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Linfoma no Hodgkin en adultos: Tratamiento (PDQ®)

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido incluye los subtipos siguientes:

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el más común de los LNH y comprende 30% de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso). (Para mayor información sobre pérdida de peso, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer.)

Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen antecedentes con un trasfondo prominente de células T reactivas y, a menudo, de histiocitos; es el denominado linfoma de células T y células B grandes ricas en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes con frecuencia presenta compromiso del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de los pacientes estadificados con LDCBG.[2-4] Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general (SG) parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.[5]

Pronóstico

La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50% de ellos se curan con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina y rituximab.[7-9]

En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico de la SG:[10]

  1. Edad (≤60 vs. >60 años).
  2. Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada).
  3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).
  4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
  5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída de acuerdo con sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustadas por edad y estadio de la enfermedad.[11] El gen bcl-2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[12-15] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden considerar aptos para participar en ensayos clínicos.[16] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan la técnica de micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para los tratamientos dirigidos a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[17-21] Los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 pueden caracterizar un subgrupo con una molécula distintiva única, un pronóstico más favorable y una posible consecuencia terapéutica para el uso de una sustancia anti-CD30 específica, como brentuximab vedotina.[22]

Profilaxis del sistema nervioso central

Para los pacientes con compromiso testicular o de los senos paranasales, se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal). Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (habitualmente cuatro dosis) como alternativa a el tratamiento intratecal porque la administración del fármaco mejora y la morbilidad del paciente disminuye.[23] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es objeto de polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[24,25] En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento intratecal profiláctico, se identificó una concentración elevada de LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[26][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes con base en CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[27,28]

Linfoma mediastínico de células B grandes primario

El linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes primario es un subconjunto del linfoma difuso de células grandes que se caracteriza por una fibrosis importante en las pruebas de histología.[29-35] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (mediana de edad de 30 a 40 años). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasiva que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior.

El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en el mismo estadio. Los estudios de fase II no controlados en los que se emplean dosis ajustadas de EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina) más rituximab o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) muestran tasas de curación altas al mismo tiempo que evitan el uso de cualquier radiación mediastínica.[36-39][Grado de comprobación: 3iiiA] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes con base en R-CHOP lograrían evitar las complicaciones graves de la radioterapia a largo plazo cuando se administra con quimioterapia. Las exploraciones posteriores al tratamiento con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) no parecen confiables con muchos resultados positivos falsos.[36] El único ensayo aleatorizado que mostró ventaja para la SG del tratamiento de modalidad combinada se suspendió. (Para mayor información, consultar la sección Síndrome de la vena superior en el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares).

Linfoma folicular de células grandes

Pronóstico

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes todavía es objeto de polémica.[40] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando ella estaba en estadio temprano, la posibilidad de curación con una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una estructura de linfoma de crecimiento lento).[41] Otros investigadores notifican una estabilización de la ausencia de evolución en los índices esperados de un linfoma de crecimiento rápido (40% a 10 años).[42,43] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la poca frecuencia con que se presentan pacientes de linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con quimioterapia combinada con antraciclina, se observó que los pacientes con más de 50% de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[44]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento de estos pacientes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis altas y el trasplante de células madre (TCM) periféricas hematopoyéticas autógenas muestran el mismo potencial curativo en pacientes de linfoma folicular de células grandes que recaen, que en los pacientes de linfoma de células grandes difuso que recaen.[45][Grado de comprobación: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se pueden confundir con carcinomas y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas habitualmente se originan en las células T, a menudo se presentan con enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel.

La traslocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína única de fusión con una nucleofosmina-cinasa del linfoma anaplásico (ALK).[46]

Los pacientes cuyos linfomas expresan ALK (inmunohistoquímica) son habitualmente más jóvenes y pueden tener síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos para ALK.[47,48]

Los pacientes de LACG positivos a la ALK se tratan generalmente de la misma manera que pacientes con linfomas difusos de células grandes con el régimen CHOP y tienen un pronóstico tan bueno como el aquellos en estadios similares.[48] Para los pacientes con enfermedad recidivante, se notificaron respuestas anecdóticas con brentuximab vedotina (fármaco de la antitubulina unido a un anticuerpo monoclonal específico CD30),[49,50] romidepsina [51] y pralatrexato.[52][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante, el trasplante de células madre autógeno mostró una supervivencia sin avance (SSA) a 3 años de 50% en 39 pacientes incluidos en una revisión retrospectiva.[53][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

El LACG en los niños se suele caracterizar por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[54]

Linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales/T

El linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (CN)/T (tipo nasal) es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, en particular en la región de los senos nasales y paranasales.[55-58] Los otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tracto gastrointestinal. Se puede presentar un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma mortal de la línea media.[59] En la mayoría de los casos, se pueden detectar los genomas del virus Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resulta positivo para CD56. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células CN.

El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende administrar radioterapia local simultáneamente o antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal.[60-65] La evolución sumamente dinámica, una respuesta precaria y una supervivencia breve con tratamientos estándar, sobre todo para pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con TCM periféricas autógeno o alogénico.[56-58,66,67] Los regímenes con L-asparaginasa han mostrado tasas de respuestas de tipo anecdótico superiores a 50% para pacientes con recaída, enfermedad resistente al tratamiento o en estadio IV recién diagnosticada.[68,69] El linfoma de células CN/T que se presenta solo en la piel tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[70] Se debe distinguir una enteropatía de células CN (negativa para el VEB) mediante biopsia endoscópica, del linfoma de células CN/T.[71]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para el VEB sobre un fondo predominante de células T.[72,73] La histología muestra relación con angioinvasión y vasculitis, que habitualmente se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales.

Los pacientes se tratan como aquellos de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad, caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, se trata como un linfoma difuso de células grandes.[74-76] Los pacientes se presentan con linfadenopatía profunda, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, erupciones cutáneas, una prueba de Coomb positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[59] (Para mayor información sobre sudores nocturnos, pérdida de peso y erupciones cutáneas, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos, La nutrición en el tratamiento del cáncer y Prurito, respectivamente). Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. Se detectan genomas de VEB en las células B en la mayoría de los pacientes afectados.[77]

Se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina como la del régimen CHOP, al igual que para otros linfomas de crecimiento rápido.[74] En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, que incluye 22 centros internacionales, se identificó a 243 pacientes de LACT; las tasas de SG y de supervivencia sin complicaciones a 5 años fueron de 33 y 18%.[78] En informes anecdóticos se describieron la quimioterapia mielodepresora y la radioterapia con soporte de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[66,79,80] Se notificaron respuestas de tipo anecdóticas a la ciclosporina,[81] el pralatrexato,[52] la bendamustina,[82] y el inhibidor de la histona deacetilasa romidepsina.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Solo se notificaron remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides.

Linfoma de células T periféricas

Los pacientes de linfoma de células T periféricas presentan un linfoma de células grandes o mixtas difuso que expresan un fenotipo de superficie de una célula T postímica (o periférica) que expresa CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[83] El linfoma de células T periféricas abarca un grupo de linfomas ganglionares de células T heterogéneos que exigirán su futura delineación.[59] Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides.

Pronóstico

La mayoría de los investigadores notifican tasas de respuestas y de supervivencia más precarias en pacientes de linfomas de células T periféricas que las de los pacientes de linfomas de células B de crecimiento rápido en el mismo estadio.[84,85] La mayoría de los pacientes se presentan con múltiples factores pronósticos adversos (es decir, edad avanzada, estado IV, sitios extraganglionares múltiples y LDH elevada); estos pacientes tienen supervivencia sin fracaso y SG a 5 años bajas (<20%).[84,85]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento incluye quimioterapia combinada con base en doxorrubicina (como el régimen CHOP), que también se usa para el LDCBG. Para la consolidación, se administraron dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas para pacientes de linfoma de células T periféricas en estadio avanzado, después del tratamiento de inducción con regímenes con base en CHOP y después de la respuesta al tratamiento de reinducción en el momento de la primera recaída. Las pruebas de esta estrategia son anecdóticas.[66,79,86,87] Para los pacientes que recaen, el pralatrexato mostró una tasa de respuesta de 30% y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes evaluables en un ensayo prospectivo.[51,88][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Asimismo, en un ensayo prospectivo se observaron respuestas similares en 130 pacientes evaluables con recaída que recibieron romidepsina.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se observaron respuestas de tipo anecdóticas con pralatrexato [52] y con bendamustina.[82][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Después de una recaída posterior a la quimioterapia previa, también se observaron respuestas anecdóticas con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, o con denileucina difitox, un ligando de toxina-anticuerpo.[89,90] En una serie con 163 pacientes de linfoma de células T periféricas, la mediana de SSA después de la primera recaída fue menor de 6 meses.[91]

El linfoma de células T hepatoesplénico, un tipo poco habitual de linfoma de células T periféricas que se presenta principalmente en hombres jóvenes, parece localizarse en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie celular del receptor de células Tγ/δ.[92-96] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo tipo paniculitis, se localiza en el tejido subcutáneo relacionado con el síndrome hemofagocítico.[97-100] Estos pacientes tienen células que expresan el fenotipo α-β. Aquellos con fenotipo γ-δ, presentan una evolución clínica más dinámica y se clasifican como linfoma de células T cutáneo γ-δ.[101-103] En estos pacientes se puede manifestar compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente precario junto con una evolución clínica sumamente dinámica y se tratan en el marco del mismo paradigma que los grupos de riesgo más alto con LDCBG.[66]

Linfoma intestinal de células T tipo enteropatía

El linfoma intestinal de células T tipo enteropatía afecta el intestino delgado de pacientes de enteropatía sensible al gluten (celiaquía).[59,104-106] Dado que una alimentación sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con celiaquía en la niñez pocas veces presentan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se suele hacer cuando se encuentra una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia, es necesaria una cirugía para hacer el diagnóstico y evitar una perforación durante el tratamiento.

El tratamiento se compone de quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, pero las tasas de recaída parecen más altas que las del linfoma difuso de células grandes en el mismo estadio.[105-107] Entre las complicaciones del tratamiento se incluye hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístulas enterocólicas; a menudo, los pacientes necesitan nutrición parenteral. (Para mayor información sobre la nutrición parenteral, consultar los sumarios del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales y La nutrición en el tratamiento del cáncer). En el momento de la recaída se observan perforaciones multifocales en el intestino y compromiso visceral abdominal. El tratamiento de último recurso con dosis altas de células madre hematopoyéticas se administró durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[66,105,108][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las pruebas que sustentan este abordaje son de carácter anecdótico.

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por su presentación como linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.

Cuando se administra quimioterapia combinada intensiva, el pronóstico es similar al de las presentaciones más convencionales.[109,110]

Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas se suele presentar en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de LNH infantil.[111] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por la traslocación y la desregulación del gen C-myc del cromosoma 8.[112] Un subgrupo de pacientes con una traslocación dual del C-myc y el bcl-2 parecen tener un desenlace sumamente precario a pesar del empleo de un tratamiento intensivo (5 meses de SG).[113][Grado de comprobación: 3iiiA]

En algunos pacientes con células B más grandes, hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes similares al de Burkitt muestran una desregulación del C-myc, tasas de proliferación sumamente altas y un perfil de expresión genética como el que se espera del linfoma de Burkitt clásico.[114-116] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o las mandíbulas de los niños y contienen más que nada genomas de VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, pero se pueden curar con quimioterapia combinada intensiva con base en doxorrubicina.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos, similares a los que se usan para tratar los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (difuso de células grandes).[117-120] La quimioterapia combinada intensiva estructurada como la que se usa para el linfoma de Burkitt infantil, se describió por ejemplo en CLB-9251 (NCT00002494), y ha sido exitosa para los pacientes adultos: más de 60% de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[121-126] Los factores pronósticos adversos incluyen enfermedad abdominal voluminosa y una concentración alta de LDH sérica. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso de un trasplante de médula ósea (TMO) de consolidación.[127,128] Los pacientes de linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Es necesaria la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte del tratamiento de inducción.[129] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central y Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy dinámica de LNH. Se presenta con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[130] Por lo general, se relaciona con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse hasta la médula ósea y el SNC.

El tratamiento se estructura habitualmente como el de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia combinada intensiva, con TMO o sin este, es el tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH de crecimiento rápido.[131-133] La radioterapia se administra a veces en las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a evolucionar rápidamente, la quimioterapia combinada se administra enseguida después de que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de los procedimientos para la estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los especímenes patológicos, la aspiración de médula ósea, el espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocitos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Leucemia/linfoma de células T en adultos

La causa del linfoma o la leucemia de células T en adultos (LTA) es la infección por el retrovirus del virus linfotrópico humano T-1 y, con frecuencia, se relaciona con linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, una evolución rápida y una respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[134,135] La LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos: aguda, linfoma, crónica y quiescente.[136,137]

Los tipos de linfoma agudo de LTA tuvieron desenlaces precarios en respuesta a estrategias de quimioterapia combinada y trasplante alogénico de células madre (TACM) con una mediana de SG menor de 1 año.[138-140] Cuando se administró quimioterapia combinada, menos de 10% de 807 pacientes estaban con vida después de 4 años.[140] Se notificaron remisiones prolongadas de tipo anecdóticas después de un TACM e incluso después de una infusión posterior de linfocitos del donante para las recaídas después del trasplante.[141][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Entre 585 pacientes sometidos a TACM, la supervivencia a 3 años fue de 36%.[142][Grado de comprobación: 3iiiA]

La embolización combinación de zidovudina e interferón-α tiene actividad contra el LTA, incluso para pacientes en los que fracasó el tratamiento citotóxico previo. La mayoría de los pacientes que presentan esta combinación tuvieron remisiones duraderas, pero estas no se vieron en pacientes con el subtipo linfoma de LTA.[143-147] El avance sintomático local responde bien a la radioterapia paliativa en todos los subtipos.[148]

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y, a veces, el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[149-151] El linfoma de células del manto se caracteriza por la presencia de células B foliculares del manto CD5 positivas, traslocaciones de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[152,153]

Al igual que los linfomas de grado bajo, el linfoma de células del manto parece incurable con quimioterapia con base en antraciclina y se presenta en pacientes de edad más avanzada con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado.[154] Sin embargo, la mediana de supervivencia es significativamente más corta (3–5 años) que la de otros linfomas y esta histología se considera ahora como linfoma de crecimiento rápido.[155] El patrón difuso y la variante blastoide tienen una evolución de crecimiento rápido con supervivencia corta, mientras que el tipo de la zona del manto puede tener una evolución más lenta.[156,157] Una tasa alta de proliferación celular (aumento de Ki-67, índice mitótico, microglobulina β-2) se puede relacionar con un pronóstico más precario.[152,158]

Abordajes terapéuticos

No queda claro cuál es el abordaje quimioterapéutico que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clínico patológica; la refractividad temprana a la quimioterapia es una característica habitual.[159-163]. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 532 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron ya sea R-CHOP o R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) durante 6 a 8 ciclos, seguido de tratamiento de mantenimiento en los que respondieron asignados al azar a tratamiento de mantenimiento con rituximab o interferón α.[164] Con una mediana de seguimiento de 37 meses, la SG fue significativamente más breve después de R-FC que después de R-CHOP (47 vs. 62%, P = 0,005; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 1,50; IC 95%, 1,13–1,99).[164][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia sin complicaciones se vio más favorecida con rituximab que con interferón α (SSC a 4 años 57 vs. 34%, P = 0,01; CRI, 0,55; IC 95%, 0,36–0,87), pero no hubo una diferencia significativa en la SG (79 vs. 67% a los 4 años, P = 0,13).[164][Grado de comprobación: 1iiDi] Sin embargo, los pacientes sometidos a inducción con R-CHOP exhibieron un mayor beneficio de SG con rituximab de mantenimiento que con interferón α de mantenimiento (87 vs. 63% a los 4 años, P = 0,005).[164][Grado de comprobación: 3iiiA] En un ensayo aleatorizado, se comparó bendamustina más rituximab con R-CHOP y se observó una mejora de la SSA (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,28–0,79; P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[165][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Los pacientes de riesgo bajo según el IPI pueden responder bien cuando se difiere del tratamiento inicial.[166][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Muchos investigadores exploran el tratamiento de quimiorradiación inmunitaria con dosis altas, con apoyo de células madre o de médula ósea, o el TACM no mielodepresor.[159,160,163,167-176] Hasta ahora, en los ensayos aleatorizados no se observaron beneficios en la SG con estos nuevos abordajes.[173] El bortezomib muestra tasas de respuesta cercanas a 50% en pacientes que recaen; esto motivó a que se realizaran ensayos clínicos en los que se combina este inhibidor del proteasoma con rituximab y sustancias citotóxicas como tratamiento de primera línea.[177,178][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La combinación de lenalidomida y rituximab también muestra tasas de respuesta de alrededor de 50% en pacientes que recaen.[179][Grado de comprobación: 3iiDiv]

Trastorno linfoproliferativo polimórfico postrasplante

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. Esto puede causar un trastorno linfoproliferativo polimórfico postrasplante (PTLD) en 1 a 3% de los receptores que aparece como un linfoma de crecimiento rápido.[180] Los patólogos puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos se relacionan casi siempre con el VEB.[181]

Pronóstico

Un estado funcional precario, el compromiso del órgano injertado, IPI alto, LDH elevada y múltiples sitios de la enfermedad son factores pronóstico precarios de un TLPT.[182,183]

Opciones de tratamiento

En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunodepresor resulta en la erradicación del linfoma.[184,185] Cuando esto fracasa o no es factible, se debe considerar un ensayo con rituximab, porque este resultó en remisiones duraderas en aproximadamente 60% de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[185,186] Algunas veces, se ha utilizado una combinación de aciclovir e interferón-α.[180,187] Si estas medidas fracasan, se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar el tratamiento citotóxico.[188] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses tienen, con frecuencia, un fenotipo policlonal y tienden a presentarse varias semanas o meses después del trasplante.[181] La enfermedad multifocal de evolución rápida se presenta más tarde después del trasplante (>1 año); por lo general, tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[189] Estos pacientes pueden tener remisiones duraderas con un regímenes quimioterapéuticos estándar para un linfoma de crecimiento rápido.[189-191] Los casos de TLPT negativos para el VEB se presentan todavía más tarde (mediana, 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[192] Después del fracaso de la quimioterapia, se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó una inmunotoxina (antígeno de superficie de las células B anti CD22 ligado con ricina, una toxina vegetal).[193] También se encuentra en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6.[194]

Linfoma histiocítico verdadero

Los linfomas histiocíticos verdaderos son tumores muy poco frecuentes con diferenciación histiocítica y expresión de marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[195,196] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir LACG o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, especialmente por el VEB.

Opciones de tratamiento

El tratamiento se estructura como el del linfoma difuso de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primaria se presenta exclusiva o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en ausencia de una masa tumoral identificable.[197] Los pacientes suelen ser seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana y el tumor contiene habitualmente un virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi/virus del herpes humano 8.

Pronóstico

El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es sumamente precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele seguir el modelo de tratamiento de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

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  • Actualización: 24 de diciembre de 2014