Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV
        R-CHOP
        Factores pronósticos
        Tratamiento del síndrome de lisis tumoral
        Profilaxis del SNC
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV
Ensayos clínicos en curso

El tratamiento preferido para los pacientes de estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido es la quimioterapia combinada, sola o complementada con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección, se mencionan las siguientes combinaciones de fármacos:

• ACVBP: doxorrubicina más ciclofosfamida más vindesina más bleomicina más prednisona.

• CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.

• CNOP: ciclofosfamida más mitoxantrona más vincristina más prednisona.

• m-BACOD: metotrexato más bleomicina más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dexametasona más leucovorina,

• MACOP-B: metotrexato más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dosis fija de prednisona más bleomicina más leucovorina.

• ProMACE CytaBOM: prednisona más doxorrubicina más ciclofosfamida más etopósido más citarabina más bleomicina más vincristina más metotrexato más leucovorina.

• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

Las opciones de tratamiento estándar para el LNH en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:

1. R-CHOP.
2. Otra quimioterapia combinada.

R-CHOP

En los siguientes estudios se estableció a R-CHOP como el régimen estándar para pacientes de linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado.[2]

Datos probatorios (R-CHOP):

1. La combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP) mostró mejoría en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP solo, administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con linfoma difuso de células B grandes en estadio avanzado (SSC = 57 vs. 38%, P = 0,002 y SG = 70 vs. 57%, P = 0,007, a 2 años).[3][Grado de comprobación: 1iiA] En el momento de la mediana de seguimiento a los 10 años, la SG de los pacientes que recibieron R-CHOP, comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP solo fue de 44 versus 28%, P < 0,001.[4]

2. De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG, en comparación con el CHOP solo (SSC = 79 vs. 59%, P = 0,001 y SG = 93 vs. 84%, P = 0,001 a los 3 años).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos.[6] Con una mediana de seguimiento de 35 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC, riesgo relativo [RR] = 0,5 [0,40–0,65], P < 0,001). La SG favoreció a R-CHOP por solo seis ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de ocho ciclos (RR de muerte = 0,63 [0,46–0,85], P = 0,003).[6][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrado cada tres semanas.

Datos probatorios (CHOP, con otras terapias o sin estas):

1. En un ensayo aleatorizado con 380 pacientes de linfoma difuso de células B grandes, menores de 60 años y con una clasificación ajustada por edad de 1 según el International Prognostic Index (IPI), se comparó el tratamiento con ACVBP más rituximab (R-ACVBP) con CHOP más rituximab.[7] Con una mediana de seguimiento de 44 meses, la SG a 3 años favoreció a R-ACVBP (92 vs. 84%; CRI, 0,44; IC 95%, 0,28–0,81, P = 0,007).[7][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la estrecha población destinataria (<60 años con LDH elevada o enfermedad en estadio III o IV, pero no ambas) y la ausencia de un ensayo confirmatorio inhiben la adopción de R-ACVBP como nuevo estándar de atención.

2. En dos ensayos aleatorizados prospectivos se comparó CHOP con CNOP para pacientes de 60 años y más con linfoma difuso de células grandes, se observó que CHOP tiene una ventaja significativa en términos de supervivencia sin enfermedad y SG.[8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA]

3. En otros dos ensayos aleatorizados con pacientes de 70 años o más, se confirma la superioridad de CHOP sobre otros regímenes menos tóxicos en cuanto a la supervivencia sin avance y la SG.[8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA]

4. Pese a que se propusieron regímenes de infusión, en un ensayo aleatorizado en el que se comparó CHOP por infusión con la terapia CHOP estándar, no se observó mejoría en la supervivencia sin recaída ni en la SG.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

5. En un estudio preliminar en el que se usó CHOP con etopósido o sin este para pacientes mayores de 60 años, se indicó una mejoría en la SSC y la SG con los tratamientos administrados cada dos semanas en comparación con el régimen estándar de tres semanas.[11]

Tal como se hiciera en el SWOG-9349, en los ensayos clínicos se continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, reducción de intervalos entre ciclos y combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción.[12-15]

Otra quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada con base en doxorrubicina produce períodos de supervivencia a largo plazo sin enfermedad en 35 a 45% de los pacientes.[2-4] Se notificaron tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.

Datos probatorios (otra quimioterapia combinada):

1. En un estudio aleatorizado prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes de linfoma difuso de células B grandes, no se observó diferencia en la SG y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento a los 3 años.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

2. En otros ensayos aleatorizados, se confirmó que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar con base en doxorrubicina con el régimen CHOP.[17]; [18]Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo clínico aleatorizado no se pudo demostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes de LNH de crecimiento rápido en estadios avanzados.[19]

Factores pronósticos

En un IPI para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la SG:[20]

1. Edad (≤60 vs. >60 años).
2. LDH sérica (normal vs. elevada).
3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).
4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída con base en sitios específicos de compromiso, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden tener en cuenta para participar en ensayos clínicos.[21] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utiliza micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para recibir terapias dirigidas a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[22,23]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa y macrocítica, y elevaciones del ácido úrico sérico y la LDH tienen un aumento de riesgo de síndrome de lisis tumoral, que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda posterior.[24] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinate.[25]

Profilaxis del SNC

Se recomienda la profilaxis del SNC (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal) para aquellos pacientes con compromiso de los senos paranasales o testicular. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (por lo general, cuatro dosis) como alternativa a la terapia intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente.[26] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[16,27]

• En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal, se identificó una concentración elevada de la LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC un año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[28][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para estas histologías.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• Trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre.

  En varios ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) o de células madre autógenos versus quimioterapia sola para pacientes de linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[29-36]; [37][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque algunos de estos ensayos mostraron aumentos significativos en la SSC (10 a 20%) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series.

  En análisis retrospectivos de pacientes con riesgo intermedio alto (dos factores de riesgo) o con riesgo alto (más de tres factores de riesgo), según la definición del IPI, se indicó una mejoría en la supervivencia con el TMO en dos de los ensayos.[30,36] Estos estudios no establecen que la consolidación con dosis altas pueda tener un valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que verdaderamente tienen un riesgo alto de recaída; además, ellos demuestran que la SSC puede ser un mal sustituto de la SG en estos pacientes.[38]

  Se esperan los resultados de ensayos clínicos aleatorizados en curso, como el SWOG-S0016 (NCT00006721) en el que se empleó R-CHOP u otros regímenes de quimioterapia con base en rituximab, para determinar si el TMO autógeno o el trasplante de células madre periféricas, o el TMO alogénico tienen funciones definidas en el tratamiento de pacientes de riesgo alto en primera remisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, aggressive, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al.: Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 116 (12): 2040-5, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al.: CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7 (5): 379-91, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al.: Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9 (2): 105-16, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Récher C, Coiffier B, Haioun C, et al.: Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 378 (9806): 1858-67, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Bastion Y, Blay JY, Divine M, et al.: Elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: disease presentation, response to treatment, and survival--a Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte study on 453 patients older than 69 years. J Clin Oncol 15 (8): 2945-53, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Tirelli U, Errante D, Van Glabbeke M, et al.: CHOP is the standard regimen in patients > or = 70 years of age with intermediate-grade and high-grade non-Hodgkin's lymphoma: results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (1): 27-34, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Gaynor ER, Unger JM, Miller TP, et al.: Infusional CHOP chemotherapy (CVAD) with or without chemosensitizers offers no advantage over standard CHOP therapy in the treatment of lymphoma: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 19 (3): 750-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.: Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 104 (3): 634-41, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Blayney DW, LeBlanc ML, Grogan T, et al.: Dose-intense chemotherapy every 2 weeks with dose-intense cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone may improve survival in intermediate- and high-grade lymphoma: a phase II study of the Southwest Oncology Group (SWOG 9349). J Clin Oncol 21 (13): 2466-73, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Coiffier B: Increasing chemotherapy intensity in aggressive lymphomas: a renewal? J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, et al.: Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 102 (13): 4284-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.: Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 104 (3): 626-33, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gordon LI, Harrington D, Andersen J, et al.: Comparison of a second-generation combination chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with a standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 327 (19): 1342-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Cooper IA, Wolf MM, Robertson TI, et al.: Randomized comparison of MACOP-B with CHOP in patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. The Australian and New Zealand Lymphoma Group. J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. O'Connell MJ, Harrington DP, Earle JD, et al.: Prospectively randomized clinical trial of three intensive chemotherapy regimens for the treatment of advanced unfavorable histology non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 5 (9): 1329-39, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al.: Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28 (14): 2373-80, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Canellos GP: CHOP may have been part of the beginning but certainly not the end: issues in risk-related therapy of large-cell lymphoma. J Clin Oncol 15 (5): 1713-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (25): 1937-47, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al.: Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 350 (18): 1828-37, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 26 (16): 2767-78, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al.: Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone--results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol 28 (27): 4207-13, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, et al.: Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 -- the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27 (1): 114-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 18 (16): 3025-30, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1131-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al.: VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma: results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin's Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (8): 2796-802, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al.: High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 336 (18): 1290-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Kluin-Nelemans HC, Zagonel V, Anastasopoulou A, et al.: Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: randomized phase III EORTC study. J Natl Cancer Inst 93 (1): 22-30, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, et al.: Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2472-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Martelli M, Gherlinzoni F, De Renzo A, et al.: Early autologous stem-cell transplantation versus conventional chemotherapy as front-line therapy in high-risk, aggressive non-Hodgkin's lymphoma: an Italian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 21 (7): 1255-62, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al.: Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 350 (13): 1287-95, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Betticher DC, Martinelli G, Radford JA, et al.: Sequential high dose chemotherapy as initial treatment for aggressive sub-types of non-Hodgkin lymphoma: results of the international randomized phase III trial (MISTRAL). Ann Oncol 17 (10): 1546-52, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999.  [PUBMED Abstract]