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Linfoma no Hodgkin en adultos: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 31 de julio de 2014

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

Linfoma folicular
        Pronóstico
        Abordajes terapéuticos
Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)
        Abordajes terapéuticos
Linfoma de la zona marginal
        Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa gástrica
        Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa extragástrica
        Linfoma de células B monocitoides (linfoma de la zona marginal ganglionar)
        Linfoma abdominal mediterráneo
        Linfoma esplénico de la zona marginal
Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:

Linfoma folicular

El linfoma folicular comprende 20% de todos los LNH y hasta 70% de los linfomas de crecimiento lento notificados en los estudios o ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y se presentan con enfermedad ampliamente diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes de linfoma folicular; la sobrexpresión de la proteína bcl-2 se relaciona con la incapacidad de erradicar el linfoma al inhibir la apoptosis.[4]

Pronóstico

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, por lo que se utiliza la designación de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales.[8] La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[9] Una opción para los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado es la conducta expectante; es decir, la que aplaza el tratamiento hasta que el paciente se torna sintomático.[10] En un índice internacional para el linfoma folicular (es decir, el Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI],[11-13] se identificaron cinco factores pronósticos importantes de riesgo para la supervivencia general (SG):

  1. Edad (≤60 años vs. >60 años).
  2. Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada).
  3. Estadio (estadio I o estadio II vs. III o estadio IV).
  4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g/l).
  5. Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).

Los pacientes que no presentan o no un factor de riesgo tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 85%, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a 10 años de 40%.[11] Según la revisión de FLIPI, una concentración elevada de microglobulina β-2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm se proponen como factores pronósticos en lugar de la LDH sérica y el número de áreas ganglionares.[14] Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes ofrece una mediana de supervivencia mucho más larga (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años) (P < 0,001).[15]

El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no ofrecen una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias se puedan reproducir.

Abordajes terapéuticos

Las opciones terapéuticas incluyen la conducta expectante, rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleótidos de la purina, alquilantes orales y quimioterapia combinada.[16] También están en evaluación clínica los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y los trasplantes de médula ósea o células madre periféricas autógenos o alogénicos.[16,17] Por el momento, ningún ensayo aleatorizado ofrece resultados definitivos para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de los nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante se vigila con una conducta expectante o cuando la mediana de supervivencia es de más de 10 años. El linfoma folicular in situ y linfoma folicular primario del duodeno son variedades particularmente poco activas que muy raras veces evolucionan o requieren tratamiento.[18,19] Un tal linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y muy rara vez recidiva; los pacientes adultos con esta variante histológica se caracterizan por una falta de reordenamiento del bcl-2 junto con un índice de proliferación Ki-67 superior a 30% y un estadio l localizado en el momento de la presentación.[20]

Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con histología más dinámica. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se comporta de una forma más dinámica, se debe llevar a cabo una biopsia. Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más dinámico, se necesita un cambio apropiado a un tratamiento que se pueda administrar a ese tipo histológico.[21] Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. El riesgo de transformación histológica fue de 30% a los 10 años en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999.[22] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformaciones histológicas posteriores fueron: estadio avanzado, riesgo alto según FLIPI y conducta expectante para el manejo de la enfermedad. La tasa de SG a 5 años fue de más de 50% para 172 pacientes de un estudio multicéntrico de cohorte con histología de transformación dinámica comprobada mediante biopsia en el que se empleó rituximab más antraciclina, o quimioterapia con base en platino o un tratamiento similar seguido de trasplante de células madre autógeno o alogénico.[23,24]

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmacítico se relaciona por lo general con una paraproteína monoclonal sérica de tipo inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenström).[25-27] La mayoría de los pacientes presentan compromiso de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden presentar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también se pueden relacionar con paraproteínas séricas.

Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar pruebas de avance de la enfermedad sin una necesidad inmediata de quimioterapia.[10,28,29]

Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:

  • Edad de 70 años o más.
  • Microglobulina β-2 de 3 mg/dl o más.
  • Aumento de LDH sérica.[28]
Abordajes terapéuticos

El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico difuso pequeño o la leucemia linfocítica crónica.[26-28,30-32] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede tener manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del sistema nervioso central, pero se deberá combinar con quimioterapia para un control prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de cuatro, por lo general se inicia la quimioterapia directamente. Puede ser necesario un tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes con aglutinina fría crónica; con frecuencia se emplea rituximab, ciclofosfamida y esteroides.[29] En ocasiones, se necesita una habitación templada para aquellos pacientes cuyas aglutininas frías se activan hasta con el menor escalofrío.

Entre los regímenes de primera línea, se incluye el rituximab, los análogos de nucleósidos y los alquilantes, solos o como parte de una quimioterapia combinada.[33-36] El rituximab muestra índices de respuesta de 60 a 80% en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica debido a un aumento repentino de esta paraproteína al comienzo de la terapia.[33,37,38][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La elevación del IgM luego del rituximab se puede evitar con el uso simultáneo de un alquilante como la ciclofosfamida o el inhibidor del proteasoma bortezomib.[29,39] Los análogos de nucleósidos 2-clorodeoxiadenosina y la fludarabina mostraron tasas de respuesta similares a la de pacientes de linfoma linfoplasmacítico sin tratamiento previo.[36,40,41][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los alquilantes simples bendamustina y bortezomib, y la quimioterapia combinada, con rituximab o sin este, también muestran tasas de respuesta similares.[36,39,42-45][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Por el momento, no hay estudios aleatorizados para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada o combinaciones de estas opciones.[26,27,33] Se propuso una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab debido a su tasa alta de respuesta, rapidez de acción y la evitación de un rebote de IgM.[46]

El interferón-α también muestra actividad en esta enfermedad, en contraste con las respuestas precarias de pacientes de mieloma múltiple.[47] El tratamiento mielodepresor con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[48-51] Para los pacientes aptos para este abordaje, se deberá evitar el uso de alquilantes o análogos de nucleósidos de la purina por largo tiempo porque pueden agotar las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a mielodisplasia o leucemia aguda.[33,52] Después de una recaída con el tratamiento con un alquilante, se asignó al azar a 92 pacientes de linfoma linfoplasmacítico a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la supervivencia sin recaída favoreció la fludarabina (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[53][Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), algunos lograrán una remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC con el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[54][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal se incluyeron previamente entre los linfomas linfocíticos difusos pequeños. Cuando los linfomas de la zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de la zona ganglionar marginal; cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, aparato digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM).[55-63]

Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa gástrica

Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que se localiza con más frecuencia en el estómago. El tratamiento de la infección por Helicobacter pylori puede resolver muchos casos de compromiso gástrico localizado.[64,65] Después de regímenes estándar con antibióticos, 50% de los pacientes muestran una resolución del linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) gástrico en una endoscopia realizada después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar una resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que logran una remisión completa, 30% muestran monoclonalidad por un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias de estómago con una mediana de seguimiento de 5 años.[66] Se desconoce la significación clínica de este hallazgo. Una traslocación t(11;18) en pacientes de TLAM gástrico predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos en la prueba negativa de H. pylori y una respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[67-69] Los pacientes asintomáticos estables con biopsias continuamente positivas se controlaron con éxito mediante un abordaje de conducta expectante hasta la evolución de la enfermedad.[65] Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[70-73] rituximab,[74] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[75] quimioterapia [61] o una terapia de modalidad combinada.[76] El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes.[77] En cuatro series de casos en las que participaron más de 100 pacientes de linfomas difusos de células B grandes en estadios IE o IIE, relacionados con TLAM o no sin este (pero positivos al H. pylori H. pylori, se notificaron remisiones completas duraderas en más de 50% de los pacientes después de un tratamiento contra El H. pylori.[78-81]

Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa extragástrica

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[71-73,82-84] Los pacientes de linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) extragástrico tienen una tasa más alta de recaída que los pacientes de linfoma TLAM gástrico en algunas series, con recaídas después de muchos años e, incluso, décadas.[85] Muchas de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes al de la localización original.[86] Cuando se disemina hasta los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[62,87] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 252 pacientes de TLAM extranodal no gástrico, se comparó el clorambucilo con rituximab más clorambucilo.[88] Con una mediana de seguimiento de 62 meses, la supervivencia sin complicaciones fue mejor eliminar "para" en el grupo el grupo de rituximab (68 vs. 50%, P = 0,002); sin embargo, la SG a 5 años fue de 89% en ambos grupos.[88][Grado de comprobación: 1iiDi] Este ensayo o estudio se amplió con un tercer grupo sometido a rituximab solo; los resultados todavía no están disponibles. Para los pacientes de TLAM con anexos oculares, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina dirigida a Chlamydia psittaci produjo remisiones duraderas en casi la mitad de los pacientes de una revisión de la bibliografía en la que se incluyó a 131 pacientes.[89][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los linfomas de células B grandes de los sitios TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células grandes.[90]

Linfoma de células B monocitoides (linfoma de la zona marginal ganglionar)

Los pacientes de linfoma ganglionar de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo paradigma de conducta expectante o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular. Entre los pacientes con infección simultánea por VHC, la mayoría logra una remisión completa o parcial luego de una pérdida detectable del ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[54][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma abdominal mediterráneo

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en sus estadios tempranos.[91] Campilobacter jejuni se identifica como una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID; un tratamiento con antibióticos puede llevar a una remisión de la enfermedad.[92]

Linfoma esplénico de la zona marginal

El linfoma esplénico de la zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia extensa y compromiso de la sangre periférica y la médula ósea, habitualmente sin adenopatía.[93-95] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar como resultado una remisión prolongada.[63,96]

El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y habitualmente incluye rituximab solo o combinado con análogos de la purina o quimioterapia con alquilantes.[97] El linfoma esplénico de la zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general sería eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[94,95,97] Entre un número pequeño de pacientes de linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección por el VHC, la mayoría lograron una remisión completa o parcial después de la pérdida detectable del ARN del VHC con tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[54,98]; [99][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en seis pacientes negativos para el VHC.

Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario se presenta solo en la piel sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni compromiso de sitios extracutáneos.[100-102] Los pacientes de este tipo de linfoma reflejan un espectro que oscila desde la papulosis linfomatoide clínicamente benigna, caracterizada por nódulos localizados que pueden remitir de modo espontáneo, hasta la enfermedad evolutiva y sistémica que exige una quimioterapia combinada intensiva con base en la doxorrubicina. Este espectro todavía se llama trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T positivas para CD30.

Los pacientes con enfermedad localizada habitualmente reciben radioterapia. Cuando hay un mayor compromiso por diseminación, se utiliza la conducta expectante o quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[100-102]

(Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).

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