Linfoma no Hodgkin en adultos dinámico no contiguo en estadios II, III y IV

Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Combinación de fármacos en esta sección:

• ACVBP: doxorubicina más ciclofosfamida más vindesina más bleomicina más prednisona.
• CHOP: ciclofosfamida más doxorubicina más vincristina más prednisona.
• CNOP: ciclofosfamida más mitoxantrona más vincristina más prednisona.
• m-BACOD: metotrexato más bleomicina más doxorubicina más ciclofosfamida más vincristina más dexametasona más leucovorina.
• MACOP-B: metotrexato más doxorubicina más ciclofosfamida más vincristina más dosis fija de prednisona más bleomicina más leucovorina.
• ProMACE CytaBOM: prednisona más doxorubicina más ciclofosfamida más etopósido más citarabina más bleomicina más vincristina más metotrexato más leucovorina.
• R-CHOP: Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 más ciclofosfamida más doxorubicina más vincristina más prednisona.

El tratamiento preferido para los estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido es la quimioterapia combinada, sola o acompañada por radioterapia dirigida al campo local.[1]

La quimioterapia combinada con base en doxorubicina produce períodos de supervivencia a largo plazo sin enfermedad en 35 a 45% de los pacientes.[2-4] Se ha observado tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.

En un estudio aleatorizado prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) de pacientes de linfoma difuso de células B grandes no se observó hay diferencia entre ellos en la supervivencia general (SG) y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) a los tres años.[4][Grado de comprobación: 1iiA] Otros ensayos clínicos aleatorizado han confirmado que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar a base de doxorubicina con el régimen CHOP.[5,6][Grado de comprobación: 1iiA] Un ensayo clínico aleatorizado no pudo mostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes con LNH de rápido crecimiento en estadios avanzados.[7]

La combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP) mostró mejoría de la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la SG en comparación con el CHOP solo administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con linfoma difuso de células B grandes en estadio avanzado (SSC = 57 contra 38%, P = 0,002 y SG = 70 vs, 57%, P = 0,007, a los dos años).[8][Grado de comprobación: 1iiA] La mediana de seguimiento a los cinco años de la SG en pacientes que recibieron R-CHOP comparados con los pacientes que recibieron CHOP solo fue de 58 contra 45%, P < 0,007.[9] De la misma manera, en los 326 pacientes evaluables menores de 61 años de edad, el régimen R-CHOP mostró una mejora de la SSC y la SG, en comparación con el CHOP solo (SSC = 79 contra 59%, P = 0,001 y SG = 93 contra 84%, P = 0,001 a los tres años).[10][Grado de comprobación: 1iiA] Estos dos estudios establecieron al R-CHOP como el régimen estándar para los pacientes recién diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes.[11]

En un estudio preliminar en el que se usó CHOP con etopósido o sin este para pacientes mayores de 60 años, se indicó una mejoría en la SSC y la SG en los tratamientos administrados cada dos semanas en comparación con el régimen estándar de tres semanas.[12] En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó el R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos con el CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos.[13] Con una mediana de seguimiento de 35 meses, la SSC favoreció al R-CHOP administrado cada dos semanas por seis u ocho ciclos (SSC, riesgo relativo (RR) = 0,5 [0,40–0.65], P < 0,001). La SG favoreció al R-CHOP administrado durante solo seis ciclos debido al aumento de la toxicidad en el grupo de ocho ciclos (RR de muerte = 0,63 [0,46–0,85], P = 0,003).[13][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo comparación entre el R-CHOP estándar o el CHOP administrado cada tres semanas.

En un ensayo con 635 pacientes de 61 a 69 años de edad con enfermedad en estadio III y el estadio IV, dehidrogenasa láctica (DHL) elevada o grado de actividad de 2 a 4, se los asignó al azar para recibir CHOP o ACVBP. Después de una mediana de seguimiento de 60 meses, los pacientes que recibieron ACVBP tuvieron una SSC y una SG superiores (SSC = 39 contra 29% a los cinco años, P = 0,005 y SG = 46 contra 38% a los cinco años, P = 0,036).[14][Grado de comprobación: 1iiA] Dos ensayos aleatorizados que compararon el CHOP al CNOP para pacientes de 60 años de edad y mayores con linfoma de células grandes difuso, muestra que el CHOP tiene una ventaja significativa en términos de supervivencia sin enfermedad y SG.[15,16][Grado de comprobación: 1iiA] Otros dos ensayos aleatorizados en pacientes con 70 años o mayores confirman la superioridad del CHOP sobre otros regímenes menos tóxicos en cuanto a la supervivencia sin evolución de la enfermedad y la SG.[17,18][Grado de comprobación: 1iiA] A pesar que se han propuesto regímenes de infusión, en un ensayo aleatorizado en el que se comparó el CHOP por infusión con la terapia CHOP estándar, no se observó mejoría en la supervivencia sin recaída ni en la SG.[19][Grado de comprobación: 1iiA] Tal como se hiciera en el SWOG-9349, en los ensayos clínicos se continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, reducción de los intervalos entre ciclos y combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción.[14,20-22]

En un Índice de Pronóstico Internacional (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la SG:[23]

1. Edad (≤60 años contra >60 años).
2. DHL sérica (normal contra elevada).
3. Estado de rendimiento (0 o1 contra 2–4).
4. Estadio (estadio I o estadio II contra estadio III o estadio IV).
5. Sitios de complicación extraganglionar (0 o 1 contra 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a los cinco años. Este estudio también identifica a los pacientes con riesgo alto de recidiva basándose en sitios específicos de complicación: la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con riesgo alto de recidiva pueden tenerse en cuenta para participar en ensayos clínicos.[24] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utiliza micromatrices del ADN, pudieran ayudar en un futuro a estratificar los pacientes en las terapias dirigidas a un punto específico y a predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[25,26]

Varios ensayos aleatorizados, evaluaron la función de la consolidación del trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o de células madre en contraposición a la quimioterapia sola en aquellos pacientes en primera remisión con linfomas difusos de células grandes.[27-35][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque algunos de estos ensayos han mostrado aumentos significativos en la SSC (10 a 20%) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo mostrar diferencia significativa alguna en los en la SG, en ninguna de las series. En análisis retrospectivos donde participaron pacientes con riesgo intermedio alto (dos factores de riesgo) y pacientes con riesgo alto (más de tres factores de riesgo), según la definición del IPI, indicó una mejoría en la supervivencia con el TMO en dos de los ensayos.[28,34] Estos estudios no establecen, que la consolidación de dosis elevada pueda tener un valor para los pacientes con linfoma de rápido crecimiento que verdaderamente tienen un riesgo alto de recidiva y demuestran, además, que la SSC puede ser un mal sustituto de la SG en estos pacientes.[36] Si el TMO autógeno, el trasplante de células madre periféricas o el TMO alogénico cumplen una función definitiva en el tratamiento de pacientes con riesgo alto en su primera remisión, es algo que está por verse en los resultados de ensayos aleatorizados que se están llevando a cabo como el SWOG-S0016 por ejemplo, en los que se empleó R-CHOP u otra quimioterapia con base en regímenes de rituximab.

Se recomienda la profilaxis del SNC (generalmente entre cuatro y seis inyecciones de metotrexato intratecal) en pacientes con complicación testicular o de los senos paranasales. Algunos investigadores clínicos están empleando dosis altas de metotrexato intravenoso (generalmente cuatro dosis) como alternativa a la terapia intratecal debido a que mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad.[37] La profilaxis del SNC cuando hay extensión a la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[4,38] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal identificó DHL sérica elevada y más de un sitio extraganglionar como factor de riesgo independiente para la recidiva en SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de recidiva en el SNC de 17% a un año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 7–28%) contra 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para el resto de los pacientes.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Los pacientes con linfoma de Burkitt/de células no hendidas pequeñas difuso o linfoma linfoblástico tienen de 20 a 30% de riesgo de por vida de compromiso del SNC. La profilaxis del SNC se recomienda en estos tipos histológicos de linfomas.

Opciones de tratamiento estándar:

1. CHOP más rituximab.[8]
2. Quimioterapia combinada sola:
   • CHOP.[4-6]
3. Están en evaluación clínica el TMO autógeno y de células madre periféricas, y el TMO alogénico para pacientes con riesgo alto de recidiva.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, aggressive, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Armitage JO: Treatment of non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Longo DL, DeVita VT Jr, Duffey PL, et al.: Superiority of ProMACE-CytaBOM over ProMACE-MOPP in the treatment of advanced diffuse aggressive lymphoma: results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 9 (1): 25-38, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Shipp MA, Yeap BY, Harrington DP, et al.: The m-BACOD combination chemotherapy regimen in large-cell lymphoma: analysis of the completed trial and comparison with the M-BACOD regimen. J Clin Oncol 8 (1): 84-93, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Gordon LI, Harrington D, Andersen J, et al.: Comparison of a second-generation combination chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with a standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 327 (19): 1342-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Cooper IA, Wolf MM, Robertson TI, et al.: Randomized comparison of MACOP-B with CHOP in patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. The Australian and New Zealand Lymphoma Group. J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. O'Connell MJ, Harrington DP, Earle JD, et al.: Prospectively randomized clinical trial of three intensive chemotherapy regimens for the treatment of advanced unfavorable histology non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 5 (9): 1329-39, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al.: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 23 (18): 4117-26, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al.: CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7 (5): 379-91, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.: Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 104 (3): 634-41, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al.: Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9 (2): 105-16, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, et al.: Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 102 (13): 4284-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Sonneveld P, de Ridder M, van der Lelie H, et al.: Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy. J Clin Oncol 13 (10): 2530-9, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Osby E, Hagberg H, Kvaløy S, et al.: CHOP is superior to CNOP in elderly patients with aggressive lymphoma while outcome is unaffected by filgrastim treatment: results of a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Blood 101 (10): 3840-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Bastion Y, Blay JY, Divine M, et al.: Elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: disease presentation, response to treatment, and survival--a Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte study on 453 patients older than 69 years. J Clin Oncol 15 (8): 2945-53, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Tirelli U, Errante D, Van Glabbeke M, et al.: CHOP is the standard regimen in patients > or = 70 years of age with intermediate-grade and high-grade non-Hodgkin's lymphoma: results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (1): 27-34, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Gaynor ER, Unger JM, Miller TP, et al.: Infusional CHOP chemotherapy (CVAD) with or without chemosensitizers offers no advantage over standard CHOP therapy in the treatment of lymphoma: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 19 (3): 750-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Blayney DW, LeBlanc ML, Grogan T, et al.: Dose-intense chemotherapy every 2 weeks with dose-intense cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone may improve survival in intermediate- and high-grade lymphoma: a phase II study of the Southwest Oncology Group (SWOG 9349). J Clin Oncol 21 (13): 2466-73, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Coiffier B: Increasing chemotherapy intensity in aggressive lymphomas: a renewal? J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.: Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 104 (3): 626-33, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329 (14): 987-94, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Canellos GP: CHOP may have been part of the beginning but certainly not the end: issues in risk-related therapy of large-cell lymphoma. J Clin Oncol 15 (5): 1713-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (25): 1937-47, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al.: Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 350 (18): 1828-37, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 18 (16): 3025-30, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1131-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al.: VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma: results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin's Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (8): 2796-802, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al.: High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 336 (18): 1290-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Kluin-Nelemans HC, Zagonel V, Anastasopoulou A, et al.: Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: randomized phase III EORTC study. J Natl Cancer Inst 93 (1): 22-30, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, et al.: Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2472-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Martelli M, Gherlinzoni F, De Renzo A, et al.: Early autologous stem-cell transplantation versus conventional chemotherapy as front-line therapy in high-risk, aggressive non-Hodgkin's lymphoma: an Italian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 21 (7): 1255-62, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al.: Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 350 (13): 1287-95, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Betticher DC, Martinelli G, Radford JA, et al.: Sequential high dose chemotherapy as initial treatment for aggressive sub-types of non-Hodgkin lymphoma: results of the international randomized phase III trial (MISTRAL). Ann Oncol 17 (10): 1546-52, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, et al.: Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 -- the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27 (1): 114-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.  [PUBMED Abstract]