Terapia hormonal para el cáncer de próstata

La terapia hormonal para el cáncer de próstata inhibe la producción o el uso de andrógenos (4). Los tratamientos disponibles hacen esto de diferentes formas, como las siguientes:

• disminuyen la producción de andrógenos en los testículos
• inhiben la actividad de los andrógenos en todo el cuerpo
• interrumpen la producción (síntesis) de andrógenos en todo el cuerpo, incluso en las células de cáncer de próstata.

Tratamientos que disminuyen la producción de andrógenos en los testículos

Las terapias hormonales son el tratamiento más común para el cáncer de próstata y el primer tipo de terapia que reciben la mayoría de los hombres con cáncer de próstata. Esta terapia hormonal se llama terapia de privación de andrógenos (TPA) y se hace de varias formas:

• Orquiectomía (u orquidectomía): cirugía para extirpar un testículo o ambos. Con la extirpación de los testículos, que se llama castración quirúrgica, se disminuye del 90 % al 95 % la concentración de testosterona en la sangre (5).
• Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante: medicamentos llamados agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), que a veces se conocen como análogos de la LHRH, para impedir que la hipófisis segregue hormona luteinizante. Estos agonistas son proteínas sintéticas con estructura parecida a la de la LHRH que se unen al receptor de LHRH en la hipófisis. La LHRH también se conoce como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, así que los agonistas de LHRH también se llaman agonistas de GnRH o análogos de GnRH.

En general, cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo son bajas, el hipotálamo libera la LHRH. Esto estimula la hipófisis para que produzca hormona luteinizante, que a su vez estimula los testículos para que produzcan andrógenos. Los agonistas de LHRH, como la LHRH propia del cuerpo, al principio estimulan la producción de la hormona luteinizante. Sin embargo, la presencia continua de concentraciones altas de agonistas de LHRH hace que la hipófisis deje de producir hormona luteinizante. Como consecuencia, los testículos no reciben estimulación para producir andrógenos.

El tratamiento con un agonista de LHRH se llama castración médica o castración química. Pero a diferencia de la castración quirúrgica (orquiectomía), la castración médica es reversible. Una vez que se interrumpe el tratamiento, se vuelven a producir andrógenos.

Los agonistas de LHRH se administran por inyección o se implantan debajo de la piel. En los Estados Unidos, los agonistas de LHRH aprobados para el tratamiento de cáncer de próstata incluyen: la leuprorelina (Lupron Depot, Eligard, Camcevi), la goserelina (Zoladex) y la triptorelina (Trelstar).

Cuando los pacientes reciben un agonista de LHRH por primera vez, es probable que tengan un "repunte de testosterona". Este es un aumento temporal de la concentración de testosterona que se produce porque los agonistas de LHRH hacen que la hipófisis segregue la hormona luteinizante en exceso por un tiempo antes de inhibirla. El repunte empeora los síntomas clínicos, como el dolor de hueso, la obstrucción del uréter o del flujo urinario y la compresión de la médula espinal. 

• Antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante: medicamentos llamados antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) que también se llaman antagonistas de la GnRH, para impedir que la LHRH se una a los receptores de esta hormona en la hipófisis. Es otro tipo de castración médica. Esto impide la secreción de hormona luteinizante, que inhibe la producción de andrógenos en los testículos. A diferencia de los agonistas de LHRH, los antagonistas de LHRH no causan un repunte de testosterona.

En los Estados Unidos, hay dos antagonistas de LHRH aprobados para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado: el acetato de degarelix degarelix (Firmagon) que es inyectable, y el relugolix (Orgovyx) que es oral.

Tratamientos que inhiben la actividad de los andrógenos en todo el cuerpo

Cuando la terapia de privación de andrógenos (TPA) deja de funcionar, se usan los siguientes tratamientos:

• Inhibidores del receptor de andrógeno (o antagonistas del receptor de andrógeno): medicamentos que compiten con los andrógenos para unirse al receptor de andrógeno. Al evitar que los andrógenos se unan a los receptores, estos tratamientos reducen la capacidad de los andrógenos de promover la multiplicación de las células del cáncer de próstata. 

Por lo común, los antagonistas de los receptores de andrógenos se utilizan junto con la terapia de privación de andrógenos (TPA) (orquiectomía o un agonista de la LHRH) porque la combinación reduce las concentraciones de estas hormonas y evita que los andrógenos restantes se unan a los receptores. La combinación se conoce a menudo como bloqueo combinado de andrógenos, bloqueo completo de andrógenos, bloqueo máximo de andrógenos o bloqueo total de andrógenos. Además de utilizarse como terapia hormonal para el cáncer de próstata, los antagonistas de los receptores de andrógenos se utilizan a veces durante algunas semanas al inicio de la TPA para prevenir los repuntes de testosterona.

Los antagonistas de los receptores de andrógenos aprobados en los Estados Unidos para tratar el cáncer de próstata incluyen los medicamentos de “primera generación” flutamida, bicalutamida (Casodex) y nilutamida (Nilandron), y los medicamentos de “segunda generación” enzalutamida (Xtandi), apalutamida (Erleada) y darolutamida (Nubeqa). Los medicamentos de segunda generación se unen al receptor de andrógenos y lo bloquean con más fuerza y ​de manera más específica que los medicamentos de primera generación (6). La darolutamida es el único antagonista de los receptores de andrógenos que no cruza la barrera hematoencefálica en los seres humanos, por lo que produce menos efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores de andrógenos se administran en forma de pastillas por vía oral.

Tratamientos que inhiben la producción de andrógenos en todo el cuerpo

• Inhibidores de la síntesis de andrógenos: medicamentos que impiden la producción de andrógenos en todos los tejidos que los producen. Al igual que la terapia de privación de andrógenos (TPA), los inhibidores de la síntesis de andrógenos impiden que los testículos produzcan andrógenos; a diferencia de la TPA, también impiden que las glándulas suprarrenales y las células del cáncer de próstata produzcan andrógenos. Aunque solo se producen pequeñas cantidades de andrógenos fuera de los testículos, las concentraciones bajas que aún se conservan pueden ser suficientes para mantenerel crecimiento de algunos cánceres de próstata.

Con Los inhibidores de la síntesis de andrógenos reducen las concentraciones de testosterona en mayor medida que cualquier otro tratamiento conocido. Lo hacen mediante la inhibición de una enzima llamada CYP17. Esta enzima, que se encuentra en los tejidos tumorales de los testículos, las glándulas suprarrenales y la próstata, es necesaria para que el cuerpo produzca testosterona.

En los Estados Unidos, los inhibidores de la síntesis de andrógenos aprobados incluyen: la abiraterona (Yonsa, Zytiga) y el ketoconazol. Ambos se administran en forma de pastillas por vía oral.

La abiraterona se utiliza en combinación con la prednisona para tratar el cáncer de próstata metastásico, ya sea sensible a la castración o resistente a la castración. El ketoconazol está aprobado para otras indicaciones además del cáncer de próstata, pero a veces se utiliza para una indicación no aprobada, como tratamiento de segunda línea para el cáncer de próstata resistente a la castración; sin embargo, este uso es poco frecuente por que se dispone de antagonistas de los receptores de andrógenos de segunda generación.