratamiento se encuentran el hemorragia gastrointestinal, pequeña perforación intestinal, fístulas enterocólicas; a menudo los pacientes requieren de una nutrición. En el momento de la recidiva se observa perforaciones multifocales del intestino y complicación visceral abdominal. El tratamiento de dosis altas de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado durante la primera remisión o en el momento de la recidiva.[167] Las pruebas que sirven de indicio en este enfoque son de carácter anecdótico.

El linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular; si se usa la quimioterapia en combinación agresiva, el pronóstico es similar al de presentaciones más convencionales.[169,170] Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.

El linfoma de Burkitt y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso

El linfoma de Burkitt y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso suele presentarse en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de linfoma no Hodgkin pediátrico.[171] Estos tipos de linfomas extraganglionares de rápido crecimiento de células B se caracterizan por el desplazamiento y el desarreglo del gen C-myc del cromosoma 8.[172] Un subgrupo de pacientes con desplazamiento doble del C-myc y del bcl-2 parecen tener resultados extremadamente precarios a pesar del empleo de tratamiento enérgico (cinco meses de SG).[173][Grado de comprobación: 3iiiA] En algunos pacientes con células B mayores, hay un solapado morfológico con el linfoma difuso de células B grandes. Estos linfomas de células grandes semejantes al de Burkitt muestran una desregulación C-myc, tasas extremadamente altas de proliferación y un perfil de expresión genética como se espera del linfoma clásico de Burkitt.[10,174,175] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o la quijada de los niños y contienen más que nada genomas EBV. Casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan tumores de crecimiento rápido y una alta concentración de deshidrogenasa láctica sérica, pero se pueden curar con quimioterapia de combinación intensiva a base de doxorrubicina. El linfoma de Burkitt y el linfoma de células no hendidas pequeñas difuso suelen tratarse con regímenes de muchos fármacos intensivos similares a los que se usan para tratar los linfomas de rápido crecimiento en estadio avanzado (células grandes difuso).[176-178] La quimioterapia intensiva en combinación similar a la que se usa para tratar el linfoma de Burkitt infantil ha sido descrita en CALGB-9251 y ha resultado muy exitosa en pacientes adultos, dando como resultado que más de 60% de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado no tengan enfermedad a los cinco años.[179-184] Aspectos de un pronóstico desfavorable incluyen enfermedad abdominal voluminosa y una alta concentración de LDH. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso de un trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) consolidativo.[185,186] Los pacientes que padecen del linfoma de Burkitt tienen entre un 20% y un 30% de probabilidad de tener complicación del SNC en su vida. Se requiere la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte del tratamiento de inducción.[187] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y el Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (precursor de células T) es una forma muy agresiva de linfoma no Hodgkin. Ocurre con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[188] Se relaciona comúnmente con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y al SNC. El tratamiento suele ser similar al de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia en combinación intensiva con BMT o sin este, es el tratamiento normal para este tipo histológico de LNH de rápido crecimiento.[189-191] La radioterapia se administra a veces a las áreas de masas voluminosas de tumor. Como estas formas de LNH tienden a evolucionar tan rápidamente, la quimioterapia en combinación se instituye enseguida que el diagnóstico ha sido confirmado. Una revisión cuidadosa de los especimenes patológicos, del aspirado de médula ósea y del espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocito constituyen los aspectos más importantes del proceder diagnóstico y de clasificación antes del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.)

El linfoma y la leucemia de células T en adultos

El linfoma y la leucemia de células T en adultos son causados por infección con el retrovirus linfotrópico humano de células T tipo I y, con frecuencia, se relaciona con linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, complicación ósea y cutánea, hepatoesplenomegalia, un curso evolutivo rápido y una respuesta precaria a la quimioterapia.[192,193] Cuando se usa quimioterapia combinada, solo 10% a 20% de los pacientes sobrevivieron hasta tres años en un ensayo con 118 pacientes.[194] La combinación de zidovudina e interferón-alfa tiene actividad contra el linfoma y la leucemia de células T en adultos, incluso para los pacientes que no tuvieron éxito con tratamiento citotóxico previo. Se observan remisiones duraderas en 66% de los pacientes que presentan la enfermedad y son tratados con esta combinación, pero la tasa de supervivencia sin enfermedad a largo plazo todavía no se conoce.[195-197]

El linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y a veces en el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[4,198,199] El linfoma de células de manto se caracteriza por células B de manto folicular CD5 positivas, desplazamiento de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[200] Como los linfomas de grado bajo, el linfoma de células de manto parece incurable con quimioterapia a base de antraciclina y ocurre en pacientes más viejos con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado.[201] Sin embargo, la supervivencia media es significativamente más corta (3–5 años) que la de otros linfomas y esta histología se considera ahora como linfoma de rápido crecimiento.[202] El patrón difuso y una variante blastoide tienen un curso de rápido crecimiento con supervivencia corta, mientras que el tipo de zona de manto puede tener un curso más indolente.[49,203] Una tasa alta de proliferación (Ki-67 aumentado, índice mitótico, beta-2-microglobulina) puede relacionarse con un pronóstico precario.[200,204] No se sabe bien cuál es la estrategia quimioterapéutica que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo en esta entidad clínico patológica: una de sus características comunes es que es resistente a la quimioterapia.[202,205-210] Muchos investigadores están explorando el tratamiento con dosis altas con apoyo de células madre y medular o el uso de interferón o anticuerpos anti-CD20 después de la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).[207-209,211-218] Hasta ahora, los ensayos aleatorios no han visto beneficios en cuanto a la SG a partir de estos nuevos enfoques.[218] El bortezomib muestra tasas de respuestas cercanas al 50% en los pacientes con recidivas, haciendo que los ensayos clínicos combinen este inhibidor de la proteasoma con el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y los fármacos citotóxicos en el tratamiento de primera línea.[219-221][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Trastorno linfoproliferativo polimórfico postrasplante (PTLD)

Los pacientes que reciben trasplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen requerir inmunosupresión el resto de su vida. Esto puede causar para entre 1% y 3% de estos pacientes un PTLD que aparece en la forma de linfoma de rápido crecimiento.[222] Un patólogo puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos están asociados casi siempre con el virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés).[223] Un estatus de rendimiento precario implicación de injerto de órgano, IPI alto, LDH elevado y múltiples sitios de la enfermedad son factores de pronóstico precario de PTLD.[224,225] En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunodepresor resulta en la erradicación del linfoma.[226] Cuando esto no es exitoso o no se puede lograr, se debe considerar un ensayo con rituximab, porque ha mostrado remisiones duraderas en aproximadamente un 60% de los pacientes y un perfil de toxicidad favorable.[227] Algunas veces se ha usado una combinación de aciclovir e interferón-alfa.[222,228] Si estas medidas fallan, se recomienda la quimioterapia en combinación basada en doxorrubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar el tratamiento citotóxico.[229] Las presentaciones localizadas pueden ser controladas con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses, con frecuencia son fenotípicamente policlonales y tienden a ocurrir unas cuantas semanas o meses después del trasplante.[223] La enfermedad multifocal y rápidamente progresiva ocurre más tarde después del trasplante (>1 año) y generalmente es fenotípicamente monoclonal y relacionada con EBV.[230] Estos pacientes pueden tener una remisión durable mediante un régimen de quimioterapia estándar para el linfoma de rápido crecimiento.[230-232] Los casos de PTLD EBV negativos después del trasplante, ocurren de forma tardía (una media de 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[233] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó inmunotoxina (antígeno de superficie de células B antiCD22 ligado con ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia.[234] También se encuentra bajo evaluación clínica un anticuerpo monoclonal de anti-interleucina 6.[235]

Linfomas histiocíticos verdaderos

Los linfomas histiocíticos verdaderos son unos tumores muy raros que muestran diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocítico en la ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[236,237] Debe tenerse cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir linfomas anaplásicos de células grandes o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones virales, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV). El tratamiento imita al del linfoma de células grandes difuso en un estadio comparable, pero el método óptimo aún está por definirse.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primario se presenta exclusivamente o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en la ausencia de una masa de tumor identificable.[238] Los pacientes suelen ser VIH seropositivos y el tumor contiene, por lo general, un herpes virus asociado con el sarcoma de Kaposi/herpes virus humano 8. El tratamiento suele seguir el patrón del tratamiento de linfomas de células grandes difuso en estadio comparable, pero el pronóstico es extremadamente precario.

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