Cardo mariano (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Aspectos generales

Este sumario de información sobre cáncer proporciona una visión general del uso del cardo mariano como tratamiento y medicamento adjunto en las personas con cáncer.

Este sumario incluye una historia breve del cardo mariano, una revisión de los estudios de laboratorio y ensayos clínicos, y una descripción de los efectos secundarios relacionados con el uso del cardo mariano.

Este sumario contiene la siguiente información clave:

  • El cardo mariano es una planta cuyos frutos y semillas se han utilizado durante más de 2000 mil años como tratamiento para los trastornos hepáticos y biliares.
  • El principio activo del cardo mariano, la silimarina, es una mezcla compleja de flavonolignanos. Los isómeros flavonolignanos principales constituyentes de la silimarina son: las silibinas A y B, las isolibinas A y B, la silicristina, la silidianina y su precursor flavonoide, la taxifolina. En las publicaciones la mezcla de las silibinas A y B se denota con frecuencia como silibinina.
  • En estudios de laboratorio se muestra que la silimarina estabiliza las membranas celulares, estimula las vías de desintoxicación, estimula la regeneración del tejido hepático, inhibe la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer, genera actividad citotóxica directa ante ciertas líneas celulares de cáncer y es probable que aumente la eficacia de ciertos fármacos quimioterapéuticos.
  • En los ensayos clínicos en seres humanos la investigación sobre el cardo mariano o la silimarina se concentra en personas con hepatitis o cirrosis, aunque se han notificado algunos estudios de menor escala que incluyen a personas con leucemia linfoblástica aguda, cáncer de próstata, cáncer de mama y carcinoma hepatocelular.
  • Se han notificado pocos efectos secundarios del cardo mariano, pero se dispone de poca información acerca de la interacción con medicamentos contra el cáncer u otros fármacos.
  • El cardo mariano se comercializa en los Estados Unidos como suplemento alimentario.

Muchos de los términos médicos y científicos en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.

Las referencias bibliográficas citadas en los sumarios de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Información general

El nombre botánico del cardo mariano es Silybum marianum (L.) Gaertn. El cardo mariano se llama también cardo santo, cardo lechero o lechoso, cardo de María, cardo de Nuestra Señora, cardo de Santa María, alcachofa o alcaucil silvestre, Mariendistel (en alemán) y Chardon-Marie (en francés). El cardo mariano es una planta originaria de Europa pero también se encuentra en los Estados Unidos y en América del Sur. Es tradicional la utilización de las hojas para las ensaladas, y del fruto de la flor tostado como sustituto del café. Los frutos con aspecto de semillas (aquenios) del cardo mariano constituyen la parte medicinal de la planta.[1] El principio activo del cardo mariano es la silimarina, una mezcla compleja de flavonoides y de derivados de los flavonoides, conocidos como flavonolignanos. Los constituyentes principales de la silimarina son tres pares diastereoméricos: las silibinas A y B (también llamadas silibininas), y las isosilibinas A y B; la silicristina y la isosilicristina; y la silidianina.[2,3] La mayoría de los suplementos se estandarizan según su contenido de silibina. Se han elaborado formulaciones especiales de silimarina o silibinas para mejorar la biodisponibilidad por conjugación con la fosfatidilcolina. Dada la naturaleza lipofílica de sus principios activos, el cardo mariano en general se administra como extracto en forma de cápsula o comprimido, y no como té de hierbas. En Europa, la silibina se administra por vía intravenosa como único antídoto eficaz contra la Amanita phalloides (Fr.).[4] Las personas expuestas a la toxina de este hongo padecen una insuficiencia hepática grave que, en última instancia, causa la muerte.

Varias empresas distribuyen el cardo mariano como suplemento alimentario. En los Estados Unidos, los complementos alimentarios se reglamentan como alimentos, no como medicamentos. Por lo tanto, no se exige la evaluación y la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) antes de la comercialización, a menos que se presente información específica de que sirven para prevenir o tratar una enfermedad. Debido a que los suplementos alimentarios no se someten a una revisión formal para uniformar la fabricación de los mismos, los ingredientes varían mucho entre cada lote; además, no hay garantías en cuanto a la presencia o la cantidad especificada de los ingredientes que figuran en las etiquetas del producto. La FDA no ha aprobado el uso del cardo mariano como tratamiento para pacientes de cáncer o pacientes con cualquier otra afección médica.

Aunque el uso del cardo mariano para los malestares hepáticos y biliares tiene una larga historia, recién en 1968 los investigadores extrajeron la silimarina de las semillas de la planta e indicaron que la silimarina podía ser el ingrediente activo de la planta.[5] Los científicos han investigado la posible función de la silibinina en el tratamiento de la hepatitis y la cirrosis. En la mayoría de los estudios se ha investigado y asilado el compuesto de la silimarina o el isómero más activo, la silibina, en lugar de la planta entera.

La silimarina es muy conocida por los supuestos efectos hepáticos. En los estudios de laboratorio, se halló que la silimarina estabiliza las membranas celulares, lo cual evita que las sustancias químicas tóxicas entren en la célula.[4,6-8] También se ha comprobado mediante estudios de laboratorio que la silimarina estimula la síntesis y actividad de las enzimas que producen las vías de desintoxicación.[7-18] En particular, se ha demostrado que la silimarina estimula la vía de la glutatión S-transferasa y altera la concentración intracelular del glutatión (un antioxidante potente). También se ha observado que la silimarina neutraliza una amplia gama de radicales libres. Hay escasos informes que asocian los flavonolignanos con un posible efecto estrogénico (por ejemplo, por mediación del receptor de estrógeno) y, hasta la fecha, no se ha comprobado en experimentos in vitro o in vivo.[19]

Los experimentos de laboratorio con líneas celulares de cáncer parecen indicar que la silibina mejora la eficacia del cisplatino y la doxorrubicina contra las células del cáncer ovárico y del cáncer de mama.[20] Es posible que la silibina produzca efectos anticancerígenos en las células del cáncer de próstata, mama y ectocervical.[21] La silibina podría incluso afectar el ciclo celular de las células cancerosas al disminuir el ritmo de proliferación celular, como se demostró en las líneas celulares del cáncer de próstata.[22] En estudios de laboratorio con líneas celulares de leucemia se halló que la silibina no estimulaba la proliferación de las células leucémicas.[23]

La mayoría de los ensayos clínicos han investigado la eficacia de la silimarina en el tratamiento de pacientes con hepatitis, cirrosis o trastornos biliares.[24-33] En estos estudios se empleó una dosificación muy variada (120–560 mg /por día), lo cual produjo resultados contradictorios.[34,35] Los efectos adversos más comunes notificados fueron un leve efecto laxante y malestares gastrointestinales.

Bibliografía
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Antecedentes

El cardo mariano se ha utilizado por más de 2000 mil años, principalmente, como tratamiento para la disfunción hepática. El uso más antiguo registrado del cardo mariano fue por parte de Dioscórides, quien recomendó la hierba como tratamiento contra las mordeduras de serpientes.[1] En los escritos de Plinio el Viejo (d. C. 23–79), se recomendaba el jugo de la planta mezclado con miel para “expulsar la bilis”.[1,2] En la Edad Media, el cardo mariano se veneraba como antídoto contra las toxinas hepáticas.[1,2] El herborista inglés Culpepper señaló que el cardo mariano servía para aliviar las obstrucciones hepáticas.[1,2] En 1898, los médicos eclécticos Felter y Lloyd afirmaron que la hierba era buena para la congestión del hígado, el bazo y el riñón.[1,2] Los amerindios utilizan el cardo mariano para el tratamiento de forúnculos u otras enfermedades de la piel. Los homeópatas emplean preparados con las semillas para el tratamiento de la ictericia, los cálculos biliares, la peritonitis, la hemorragia, la bronquitis y las venas varicosas.[2] La Comisión Alemana E recomienda la utilización del cardo mariano para la dispepsia, la hepatotoxicidad, las cirrosis hepáticas y también como tratamiento de apoyo para las afecciones inflamatorias crónicas del hígado.[3]

Bibliografía
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Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

En estudios de investigación realizados en laboratorios se analizaron las propiedades de la silimarina o de su isómero, la silibina, en líneas celulares y modelos animales. No se han estudiado de manera extensa las otras sustancias presentes en el cardo mariano.

En varios estudios se investigaron los efectos de la silimarina o la silibina, pero fuera del contexto del cáncer. Se probaron la silimarina o la silibina para determinar los siguientes aspectos:

La silimarina y la silibina también se han analizado en modelos de cáncer. Los efectos de la silimarina y la silibina se han investigado en células de la próstata (DU 145, LNCaP, PC-3),[1-6] las mamas (MDA-MB 468, MCF-7),[7-9] el hígado (HepG2),[10,11] en células epidermoides (A431),[11] del colon (Caco-2),[12] los ovarios (OVCA 433, A2780),[13] de linfoma histiocítico (U-937) [14] y en células leucémicas (HL-60) [15,16]. En modelos tumorales animales, se han analizado células de cáncer de lengua,[17] cáncer de piel,[18-23] cáncer de vejiga,[24] y adenocarcinoma del colon [25,26] y del intestino delgado.[26] Se probó la capacidad de la silimarina o la silibina para los siguientes aspectos:

  • Mitigación de la toxicidad asociada con los medicamentos quimioterapéuticos.
  • Mejora de la eficacia de los medicamentos quimioterapéuticos.
  • Inhibición de la proliferación de líneas celulares cancerosas, e inhibición de la formación o el avance de un tumor.

Aunque en muchos de estos estudios se obtuvieron resultados alentadores, no se ha logrado reproducir ninguno de los hallazgos en ensayos clínicos en seres humanos.

Los datos de laboratorio parecen indicar que la silimarina y la silibina protegen contra la hepatotoxicidad. En los estudios con animales se encontró que en las células hepáticas tratadas con silibina que luego se exponían a toxinas no se producía daño ni muerte celular al mismo ritmo que en las células hepáticas no tratadas con silibina. Este hallazgo parece indicar que la silibina evita que las toxinas entren en la célula, o que las exporta con eficacia fuera de la célula antes de que causen daño.[11,27-31] Por otra parte, este resultado podría ocurrir por el efecto que la silimarina causa en los sistemas de desintoxicación. Según los datos de estudios in vitro, la silibina estimuló o inhibió las vías de la fase I de desintoxicación en células hepáticas humanas tratadas con silibina. Sin embargo, se observó que este efecto era dependiente de la dosis, y que, desde el punto de vista fisiológico, no se podían alcanzar estas concentraciones con la dosis actual recomendada por el fabricante.[32,33]

Se ha demostrado que la silimarina estimula las vías de desintoxicación de fase II en los ratones. La administración de silimarina (100 o 200 mg /kg de peso corporal por día) a ratones SENCAR durante 3 días aumentó de forma significativa la actividad de la glutatión S-transferasa en el hígado (P < 0,01–0,001), el pulmón (P < 0,05–0,01), el estómago (P < 0,05), el intestino delgado (P < 0,01) y en la piel (P < 0,01). El efecto parecía depender de la dosis.[34] La administración de silimarina a ratas expuestas a una toxina (50 mg/kg de peso corporal), produjo concentraciones más elevadas de glutatión en las células hepáticas, una disminución en los niveles de estrés oxidativo (según las concentraciones de malondialdehído), y pruebas del funcionamiento hepático menos elevadas (según las concentraciones de aspartato-aminotransferasa [AST] y de alanina-aminotransferasa [ALT]).[31] Otro hallazgo de la silimarina y la silibina es que aceleran la regeneración celular en el hígado a través de la estimulación de precursores de la síntesis del ADN y el mejoramiento de la producción de las enzimas celulares necesarias para la síntesis del ADN.[35-40] Se ha observado que la silimarina mitiga el estrés oxidativo en células tratadas con compuestos prooxidantes.

En varios estudios de laboratorio se analizó el efecto de la silimarina o la silibina sobre la eficacia y la toxicidad de los fármacos quimioterapéuticos, o se midió la actividad citotóxica directa. En una investigación del efecto de varios flavonoides sobre la formación del daño al ADN, la silimarina no provocó daño al ADN en las células del colon (Caco-2), las células de hepatoma (HepG2), o los linfocitos humanos.[12] En concentraciones más altas (400–1000 μmol/L), la silimarina produjo daño al ADN en una línea celular epitelial (células HeLa). En concentraciones mayores (1000 μmol/L) se observó daño al ADN en linfocitos humanos. Se inhibió el crecimiento celular al aumentar la concentración flavonoide en los linfocitos humanos y las células HeLa. La viabilidad en las células HepG2 se vio afectada solo en concentraciones muy altas de silimarina. Aunque en este estudio se demostró que los flavonolignanos del Silybum marianum (L.) son capaces de inhibir la proliferación celular e inducir la ruptura de cadenas de ADN, los resultados se lograron en concentraciones muy altas que tal vez sean difíciles de reproducir en seres humanos. También se mostró en este estudio que la silimarina no estimula el crecimiento celular en las líneas celulares de HeLa, linfoma de Burkitt y hepatoma humano.

Se ha investigado también el posible uso de la silimarina como medicamento adjunto para mitigar, en alguna medida, la toxicidad vinculada con los medicamentos quimioterapéuticos. La silibina y la silicristina tuvieron un efecto protector en las células renales de monos expuestas a la vincristina y, en especial, a la quimioterapia con cisplatino.[41] La administración de silibina (200 mg/kg de peso corporal) con cisplatino en ratas resultó en reducciones estadísticamente significativas en cuanto a las mediciones de toxicidad renal.[42] Se observaron disminuciones importantes en la pérdida de peso, una recuperación más rápida de la osmolalidad urinaria, y decaimientos en el aumento de la actividad de la alanina-aminopeptidasa ([AAP], un marcador de toxicidad renal). La silibina no tuvo efecto alguno en la eliminación del magnesio ni en la función glomerular. La administración de silibina (2 g /kg de peso corporal) en ratas que recibieron cisplatino evitó reducciones en la eliminación de creatinina, aumentos en las concentraciones plasmáticas de urea e incrementos importantes en la AAP urinaria.[43] No se observó ningún efecto en la eliminación de magnesio. La silibina no interfirió con los efectos antineoplásicos del cisplatino o la ifosfamida en los tumores de células germinativas. En los experimentos de laboratorio con líneas celulares de cáncer ovárico y de mama, la silibina produjo una potenciación del efecto del cisplatino y la doxorrubicina.[13] Con el IdB 1016, una forma de silibina unida a un complejo fosfolipídico, hubo un mejoramiento de la actividad del cisplatino contra las células de cáncer de ovario A2780 pero no surtió efectos por sí solo.[44] La silibina aumentó la quimiosensibilidad de las células DU145 del cáncer de próstata resistentes a la quimioterapia.[45]

Por otra parte, se ha investigado el efecto de la silimarina en el comienzo del tumor y su crecimiento. Parece ser que la silimarina posee un efecto quimiopreventivo ya sea por la perturbación del ciclo celular, alteración de la comunicación celular generadora de proliferación celular, afectación de la angiogénesis, o por sus propiedades antiinflamatorias.[1,7,13,19,46] Estos hallazgos se han comprobado en líneas celulares humanas de próstata, mama, ectocervicales, ováricas, hepáticas, leucémicas, y epidermoides.[4,7,9,10,15,47] En un trabajo de investigación en ratas sobre el efecto de la silimarina en el cáncer de piel no melanoma causado por radiación ultravioleta B, se encontró que el tratamiento de silimarina redujo significativamente la incidencia tumoral (P < 0,003), la multiplicidad tumoral (P < 0,0001) y el volumen tumoral (P < 0,0001).[19] Estos resultados parecen sugerir que la silimarina cumple una función importante en la reducción de las células cancerosas y en la prevención de la formación de las células cancerosas. En varios estudios realizados en modelos de ratones se analizó el mecanismo mediante el cual la silimarina podría afectar la promoción tumoral en el cáncer de piel. Se halló que la silimarina reduce la transcripción de marcadores de promoción y actividad tumorales,[19] inhibe la transcripción de promotores tumorales,[48] interfiere con la comunicación celular,[47] inhibe las acciones inflamatorias,[19,22] y modula la regulación del ciclo celular.[49]

Aunque se ha notificado la presencia de efectos estrogénicos en la silibina y en materiales que contienen silibina,[50] los efectos observados fueron moderados y aún no se entienden los mecanismos moleculares. Hay algunas pruebas de los efectos positivos de compuestos de cardo mariano en la densidad ósea en ratas y ratones sometidos a ooforectomía.[51]

En líneas celulares de cáncer de próstata, se ha mostrado que la silibina inhibe los factores de crecimiento y estimula la proliferación celular,[1-3,5] promueve la detención del ciclo celular,[1,4] e inhibe la actividad antiapoptótica.[45] En ratones con cáncer de colon provocado con azoximetano, la silimarina alimentaria dio lugar a una reducción en la incidencia y la multiplicidad del adenocarcinoma del colon de un modo que era dependiente de la dosis.[25,26] La silimarina alimentaria no tuvo efecto alguno en el adenocarcinoma del intestino delgado,[26] pero ejerció un efecto preventivo en ratones con cáncer de vejiga provocado con N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina [24] y en ratas F344 con cáncer de lengua provocado con 4-nitroquinolina 1-óxido.[17] La administración de la silibina alimentaria a ratones atímicos con carcinoma de próstata aumentó la producción de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en el plasma de los ratones e inhibió de forma significativa el volumen tumoral (P < 0,05).[2] Cuando la silibina se administró dos veces al día, se redujo el crecimiento de los xenoinjertos de tumores colorrectales en ratones durante un período de 6 semanas.[52,53]

Bibliografía
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Estudios clínicos con seres humanos

En varios estudios de menor escala se analizó la silimarina para determinar sus efectos en la toxicidad vinculada con el tratamiento, o para tratar el cáncer de manera directa.

En un ensayo clínico con enmascaramiento doble, controlado con placebo, se asignaron a 50 niños en tratamiento de leucemia linfoblástica aguda, que presentaban hepatoxicidad relacionada con la quimioterapia, para que recibieran al azar la silimarina o un placebo durante un período de 4 meses.[1] Tras 4 semanas de concluir la intervención, el grupo que recibió la silimarina tuvo una disminución significativa en la aspartato–aminotransferasa (AST) (P = 0,05) y una tendencia significativa a un descenso en la alanina–aminotransferasa (ALT) (P = 0,07). Se observaron menos reducciones en las dosis quimioterapéuticas dentro del grupo tratado con silimarina que en el grupo tratado con placebo; sin embargo, la diferencia no fue significativa. No se notificaron efectos adversos.

En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, de 37 hombres que se habían sometido a una prostatectomía radical, se investigó si la administración diaria durante 6 meses de una combinación de silimarina y selenio podía alterar los resultados de las pruebas básicas de bioquímica clínica y los marcadores de estrés oxidativo, y mejorar el índice de calidad de vida (CDV) tras una prostatectomía radical.[2] La administración diaria durante 6 meses de silimarina y selenio mejoró el índice de CDV, redujo las lipoproteínas de baja densidad y el colesterol total, y aumentó la concentración sérica de selenio. La combinación no produjo efecto alguno en el estado antioxidante de la sangre ni influyó en la concentración de testosterona. No se registraron efectos adversos. No se hallaron mejoras en el grupo que recibió el placebo.

En un ensayo observacional sin aleatorización de 101 mujeres con cáncer de mama que se habían sometido a cirugía para conservar la mama y que luego recibieron radioterapia (RT) con 50,4 Gy potenciada con 9 Gy a 16 Gy, se probó una crema de silimarina (Leviaderm) en 51 mujeres en vez de la crema con pantenol del tratamiento estándar (TE), que se administró como intervención en 50 mujeres cuando presentaron lesiones.[3] Estas reacciones cutáneas agudas se clasificaron según el Radiation Therapy Oncology Group y los puntajes de la escala visual analógica. La mediana de tiempo hasta que se observaron efectos tóxicos se prolongó de manera significativa con la crema de silimarina (45 vs. 29 días [TE], P < 0,0001). Solo el 9,8 % de los pacientes que utilizó la crema de silimarina presentó efectos tóxicos de grado 2 en la semana 5 de RT, en comparación con el 52 % del grupo de TE. Al finalizar la RT, el 23,5 % de las mujeres en el grupo de estudio de silimarina no tuvo reacciones cutáneas, comparado con el 2 % de las mujeres en el grupo de TE; por otra parte, la toxicidad de grado 3 solo se produjo en el 2 % de las mujeres del grupo de silimarina y en el 28 % de las mujeres del grupo de TE.

Se diseñó un estudio de fase I para determinar la dosis máxima tolerada diaria de fosfatidilcolina de silibina (Siliphos) en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) y disfunción hepática avanzados.[4] Hubo 3 pacientes inscritos en este ensayo llevado a cabo en una sola institución. Todos los pacientes inscritos consumieron 2 g/diarios del medicamento de estudio en dosis divididas. Las concentraciones séricas de silibina y glucurónido de silibina aumentaron entre la primera y tercera semana de iniciar la dosis. En los 3 pacientes se observaron anomalías en el funcionamiento hepático y aumento del marcador tumoral alfafetoproteína. Sin embargo, después del día 56, el tercer paciente presentó mejoría leve en las anomalías funcionales hepáticas y en los biomarcadores inflamatorios. Los 3 pacientes murieron dentro de los 23 a 69 días de inscribirse en el ensayo, lo más probable a causa de insuficiencia hepática, pero no fue posible descartar el medicamento de estudio como causa de muerte. Tal vez este grupo de pacientes ya padecía una enfermedad demasiado grave como para beneficiarse de la intervención diseñada para mejorar sus pruebas del funcionamiento hepático.

La mayoría de los ensayos clínicos con cardo mariano se llevaron a cabo con pacientes que padecían hepatitis o cirrosis. En otros estudios se investigó el uso de cardo mariano en pacientes con hiperlipidemia, diabetes y micotoxicosis por el hongo Amanita phalloides (Fr.). Se han dado a conocer 10 ensayos aleatorizados [1,5-13] en pacientes con hepatitis o cirrosis, y en un ensayo aleatorizado se utilizó la silimarina como profilaxis para la toxicidad hepática iatrogénica.[14] Entre los criterios de valoración de estos ensayos se incluyeron las concentraciones séricas de bilirrubina o de las enzimas hepáticas AST y ALT, dado que las concentraciones más altas son indicadores de inflamación, lesión o enfermedad. La disminución de estas concentraciones séricas es un signo de mejoramiento de la afección. En un ensayo clínico de pacientes con hepatitis A y B, se halló que la silimarina (140 mg por día durante 3–4 semanas) produjo concentraciones más bajas de AST, ALT y bilirrubina al llegar al día 5, comparados con el grupo tratado con placebo.[15] En otro estudio aleatorizado, controlado con placebo de pacientes con hepatitis B vírica, se administró silimarina (210 mg por día) pero no tuvo efectos en la evolución de la enfermedad o las concentraciones enzimáticas.[8]

En un ensayo aleatorizado controlado subvencionado por el Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), se estudió a pacientes con hepatitis C crónica en los que el tratamiento antivírico no había surtido efecto. Todos los pacientes padecían de enfermedad hepática crónica avanzada, comprobada por las evidentes características histológicas de fibrosis o cirrosis. En el ensayo Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis, se empleó la mitad de la dosis de peginterferón (a administrarse durante 3,5 años), y se comparó con el efecto de no administrar tratamiento.[13] La meta consistía en reducir la evolución de la hepatitis C crónica, en especial, frenar el avance del carcinoma hepatocelular. Entre las 1145 personas que participaron en el estudio, el 56 % nunca había tomado medicamentos herbarios, el 21 % reconoció haberlos usado, y el 23 % utilizaban medicamentos herbarios al momento de inscribirse en el estudio. De las 60 hierbas medicinales en uso al momento de inscripción, el 72 % era silimarina. Quienes utilizaron silimarina presentaron un número significativamente menor de síntomas y mejor CDV en comparación con las personas que no la usaron. Durante el seguimiento, el uso de silimarina se asoció con una menor evolución de la fibrosis a la cirrosis, pero sin repercusión en el resultado clínico.[16]

Aunque se han publicado muchos informes acerca del uso de hierbas medicinales para el tratamiento de las hepatopatías crónicas, la mayoría de los ensayos de tratamientos se vio afectada por fallas en el diseño científico, incertidumbre en cuanto a la dosis de las hierbas medicinales y por un número insuficiente de participantes. Un análisis sobre medicinas complementarias y alternativas (MCA) para el tratamiento de enfermedades hepáticas se concentró en la clasificación, epidemiología, y filosofía de la MCA, y examinó los criterios necesarios para llevar a cabo estudios de investigación científicamente válidos de productos herbarios.[17]

Las pruebas de que la silimarina causa un efecto directo en el virus de la hepatitis C (VHC) se han recibido con escepticismo. En algunos estudios parece tener este efecto, pero en la mayoría de los estudios no se confirma. Sin embargo, en por lo menos dos artículos de publicaciones importantes se sugiere que la silimarina o las sustancias análogas tal vez puedan inhibir el VHC. En una de las publicaciones, los investigadores observaron que el extracto de silimarina inhibió el factor de necrosis tumoral α en las células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por el anti-CD3, y la transcripción dependiente del factor nuclear κB en las células Huh-7 de hepatoma humano.[18] La silimarina también exhibió efectos profilácticos y terapéuticos contra la infección por el VHC y, al combinarse con el interferón α, inhibió más la replicación del VHC que el interferón solo. Esto indica que la silimarina surte efectos antiinflamatorios y antivíricos en los pacientes con hepatitis C crónica.

En una serie de casos de un estudio de fase I, los pacientes con VHC recibieron tratamiento intravenoso de silibinina con y sin peginterferón y ribavirina.[19] En la serie de casos, 16 de los pacientes con VHC que no respondieron al tratamiento recibieron por vía intravenosa una dosis de silibinina de 10 mg/kg/d durante 7 días. Luego se les administró un tratamiento con silibinina oral en combinación con peginterferón y ribavirina durante 12 semanas. Al concluir el plazo de estudio, todos los pacientes presentaban ARN del VHC, pero 5 de 13 pacientes que completaron el ensayo tuvieron reducciones en el ARN del VHC. No se notificó la significación. En el mismo estudio, los autores presentaron los resultados de un estudio de fase I en el que se administró a 20 pacientes las siguientes dosis: 5, 10, 15 o 20 mg/kg de silibinina durante 14 días en combinación con peginterferón y ribavirina (a partir del día 8). Se observó un descenso significativo del ARN del VHC el día 7 en el caso de pacientes a quienes se les administró dosis de silibinina de 10 mg/kg, 15 mg/kg, y 20 mg/kg. Se observaron descensos posteriores del ARN del VHC al administrar el peginterferón y la ribavirina. Salvo por una gastroenteritis leve, los pacientes toleraron bien la monoterapia de silibinina intravenosa.

Los pacientes en un estudio farmacocinético de fase I para la evaluación de las características de absorción y la determinación de las dosis eficaces recibieron dosis progresivas de silimarina por vía oral.[20] Con posterioridad, se llevó a cabo en un ensayo clínico multicéntrico con enmascaramiento doble y controlado con placebo de 154 pacientes con infección crónica del VHC, que no habían obtenido resultados favorables con el tratamiento de interferón y presentaban concentraciones elevadas de ALT.[21] A los pacientes se les administró al azar 420 mg de silimarina, 700 mg de silimarina, o un placebo idéntico, mediante vía oral 3 veces al día durante 24 semanas, con la meta de reducir las concentraciones de ALT por debajo de 40 U/L o por debajo de 65 U/L en el caso de un descenso de al menos el 50 % del valor inicial. En este estudio, la administración de la silimarina por vía oral en dosis más altas que las normales no logró reducir de forma significativa las concentraciones altas de ALT. No hubo efectos adversos significativos asociados con la silimarina. En uno de los estudios de observación más grandes de más de 2637 pacientes con enfermedad hepática crónica, el tratamiento de 8 semanas con 560 mg/d de silimarina logró reducciones séricas de AST, ALT, γ-glutamil-transferasa ([GGT], un marcador de la enfermedad de las vías biliares), y una disminución en la frecuencia de la hepatomegalia palpable.[22]

Otra publicación describe el uso de la silibinina como el único antídoto eficaz en pacientes con hepatotoxicidad por Amanita phalloides (Fr.).[23] A los pacientes se les administró dosis de entre 35 y 55 mg/kg de peso corporal, y no hubo notificaciones de efectos adversos. Un análisis retrospectivo del tratamiento para la intoxicación por Amanita phalloides (Fr.) señala que la silimarina ha demostrado ser un medicamento eficaz para tratar la intoxicación de este tipo de hongo.[24] El efecto beneficioso de la silimarina en las características histológicas del hígado indica que cumple una función en la prevención de la hepatitis y el CHC; sin embargo, ningún ensayo clínico en seres humanos ha investigado estos usos de la silimarina.

La silimarina resultó beneficiosa al complementar el quelante de hierro, la deferoxamina, en pacientes dependientes de transfusiones que padecen talasemia β mayor.[25] En un estudio con 97 pacientes, se observó una disminución significativa de los marcadores de exceso de hierro (ferritina sérica, hierro sérico, hepcidina, y receptor soluble de transferrina) en los pacientes que recibieron silimarina comparados con los pacientes que recibieron un placebo.

Ensayos clínicos que investigan el uso de la silimarina en el tratamiento o prevención de la enfermedad hepática
Referencias bibliográficas Tipo de estudio Tipo de enfermedad N. de pacientes: inscritos, tratados, de controla Beneficio más importante notificado
LLA = leucemia linfoblástica aguda; ALT = alanino-aminotransferasa; VHC = virus de la hepatitis C; PFH = prueba del funcionamiento hepático; N. = número; CDV = calidad de vida.
aEs posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; número de pacientes inscritos = número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizan un estudio; número de pacientes tratados = número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron; no se incluyó a un grupo de referencia histórico entre el número de pacientes registrados.
bSe excluyeron a 9 pacientes del análisis final (7 pacientes faltaron a las citas médicas, 2 pacientes no llenaron todos los datos).
cEl ensayo investigó la relación entre las dosis y las respuestas. Se asignaron a los pacientes dosis aleatorizadas de 80 mg 2 veces al día (n = 20), 120 mg 2 veces al día (n = 20), o 120 mg 3 veces al día (n = 20). La dosis eficaz fue 120 mg 2 veces al día y 120 mg 3 veces al día.
dLos pacientes se asignaron al azar a los grupos de misoprostol y silimarina. Doce pacientes no aleatorizados sirvieron de grupo de control.
eEn la etapa de seguimiento se perdió el rastro de 15 pacientes, 18 pacientes murieron y 42 pacientes se retiraron del estudio (efectos adversos, falta de cumplimiento terapéutico y abandono del estudio).
fOnce pacientes no completaron el ensayo (abandono del estudio, avance de la enfermedad y un caso de efectos adversos).
[6] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Enfermedad hepática aguda y subaguda 106b; 47; 50 Disminución de las PFH; mejora en las características histológicas
[10] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Cirrosis 170; 87; 83 Aumento de supervivencia
[5] Ensayo sin anonimato aleatorizado de fase II Hepatitis vírica o alcohólica 60c; 60; 0 Reducción de la ALT y la γ-glutamil-transferasa
[8] Ensayo controlado aleatorizado Hepatitis B vírica 52d; 20-silimarina, 20-misoprostol; 12 No hubo hallazgos significativos
[7] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Cirrosis provocada por el alcohol 200e; 58; 67 No hubo hallazgos significativos
[11] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Cirrosis provocada por el alcohol 60f; 24; 25 Aumentos significativos de glutatión eritrocitario y disminución de las concentraciones de MDA plaquetario; no se encontraron diferencias significativas en las pruebas funcionales hepáticas.
[2] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Cáncer de próstata 37; 19; 18 Mejora en la CDV, disminución de lipoproteínas de baja densidad, reducción del colesterol total y aumento en la concentración de selenio
[12] Ensayo aleatorizado controlado Pacientes diabéticos con cirrosis 60; 30; 30 Disminución en la peroxidación lipídica y resistencia a la insulina
[13] Ensayo controlado aleatorizado Hepatitis C crónica 1,145; 195; 772 Disminución de la fatiga, náuseas, dolor hepático, anorexia y dolor muscular y articular
[14] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Pacientes con tratamiento de silimarina como profilaxis para el daño hepático causado por fármacos psicotrópicos 60; 15-fármaco psicotrópico+silimarina; 15-silimarina sola; 15-fármaco psicotrópico+placebo; 15-placebo solo Eficacia de la silimarina en la reducción de la hepatoxicidad asociada con el uso de fármacos psicotrópicos
[1] Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo Niños con LLA con PFH elevadas 50; 24; 26 Disminución significativa en AST; concentración de ALT en descenso
[9] Estudio piloto no aleatorizado Cirrosis biliar primaria 27; 27; 0 No hubo hallazgos significativos
[19] Ensayo controlado no aleatorizado Pacientes con VHC que no respondieron al tratamiento 16; 16; 0 y 20; 20; 0 Aumento del efecto antivírico
[3] Ensayo de observación no aleatorizado Cáncer de mama 101; 51; 50 Reducción de la dermatitis
[4] Ensayo de fase I, sin anonimato y con dosis en aumento Carcinoma hepatocelular y disfunción hepática avanzados 3; 3; ninguno No hubo hallazgos significativos
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  5. Vailati A, Aristia L, Sozzé E, et al.: Randomized open study of the dose-effect relationship of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis. Fitoterapia 64 (3), 219-28, 1993.
  6. Salmi HA, Sarna S: Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver. A double-blind controlled study. Scand J Gastroenterol 17 (4): 517-21, 1982. [PUBMED Abstract]
  7. Parés A, Planas R, Torres M, et al.: Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 28 (4): 615-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Flisiak R, Prokopowicz D: Effect of misoprostol on the course of viral hepatitis B. Hepatogastroenterology 44 (17): 1419-25, 1997 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  9. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, et al.: Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 32 (5): 897-900, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, et al.: Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 9 (1): 105-13, 1989. [PUBMED Abstract]
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  12. Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, et al.: Long-term (12 months) treatment with an anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 26 (4): 871-9, 1997. [PUBMED Abstract]
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  15. Magliulo E, Gagliardi B, Fiori GP: [Results of a double blind study on the effect of silymarin in the treatment of acute viral hepatitis, carried out at two medical centres (author's transl)] Med Klin 73 (28-29): 1060-5, 1978. [PUBMED Abstract]
  16. Freedman ND, Curto TM, Morishima C, et al.: Silymarin use and liver disease progression in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis trial. Aliment Pharmacol Ther 33 (1): 127-37, 2011. [PUBMED Abstract]
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  20. Hawke RL, Schrieber SJ, Soule TA, et al.: Silymarin ascending multiple oral dosing phase I study in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. J Clin Pharmacol 50 (4): 434-49, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Fried MW, Navarro VJ, Afdhal N, et al.: Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial. JAMA 308 (3): 274-82, 2012. [PUBMED Abstract]
  22. Albrecht M, Frerick H, Kuhn U, et al.: Therapy of toxic liver pathologies with Legalon®. Z Klin Med 47: 87-92, 1992.
  23. Hruby K, Csomos G, Fuhrmann M, et al.: Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silibinin. Hum Toxicol 2 (2): 183-95, 1983. [PUBMED Abstract]
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  25. Moayedi B, Gharagozloo M, Esmaeil N, et al.: A randomized double-blind, placebo-controlled study of therapeutic effects of silymarin in β-thalassemia major patients receiving desferrioxamine. Eur J Haematol 90 (3): 202-9, 2013. [PUBMED Abstract]

Efectos adversos

Se observaron efectos adversos mínimos en estudios en seres humanos de la silimarina en múltiples ensayos de gran escala aleatorizados, con enmascaramiento y controlados con placebo. La silimarina se tolera bien y solo se ha notificado un efecto laxante leve. Se observaron reacciones alérgicas leves en dosis altas (>1500 mg /d), aunque no se dieron a conocer los detalles de estas reacciones alérgicas.[1] En un caso notificado recientemente en Australia se indicó que la reacción al extracto de cardo mariano incluyó episodios de sudor, cólicos abdominales, náuseas, vómitos, diarrea y debilitamiento.[2] Todos los síntomas desaparecieron al interrumpir la administración de silimarina. Los autores sugirieron que las cápsulas se encontraban contaminadas; se desconocía el tipo de contaminación.

Según la Comisión Alemana E, no hubo notificaciones de efectos secundarios del cardo mariano al administrarse en las dosis recomendadas. En casos infrecuentes se notificó un efecto laxante a causa del cardo mariano. En los estudios en seres humanos se ha informado acerca de malestares estomacales, pirosis y cefaleas pasajeras; sin embargo, ninguno de estos síntomas se atribuyó a la administración del cardo mariano como complemento, y no se interrumpió su uso como complemento.[3] En un estudio de dosificación en seres humanos se notificó náuseas, pirosis y dispepsia en pacientes tratados con 160 mg/d, dispepsia en pacientes tratados con 240 mg/d, y náuseas y meteorismo posprandiales en pacientes tratados con 360 mg/d. Ninguno de estos efectos secundarios estuvieron relacionados con la dosis.

La silimarina se ha tolerado bien en dosis altas. La silimarina se ha empleado en mujeres embarazadas con colestasis intrahepática en dosis de 560 mg/d durante 16 días, sin toxicidad para el paciente o el feto.[4] Los datos publicados sobre el uso de la silimarina en niños se concentran en el uso de dosis intravenosas de 20 a 50 mg/kg de peso corporal para la intoxicación de origen fúngico.[5] También se comprobó que la silimarina era atóxica en ratas y ratones cuando se administró en dosis altas de hasta 5000 mg/kg de peso corporal. Se administró silimarina a ratas y perros en dosis que oscilaban entre los 50 y 2500 mg/kg de peso corporal durante un período de 12 meses. En los análisis de investigación, que incluyeron los practicados post mórtem, no se comprobó toxicidad alguna.

Se desconoce si el cardo mariano puede reducir, mejorar o no producir ningún efecto en la eficacia de la quimioterapia. En los estudios in vitro se observa que la silimarina causa una disminución en los componentes del sistema enzimático del citocromo P450, que cumple una función en la eliminación de ciertos antineoplásicos.[6] Sin embargo, la dosis en que se observa la inhibición es alta y no es posible alcanzarla mediante la ingesta oral de silimarina.[7] En uno de los estudios se investigaron los efectos de la silimarina en el comportamiento farmacocinético del irinotecán. La administración oral del cardo mariano (200 mg, una dosis de trascendencia clínica, 3 veces al día) no surtió efectos significativos en el comportamiento farmacocinético del irinotecán. Los autores llegaron a la conclusión de que las dosis recomendadas de cardo mariano son demasiado bajas para influir en la actividad de las vías enzimáticas de CYP3A4 o UGT1A1.[8]

En teoría, el cardo mariano también podría interactuar de forma adversa con los fármacos quimioterapéuticos que surten efectos citotóxicos mediante la generación de radicales libres. La silimarina y su metabolito inhiben la descarga celular originada por la P-glicoproteína, que conlleva a la potenciación de la citotoxicidad de la doxorrubicina.[9] No se han llevado a cabo ensayos que respalden o descarten estas consideraciones teóricas. No se han observado efectos en el comportamiento farmacocinético de indinavir o alcohol. Se ha observado un efecto antiarrítmico de la amiodarona en las ratas.[9]

Bibliografía
  1. PDR® for Herbal Medicines™. 2nd ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2000.
  2. An adverse reaction to the herbal medication milk thistle (Silybum marianum). Adverse Drug Reactions Advisory Committee. Med J Aust 170 (5): 218-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Vailati A, Aristia L, Sozzé E, et al.: Randomized open study of the dose-effect relationship of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis. Fitoterapia 64 (3), 219-28, 1993.
  4. Hernández R, Nazar E: [Effect of silymarin in intrahepatic cholestasis of pregnancy (preliminary communication)] Rev Chil Obstet Ginecol 47 (1): 22-9, 1982. [PUBMED Abstract]
  5. Hruby K, Csomos G, Fuhrmann M, et al.: Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silibinin. Hum Toxicol 2 (2): 183-95, 1983. [PUBMED Abstract]
  6. Venkataramanan R, Ramachandran V, Komoroski BJ, et al.: Milk thistle, a herbal supplement, decreases the activity of CYP3A4 and uridine diphosphoglucuronosyl transferase in human hepatocyte cultures. Drug Metab Dispos 28 (11): 1270-3, 2000. [PUBMED Abstract]
  7. Zuber R, Modrianský M, Dvorák Z, et al.: Effect of silybin and its congeners on human liver microsomal cytochrome P450 activities. Phytother Res 16 (7): 632-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  8. van Erp NP, Baker SD, Zhao M, et al.: Effect of milk thistle (Silybum marianum) on the pharmacokinetics of irinotecan. Clin Cancer Res 11 (21): 7800-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Hu Z, Yang X, Ho PC, et al.: Herb-drug interactions: a literature review. Drugs 65 (9): 1239-82, 2005. [PUBMED Abstract]

Resumen de las pruebas de los efectos del cardo mariano

Para ayudar a los lectores a evaluar los resultados de los estudios en seres humanos de los tratamientos de cáncer integrales, alternativos y complementarios, siempre que sea posible, se informa sobre la solidez de las pruebas (es decir, los grados de comprobación científica) relacionados con cada tipo de tratamiento. A fin de cumplir con los requisitos de un análisis sobre datos probatorios, el estudio debe:

  • Publicarse en una revista científica con revisión externa.
  • Informar sobre los resultados terapéuticos o resultados tales como la respuesta ante el tumor, una mejor supervivencia, o una mejoría cuantificable con respecto a la calidad de vida.
  • Describir los resultados clínicos con detalles suficientes que permitan llevar a cabo una evaluación valiosa.

Para calificar los estudios con humanos sobre la base de la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados del tratamiento (es decir, los criterios de valoración medidos), se asignan puntajes de grados de comprobación científica. Los dos puntajes resultantes luego se combinan para obtener un puntaje total. No es posible asignar un puntaje para el grado de comprobación científica del cardo mariano porque, hasta la fecha, no hay suficientes pruebas clínicas. Para obtener una explicación de los puntajes e información adicional sobre el análisis de los grados de comprobación científica de los tratamientos con MCA para las personas con cáncer, consultar los Grados de comprobación científica de los estudios de terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.

En vista de la cantidad limitada de datos en seres humanos, no se recomienda el uso del cardo mariano ni de la silimarina como tratamiento para pacientes de cáncer fuera del marco de ensayos clínicos bien diseñados.

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PDQ® . PDQ Cardo mariano. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/mca/pro/cardo-mariano-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 22 de septiembre de 2016

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