Combinación de dos fármacos aprobada para cánceres de pulmón con mutaciones en BRAF

21 de agosto de 2017 por Equipo del NCI

Crédito: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano

El 22 de junio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la combinación de dabrafenib (Tafinlar®) y de trametinib (Mekinist®) para el tratamiento de pacientes con cáncer metastático de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que tiene una alteración en el gen BRAF llamada mutación V600E.

La aprobación es la primera específicamente para pacientes con este tipo de cáncer de pulmón, conocido como cáncer metastático de pulmón de células no pequeñas con mutación V600E en el gen BRAF. Cerca de 1 a 2 % de los tumores de pulmón albergan la mutación V600E, la cual aumenta las señales de crecimiento por la vía de señalización MAPK.


La FDA aprobó también la prueba dirigida Oncomina™ Dx para determinar la presencia de la mutación V600E en el gen BRAF en muestras de pacientes. La prueba examina las muestras de tumores para muchos marcadores biológicos asociados con respuestas posibles a terapias dirigidas contra estos cambios. Estos marcadores biológicos incluyen alteraciones en los genes BRAF, ALK, ROS1EGFR.

“Cuando caracterizamos tumores de pulmón de pacientes, es una buena idea probar las muestras para todos los cambios que pudieran estar en el blanco de diferentes fármacos”, indicó el doctor Bruce E. Johnson, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, quien fue co-director de los estudios clínicos que fueron la base para la aprobación de la FDA de la terapia de combinación.


El dabrafenib y el trametinib bloquean diferentes señales que promueven crecimiento en la vía MAPK que son activadas por la mutación V600E en el gen BRAF. Dabrafenib inhibe la proteína BRAF, mientras que el trametinib es un inhibidor de la MEK.

Resultados en melanoma condujeron a estudios de cáncer de pulmón

En 2014, la FDA aprobó la combinación de estos fármacos para pacientes con melanoma con mutación V600 en BRAF basándose en estudios que mostraron que la combinación mejoró la supervivencia  en comparación con dabrafenib solo. Los estudios fueron patrocinados por GlaxoSmithKline, el cual era entonces fabricante de ambos fármacos. (Estas sustancias son ahora propiedad de Novartis).

Los resultados en el melanoma impulsaron al doctor Johnson y a sus colegas a preparar estudios para evaluar dabrafenib solo y en combinación con trametinib para pacientes con cáncer de pulmón con la mutación V600E en el gen BRAF.

En el estudio de dabrafenib solo, el cual incluyó a 78 pacientes, el índice de respuesta general fue de 33 %. La mediana de supervivencia sin avance fue de 5,5 meses y la mediana de supervivencia en general fue de 12,7 meses.     

El estudio de terapia de combinación incluyó a 59 pacientes. En este estudio, el índice general de respuesta fue 63 %, y la mediana de supervivencia sin avance fue de 9,7 meses. La mediana de la supervivencia general no se ha alcanzado, pero 82 % de los pacientes estaban vivos a los 6 meses.

Los efectos secundarios reportados por los pacientes que recibieron la terapia de combinación fueron similares en incidencia y gravedad a los reportados previamente en pacientes con melanoma. Las reacciones adversas más comunes incluyeron fiebre, fatiga, náuseas, vómitos y diarrea.


Las reacciones adversas graves a los fármacos que ocurrieron en pacientes que recibieron la terapia de combinación incluyeron cantidades más bajas de lo normal de sodio en la sangre, descensos de los recuentos de glóbulos blancosanemiahiperglucemia. Debido a esas reacciones, el dabrafenib se detuvo en 18 % de los pacientes en el estudio y trametinib se discontinuó en 19 % de los pacientes.

Subtipos raros de cáncer de pulmón

Para reclutar a los 59 participantes en el estudio de combinación, los investigadores examinaron cerca de 6000 pacientes con cáncer de pulmón. Esto representa un “logro importante que es la razón de las dificultades en completar ese estudio“, indicaron los autores de un editorial que acompañó al estudio.

“El diagnóstico y tratamiento de subtipos raros de cáncer de pulmón requieren un planteamiento coordinado con la recolección de tejido y con el diagnóstico molecular completo”, escribieron los doctores Gareth Rivalland y Paul Mitchell de la Universidad de Melbourne, en Australia.

La introducción de pruebas genéticas que pueden evaluar muchos marcadores biológicos simultáneamente ha hecho que sea más eficaz y rentable la identificación de pacientes con subtipos raros de cáncer que podrían ser candidatos para algunos tratamientos, observó el doctor Johnson.


“Este trabajo es un ejemplo de la medicina de precisión, y creemos que esta historia seguirá extendiéndose en los próximos años”, dijo él. Al caracterizar los cambios genéticos en el tumor de un paciente, los doctores pueden seleccionar un tratamiento para estos cambios, si es que hay uno.
 
El reto, añadió el doctor Johnson, “es identificar los cambios genéticos que son críticos para que las células normales se conviertan en células cancerosas y luego formular tratamientos que ataquen efectivamente estos cambios”.

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