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Linfoma no Hodgkin en adultos: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 7 de marzo de 2014

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV
        Conducta expectante para pacientes asintomáticos
        Rituximab
        Análogos de nucleósidos de purina
        Alquilantes (con esteroides o sin estos)
        Quimioterapia combinada
        Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 y tositumomab marcado con yodo-131
        Mantenimiento con rituximab
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV
Ensayos clínicos en curso

El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo es polémico debido a las tasas bajas de curación con las opciones terapéuticas disponibles en el presente. Se llevan a cabo numerosos ensayos clínicos para resolver temas de tratamiento y se debe promover la participación de los pacientes. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, se pueden presentar recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que guíen a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante, rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1]; [2][Grado de comprobación: 1iiDiii

Para los pacientes de linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda habitualmente como forma de tratamiento.[3,4]

En numerosos ensayos prospectivos de interferón-α, incluso el ensayo SWOG-8809, no se observó un beneficio uniforme, la función del interferón en el tratamiento de pacientes de linfoma de crecimiento lento continúa siendo objeto de polémica.[5-16]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:

  1. Conducta expectante para pacientes asintomáticos.

  2. Rituximab.

  3. Análogos de nucleósidos de purina.

  4. Alquilantes (con esteroides o sin estos).

  5. Quimioterapia combinada.

  6. Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 y tositumomab marcado con yodo-131.

  7. Mantenimiento con rituximab.

Conducta expectante para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento. De hecho, se puede presentar una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se deberá considera un tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[2,17-19]

Pruebas (conducta expectante):

  1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante con la administración inmediata de quimioterapia.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la supervivencia general (SG) o por causa específica.

    • Para los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo para necesitar tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes sometidos a conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin evolución después de 10 años).

Rituximab

El rituximab se puede considerar como terapia de primera línea, ya sea solo o en combinación con otras sustancias.

  • Rituximab solo, como se observó por ejemplo en el ensayo ECOG-E4402 (NCT00075946).[22-26]

  • R-bendamustina: rituximab más bendamustina.[27]

  • R-F: rituximab más fludarabina.[28]

  • R-CVP: rituximab más ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[29,30]

  • R-CHOP: rituximab más ciclofosfamida doxorrubicina más más vincristina más prednisona.[31-33]

  • R-FM: rituximab más fludarabina más mitoxantrona.[34]

  • R-FCM: rituximab más fludarabina más ciclofosfamida más mitoxantrona.[35]

La terapia estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con esteroides o sin estos) o quimioterapia combinada.

Pruebas (rituximab):

  • En cuatro estudios aleatorizados prospectivos de pacientes sin tratamiento previo (que incluyó a más de 1.300 pacientes) y en un metanálisis de Cochrane, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes tratados (casi 1.000 pacientes), se comparó el rituximab más quimioterapia combinada con la quimioterapia sola.[30,33,36]; [37,38][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El rituximab más quimioterapia resultó superior en términos de supervivencia sin complicaciones o supervivencia sin avance (que osciló entre 2 y 3 años) en todos los estudios y en términos de SG en todos menos uno de los estudios (el beneficio absoluto osciló entre 6 y 13% a los 4 años, P < 0,04 y cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,63 [0,51–0,79]).

    • Todos los ensayos se realizaron con pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no anulan la conducta expectante cuando resulte apropiada.

    • El estado de la exploración con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodeoxiglucosa (TEP-TC-FDG) al completarse la terapia de inducción con rituximab más quimioterapia es un fuerte factor pronóstico del desenlace. Todavía no se sabe sitomar acción sobre los resultados de las exploraciones conduce a mejores desenlaces.[39,40]

Análogos de nucleósidos de purina
  • Fludarabina.[1,41,42]

  • 2-clorodesoxiadenosina.[43,44]

Alquilantes (con esteroides o sin estos)
  • Ciclofosfamida (oral o intravenosa).[45]

  • Clorambucilo (oral).

Quimioterapia combinada
  • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[1,46]

  • CVP seguido de mantenimiento con rituximab.[47]

  • C-MOPP: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.[48,49]

  • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[45,50]

  • FND: fludarabina más mitoxantrona más/menos dexametasona, como se probó por ejemplo en el ensayo SWOG-9501.[51,52]

Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 y tositumomab marcado con yodo-131

El tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 y el tositumomab marcado con yodo-131 están disponibles para pacientes de linfoma sin tratamiento previo y pacientes que recaen con compromiso mínimo de la médula ósea (<25%) o sin este.[53-55] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 554 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo recibieron seis veces ciclos de R-CHOP o seis veces ciclos de CHOP seguidos de radioinmunoterapia (RIT) con I-131 tositumomab; tras una mediana de seguimiento de 4,9 años, no hubo una diferencia significativa entre la SSA y la SG (SG a 2 años: R-CHOP, 97%; CHOP-RIT, 93%; P = 0,08).[56][Grado de comprobación: 1iiD] Debido a que se observó una prolongación significativa de la SSA con R-CHOP seguido de mantenimiento con rituximab en comparación con R-CHOP solo,[57] esta falta de beneficio con CHOP-RIT fue particularmente decepcionante. Un ensayo o estudio comparó la quimioterapia con rituximab (quimioterapia-R) seguida de mantenimiento con rituximab o quimioterapia-R seguidas de RIT versus quimioterapia-R seguida de mantenimiento con rituximab y RIT (SWOG-0801).[58]

Mantenimiento con rituximab

Pruebas (mantenimiento con rituximab):

  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo con 465 pacientes con recaída de linfoma folicular que respondieron a R-CHOP o a CHOP, se los asignó al azar a recibir mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no recibir mantenimiento.[59][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • En el momento de la mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor para la mediana de SSA (44 vs. 16 meses, P < 0,001) y limítrofe para la SG a 5 años (74 vs. 64%, P = 0,07).

    • Este beneficio del mantenimiento se hizo evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de los dos grupos recibieron una cantidad extensa de rituximab durante el tratamiento de último recurso posterior a la aplicación del protocolo.

  2. En el estudio PRIMA, 1.019 pacientes de riesgo alto, que necesitaban tratamiento para lograr una respuesta completa o parcial después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (habitualmente R-CHOP), se asignaron al azar a dos años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[57]
    • Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSA favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab 74,9 vs. 57.6% (CRI 0,56, intervalo de confianza (IC) de 95% 0,44–0,68, P <0,0001), pero no se observó diferencia en la SG.

  3. En un metanálisis de 2.586 pacientes de linfoma folicular que participaron en nueve ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el mantenimiento con rituximab con la ausencia de mantenimiento, se observó una mejoría de la SG con el mantenimiento con rituximab en pacientes tratados previamente (CRI para la muerte, 0,72; IC 95%, 0,57–0,91).[60][Grado de comprobación: 1iiA]

Quedan muchas preguntas por responder acerca del mantenimiento con rituximab; en particular, la interrupción de la terapia a los dos años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. La pregunta más importante es si una estrategia de observación después de la terapia de inducción con rituximab en el momento del avance sintomático equivale o es superior al mantenimiento establecido con rituximab.[61]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados más arriba son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica abordajes innovadores. Estos incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación total del cuerpo (ITC) seguidos de trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico, o TCMP, así como el uso de vacunas con idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.

  1. Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ITC o sin esta, o dosis altas de inmunoterapia, seguido de TMO o TCMP autógenas o alogénicas.[62-71]

  2. Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna con un anti idiotipo.[72-74]

  3. Radioterapia de campo ampliado (solo para pacientes en estadio III).[75]

  4. Ofatumumab —un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20—.[76]

  5. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[77,78]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés indolent, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, indolent, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y indolent, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al.: Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (10): 1590-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

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  31. Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B, et al.: Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 22 (23): 4711-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  32. Hainsworth JD, Litchy S, Morrissey LH, et al.: Rituximab plus short-duration chemotherapy as first-line treatment for follicular non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 23 (7): 1500-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

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  34. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, et al.: Fludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 22 (13): 2654-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

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