Terapia hormonal para el cáncer de próstata

Hormonas son sustancias producidas por glándulas del cuerpo que funcionan como señales químicas. Afectan las acciones de las células y de los tejidos en varios lugares del cuerpo y ordinariamente llegan a sus objetivos por medio del torrente sanguíneo.

Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) son una clase de hormonas que controlan la formación y el mantenimiento de las características masculinas. La testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) son los andrógenos más abundantes en los hombres. Casi toda la testosterona es producida en los testículos; una pequeña cantidad se produce en las glándulas suprarrenales. Además, algunas células del cáncer de próstata adquieren la capacidad para producir testosterona a partir del colesterol (1).

Los andrógenos son necesarios para el crecimiento y la función normal de la próstata, una glándula en el sistema reproductor del hombre que ayuda a producir el semen. Los andrógenos son necesarios también para que crezcan los cánceres de próstata. Los andrógenos promueven el crecimiento tanto de las células cancerosas de próstata como las normales al unirse al receptor de andrógeno y activarlo, el cual es una proteína expresada por las células de la próstata (2). Una vez que se activa, el receptor de andrógenos estimula la expresión de genes específicos que hacen que crezcan las células de la próstata (3).

Al principio de su formación, los cánceres de próstata necesitan concentraciones relativamente altas de andrógenos para crecer. Tales cánceres de próstata se dicen sensibles a la castración, dependientes de los andrógenos o que son sensibles a los andrógenos porque los tratamientos que hacen disminuir las concentraciones de andrógenos o que bloquean la actividad de los andrógenos pueden inhibir su crecimiento.

Los cánceres de próstata tratados con medicamentos o con cirugía que bloquean los andrógenos eventualmente se convierten en resistentes a la castración, lo que significa que pueden seguir creciendo incluso cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo son extremadamente bajas o no se pueden detectar. En el pasado, estos tumores también se llamaban resistentes a las hormonas, independientes de los andrógenos o refractarios a las hormonas; sin embargo, estos términos se usan rara vez ahora porque los tumores que se han vuelto resistentes a la castración pueden responder a uno o a más fármacos de los antiandrógenos nuevos.

La terapia hormonal para el cáncer de próstata puede bloquear la producción o el uso de andrógenos (4). Los tratamientos disponibles en la actualidad pueden hacerlo de diferentes formas:

• Reduciendo la producción de andrógenos por los testículos
• Bloqueando la acción de andrógenos en el cuerpo
• Bloqueando la producción de andrógenos (síntesis) en todo el cuerpo

Los tratamientos que reducen la producción de andrógenos por los testículos son las terapias hormonales más comúnmente usadas para el cáncer de próstata y el primer tipo de tratamiento hormonal que reciben la mayoría de los hombres con cáncer de próstata. Esta forma de tratamiento hormonal (también llamada tratamiento de deprivación androgénica, o ADT) incluye:

• Orquiectomía, un procedimiento quirúrgico para extirpar uno o ambos testículos. Al extirpar los testículos se puede reducir la concentración de testosterona en la sangre de 90 a 95 % (5). Este tipo de tratamiento, llamado castración quirúrgica, es permanente e irreversible. Un tipo de orquiectomía llamado orquiectomía subcapsular extirpa solo el tejido de los testículos que produce andrógenos, en vez de extirpar todo el testículo.

• Fármacos llamados agonistas de la hormona luliberina (LH-RH), la cual impide la secreción de una hormona llamada lutropina. Los agonistas de la luliberina, los cuales a veces se les llama análogos de la luliberina, son proteínas sintéticas semejantes estructuralmente a la luliberina y se unen a receptores de esta hormona en la glándula hipófisis. (La luliberina se conoce también como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, por lo que los agonistas de la luliberina se llaman también agonistas de la GnRH).

  Normalmente, cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo están bajas, la luliberina estimula la glándula hipófisis para que produzca lutropina, la cual, a su vez, estimula la producción de andrógenos por los testículos. Los agonistas de la luliberina, como la luliberina misma del cuerpo, estimulan al principio la producción de lutropina. Sin embargo, la presencia continua de concentraciones altas de agonistas de la LHRH realmente hace que la glándula hipófisis deje de producir la hormona luteinizante y, como resultado, los testículos no son estimulados para producir andrógenos.

  Tratamiento con un agonista de la LHRH se llama castración médica o castración química porque usa fármacos para llevar a cabo lo mismo como castración quirúrgica (orquiectomía). Pero, al contrario de la orquiectomía, los efectos de estos fármacos en la producción de andrógenos son reversibles. Una vez que se detiene el tratamiento, la producción de andrógenos vuelve a empezar.

  Los agonistas de la luliberina se administran por inyección o se implantan bajo la piel. Cuatro agonistas de la LHRH están aprobados para tratar el cáncer de próstata en Estados Unidos: leuprolida, goserelina, triptorelina e histrelina.

  Cuando los pacientes reciben un agonista de la luliberina por primera vez, ellos pueden experimentar un fenómeno llamado "llamarada de testosterona". Este aumento momentáneo de concentración de testosterona ocurre porque los agonistas de la luliberina causan que la glándula hipófisis secrete brevemente más lutropina antes de bloquear su liberación. La llamarada puede empeorar los síntomas clínicos (por ejemplo, dolores en los huesos, obstrucción del uréter o salida de la vejiga y compresión de la médula espinal), lo cual puede ser un problema especial en hombres con cáncer avanzado de próstata. El aumento de testosterona se contrarresta de ordinario al administrar otro tipo de terapia hormonal llamado terapia de antiandrógenos junto con un agonista de la luliberina durante las primeras semanas del tratamiento.

• Fármacos llamados antagonistas de la luliberina, los cuales son otra forma de castración médica. Los antagonista de la LHRH (también llamados antagonistas de la GnRH) evitan que la LHRH se una a sus receptores en la glándula hipófisis. Esto evita la secreción de la hormona luteinizante, que impide que los testículos produzcan andrógenos. Al contrario de los agonistas de la luliberina, sus antagonistas no causan una llamarada de testosterona.

  Un antagonista de la luliberina, degarelix, está aprobado en la actualidad para tratar cáncer de próstata avanzado en los Estados Unidos. Se administra por inyección.

• Estrógenos (hormonas que promueven las características sexuales femeninas). Aunque los estrógenos tienen también la capacidad para inhibir la producción de andrógenos por los testículos, rara vez se usan en la actualidad para el tratamiento del cáncer de próstata debido a sus efectos secundarios.

Los tratamientos que bloquean la acción de los andrógenos en el cuerpo (también llamados terapias antiandrogénicas) normalmente se utilizan cuando el ADT deja de funcionar. Tales tratamientos son:

• Bloqueadores de los receptores de andrógenos (también llamados antagonistas de los receptores de andrógenos), que son fármacos que compiten con los andrógenos para unirse al receptor de andrógenos. Al competir para unirse a los receptores de andrógenos, los tratamientos reducen la capacidad de los andrógenos para promover el crecimiento celular del cáncer de próstata.

  Ya que los andrógenos no bloquean la producción de andrógenos, rara vez se usan por sí solos para tratar el cáncer de próstata. En vez de eso, se usan en combinación con la orquiectomía de privación de andrógenos o con un agonista de la luliberina. El uso de un bloqueador de receptores de andrógenos en combinación con orquiectomía o con un agonista de la luliberina se llama bloqueo combinado de andrógenos, bloqueo completo de andrógenos o bloqueo total de andrógenos.

  Los bloqueadores de receptores de andrógenos que están aprobados en los Estados Unidos para tratar el cáncer de próstata son la flutamida, la enzalutamida, la apalutamida, la bicalutamida y la nilutamida. Todos se administran como tabletas para tomarse por la boca.

Los tratamientos que bloquean la producción de andrógenos en todo el cuerpo son:

• Los inhibidores de la síntesis de andrógenos, los cuales son fármacos que impiden la producción de andrógenos  por las glándulas suprarrenales y por las mismas células cancerosas de próstata, así como por los testículos. Ni la castración médica ni la quirúrgica impiden que las glándulas suprarrenales o las células cancerosas de próstata produzcan andrógenos. Aun cuando las cantidades de andrógenos que producen estas células son pequeñas, estas cantidades pueden ser suficientes para sostener el crecimiento de algunos cánceres de próstata.

  Los inhibidores de la síntesis de andrógenos pueden hacer que disminuyan las concentraciones de testosterona en el cuerpo de un hombre en mayor medida que cualquier otro tratamiento conocido. Estos fármacos bloquean la producción de testosterona al inhibir una enzima llamada CYP17. Esta enzima, la cual se encuentra en tejido testicular, suprarrenal y de tumores de próstata es necesaria para que el cuerpo produzca testosterona del colesterol.

  Tres inhibidores de la síntesis de andrógenos están aprobados en los Estados Unidos: el acetato de abiraterone, el ketoconazol y la aminoglutetimida. Todos se administran como tabletas para tomarse por la boca.

  El acetato de abiraterone está aprobado en combinación con prednisona para tratar el cáncer metastático de próstata sensible a la castración de alto riesgo y cáncer metastático de próstata resistente a la castración. Antes de la aprobación de abiraterone y de enzalutamida, dos fármacos aprobados para otras indicaciones diferentes al cáncer de próstata—el ketoconazol y la aminoglutetimida– se usaban algunas veces fuera de las indicaciones de la etiqueta como tratamientos de segunda línea para cáncer de próstata resistente a la castración.

La terapia hormonal puede usarse de varias maneras para tratar el cáncer de próstata, incluso para:

Cáncer de próstata en estadio inicial con recurrencia intermedia o de alto riesgo. Los hombres con cáncer de próstata en etapa inicial que tiene un riesgo intermedio o alto de recurrecia suelen recibir tratamiento hormonal  antes, durante y/o después del tratamiento de radiación, o pueden recibir tratamiento hormonal después de la prostatectomía (cirugía para extirpar la glándula prostática) (6). Los factores que se usan para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata incluyen el grado del tumor (según la puntuación de Gleason), el grado al que se ha extendido el tumor al tejido del derredor y si las células tumorales se han encontrado en los ganglios linfáticos cercanos durante la cirugía.

La duración del tratamiento con terapia hormonal para el cáncer de próstata en estadio (etapa) inicial depende del riesgo del hombre de tener recurrencia. Para los hombres con un riesgo intermedio de cáncer de próstata, la terapia hormonal se administra en general durante 6 meses; para hombres con cáncer de alto riesgo se administra generalmente de 18 a 24 meses.

Los hombres que reciben terapia hormonal después de una prostatectomía viven más tiempo sin tener una recurrencia que los hombres que tienen solo una prostatectomía, pero, en general, ellos no viven más (6). Los hombres que tienen terapia hormonal después de terapia de radiación de haz externo para cáncer de próstata intermedia o de alto riesgo viven más, tanto en general como sin tener una recurrencia, que los hombres que reciben tratamiento con radioterapia sola (6, 7). Los hombres que reciben terapia hormonal en combinación con radioterapia viven más también, en general, que los hombres que reciben radioterapia sola (8). Sin embargo, el tiempo y la duración óptima del tratamiento de privación androgénica (ADT), antes y después del tratamiento de radiación, no se han establecido (9, 10).

El uso de terapia hormonal (sola o en combinación con quimioterapia) antes de prostatectomía no ha mostrado que prolongue la supervivencia y no es un tratamiento convencional. El bloqueo andrógeno más intensivo anterior a la prostatectomía se está estudiando en estudios clínicos.

Cáncer recidivante/recurrente de próstata. La terapia hormonal que se usa sola es el tratamiento convencional para hombres que tienen una recurrencia de cáncer de próstata documentada por exploraciones de tomografía computarizada, por resonancia magnética o por gammagrafía ósea después de radioterapia o de prostatectomía. A veces se recomienda tratamiento hormonal para los hombres que tienen una "recidiva bioquímica“ —un aumento de la concentración del antígeno prostático específico (PSA)  después del tratamiento local anterior con cirugía o con radiación— especialmente si la concentración de PSA se duplica en menos de 3 meses y el cáncer no se ha diseminado.

Un estudio clínico aleatorizado entre hombres con recurrencia bioquímica después de la prostatectomía encontró que los hombres que tuvieron tratamiento antiandrógeno más tratamiento de radiación tuvieron menos probabilidad de presentar metástasis o de morir por cáncer de próstata o general o que los hombres que recibieron el placebo más radiación (11). Sin embargo, pacientes con valores inferiores de PSA no parecieron beneficiarse de la adición de terapia hormonal a la radiación. Otro estudio clínico reciente mostró que, para los hombres con concentraciones de PSA en aumento después de la terapia local primaria, tenían un alto riesgo de metástasis pero sin evidencia de cáncer metastático; la adición de quimioterapia con docetaxel al ADT no era superior al ADT en términos de varias medidas de supervivencia (12). 

Cáncer metastático avanzado de próstata. La terapia hormonal que se usa sola es el tratamiento convencional para hombres con enfermedad metastática (es decir, enfermedad que se ha extendido a otras partes del cuerpo) cuando su cáncer de próstata se diagnostica por primera vez (13). Estudios clínicos han indicado que tales hombres sobreviven más tiempo cuando son tratados con ADT más abiraterona/prednisona, enzalutamida o apalutamida que cuando son tratados con ADT solo (14-17). Además, puesto que la terapia hormonal puede tener efectos secundarios significativos, algunos hombres prefieren no tomar terapia hormonal antes de que se presenten los síntomas.

Los resultados iniciales de un estudio patrocinado por el NCI que fue llevado a cabo por dos grupos cooperativos oncológicos, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) sugieren que hombres con cáncer metastático de próstata sensible a las hormonas que reciben el fármaco de quimioterapia docetaxel al principio de terapia hormonal convencional viven más que los hombres que reciben terapia hormonal sola. Los hombres con el cáncer metastático más extenso parece que se benefician más con la adición inicial de docetaxel. Estas conclusiones fueron confirmadas recientemente con un seguimiento más largo (18). 

Paliación de síntomas. La terapia hormonal se usa algunas veces sola para alivio o para prevención de síntomas locales en hombres con cáncer de próstata localizado que no son candidatos para cirugía o para radioterapia (19). Entre esos hombres se incluye a quienes tienen una esperanza limitada de vida, a quienes tienen tumores localmente avanzados o a quienes tienen otros padecimientos graves de salud.

Los médicos no pueden predecir cuánto tiempo será efectiva la terapia hormonal en suprimir el crecimiento del cáncer de próstata de un hombre en particular.   Por lo tanto, los hombres que toman terapia hormonal durante más de unos cuantos meses serán examinados regularmente para determinar la concentración de PSA en su sangre. Un aumento de la concentración de PSA puede indicar que el cáncer del hombre ha empezado a crecer de nuevo. Una concentración de PSA que sigue en aumento mientras la terapia hormonal mantiene con éxito concentraciones bajas en extremo de los andrógenos es una indicación de que el cáncer de próstata del hombre se ha hecho resistente a la terapia hormonal que se está usando en ese tiempo.

Muchos cánceres de próstata que responden inicialmente al tratamiento de privación androgénica (ADT), (terapia hormonal con agonistas de luliberina, con antagonistas de luliberina o con orquiectomía) eventualmente dejan de responder a este tratamiento. Estos cánceres se conocen como resistentes a la castración o cánceres de próstata resistentes a la castración. Los cánceres de próstata resistente a la castración pueden crecer en presencia de concentraciones mucho más bajas de andrógenos que los cánceres de próstata sensibles a la castración.

Varios mecanismos posibles pueden permitir a las células cancerosas de próstata que crezcan aun cuando las concentraciones de andrógenos sean muy bajas. Estos incluyen el aumento de la producción de moléculas del receptor de andrógenos dentro de las células tumorales (ya sea por medio de una mayor expresión del gen del receptor de andrógenos o un aumento en el número de copias del gen del receptor de andrógenos por célula), un cambio en el gen receptor de andrógenos de tal forma que produce una proteína más activa, cambios en las actividades de proteínas que ayudan a  la función del receptor de andrógenos, y el crecimiento del cáncer mediante mecanismos que no impliquen el receptor de andrógenos (20-22).

Los tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración son:

• Bloqueo completo de andrógenos, es decir, bloqueadores de los receptores de andrógenos (flutamida, bicalutamida, nilutamida, apalutamida, o enzalutamida) más ADT.
• Inhibición de la síntesis de andrógenos con abiraterone más ADT.
• La inmunoterapia que usa una vacuna llamada sipuleucel-T. Esta vacuna usa las células inmunitarias propias del hombre para combatir el cáncer metastático de próstata que se ha vuelto resistente a la terapia hormonal.
• Quimioterapia, más comúnmente con el fármaco docetaxel. Otro fármaco, el cabazitaxel, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que fue tratado previamente con docetaxel.
• Dicloruro de radio-223, un compuesto radiofarmacéutico aprobado para tratar a hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que ha metastatizado (se ha extendido) a los huesos y causa síntomas pero que no se ha diseminado a otros órganos. Este fármaco se acumula en áreas del hueso que experimentan un cambio mayor, como en donde se están formando las metástasis óseas, y emite radiación que destruye células cancerosas.

Los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que reciben estos tratamientos seguirán teniendo el tratamiento de privación androgénica (p. ej., un agonista de la luliberina) para impedir un aumento en la concentración de testosterona, lo que puede llevar al avance de tumores en algunos hombres (23).

Los estudios clínicos aleatorios han demostrado que el tratamiento con acetato de abiraterone o enzalutamida prolonga la supervivencia de los hombres con cáncer metastático de próstata resistente a la castración, si no han recibido quimioterapia previamente (16, 17, 24, 25). El estudio SPARTAN mostró que apalutamida mejora la supervivencia sin metástasis (el tiempo durante y después del tratamiento que el paciente vive sin que se disemine su cáncer o cause la muerte) en hombres con cáncer de próstata no metastático resistente a la castración (26). Asimismo, el estudio PROSPER mostró que enzalutamida mejora la supervivencia sin metástasis en este grupo (27).

Un análisis provisional del estudio ARAMIS sugirió que el ADT más darolutamida, un bloqueador del receptor de andrógenos en investigación, prolonga la supervivencia sin metástasis en hombres con cáncer no metastático de próstata resistente a la castración en comparación con ADT más placebo (28). A diferencia de apalutamida y enzalutamida, la darolutamida no penetra la barrera hematoencefálica, lo cual puede resultar en menos efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central.

Los investigadores han estudiado si una técnica llamada bloqueo intermitente de andrógenos puede mejorar la efectividad de la terapia hormonal para el cáncer de próstata; es decir, si retrasa la formación de resistencia a las hormonas. Con el bloqueo intermitente de andrógenos, la terapia hormonal se administra en ciclos, con pausas entre administraciones del fármaco, más bien que en forma continua. Un beneficio adicional posible de este planteamiento es que la pausa temporal de los efectos secundarios de la terapia hormonal puede mejorar la calidad de vida del hombre.

Un estudio clínico aleatorizado que comparó el ADT intermitente con el continuo en hombres con PSA en aumento después de tratamiento local encontró que el ADT intermitente no era peor al ADT continuo con respecto a la supervivencia en general y estuvo asociado con menos efectos secundarios (29). Por el contrario, un estudio clínico aleatorizado de ADT continuo versus intermitente en hombres con cáncer metastático sensible a las hormonas no podía descartar 20 % riesgo mayor de muerte con el tratamiento intermitente (es decir, el tratamiento intermitente era inferior) (30). Un metanálisis de estudios clínicos que compararon el ADT intermitente y el continuo en pacientes con cáncer de próstata recurrente o metastático observó que, en general, el tratamiento intermitente mejoró algunos efectos secundarios físicos y sexuales y no era peor que el tratamiento continuo con respecto a la supervivencia en general  (31). 

Ya que muchos otros órganos, además de la próstata, usan andrógenos, el ADT puede tener un amplio rango de efectos secundarios (4, 32), como:

• Falta de interés en el sexo (disminución de libido)
• Disfunción eréctil
• Sofoco
• Disminución de masa ósea
• Fracturas de huesos
• Disminución de masa muscular y fuerza física
• Cambios en los lípidos sanguíneos
• Resistencia a la insulina
• Aumento de peso
• Cambios de humor
• Cansancio
• Crecimiento del tejido del seno (ginecomastia)

Los antiandrógenos pueden causar diarrea, sensibilidad de los senos, náuseas, sofocos, falta de libido y disfunción eréctil. El antiandrógeno flutamida puede dañar el hígado y la enzalutamida y la apalutamida pueden causar convulsiones, caídas y fracturas.

Inhibidores de la síntesis de andrógenos pueden causar diarrea, picazón y erupciones cutáneas, cansancio, disfunción eréctil (con el uso a largo plazo) y, posiblemente, daños en el hígado.

Los estrógenos evitan la disminución de masa ósea que se observa con otras clases de terapia hormonal, pero aumentan el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, incluso ataques al corazón y ataques cerebrales. Debido a estos efectos secundarios, los estrógenos se usan rara vez hoy como terapia hormonal para el cáncer de próstata.

El hecho de tener terapia adyuvante hormonal después de radioterapia empeora algunos efecto adverso de la radioterapia, especialmente los efectos secundarios sexuales y la vitalidad (33). Muchos de los efectos secundarios de la terapia hormonal continua se hacen más fuertes también dependiendo del tiempo que ha estado el hombre en terapia hormonal (32).

A los hombres que tienen disminución de la masa ósea durante terapia hormonal por largo tiempo se les puede recetar fármacos para hacer más lenta esta disminución o para revertirla. Los fármacos ácido zoledrónico y alendronato (que pertenecen a una clase de fármacos llamados bifosfonatos) pueden usarse para aumentar la densidad mineral ósea en los hombres que están recibiendo terapia hormonal (34, 35), como lo puede hacer un nuevo fármaco, denosumab, el cual aumenta la masa ósea por un mecanismo diferente (36). Sin embargo, los fármacos para tratar la disminución de la masa ósea están asociados con un efecto secundario raro pero grave llamado osteonecrosis de los maxilares (23).

El ejercicio puede ayudar a reducir algunos de los efectos secundarios de la terapia hormonal, incluso de la disminución de la masa ósea, la disminución de la masa muscular, del aumento de peso, el cansancio y la resistencia a la insulina (23, 37). Varios estudios clínicos están examinando si el ejercicio es una estrategia efectiva para revertir o evitar los efectos secundarios de la terapia hormonal para cáncer de próstata.

Los efectos secundarios sexuales de la terapia hormonal para cáncer de próstata pueden ser algunos de los más difíciles de solucionar. Fármacos para la disfunción eréctil como sildenafil (Viagra®)no suelen funcionar para hombres que reciben tratamiento hormonal, ya que estos fármacos no abordan el problema de la falta de libido (deseo sexual) que está asociado con la falta de andrógenos.

Más información acerca de los efectos secundarios sexuales de tratamiento del cáncer  puede encontrarse en la página Problemas de salud sexual en hombres con cáncer.

Cuando la mayoría de los hombres dejan de tomar una terapia hormonal, desaparecerán los efectos secundarios sexuales y emocionales causados por la baja concentración de andrógenos. Sin embargo, si un hombre ha estado tomando terapia hormonal durante muchos años, estos efectos secundarios pueden no desaparecer por completo. Algunos cambios físicos que se han presentado con el tiempo, como la disminución de la masa ósea, permanecerán después de detener la terapia hormonal.

Los pacientes deberán asegurarse de decir a su médico todos los medicamentos que están tomando, incluso las medicinas herbarias sin receta. Algunas medicinas herbarias actúan con las enzimas de los fármacos procesados en el cuerpo, lo cual puede afectar adversamente la terapia hormonal (38).