El repotrectinib amplía las opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón con fusión de ROS1
, por Edward Winstead
El tratamiento con repotrectinib achica los tumores que tienen fusiones de ROS1 en las personas con cáncer de pulmón avanzado. La FDA aprobó el medicamento en 2023 como tratamiento inicial o como tratamiento de segunda línea para el CPCNP con ROS1.
En noviembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el repotrectinib (Augtyro) para el tratamiento de algunos cánceres de pulmón avanzados con un cambio genético llamado fusión del gen ROS1.
Se acaban de publicar los resultados completos del estudio clínico que llevó a la aprobación del repotrectinib.
Según informaron los investigadores en la New England Journal of Medicine el 11 de enero, en el estudio, casi el 80 % de los participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que no habían recibido antes un medicamento dirigido a ROS1 tuvieron una respuesta, es decir, los tumores se achicaron.
Casi el 40 % de los participantes con CPCNP que habían recibido un tratamiento anterior con otro medicamento dirigido a ROS1, como crizotinib (Xalkori) o entrectinib (Rozlytrek), tuvieron una respuesta.
La aprobación del repotrectinib por la FDA para el CPCNP avanzado o metastásico con fusiones de ROS1 incluye el uso del medicamento como tratamiento inicial y como tratamiento de segunda línea en quienes recibieron antes un medicamento dirigido a ROS1.
En el estudio, llamado TRIDENT-1, se evaluó el repotrectinib en personas con tumores sólidos avanzados, incluso en 127 participantes que tenían cáncer de pulmón positivo para la fusión de ROS1.
En muchas de estas personas, la respuesta al repotrectinib duró varios años.
“El repotrectinib puede generar respuestas a largo plazo en pacientes con cáncer de pulmón positivo para la fusión de ROS1, sin importar si recibieron una terapia dirigida anterior”, afirmó el doctor Alexander Drilon, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC), que dirigió el estudio TRIDENT-1.
Los investigadores informaron que el tratamiento con repotrectinib también achicó los tumores que se diseminaron al encéfalo, un lugar común de las metástasis de pulmón.
El repotrectinib sirve incluso para algunas mutaciones en ROS1 que causan resistencia a medicamentos
Algunos tumores de pulmón presentan mutaciones genéticas en ROS1 que hacen que el crizotinib y el entrectinib dejen de funcionar. El repotrectinib se diseñó para ser eficaz contra los tumores que tienen estas mutaciones resistentes a medicamentos, incluso una mutación llamada G2032R.
En el estudio TRIDENT-1, 10 de 17 participantes (el 59 %) cuyos tumores tenían la mutación G2032R respondieron al repotrectinib. Bristol Myers Squibb, el fabricante del medicamento, financió el estudio.
“Aunque las mutaciones no se vuelven resistentes al repotrectinib, a diferencia de otros inhibidores de ROS1, al parecer no tiene más efectos secundarios que otros medicamentos dirigidos a ROS1”, afirmó el doctor Luis Raez, director del Programa de Oncología Torácica del Instituto Oncológico Memorial de Florida, que participó en el estudio.
Según varios expertos, uno de los próximos pasos importantes será realizar estudios que ayuden a los médicos a determinar la mejor forma de usar los distintos medicamentos dirigidos a ROS1 en cada paciente.
Aumento de las opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón avanzado que presenta fusiones de ROS1
Las fusiones de ROS1 ocurren cuando una parte del gen se desprende y se une a otro gen. En las células de cáncer de pulmón con la fusión de ROS1, la proteína ROS1 que se produce por estas fusiones es demasiado activa, lo que lleva a la multiplicación celular descontrolada y a la formación de tumores. Las fusiones de ROS1 están presentes hasta en el 2 % de las personas que reciben un diagnóstico de CPCNP.
Las fusiones se suelen encontrar en personas que fumaron poco o que nunca lo hicieron, pero también se detectaron en los fumadores empedernidos.
El repotrectinib inhibe la actividad de la proteína de fusión de ROS1. Aunque el crizotinib y el entrectinib achican algunos tumores de pulmón con fusiones de ROS1, estos medicamentos no son eficaces contra los tumores que tienen ciertas mutaciones en ROS1 que hacen que la proteína sea demasiado activa. La necesidad de nuevos tratamientos llevó a los investigadores a crear la nueva generación de terapias dirigidas a ROS1.
El repotrectinib, que los pacientes toman en cápsula, es uno de los primeros tratamientos aprobados que surgieron de esta labor. Además de la proteína ROS1, el medicamento se dirige a otras proteínas que estimulan la multiplicación de las células cancerosas, como ALK y varias formas de proteínas NTRK.
Respuestas tumorales duraderas al repotrectinib
En el estudio TRIDENT-1, 56 de 71 participantes (el 79 %) que no habían recibido antes un medicamento dirigido a ROS1 tuvieron una respuesta que duró al menos 18 meses. La mediana de tiempo antes de que la enfermedad empeorara, que se conoce como supervivencia sin progresión, fue de casi 36 meses.
De los participantes que habían recibido antes un medicamento dirigido a ROS1, 21 de 56 (el 38 %) tuvieron una respuesta. La mediana de la supervivencia sin progresión para este grupo fue de 9 meses.
Un número pequeño de personas de ambos grupos tuvieron respuestas completas al tratamiento, es decir, que el cáncer desapareció por completo.
El repotrectinib también fue eficaz contra los tumores de pulmón que se diseminaron al encéfalo. En 8 de 9 (el 89 %) de los participantes con metástasis de encéfalo, que no habían recibido antes un medicamento dirigido a ROS1, se achicaron los tumores de encéfalo. También se achicaron los tumores de encéfalo en 5 de 13 participantes (el 38 %) que habían recibido antes un medicamento dirigido a ROS1.
Para muchos de estos pacientes, la respuesta al tratamiento duró al menos 1 año.
El efecto secundario más común del repotrectinib relacionado con el tratamiento fue el mareo. Los investigadores escribieron que este efecto se alivió al disminuir la dosis del medicamento o al interrumpir por un tiempo el programa de tratamiento.
Otros efectos secundarios comunes fueron el mal gusto en la boca (disgeusia) y una sensación anormal de tacto, como ardor o pinchazos, que se presenta sin un estímulo externo (parestesia). El 3 % de los participantes dejaron de tomar repotrectinib por los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.
Limitaciones del estudio clínico TRIDENT-1
Una limitación del estudio TRIDENT-1 fue que no hubo una comparación directa del repotrectinib con otros medicamentos dirigidos a ROS1 en un estudio clínico aleatorizado de fase 3, indicó el doctor Raez. Además, añadió que, el estudio incluyó a pocos participantes, sobre todo porque el CPCNP con fusiones de ROS1 no es común.
El doctor Drilon comentó que al no existir estudios de comparación directa con otros medicamentos dirigidos a ROS1, los oncólogos deben considerar factores como la duración de las respuestas y la seguridad cuando eligen un tratamiento.
Señaló que, “de las tres terapias dirigidas a ROS1 aprobadas, el repotrectinib ofrece la supervivencia sin progresión más prolongada”. También añadió que, para los pacientes que recibieron antes un inhibidor de ROS1, el repotrectinib es la única opción aprobada en estos momentos.