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Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez

Fundamento del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células madre hematopoyéticas (células progenitoras hematopoyéticas) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. En general, la infusión de células madre hematopoyéticas se realiza después de un régimen preparatorio con fármacos diseñados para que produzcan los siguientes efectos:

  • Crear espacio en la médula.
  • Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
  • Erradicar las células malignas de los pacientes de cáncer.

En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:

  1. Tratamiento de neoplasias malignas.
  2. Reemplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
  3. Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado en el paciente se logra resolver parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión génica normal.

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno versus alogénico

Los dos abordajes principales de trasplante vigentes son los siguientes:

  • Autógeno (se usan las propias células madre hematopoyéticas del paciente).
  • Alogénico (se usan las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado).

En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a dosis altas de quimioterapia con la intención de combatir la resistencia de las células tumorales, seguida de una infusión de las células madre hematopoyéticas del paciente almacenadas con anterioridad. El trasplante se puede realizar con un solo procedimiento o en procedimientos secuenciales en tándem. Para que funcione el trasplante autógeno en el caso de una neoplasia maligna, se deben cumplir las siguientes condiciones:

  • Uso de un régimen con dosis intensificadas de quimioterapia o radioterapia con soporte de células madre hematopoyéticas para lograr una destrucción celular mucho más alta de la que se podría lograr sin el uso de ese soporte. Es posible que esto implique un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde las dosis estándar de quimioterapia tienen menos penetración (sistema nervioso central).
  • Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión a largo plazo de la enfermedad sin efectos tóxicos importantes fuera del sistema hematopoyético, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico alcanzado.

Los trasplantes autógenos también se han usado para restablecer el sistema inmunitario en pacientes con trastornos autoinmunitarios graves.

En el entorno pediátrico, las indicaciones actuales para el trasplante autógeno incluyen a pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastoma y tumores de encéfalo. También se están utilizando técnicas de trasplante autógeno para permitir el injerto de células madre hematopoyéticas progenitoras autógenas modificadas genéticamente con el fin de corregir o mejorar trastornos heredados (por ejemplo, inmunodeficiencias, trastornos metabólicos y hemoglobinopatías).

Los abordajes de trasplante alogénico para el tratamiento del cáncer también incluyen las terapias de dosis altas pero, debido a las diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, en ocasiones se produce un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL). Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes incluso a dosis altas de quimioterapia o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo.

Determinación del momento en que está indicado un trasplante de células hematopoyéticas: Comparación de desenlaces de trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos con quimioterapia y trasplante de células hematopoyéticas (TCH) han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua la terapia óptima para un paciente determinado. Para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usaron donantes fraternos con compatibilidad de HLA, se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de una leucemia linfoblástica aguda (LLA), los ensayos aleatorizados no han sido viables debido al sesgo del investigador.[3,4]

En general, el TCH por lo común solo beneficia a los niños con riesgo alto de recaída ante abordajes de quimioterapia estándar. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a estos pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes con compatibilidad razonable de HLA se han vuelto los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo se suelen reservar para los pacientes con el riesgo más alto. Sin embargo, los abordajes de mayor riesgo, como el trasplante haploidéntico, se están tornando más inocuos y eficaces, y se usan cada vez más de manera intercambiable con abordajes alogénicos de donantes con compatibilidad plena.[6-9] (Para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas).

Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia en un entorno donde no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:

  1. Estado de la remisión o la enfermedad: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a pacientes que logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de rescate, porque los pacientes que no alcanzan una remisión obtienen resultados muy precarios con cualquier tratamiento.[10]

    Para tener en cuenta el sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo debe incluir a los pacientes que mantienen la remisión durante un periodo equivalente a la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir a los pacientes que logran la remisión inicial mencionada y la mantienen hasta el momento del TCH.[10]

    Los grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio no se deben combinar porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar oculto cuando los desenlaces son similares a los del grupo de riesgo intermedio.[10]

  2. Abordajes de tratamiento usados para la comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores o más comunes abordajes quimioterapéuticos y de TCH que se usan durante el período del estudio.
  3. Abordaje de TCH: para el análisis, los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas más bajas de supervivencia no se deben combinar con abordajes de TCH de riesgo estándar.
  4. Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deben definir con cuidado y el análisis se debe basar en el conocimiento más actual del riesgo.
  5. Sesgo de selección: se deben realizar esfuerzos para entender y eliminar, o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
    • Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de obtener una remisión, y luego vuelven a obtener una remisión antes del TCH).
    • Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
    • Con relación al sesgo hasta el momento del trasplante indicado más arriba, los pacientes sometidos a TCH después de la recaída o la recidiva componen un subconjunto de todos los pacientes con una recidiva de la enfermedad y se seleccionarán entre aquellos que lograron una remisión y permanecieron lo suficientemente sanos como para someterse a un TCH.
    • Negativa del paciente o de sus padres.
    • Falta o imposibilidad de obtener la aprobación del seguro médico para realizar el TCH.
    • Falta de acceso al TCH debido a la distancia o la imposibilidad de viajar.

Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. Hasta el momento, se ha estudiado muy poco el efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los desenlaces de neoplasias malignas infantiles donde puede estar indicado un TCH.

Bibliografía
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011. [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno

Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos exigen que los pacientes se sometan a la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) movilizadas por un factor de crecimiento mediante un proceso de leucocitaféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP conducen a una recuperación más rápida del recuento sanguíneo y producen menos efectos tóxicos.

Por lo general, se administra quimioterapia a los pacientes que se consideran para el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno con el fin de determinar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral en su médula ósea. Después de varios ciclos de quimioterapia, los pacientes se someten al proceso de leucocitaféresis, mientras se recupera su recuento sanguíneo luego de la quimioterapia o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células que expresan CD34 [CD34+]). En los centros en los que se extraen células, se controla el número de células CD34+ en el paciente y su producción a diario con el fin de determinar el mejor momento para empezar y terminar la recolección. En los pacientes con movilización precaria de células CD34+, a menudo se logran extraer células mediante abordajes de movilización alternativos (por ejemplo, con plerixafor).[1] Las CMSP recolectadas se criopreservan para su uso posterior. Al finalizar un régimen preparatorio intensivo con dosis altas de quimioterapia, que varía de acuerdo con el tipo de tumor, las CMSP se vuelven a administrar al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparatorios o purga tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes para el trasplante autógeno son las siguientes:

Los regímenes específicos para el tratamiento de tumores se describen en los sumarios del PDQ para cada enfermedad determinada.

Se ha observado que la actividad específica en el tumor y la intensidad de los fármacos que se usan en los regímenes autógenos son importante para mejorar la supervivencia. Este no es el caso para los procedimientos alogénicos.

Una preocupación acerca de los abordajes autógenos para estos y otros tipos de tumores ha sido la contaminación del producto de la extracción de células madre con células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado muchas técnicas para eliminar o purgar las células tumorales de los productos, en la mayoría de estudios no se observó ningún beneficio de la purga tumoral.[2]

Bibliografía
  1. Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Mejores desenlaces después de un trasplante alogénico

En los últimos 10 o 20 años se produjeron adelantos importantes que condujeron a mejorar los desenlaces después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico.[1-3] Las mejoras más importantes para la supervivencia se presentaron en procedimientos con donantes no emparentados y alternativos.[4-6] Algunas explicaciones posibles de estas mejoras en la supervivencia incluyen una mejor selección de pacientes, mejor atención de apoyo, regímenes refinados de tratamiento, mejores abordajes específicos de las fuentes de células madre y una mejor tipificación de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Todos estos factores quizás contribuyeron a mejorar los desenlaces; sin embargo, la siguiente sección se enfoca en los aspectos del TCH que se pueden modificar (por ejemplo, mejorar al máximo la tipificación de HLA y seleccionar las fuentes de células madre).

Compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales de los antígenos leucocitarios humanos

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial que entre donantes y receptores haya compatibilidad apropiada de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo principal de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (consultar la Figura 1 y los Cuadros 1 y 2).

AmpliarComplejo de los antígenos leucocitarios humanos (HLA); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 y una ampliación de la región del HLA, que incluye los alelos  A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.
Figura 1. Complejo del HLA. Cromosoma humano 6 con ampliación de la región de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Se muestra la ubicación de los locus específicos de HLA para los alelos B, C y A de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.

Los alelos de HLA de clase I (A, B, C, etc.) y clase II (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes no emparentados con compatibilidad apropiada es una tarea difícil para algunos pacientes, en especial, de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[7,8] Los hermanos carnales de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25 % de expresar HLA compatibles.

Las técnicas serológicas iniciales de evaluación de HLA definieron varios tipos de antígenos de HLA, pero cuando se usaron otras metodologías más precisas para el análisis del ADN se encontraron incompatibilidades a nivel de los alelos de HLA hasta en 40 % de quienes expresan compatibilidad serológica de los antígenos de HLA. Estas diferencias son pertinentes desde el punto de vista clínico porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar al de los pacientes con incompatibilidades de antígenos.[9] Como resultado, la tipificación de los alelos de HLA en el ADN es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Nivel del método de tipificación vigente de los antígenos leucocitarios humanos para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa,b,c
  Antígenos de clase I Antígenos de clase II
CMSP = células madre de sangre periférica; MO = médula ósea.
aAntígeno de HLA: método serológico definido de baja resolución para precisar una proteína definida de HLA. El resultado difiere de la tipificación alélica la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, HLA B 35:01; el antígeno es HLA B 35).
bAlelo de HLA: método de resolución más alta para definir proteínas de HLA únicas mediante la tipificación de su gen por medio de secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias específicas. Se designa por al menos los primeros cuatro números (es decir, HLA B 35:01; 35 es el antígeno y 01 es el alelo).
cLa Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, con el patrocinio del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, publicó recomendaciones de consenso para la tipificación de HLA, incluso la tipificación de clase II ampliada para donantes incompatibles.[10]
dEs necesaria la confirmación entre hermanos de la compatibilidad total de los haplotipos sin cruces en la región desde A hasta DRB1. Si se realiza la tipificación de los padres y se establecen sus haplotipos, es adecuada la tipificación a nivel de los antígenos de clase l. Cuando no se cuenta con los haplotipos de los padres, se recomienda tipificar 8 alelos.
ePadre, primo, etc., con un fenotipo compatible o una compatibilidad de HLA casi completa.
Fuente de células madre HLA A HLA B HLA C HLA DRB1 HLA DQB1; HLA DPB1; HLA DR3,4,5
MO o CMSP de hermano compatibled Antígeno o alelo Antígeno o alelo Opcional Alelo
MO o CMSP de hermano incompatible u otro donante emparentadoe Alelo Alelo Alelo Alelo Se recomienda si hay incompatibilidades
MO o CMSP de donante no emparentado Alelo Alelo Alelo Alelo Se recomienda si hay incompatibilidades
Sangre de cordón umbilical de donante no emparentado Antígeno (se recomienda de alelo) Antígeno (se recomienda de alelo) Se recomienda de alelo Alelo  
Cuadro 2. Definición de los números que describen la compatibilidad de antígenos y alelos de los antígenos leucocitarios humanos
Si los siguientes antígenos y alelos de HLA son compatibles: Entonces se considera que el donante tiene el siguiente tipo de compatibilidad:
A, B y DRB1 6/6
A, B, C y DRB1 8/8
A, B, C, DRB1 y DQB1 10/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB1 12/12

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de ambos padres que tenga como mínimo una compatibilidad de HLA A, HLA B y HLA DRB1 en la evaluación de HLA a nivel de antígenos. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre HLA A y HLA DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1 % de que se presente un episodio cruzado en un hermano compatible. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el antígeno HLA C y dado que es posible que los padres compartan antígenos de HLA que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de todos los antígenos de HLA clave (HLA A, B, C y DRB1) en los hermanos con posibilidad de ser donantes. Cualquier donante emparentado que no sea un hermano carnal se debe someter a tipificación completa de HLA porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos.

Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno incompatible (compatibilidad antigénica 5/6) y hermanos donantes compatibles, en un estudio numeroso del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños receptores de TCH, se observó que el uso de donantes emparentados con compatibilidad antigénica 5/6 produjo tasas de EICH y supervivencia general (SG) equivalentes a las de donantes no emparentados con compatibilidad alélica 8/8 y se observó una supervivencia un poco inferior a la que se logró con hermanos completamente compatibles.[11] Cualquier hermano con incompatibilidades simples se deberá someter a una tipificación extensa para asegurar que la incompatibilidad obedece a un cruce, si solo ocurre con un antígeno. Si los médicos eligen a hermanos con incompatibilidades múltiples como donantes, es posible que se justifique un abordaje haploidéntico.

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos con el trasplante de médula ósea alogénico de donantes no emparentados cuando se establece la compatibilidad a nivel de los alelos de los pares de antígenos HLA A, B, C y DRB1 (llamada compatibilidad 8/8) entre el donante y el receptor (consultar el Cuadro 2).[12] Una incompatibilidad de un solo antígeno o alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10 %, con un aumento similar en la cantidad de EICH agudas graves (grados III–IV).[12] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observó que las incompatibilidades de HLA A, C y DRB1 posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que las incompatibilidades de otros antígenos;[9,12,13] pero como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, es difícil concluir que es posible seleccionar una incompatibilidad más favorable entre distintos tipos de incompatibilidades de antígeno. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con resultados buenos o precarios. Por ejemplo, una incompatibilidad específica de HLA C (HLA-C*03:03/03:04) produce desenlaces similares a una compatibilidad; en consecuencia, es deseable la selección de esta incompatibilidad en una combinación de paciente y donante que, por lo demás, es compatible.[14]

Se sabe bien que las incompatibilidades en el antígeno DRB1 de clase II aumentan la incidencia de EICH y empeoran la supervivencia.[13] En datos posteriores también se observó que las incompatibilidades múltiples de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 conducen a desenlaces más precarios en el entorno de compatibilidades inferiores a 8/8.[15] Se estudiaron a fondo las incompatibilidades de DPB1 y se clasificaron como permisibles o no permisibles de acuerdo con la compatibilidad del epítopo de célula T. Los pacientes con compatibilidad 10/10 que tienen incompatibilidades no permisibles de DPB1 presentan más mortalidad relacionada con el trasplante, pero tienen tasas de supervivencia similares a aquellos con compatibilidades de DPB1 o compatibilidades permisibles. Aquellos con compatibilidades 9/10 que presentan incompatibilidades de DPB1 no permisibles tienen una supervivencia más precaria que los pacientes con incompatibilidades permisibles o compatibilidades de DPB1.[16-18]

A partir de estos hallazgos, aunque se pueda usar de modo rutinario un donante no emparentado con compatibilidad 7/8 o 8/8, es posible que los centros mejoren aún más los desenlaces mediante las siguientes técnicas:

  • Tipificación extendida de DQB1, DPB1 y DR3,4,5, en especial si el donante tiene una compatibilidad inferior a 8/8.[16-18]
  • Extensión de las pruebas de HLA para la selección de donantes adecuados en el contexto de pacientes sensibilizados a HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[19,20] La sensibilización a HLA se detecta mediante pruebas que indican la presencia de anticuerpos específicos contra HLA y se evita el uso de donantes que tengan cualquier antígeno de HLA para el que se encuentren anticuerpos en el receptor.
  • Uso de donantes más jóvenes.[10]
  • Uso de compatibilidad entre donantes y receptores del estado de infección por el citomegalovirus (CMV) (emparejar donantes infectados con receptores infectados y viceversa).[21]
  • Uso de donantes no emparentados con compatibilidad de tipo de sangre.[10]

AmpliarEn el gráfico se muestra la duplicación del alelo de HLA y el tipo de compatibilidad entre el donante y el receptor: una compatibilidad alélica (0201 y 0401 tanto para el donante como para el receptor); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0201 para el donante, 0401 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece la EICH (ICH-O); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0401 para el donante, 0201 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y una incompatibilidad bidireccional (0201 para el donante, 0301 para el receptor y 0401 tanto para el donante como para el receptor) que se muestra con flechas que apuntan en dos direcciones, una en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y otra en la dirección que favorece la EICH (ICH-O).
Figura 2. La duplicación del alelo de HLA en un donante o receptor produce una compatibilidad parcial y una incompatibilidad que se presentan en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O).

Si un donante o un receptor tienen una duplicación de uno de los alelos de HLA, presentarán una compatibilidad parcial y una incompatibilidad en una sola dirección. En la Figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Cuando se comparan donantes no emparentados con compatibilidad 8/8y donantes con determinadas incompatibilidades (7/8 que apunta en dirección ICH-O, 7/8 que apunta en dirección R-O o 7/8 que apunta en ambas direcciones), se encuentra que la incompatibilidad que apunta en dirección R-O conduce a tasas de EICH de grado III y IV similares a las tasas de la compatibilidad 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 que apunta solo en dirección R-O a las incompatibilidades que apuntan a ICH-O o que son bidireccionales.[22] Es importante señalar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre de cordón umbilical descritas más adelante.

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que por lo general se usa es la sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados, que se extrae de placentas de donantes momentos después del parto. La sangre de cordón umbilical se procesa, se somete a tipificación de HLA, se criopreserva y luego se almacena.

El trasplante de sangre de cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de HLA menos estrictos en comparación con los de donantes emparentados o no emparentados estándar, probablemente debido a la limitada exposición antigénica en el útero y la diferencia en la composición inmunitaria. La compatibilidad de la sangre de cordón umbilical se ha realizado tradicionalmente en un nivel intermedio para HLA A y B, y a nivel de alelos (resolución alta) para DRB1. Esto significa que, que hasta hace poco tiempo, solo se necesitó establecer una compatibilidad para 6 antígenos con el fin de elegir las unidades para el trasplante.

Aunque se obtienen mejores desenlaces cuando se usan unidades con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6,[23] se lograron TCH exitosos en muchos pacientes incluso cuando se usaron unidades con compatibilidad 4/6 o más bajas. En un estudio numeroso de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico de 8 antígenos (compatibilidad de HLA A, B, C y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El desenlace más favorable se observó con una compatibilidad alélica 8/8 versus compatibilidades 4/8 a 7/8, y se encontró una supervivencia precaria en los pacientes con incompatibilidades de 5 o más alelos. Los pacientes que recibieron sangre de cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis más altas de células para lograr mejores desenlaces; sin embargo, aquellos con incompatibilidades de 1 a 3 alelos presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg, y aquellos con incompatibilidades de 4 alelos necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[24] Se señaló que esta observación es especialmente importante en el caso de un trasplante de sangre de cordón umbilical para afecciones que no son malignas, donde cualquier incompatibilidad inferior a 7/8 alelos condujo a una supervivencia inferior.[25] En muchos centros se tipifican otros alelos y se usa la mejor compatibilidad posible, pero el efecto de las incompatibilidades de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 no se ha estudiado en detalle.

Cuando se usan donantes no emparentados de células madre de sangre periférica (CMSP) o de médula ósea, la extensión de las pruebas de HLA permite establecer una selección adecuada de unidades de sangre de cordón umbilical en pacientes sensibilizados al HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[26,27] Las pruebas también indican que la selección de una unidad incompatible de sangre de cordón umbilical, cuando la incompatibilidad incluye un antígeno materno no heredado, a veces mejora la supervivencia.[28,29]

Al igual que los donantes no emparentados, algunas personas tienen duplicación de antígenos HLA (por ejemplo, el antígeno HLA A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en la dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará que hay incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la EICH). Se observó que esta variación de incompatibilidad parcial es importante en los desenlaces del trasplante de sangre de cordón umbilical. Las incompatibilidades que apuntan solo en dirección a la EICH (ICH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, que las incompatibilidades que apuntan solo al receptor (R-O).[30] Las incompatibilidades R-O conducen a desenlaces similares a las incompatibilidades bidireccionales.[31] Aunque en algunos estudios se indica que es posible que sea beneficioso el uso de incompatibilidad unidireccional como criterio para seleccionar la sangre de cordón umbilical, en un análisis de Eurocord-European Society for Blood and Marrow Transplantation se cuestiona el valor de este tipo de incompatibilidad.[32]

Hay dos aspectos del TCH con sangre de cordón umbilical que hicieron posible una aplicación mucho más generalizada. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples incompatibilidades de HLA, más de 95 % de los pacientes de una amplia gama de grupos étnicos logran encontrar al menos una unidad de sangre de cordón umbilical con compatibilidad 4/6.[7,33] Segundo, tal como se mencionó antes, la dosis adecuada de células (como mínimo, recuento total de células nucleadas de 2–3 × 107 /kg y recuento de células CD34+ de 1,7 × 105 /kg) mostró que se relaciona con mejor supervivencia.[34,35] Por lo general, se usa el recuento total de células nucleadas para evaluar las unidades porque no se han estandarizado las técnicas para medir las dosis de células CD34+. Los primeros TCH de sangre de cordón umbilical se concentraron en niños pequeños porque incluso las unidades grandes de sangre de cordón umbilical solo pueden proporcionar estas dosis mínimas a los receptores que pesan hasta 40 o 50 kg. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre de cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de HLA con el receptor; debido a que dos cordones proporcionan dosis más altas de células, el trasplante de sangre de cordón umbilical se utiliza ahora de manera más generalizada para niños de mayor tamaño y adultos.[36]

Si una sola unidad proporciona una dosis adecuada de células, agregar una segunda unidad podría presentar desventajas.[37][Grado de comprobación: 1iiA] En dos ensayos aleatorizados se observó que, en los niños que reciben unidades individuales de tamaño adecuado, la adición de una segunda unidad no alteró las tasas de recaída, la mortalidad relacionada con el trasplante ni la supervivencia, pero el uso de una unidad adicional se vinculó con tasas más altas de EICH crónica grave.[37,38]

Los investigadores han demostrado que el uso de combinaciones de citocinas y otros compuestos para expandir la sangre de cordón umbilical por un período de tiempo antes de la infusión permite que el injerto de las células de cordón umbilical ocurra más rápidamente que después de los abordajes estándar.[39-42] Si bien en algunos estudios en los que se utilizan múltiples unidades o unidades divididas se demostró que el injerto celular de las unidades expandidas se incorporará rápido y luego dará paso al uso de unidades no expandidas para la reconstitución a largo plazo,[43] En otros estudios se observa la persistencia de células expandidas, lo que implica que las células madre se preservan durante el proceso de expansión.[41,42] Varios de estos enfoques están en investigación; su efecto en la eficacia del tratamiento y la supervivencia de los niños para quienes se utiliza la sangre de cordón umbilical como fuente de células madre todavía no se ha establecido y ninguno está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, se utilizan los tres productos siguientes de células madre, tanto de donantes emparentados como no emparentados:

  • Médula ósea.
  • CMSP.
  • Sangre de cordón umbilical.

Además, es posible reducir la concentración de células T de la médula ósea o de las CMSP mediante varios métodos; el producto de células madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, es posible usar la médula ósea o las CMSP de donante emparentado con compatibilidad parcial de HLA (la mitad o más de antígenos [haploidéntico]) después de la reducción in vitro o in vivo de las células T; este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.

Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas
  CMSP MO Sangre de cordón umbilical MO o CMSP con reducción de células T MO o CMSP haploidénticas con reducción de células T
CMSP = células madre de sangre periférica; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; TLP-VEB = trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr.
aSe presupone la ausencia de EICH. Si los pacientes presentan EICH, se demora la reconstitución inmunitaria hasta que se resuelva la EICH y se interrumpe la inmunodepresión.
bSi se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período más prolongado hasta la reconstitución inmunitaria.
Contenido de células T Alto Moderado Bajo Muy bajo Muy bajo
Contenido de CD34+ Moderado a alto Moderado Bajo (pero de potencia más alta) Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos Rápido: mediana, 16 días (11–29 días) [44] Moderado: mediana, 21 días (12–35 días) [44] Más lento: mediana, 23 días (11–133 días) [38] Rápido: mediana, 16 días (9-40 días) [45] Rápido: mediana, 13 días (10-20 días) [46]
Riesgo de infecciones tempranas después del TCH, TLP-VEB Bajo a moderado Moderado Alto Muy alto Muy alto
Riesgo de rechazo del injerto Bajo Bajo a moderado Moderado a alto Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaa Rápido (6–12 meses) Moderado (6–18 meses) Lento (6–24 meses) Lento (6–24 meses) Lento (9–24 meses)b
Riesgo de EICH aguda Moderado Moderado Moderado Bajo Bajo
Riesgo de EICH crónica Alto Moderado Bajo Bajo Bajo

Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células progenitoras CD34+; las CMSP tienen concentraciones muy altas de células T, la médula ósea tiene concentraciones intermedias, y la sangre de cordón umbilical y los productos con reducción de células T tienen concentraciones muy bajas de células T. En general, los pacientes que reciben productos con reducción de células T o sangre de cordón umbilical tienen una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, una reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso de la incorporación del injerto y mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto contrasta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de un donante con compatibilidad total de HLA. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP producen una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también aumentan las tasas de EICH crónica.

Hay pocos estudios en los que se comparen directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes del entorno pediátrico.

Datos probatorios (comparación de desenlaces de fuentes o productos de células madre en los niños):

  1. En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes del entorno pediátrico sometidos a TCH por leucemia aguda, se comparó a los pacientes que recibieron médula ósea de un donante emparentado con los que recibieron CMSP de un donante emparentado.[47]
    • Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, se encontró que el aumento de riesgo de EICH y la mortalidad relacionada con el trasplante de CMSP produjo una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.
  2. En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se comparó a 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea.[48]
    • En el estudio se confirmó una mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a EICH y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.

Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos en los que se comparen médula ósea y CMSP, condujeron a que en la mayoría de protocolos pediátricos de trasplante se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados.

Para quienes necesitan donantes no emparentados, en un estudio grande de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) que incluyó a varios pacientes del entorno pediátrico, se asignó al azar a los participantes a recibir médula ósea o CMSP. En este ensayo se demostró que la SG fue idéntica con cualesquiera de las fuentes, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[49] Los rechazos fueron poco frecuentes en los niños y el número de pacientes no fue suficiente para sacar conclusiones específicas sobre el riesgo de rechazo en niños que recibieron médula ósea.

Los estudios publicados en los que se comparan la sangre de cordón umbilical y la médula ósea de donantes no emparentados fueron retrospectivos y presentaron debilidades inherentes a tales análisis.

Datos probatorios (comparación de sangre de cordón umbilical versus médula ósea de donantes no emparentados):

  1. En un estudio, se comparó a los pacientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil sometidos a TCH que recibieron médula ósea de donante no emparentado con compatibilidad alélica de HLA 8/8 con los que recibieron sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados.[23]
    • En el análisis se encontró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de sangre de cordón umbilical de donante con compatibilidad de HLA 6/6; la supervivencia después de recibir sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados con compatibilidad de HLA 8/8 resultó ligeramente menor, pero fue estadísticamente idéntica a la supervivencia de los pacientes que recibieron unidades de sangre de cordón de donantes con compatibilidad de HLA 5/6 y 4/6.
  2. En un estudio de un solo centro en el que participaron en su mayoría pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y LLA, se compararon los desenlaces de los receptores de sangre de cordón umbilical con los desenlaces de los receptores de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados compatibles e incompatibles.[50]
    • En los receptores de sangre de cordón umbilical se observó una mejor supervivencia debida a menos recaídas que, en general, se explicó a partir de una supervivencia más prolongada en los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) justo antes del trasplante.
    • No se observaron diferencias en las recaídas ni en la supervivencia entre los pacientes con ERM antes del TCH y los pacientes sin ERM antes del TCH.
    • Este resultado es polémico porque contradice los resultados de muchos otros estudios en los que se observó que la ERM antes del TCH en los receptores de sangre de cordón condujo a un aumento de recaídas e inferior supervivencia.[51-54]

A partir de estos estudios, en la mayoría de los centros de trasplante se considera que la médula ósea de hermanos compatibles es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible o la sangre de cordón umbilical de un donante con compatibilidad de HLA (4/6 a 6/6) conducen a una supervivencia similar. A pesar de que en los estudios de adultos que reciben médula ósea o CMSP con reducción de células T de donantes no emparentados se observaron desenlaces similares a los abordajes sin reducción de células T, no se han realizado ensayos pediátricos numerosos ni estudios retrospectivos en los que se compare la médula ósea o las CMSP con reducción de células T de donantes compatibles o haploidénticos.

Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas

En los primeros estudios de trasplante de células madre (TCH), se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las incompatibilidades de HLA entre donantes y receptores.[55] En otros estudios se observó que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de HLA poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen una probabilidad baja de lograr los grados deseados de compatibilidad de HLA (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[8]

Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de encontrar un donante con plena compatibilidad de HLA, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten con el paciente un solo haplotipo del complejo de HLA y tienen, por lo tanto, compatibilidad parcial. La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen de la reducción intensiva de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El desafío principal relacionado con este abordaje es la inmunodepresión intensa con recuperación inmunitaria diferida que puede resultar en infecciones mortales,[56] aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB) y tasas más altas de recaída.[57] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH de donante compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos más grandes que se enfocan en investigar y perfeccionar este abordaje.

Sin embargo, los abordajes actuales evolucionan rápidamente y conducen a mejores desenlaces: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[58,59] Estos abordajes son los siguientes:

  • Técnicas más nuevas para reducir la concentración de células T y volver a añadir poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3 o CD3/CD19 α-β) que, en ocasiones, disminuyen la mortalidad relacionada con el trasplante.[60]; [61,62][Grado de comprobación: 3iiiDii]
  • Regímenes de toxicidad reducida que condujeron a una mejora de la supervivencia.
  • Mejora de los cuidados médicos de apoyo que redujeron la probabilidad de morbilidad por infecciones o trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB.[63]
  • Algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen incompatibilidades específicas de receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas).
  • Ciertas técnicas, como el uso de combinaciones de médula ósea preparada con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y CMSP con reducción de células T mediante anticuerpos después del trasplante [64] o con ciclofosfamida después del TCH (reducción quimioterapéutica de células T),[65]; [66][Grado de comprobación: 3iiiA] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para la reducción tradicional de células T.

Se notifican tasas de supervivencia que oscila entre 25 y 80 % con el uso de muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos según la técnica y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[57,58,64,65]; [66][Grado de comprobación: 3iiiA] Todavía no se determinó si los abordajes haploidénticos son superiores a los de la sangre de cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[57]

Incluso más que con otras fuentes de células madre, los pacientes sometidos a procedimientos haploidénticos pueden presentar anticuerpos anti-HLA que, si se dirigen contra antígenos haploidénticos no compartidos, pueden aumentar considerablemente el riesgo de rechazo. Cuando sea posible, los médicos deberán elegir donantes con tipos de HLA contra los cuales el receptor no tiene ningún anticuerpo. Se publicaron recomendaciones para abordar mejor este problema.[67]

Otras características del donante relacionadas con el desenlace

Aunque la compatibilidad de HLA ha sido siempre el factor más importante relacionado con una mejor supervivencia en TCM alogénicos no haploidénticos, hay estudios en los que se observó que una serie de otras características del donante afectan los desenlaces más importantes. También se observó que una dosis más alta de células del donante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado) es importante cuando se usa médula ósea o CMSP de donantes emparentados, no emparentados o haploidénticos.[68,69] También se estudiaron los efectos de la edad del donante, el tipo de sangre, la presencia o ausencia de infección por el citomegalovirus (CMV), el sexo y el número de partos de las mujeres donantes.

Lo ideal sería que los centros de trasplante seleccionaran a los donantes según las siguientes características:

  • Edad del donante. Se prefiere el donante más joven que esté disponible.[70,71]
  • Estado del CMV en el receptor. Los donantes no infectados por el CMV se deben emparejar con receptores no infectados por el CMV y los donantes infectados por el CMV con receptores infectados por el CMV.[72]
  • Compatibilidad del tipo de sangre del donante.[73-75]
  • Sexo del donante y número de partos de donantes mujeres. Se prefieren donantes varones y mujeres nulíparas en lugar de mujeres que han tenido hijos.[71,76]

Es muy poco frecuente que el par de receptor y donante se ajuste a la perfección a este algoritmo; la elección de unas características en lugar de otras ha sido objeto de polémica. En un estudio del CIBMTR en el que participaron 6349 pacientes sometidos a trasplante por neoplasias malignas hematológicas desde 1988 a 2006, con una cohorte de confirmación de 4690 pacientes sometidos a trasplante entre 2007 y 2011, se probó el efecto de las características del donante y se ajustó el riesgo de enfermedad y otras características clave del trasplante.[71,77]

  • En el conjunto de datos más tempranos, se observó que, además de la incompatibilidad de HLA, la edad más avanzada del donante y la incompatibilidad mayor o menor de grupo sanguíneo ABO aumentaron la mortalidad general; las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más bajas de recaída; los receptores de injertos de donantes más jóvenes presentaron tasas más bajas de EICH aguda; y las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más altas de EICH crónica. El estado del CMV en el receptor fue más importante que en el donante (los receptores infectados por el CMV tienen un riesgo más alto de mortalidad sin importar si el donante está o no infectado por el CMV), aunque la combinación de un donante y receptor no infectados por el CMV mejora la supervivencia.[71]
  • En un estudio de EBMT, la cohorte de confirmación más reciente se evaluó mediante un análisis multivariante de factores pronósticos independientes de la supervivencia. Se confirmó que la edad más avanzada del donante se relaciona de manera independiente con una SG más precaria: por cada 10 años de aumento en la edad del donante aumentó el riesgo de mortalidad en 5,5 %. La compatibilidad de HLA mantuvo el efecto más importante en la supervivencia; no se confirmó que la incompatibilidad de ABO tenga un efecto continuo.[77]

Por lo tanto, después de la compatibilidad de HLA, es probable que la edad del donante sea el segundo factor más importante que se deba mejorar, a menos que el receptor no esté infectado por el CMV; en ese caso, se da prioridad a la búsqueda de un donante sin infección por el CMV.

En varios estudios se trató de identificar las características de los mejores donantes para los procedimientos haploidénticos. Al igual que para el trasplante convencional de médula ósea, el uso de donantes más jóvenes parece ser beneficioso; pero los datos relacionados con el sexo de los donantes no son concluyentes. En los estudios en los que se lleva a cabo una reducción intensa del número de células T, se observaron mejores resultados cuando se usa como donante a la madre del paciente,[78] pero los estudios en los que se utiliza ciclofosfamida después del trasplante o inmunodepresión intensa parecen favorecer a los donantes varones.[79,80] Se necesitan más estudios para aclarar esta importante cuestión. En una comparación numerosa de donantes haploidénticos se observó un efecto de la incompatibilidad ABO en el injerto (el riesgo de rechazo se duplicó de 6 a 12 % para la incompatibilidad de ABO vs. Incompatibilidad importante de ABO); los pacientes que recibieron injertos de donantes no compatibles de nivel bidireccional tuvieron un aumento de 2,4 veces en la EICH aguda de grado II a IV.[81]

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Efecto de injerto contra leucemia

Los estudios más tempranos del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielosupresores intensivos seguidos de rescate del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores observaron muy pronto que los abordajes alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con incompatibilidades mayores y menores en los antígenos de HLA.

El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con una EICH leve o moderada (LMA de grado I o II y LLA de grados I a III), en comparación con pacientes sin EICH que presentan más recaídas o pacientes con EICH grave que tienen mayor mortalidad relacionada con el trasplante.[82,83]; [84][Grado de comprobación: 3iDi]

Es muy complejo comprender cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas. Un método de estudio consiste en comparar las tasas de recaída y supervivencia entre los pacientes sometidos a un TCH mielosupresor autógeno o alogénico para una enfermedad determinada.

  • Leucemia y síndrome mielodisplásico: se observó una ventaja clara con el uso de abordajes alogénicos para la LLA, la LMA, la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a los obtenidos con quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos produjeron resultados superiores.[85,86]
  • Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin: los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o de linfoma no Hodgkin (LNH) en general evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque es posible que los abordajes alogénicos cumplan una función en el caso del linfoma linfoblástico recidivante (un linfoma que responde mal a la quimioterapia) o el linfoma que recidivó después de un TCH autógeno.[87]

Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico). Este abordaje de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Aunque en algunos estudios se observó un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[88] este abordaje no se usa para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque, por lo general, los pacientes de cáncer infantil se pueden someter a abordajes mielosupresores inocuos.

Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia

El ICL terapéutico se puede administrar después del trasplante mediante una infusión de células que se dirigen de modo específico o inespecífico al tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Para inducir el efecto ICL este abordaje depende de la continuidad en la incorporación del injerto de células T después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de un donante.

La ILD produce respuestas potentes en pacientes de LCM que recaen después del trasplante (60 a 80 % entran en remisión a largo plazo),[89] pero las respuestas de pacientes con otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas: solo 20 a 30 % de supervivencia a largo plazo.[90] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano con grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento quimioterapéutico con el objetivo de lograr una remisión completa antes de la ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[91] También se han estudiado las ILD modificadas para mejorar el efecto ICL o de otras células de donantes (linfocitos citolíticos naturales [CN], etc.), pero estos métodos todavía no son de amplio uso.

Otro método de administración terapéutica de la ICL es la interrupción rápida de la inmunodepresión después del TCH. En algunos estudios se programan disminuciones progresivas más rápidas de la inmunodepresión de acuerdo con el tipo de donante (los donantes emparentados se someten a una disminución más rápida que los donantes no emparentados debido al riesgo más bajo de EICH); en otros estudios se utilizan medidas sensibles de concentraciones bajas de células del receptor persistentes (quimerismo del receptor [del griego quimera]) o ERM para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones progresivas rápidas de la inmunodepresión.

En receptores de trasplantes que tienen LLA o LMA, se probó una combinación de interrupción temprana de la inmunodepresión después del TCH junto con una ICL para prevenir la recaída de los pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o progresivo del receptor.[92][Grado de comprobación: 2A]; [93][Grado de comprobación: 3iiDii]

  • Leucemia linfoblástica aguda: en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes de LLA. Entre estos, 31 pacientes se sometieron a interrupción de la inmunodepresión y una porción pasó a recibir ILD cuando no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37 % en comparación con 0 % en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P <0,001).[94]
  • Leucemia mieloide aguda: entre los pacientes de LMA después de un TCH, cerca de 20 % presentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54 % sobrevivieron cuando se sometieron a la interrupción de la inmunodepresión con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no recibieron este tratamiento.[95]
Otros abordajes inmunológicos y de terapia celular en evaluación
Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas

Se observó que la incompatibilidad de los linfocitos CN de un donante en el entorno posterior a un TCH promueven los siguientes aspectos:[96-98]

  • Incorporación del injerto.
  • Disminución de la EICH.
  • Reducción de las recaídas por neoplasias malignas hematológicas.
  • Mejora de la supervivencia.

La función de los linfocitos CN se modula por interacciones entre varias familias de receptores, incluso los receptores inmunoglobulínicos de las células CN (KIR) activadores e inhibidores. El efecto los KIR en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión en los linfocitos CN derivados del donante de KIR con efecto inhibitorio específico, y de la presencia o ausencia de sus moléculas de HLA compatibles de clase I (ligandos de KIR) en las células leucémicas y las células normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de KIR específicos que interactúan con sus contrapartes moleculares inhibitorias de KIR previene que los linfocitos CN ataquen las células sanas. En el entorno de trasplantes alogénicos, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de los linfocitos CN del donante y es posible que no tengan el ligando de KIR inhibitorio apropiado. La incompatibilidad entre el ligando y el receptor permite la destrucción de las células leucémicas del receptor por parte de linfocitos CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante y receptor.

La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de ligandos de KIR se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico con reducción de células T y fue más sólida después de un TCH para la LMA.[97,99] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de la EICH con combinaciones apropiadas del ligando de KIR. En muchos estudios posteriores no se detectaron efectos en la supervivencia de un TCM con incompatibilidad de KIR cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[100,101] ello condujo a concluir que la reducción de células T quizá sea necesaria para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias.

Se indicó una disminución de la recaída y mejor supervivencia cuando entre donante y receptor hay incompatibilidad del ligando de KIR después de un TCH de sangre de cordón umbilical (procedimiento con reducción relativa de células T).[102,103] En contraste con esta noción, en un estudio se demostró que algunas combinaciones con incompatibilidad de KIR (receptor activador KIR2DS con el ligando HLA C1) pueden conducir a una disminución de las recaídas de LMA después de un TCH sin reducción de células T.[104] La función de la incompatibilidad de KIR en el TCH de donantes fraternos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica, pero en el ámbito de la pediatría al menos dos grupos encontraron resultados superiores con tipos específicos de incompatibilidad de KIR en pacientes con LLA.[58,105,106]

Un reto actual relacionado con los estudios de KIR es que se utilizaron varios abordajes diferentes para determinar qué es un KIR compatible o incompatible.[99,107] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este abordaje. Debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los resultados de los datos sobre TCH de sangre de cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan la incompatibilidad KIR como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad de HLA total se considera el aspecto más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de KIR siguen siendo secundarias.

Trasplante de linfocitos citolíticos naturales

Las infusiones de linfocitos CN se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y para la consolidación de pacientes en remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos.

Datos probatorios (desenlaces de trasplante de linfocitos citolíticos naturales):

  1. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia de los linfocitos CN autógenos, pero encontró que un tratamiento inmunosupresor intensivo seguido de linfocitos CN haploidénticos purificados y mantenimiento con interleucina-2 (IL-2) condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[108]
  2. Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con dosis más bajas de inmunodepresores seguidas de infusiones de linfocitos CN haploidénticos e IL-2 para la consolidación.[109] Se notó la expansión de los linfocitos CN en los 9 pares de donante y receptor con incompatibilidad de KIR. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre la terapia con linfocitos CN para algunos de tipos de cáncer.

    Otros investigadores han usado células CN expandidas o activadas antes y después del TCH.[110] En un abordaje se usó un cultivo de células CN haploidénticas con IL-21 en la membrana que exhibió notable expansión y alta actividad. Estas células luego se infundieron al paciente justo antes de un TCH haploidéntico y se administraron más infusiones los días 7 y 28 después del TCH.[110]

  3. Si bien las tasas de supervivencia iniciales en esta cohorte de LMA de riesgo alto son buenas, serán necesarios estudios multicéntricos para confirmar y establecer la eficacia de estos tipos de abordajes con células CN.
Terapia de células T con receptores de antígeno quimérico

Para que las células T ataquen objetivos celulares (virus o células cancerosas), tienen que unirse a las moléculas de clase l del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células diana y evitar las señales inhibitorias enviadas por las células T reguladoras y otras interacciones con moléculas de superficie. Las tecnologías de transferencia de genes permiten modificar las células T para que expresen dominios de unión a anticuerpos independientes del MHC (moléculas receptoras de antígenos quiméricos [CAR]) dirigidos a proteínas diana específicas sobre la superficie tumoral. Para reducir al mínimo la probabilidad de que se presenten mecanismos inhibitorios que afecten el funcionamiento de las células T con CAR y crear un ambiente que conduzca a la expansión de las células T con CAR,[111] se suele administrar quimioterapia de reducción de linfocitos antes de las infusiones de células T con CAR. Las respuestas mediadas por las células T con CAR se pueden mejorar aún más mediante la adición de dominios intracelulares coestimulantes (por ejemplo, CD28, 4-1BB), que causan una expansión importante de las células T con CAR y pueden aumentar la vida útil de estas células en el receptor.[111]

Los investigadores que usan esta tecnología la han dirigido a una variedad de moléculas de superficie y tipos de tumores, pero la experiencia mejor estudiada en pacientes pediátricos es la de células T con CAR dirigidas a CD19, un receptor de superficie de células B. Varios grupos notificaron tasas importantes de remisión (70–90 %) en niños y adultos con LLA de células B resistente al tratamiento;[112-115] varios grupos notificaron la persistencia de las células T con CAR y la remisión durante más de 6 meses en la mayoría de los pacientes estudiados.[115,116] La pérdida temprana de células T con CAR se vincula con recaídas; está en estudio la mejor forma de usar esta terapia (puente al trasplante vs. terapia definitiva).

Las respuestas al tratamiento se relacionaron con un aumento significativo de citocinas inflamatorias (llamado síndrome de liberación de citocinas), que se presenta como un cuadro clínico similar a una septicemia y que se puede tratar satisfactoriamente con terapias contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) (tocilizumab) a menudo combinado con corticoesteroides.[117,118] El síndrome de liberación de citocinas se presenta con fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, fuga capilar, hipoxia y disfunción renal. Con la terapia de células T con CAR también se observó neurotoxicidad: incluso afasia, alteración del estado mental y convulsiones; los síntomas se suelen resolver de modo espontáneo. Los síntomas en el sistema nervioso central no mejoraron con las sustancias dirigidas a IL-6R ni con otros abordajes. Otros efectos secundarios de la terapia de células T con CAR incluyen coagulopatía, cambios de laboratorio similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica y disfunción cardíaca. Entre 20 y 40 % de los pacientes necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, en la mayoría de los casos apoyo con vasopresores; 10 a 20 % de los pacientes necesitan intubación o diálisis.[112,115,116]

Un ensayo internacional con niños condujo a que la FDA aprobara el tisagenlecleucel para la LLA de células B CD19+ con recaídas múltiples o resistente al tratamiento en pacientes de 1 a 25 años.[119] El tisagenlecleucel, así como un segundo fármaco, el axicabtagén ciloleucel también se aprobaron para adultos con linfoma de células B.[120,121]

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico

En los días previos a la infusión del producto de células madre (médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical), los receptores de un TCH reciben quimioterapia o inmunoterapia, combinadas a veces con radioterapia. Esto se denominó régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:

  • Crear espacio en la médula ósea del receptor para la incorporación del injerto de las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con dosis altas de principios activos para combatir la resistencia al tratamiento.

A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar la incorporación del injerto y destruir tumores mediante los efectos de ICL (evitando la necesidad de crear espacio en la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la inmunodepresión en lugar de la mielosupresión. La menor toxicidad de estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y un aumento en la elegibilidad para un TCH alogénico de personas de mayor edad y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los abordajes estándar de TCH.[122]

Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en la actualidad varían mucho según el grado de inmunodepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor (consultar la Figura 3).

AmpliarFigura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en  TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.
Figura 3. Regímenes preparatorios seleccionados que se usan con frecuencia en TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor. Aunque FLU más treosulfano y FLU más busulfano (dosis completa) se consideran abordajes mielosupresores, algunos se refieren a ellos como regímenes de toxicidad reducida.

Si bien estos regímenes representan una gama amplia de grados de mielodepresión e inmunodepresión, se agruparon desde el punto de vista clínico en las siguientes tres categorías principales (consultar la Figura 4):[123]

  • Mielosupresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y exigen el rescate de células madre para restaurar la hematopoyesis.
  • No mielosupresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Acondicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no cumplen con las definiciones de los regímenes con mielosupresión o sin mielosupresión.

AmpliarFigura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de acondicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mielosupresores, los regímenes no mielosupresores y los regímenes de intensidad reducida.
Figura 4. Clasificación de los regímenes de acondicionamiento en tres categorías según la duración de la pancitopenia y el requisito de apoyo de células madre. Los regímenes mielosupresores (MS) producen una pancitopenia irreversible y requieren del apoyo de células madre. Los regímenes no mielosupresores (NMS) producen una citopenia mínima y no requieren del apoyo de células madre. Los regímenes de intensidad reducida (RIC) son regímenes que no se pueden clasificar como MS o NMS. Reproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, 15 (12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, Páginas 1628-1633, Derechos de autor 2009, con autorización de Elsevier.

Durante varios años, en los estudios retrospectivos se observaron resultados similares con el uso de abordajes de intensidad reducida y mielosupresores.[68,124] Sin embargo, en un ensayo de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) con adultos con LMA y SMD asignados al azar para recibir un TCH con abordajes mielosupresores o de intensidad reducida, se demostró la importancia de la intensidad del régimen.[125]

  • A los 18 meses, la cantidad de recaídas fue mucho más alta en la cohorte sometida al régimen de intensidad reducida (48 vs. 13,5 %, P < 0,001).
  • Aunque la mortalidad relacionada con el tratamiento fue más alta en el grupo de mielosupresión (16 vs. 4 %, P = 0,002), la supervivencia sin recaída fue superior en el grupo de mielosupresión (69 vs. 47 %, P < 0,01) y la supervivencia general fue más alta (76 vs. 68 %), con un valor no significativo de P = 0,07.

Teniendo esto en cuenta, el uso de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielosupresores más intensivos;[126-128] no obstante, estos abordajes se estudiaron en una cantidad limitada de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[129-133] En un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, se identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con el trasplante con regímenes mielosupresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante con mielosupresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[88] La mortalidad relacionada con el trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o indetectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos abordajes, en la actualidad su aplicación en el entorno pediátrico se limita a pacientes no aptos para regímenes mielosupresores y es más probable que sean exitosos cuando los pacientes logran remisiones sin ERM.[88]

Determinación del quimerismo del donante

Los abordajes mielosupresores intensivos resultan casi siempre en la instauración rápida de una hematopoyesis derivada completamente de las células del donante y la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y abordajes no mielosupresores para el TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de una hematopoyesis parcial del donante a una total en el transcurso de unos meses) que, a veces, es solo parcial. Se formularon técnicas basadas en el ADN para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor; en estas técnicas se usa la palabra quimerismo para describir una hematopoyesis después del TCH que se deriva del donante o del receptor, de manera parcial o total.

El ritmo y grado de quimerismo del donante que un receptor de TCH logra a largo plazo, tiene varias consecuencias. Para los pacientes tratados con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida o regímenes no mielosupresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más EICH.[134] Un ritmo lento de progresión a un quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a una EICH de inicio tardío, que se presenta al cabo de 6 a 7 meses de un TCM (en general, en el transcurso de 100 días del abordaje mielosupresor).[135] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto después de un TCH se relaciona con más recaídas de neoplasias malignas y menos EICH; sin embargo, esta situación a menudo es ventajosa para el TCH que no se hace para tratar una neoplasia maligna porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno preexistente y la EICH no es beneficiosa.[136] Por último, se estableció que el riesgo de rechazo es más alto cuando en las mediciones seriadas se encuentra una disminución del quimerismo del donante, en especial del quimerismo específico de células T.[137]

Debido a las consecuencias de la persistencia del quimerismo en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante hacen pruebas de quimerismo poco después de la incorporación del injerto y continúan el seguimiento del quimerismo de manera regular hasta que se logra una hematopoyesis de donante total y estable. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la inmunodepresión y las ILD. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este problema y mostraron que, en algunos casos, para disminuyen el riesgo de recaída y detienen el rechazo.[94,138,139] La sincronización de la disminución progresiva de la inmunodepresión y de las dosis y métodos de administración de la ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían demasiado entre regímenes de trasplante e instituciones.

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Complicaciones posteriores al trasplante de células hematopoyéticas

Comorbilidades previas al trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: potencia pronostica del Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index

Debido a la intensidad de la terapia relacionada con el proceso de trasplante, el estado clínico del receptor antes del (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, y estado funcional) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante.

La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los desenlaces posteriores se formuló con la adaptación de una escala de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index (CCI). Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron en forma sistemática los elementos del CCI que se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en adultos y niños. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen una potencia pronóstica específica para pacientes de trasplante.

La validación exitosa definió un índice de comorbilidad específico para el trasplante de células hematopoyéticas que se denomina Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI).[1,2] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta cuando hay comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o antecedentes de tumores sólidos (consultar el Cuadro 4).

Cuadro 4. Definiciones de comorbilidades del Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Indexa
Puntaje del HCT-CI
1 2 3
AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina-aminotransferasa; DLCO = capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo.
aAdaptado de Sorror et al.[1]
bUna o más arterias coronarias con estenosis para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis o injerto de derivación.
Arritmia: fibrilación o aleteo auriculares, síndrome de disfunción del nodo sinusal o arritmias ventriculares Pulmonar moderada: DLCO o VEF1 66–80 %, o disnea en actividad leve Valvulopatía cardíaca: excepto el prolapso de la válvula mitral
Cardíaca: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50 % Renal moderada a grave: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis o trasplante renal previo Hepática moderada a grave: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 veces el límite superior normal o AST/ALT >2,5 veces el límite superior normal
Enfermedad cerebrovascular: ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular Úlcera péptica: que necesita tratamiento Tumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la vida del paciente, excepto un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: que necesita tratamiento con insulina o hipoglucémicos orales y no se puede tratar solo con un régimen alimentario Reumatológica: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática Pulmonar grave: DLCO o VEF1 <65 % o disnea en reposo, o para la que se necesita oxígeno
Hepática leve: hepatitis crónica, bilirrubina elevada o AST/ALT elevada o > 2,5 veces el límite superior normal    
Infección: que necesita continuar con el tratamiento antimicrobiano después del día 0    
Enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa    
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2    
Alteración psiquiátrica: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico    

El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con el trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgos instantáneos de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída y de 2,69 (IC 95 %, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con puntaje 3 o superior en comparación con aquellos con puntaje 0. Aunque en los estudios originales participaron pacientes tratados con abordajes mielosupresores intensivos, se observó que el HCT-CI también permite pronosticar los desenlaces de los pacientes tratados con regímenes no mielosupresores de intensidad reducida.[3] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [4] y el puntaje de Karnofsky,[5] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de los resultados de supervivencia. Asimismo, los puntajes altos de HCT-CI (>3) se han relacionado con un riesgo más elevado de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grados 3 a 4.[6]

La mayoría de pacientes evaluados en los estudios de HCT-CI han sido adultos y las comorbilidades enumeradas están sesgadas por las enfermedades de los adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en los siguientes estudios:

  • Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos (mediana de edad, 6 años) con una variedad amplia de trastornos malignos y benignos.[7] El HCT-CI fue pronóstico tanto para la mortalidad sin recaída como para la supervivencia, con una mortalidad sin recaída a 1 año de 10, 14 y 28 %, y una SG a 1 año de 88, 67 y 62 % para pacientes con puntajes de 0, 1 a 2 y 3 o más, respectivamente.
  • En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-CI (mortalidad sin recaída de 24 y 38 %, y SG de 46 y 28 % para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[8]
  • Durante la validación prospectiva del HCT-CI realizada por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se asignaron puntajes y se siguieron los desenlaces de 23 876 pacientes (entre ellos, 1755 niños) que recibieron trasplantes entre 2007 y 2009. Aunque aumentó la mortalidad en los adultos tratados con regímenes mielosupresores y que tenían puntajes de 1 a 2, en los pacientes pediátricos no hubo aumento de mortalidad hasta que el HCT-CI indicó un puntaje de 3 o más.[9]

La mayoría de las comorbilidades notificadas fueron afecciones respiratorias o hepáticas, e infecciones.[7,8] En el estudio de adolescentes y adultos jóvenes, los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29 % en comparación con 61 % para los pacientes con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[8]

Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con el trasplante de células hematopoyéticas

Riesgo de infecciones y recuperación inmunitaria después del trasplante

La reconstitución inmunitaria defectuosa es un obstáculo importante para un TCH satisfactorio, independientemente de la fuente del injerto.[10,11] Se observó que las infecciones graves dan cuenta de un porcentaje significativo (4–20 %) de muertes tardías después de un TCH.[12]

Los factores que puede demorar significativamente la recuperación inmunitaria son los siguientes:[13]

  • Manipulación del injerto (eliminación de células T).
  • Fuente de células madre (recuperación lenta con sangre de cordón umbilical).
  • EICH crónica.

En la Figura 5 se ilustran los defectos inmunitarios, los factores relacionados con el trasplante que afectan la recuperación inmunitaria, y los tipos y la cronología de las infecciones que se presentan después de un trasplante alogénico.[14]

AmpliarEn el gráfico, se pueden observar las fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas entre los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
Figura 5. Fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas entre los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. Adaptado de Burik and Freifeld. Esta figura se publicó en Clinical Oncology, 3rd edition, Abeloff et al., Capítulo: Infection in the severely immunocompromised patient, Páginas 941–956, Derechos de autor Elsevier (2004).

Las infecciones bacterianas tienden a presentarse en las primeras semanas después del trasplante durante la fase neutropénica, cuando las barreras mucosas se dañan con el régimen de acondicionamiento; hay un importante estudio en curso sobre la función de los antibacterianos profilácticos durante la fase neutropénica.[15]

La profilaxis contra infecciones fúngicas es estándar durante los primeros meses después del trasplante y se puede considerar para pacientes de EICH crónica que tienen riesgo alto de presentar estas infecciones. La profilaxis antifúngica se debe adaptar al estado inmunitario subyacente del paciente. La infección por Pneumocystis se puede presentar en todos los pacientes después de un trasplante de médula ósea y la profilaxis tiene carácter mandatorio.[15]; [16][Grado de comprobación: 3iiiB]

Las infecciones víricas son una causa importante de mortalidad después de un TCH; en particular, después de procedimientos de reducción de células T o sangre de cordón umbilical. Los tipos de infecciones víricas son los siguientes:

  • Citomegalovirus (CMV). Si bien la infección por CMV fue una causa importante de mortalidad en el pasado, se dispone de fármacos eficaces para tratarla y se han formulado estrategias de prevención, como la vigilancia con reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa seguida de terapia presintomática con ganciclovir.
  • Virus de Epstein-Barr (VEB). Este virus causa una enfermedad linfoproliferativa muy poco frecuente que se relaciona con una terapia multifarmacológica intensiva del EICH o un TCH con reducción de células T.
  • Adenovirus. La infección por adenovirus es un aspecto importante en el entorno de un trasplante con reducción de células T; la vigilancia de la sangre con RCP cuantitativa seguida de terapia con cidofovir o brincidofovir (disponible mediante un protocolo de uso compasivo) ha conducido a una disminución importante de la morbilidad.[17]
  • Otros. Se han involucrado otros virus en la cistitis hemorrágica (virus BK), la encefalitis y la recuperación precaria del recuento sanguíneo (virus del herpes humano 6) y otros problemas clínicos.[15]

La vigilancia vírica minuciosa es esencial durante los procedimientos alogénicos de riesgo alto.

Se pueden presentar infecciones bacterianas tardías en pacientes con vías centrales o pacientes que tienen EICH crónica grave. Estos pacientes son susceptibles a infecciones por microorganismos encapsulados, en particular el Pneumococcus. A pesar de la revacunación, estos pacientes a veces presentar infecciones graves; se recomienda la profilaxis continua hasta que se documente una respuesta serológica a la vacunación. En ocasiones, los pacientes se vuelven funcionalmente asplénicos después de un TCH alogénico y entonces se recomienda la profilaxis antibiótica. Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis antinfecciosa (por ejemplo, profilaxis contra Pneumocystis jirovecii) hasta la recuperación inmunitaria. El tiempo de recuperación inmunitaria varía, pero oscila entre 3 y 9 meses después de un TCH autógeno y entre 9 y 24 meses después de TCH alogénico sin EICH. Es posible que los pacientes con EICH crónica activa padezcan de inmunodepresión persistente durante años. Muchos centros realizan el seguimiento de la recuperación del subconjunto de células T después de un trasplante de médula ósea para determinar el riesgo de infección.[15]

Vacunación después de un trasplante

Los grupos internacionales de trasplante y enfermedades infecciosas establecieron directrices específicas para la administración de vacunas después de trasplantes autógenos y alogénicos.[15] No se han realizado estudios comparativos destinados a definir el momento oportuno de la vacunación después del trasplante, pero las directrices de vacunación descritas en el Cuadro 5 conducen a valores de anticuerpos protectores en la mayoría de los pacientes vacunados. En estas directrices se recomienda que los receptores de trasplantes autógenos reciban vacunas 6 meses después de la infusión de células madre y reciban vacunas elaboradas con virus vivos 24 meses después del trasplante. Los pacientes sometidos a procedimientos alogénicos pueden comenzar las vacunaciones tan pronto como 6 meses después del trasplante. Sin embargo, muchos grupos prefieren esperar hasta 12 meses después del procedimiento para los pacientes que permanecen inmunodeprimidos o hasta que ya no reciban inmunodepresores.

Se deben analizar las directrices de vacunación cuando se producen brote de enfermedades endémicas locales o epidémicas. En esos entornos, es posible establecer la vacunación con vacunas inactivadas, reconociendo que producen respuestas limitadas en el huésped.

Cuadro 5. Esquema de vacunación para receptores de trasplante de células madre hematopoyéticasa
TCMH autógeno 6 mesesb 8 mesesb 12 mesesb 24 mesesb
TCMH alogénico (si no se vacunó en los primeros 12 meses después del TCMH; empezar independientemente del estado de la EICH o la inmunodepresión) 12 mesesb (antes, si ya no se somete a inmunodepresión) 14 mesesb (o 2 meses después de la primera dosis) 18 mesesb (o 6 meses después de la primera dosis) 24 mesesb
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Tomblyn et al.,[15] Centers for Disease Control and Prevention,[18] y Kumar et al.[19]
bLos tiempos indicados son posteriores al trasplante (día 0).
cEn ocasiones, Tdap es aceptable si no se dispone de DTaP.
dEs posible considerar los valores de anticuerpos para pacientes pediátricos y pacientes de EICH que recibieron vacunas mientras se sometían a inmunodepresión (6–8 semanas como mínimo después de la última vacunación).
eA veces, se comienza 4 meses después del TCMH o antes para pacientes con recuentos de CD4 de >200/μl o en cualquier momento durante una epidemia. Si se administra <6 meses después de un TCMH, es posible que se necesite una segunda dosis. Los niños menores de 9 años necesitan una segunda dosis 1 mes después de la primera.
fConsiderar los valores de anticuerpos antes y después de la vacunación (por lo menos 6–8 semanas después).
gPCV 7 a los 24 meses solo para pacientes de EICH; todos los otros pacientes pueden recibir PPV 23.
hLos pacientes pediátricos deben recibir 2 dosis con 1 mes de diferencia como mínimo.
Vacunas inactivadas
Vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTaP) Xc Xc Xc,d  
Vacuna contra Haemophilus influenzae (Hib) X X Xd  
Vacuna contra la hepatitis B (HepB) X X Xd  
Vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) X X Xd  
Vacuna antigripal en inyección estacional (intramuscular) Xe
Vacunas antineumocócicas conjugadas (PCV 7, PCV 13) Xf X Xd,f,g  
Vacuna antineumocócica de polisacáridos (PPV 23)     Xd,f,g  
Vacunas elaboradas con microorganismos vivos atenuados (contraindicadas para pacientes de EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola       Xd,h
Opcional: vacunas inactivadas
Vacuna contra la hepatitis A     Opcional  
Vacuna antimeningocócica     Xd (para pacientes con riesgo alto)  
Opcional: vacunas elaboradas con virus vivos (contraindicadas para pacientes de EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Vacuna contra la varicela       Opcional
Vacuna antirrábica     En caso de exposición, es posible que se considere a los 12–24 meses
Vacunas contra la fiebre amarilla, la encefalitis transmitida por garrapatas (TBE) y la encefalitis japonesa B       Para viajar a áreas de enfermedad endémica
Vacunas contraindicadas
Vacuna antigripal intranasal (vacuna trivalente elaborada con virus atenuados): los contactos domésticos y las personas a cargo del paciente no deben recibir esta vacuna dentro de las 2 semanas anteriores al contacto con un receptor de TCMH; vacuna contra el herpes zóster; vacuna antituberculosa elaborada con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG); vacuna antipoliomelítica oral (OPV); vacuna contra el cólera; vacuna antitifoidea (vía oral o intramuscular); vacuna antirrotavírica.

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

Desde el punto de vista patológico, el síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva (SOS/EVO) se produce como resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calculó que este síndrome se presenta en 15 a 40 % de los pacientes pediátricos sometidos a trasplantes mielosupresores.[20,21]

Los factores de riesgo son los siguientes:[20,21]

  • Uso de busulfano (en especial, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica).
  • Irradiación corporal total.
  • Infecciones graves.
  • EICH.
  • Disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.

Desde el punto de vista clínico, el SOS/EVO se define por lo siguiente:

  • Dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia.
  • Retención hídrica (aumento de peso y ascitis).
  • Hiperbilirrubinemia.

Por lo general, el SOS/EVO potencialmente mortal se presenta enseguida después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[22] Es posible que se presenten formas más leves y reversibles para las que se anticipa recuperación total. Dado que se notificaron casos de pacientes pediátricos con SOS/EVO grave sin aumento de la bilirrubina,[23] es importante estar atentos al seguimiento de los pacientes que tienen otros síntomas sin aumento de la bilirrubina.

Prevención y tratamiento del síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

Se estudiaron abordajes, tanto de prevención como de tratamiento, con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados desiguales.[24] En un estudio retrospectivo pequeño de un solo centro, se observó un beneficio del tratamiento con corticoesteroides, pero es necesaria mayor validación.[25] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos en el endotelio microvascular. Se demostró que la defibrotida produce los siguientes efectos:

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de la defibrotida para el tratamiento de pacientes con SOS/EVO hepática, con disfunción renal o pulmonar después de un TCMH.

La British Society for Blood and Marrow Transplantation (BSBMT) publicó recomendaciones guiadas por datos probatorios para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO.[29] En estas recomendaciones se reserva la biopsia para casos difíciles y se indica una vía de acceso transyugular. La BSBMT también recomienda el uso de defibrotida para prevenir el SOS/EVO (la profilaxis con defibrotida no es parte de la indicación actual de la FDA), pero se concluyó que no hay suficientes datos para sustentar la administración de prostaglandina E1, pentoxifilina ni antitrombina. También recomienda el tratamiento intensivo para recuperar el equilibrio hidroelectrolítico, la participación temprana de especialistas en medicina intensiva y gastroenterología , el uso de defibrotida y, posiblemente, metilprednisolona, pero concluyó que no hay suficientes datos probatorios que sustenten la administración del activador del plasminógeno tisular o de N-acetilcisteína.[29,33] El Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC), que trabajó junto con el grupo Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) publicó recomendaciones de consenso más detalladas para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO en niños después de recibir un TCH.[34-36]

Microangiopatía relacionada con el trasplante

Aunque la microangiopatía relacionada con el trasplante imita la presentación clínica de un síndrome urémico hemolítico, sus causas y evolución clínica difieren de esas y otras enfermedades o síndromes similares al síndrome urémico hemolítico. En estudios, este síndrome se relacionó con un trastorno de las vías alternativas del complemento.[37] La microangiopatía relacionada con el trasplante se ha vinculado con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrólimus y ciclosporina, y se ha observado que se presenta con más frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirólimus.[38]

Los criterios diagnósticos para este síndrome se estandarizaron y son los siguientes:[39]

  • Presencia de esquistocitos en un frotis periférico.
  • Aumento de la deshidrogenasa láctica.
  • Disminución de la haptoglobina.
  • Trombocitopenia, con anemia o sin esta.

Los síntomas indicativos compatibles con la enfermedad, pero no necesarios para el diagnóstico, incluyen un deterioro súbito del funcionamiento renal y síntomas neurológicos.

Tratamiento de la microangiopatía relacionada con el trasplante

El tratamiento de la microangiopatía relacionada con el trasplante incluye los siguientes procedimientos:

  • Interrupción de la administración de inhibidores de la calcineurina y la sustitución con otros inmunodepresores en caso necesario.
  • Si fuera necesario, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis.

Por lo general, el pronóstico es precario para la normalización del funcionamiento renal cuando la causa de enfermedad son solamente los inhibidores de la calcineurina; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con el trasplante vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirólimus se corrigieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[38]

Algunos datos probatorios indican una función de la modulación del complemento (c5, terapia con eculizumab) para preservar el funcionamiento renal; está en curso una evaluación adicional de la función de este fármaco para el tratamiento de esta complicación.[40,41]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa no infecciosa que se presenta entre 14 y 90 días después de la infusión de células de un donante. Las causas etiológicas posibles incluyen efectos tóxicos directos de los regímenes de acondicionamiento e infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos.[42]

La incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor compatibilidad de HLA y mejor identificación de las infecciones ocultas mediante pruebas de RCP de muestras sanguíneas y broncoalveolares. Si bien se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70 %,[42] estos cálculos se obtuvieron a mediados de la década de 1990 y es posible que estos desenlaces hayan mejorado.

Cuando no se documenta la presencia de organismos infecciosos, los criterios para el diagnóstico son las siguientes manifestaciones:[43]

  • Neumonía.
  • Indicios radiográficos de infiltración no lobular.
  • Funcionamiento pulmonar anómalo.

Es importante la evaluación temprana mediante lavado broncoalveolar para descartar una infección.

Tratamiento del síndrome de neumonía idiopática

El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar.

El etanercept es una proteína de fusión soluble que establece un vínculo entre el dominio extracelular de unión al ligando del receptor del FNT-α y la región Fc del anticuerpo inmunoglobulina G1 (IgG1). Este medicamento actúa impidiendo la señalización del FNT-α. En estudios realizados en un solo centro, la adición de etanercept a las terapias con corticoesteroides ha mostrado resultados prometedores a corto plazo (por ejemplo, extubación, mejora de la supervivencia a corto plazo).[44] En un ensayo grande de fase II de este abordaje en el entorno pediátrico, se observaron resultados prometedores, con tasas de supervivencia general de 89 % a 1 mes y de 63 % a los 12 meses.[45]

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

Luego de un TCH, la infección por el VEB aumenta durante la niñez desde casi 40 % en niños de 4 años a más de 80 % en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen linfopenia intensa y prolongada (procedimientos con reducción de células T, uso de globulina antitimocítica o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre de cordón umbilical).[46-48]

Las características de la reactivación del VEB oscilan entre un aumento aislado de los valores cuantitativos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP hasta una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo).

En algunos casos, la reactivación aislada en el torrente sanguíneo mejora sin tratamiento a medida que mejora el funcionamiento inmunitario; sin embargo, es posible que el trastorno linfoproliferativo exija un tratamiento más intensivo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la inmunodepresión y el tratamiento con fármacos antineoplásicos como la ciclofosfamida. El trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB y la reactivación del virus que sonCD20+, responden a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el CD20.[49-51] Además, en algunos centros se observó que la administración terapéutica o profiláctica de células T citotóxicas para el VEB fue eficaz para prevenir o tratar esta complicación.[52,53]

Una mejor comprensión del riesgo de reactivación del VEB, la vigilancia temprana y la terapia intensiva disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La EICH se produce cuando en los linfocitos del donante hay activación inmunitaria por incompatibilidades de HLA mayores o menores presentes en los tejidos del receptor.[54] La EICH aguda se suele presentar dentro de los 3 primeros meses posteriores al trasplante, aunque se observó EICH aguda diferida con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores cuando se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante.

Normalmente, la EICH aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes:

  • Exantema.
  • Hiperbilirrubinemia.
  • Diarrea secretoria.

La EICH aguda se clasifica de acuerdo con la gravedad del compromiso cutáneo, hepático y gastrointestinal, y luego se establece un grado general que tiene importancia pronóstica mediante la combinación de la estadificación de estas tres áreas (consultar los Cuadros 6 y 7).[55] Los pacientes con EICH aguda de grados III o IV tienen un riesgo más alto de mortalidad, por lo general, debida al daño sistémico de órganos causado por infecciones o por una EICH aguda progresiva que, a veces, es resistente al tratamiento.

Cuadro 6. Estadificación de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa
Estadio Compromiso cutáneo Compromiso hepático (bilirrubina)b Compromiso gastrointestinal (producción diaria de materia fecal)c
      Adultos Niños
ASC = área de superficie corporal.
aAdaptado de Harris et al.[56]
bNo hay modificación de la estadificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
cPara la estadificación del compromiso gastrointestinal: los valores de producción de materia fecal en adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar los promedios de 3 días para la estadificación gastrointestinal de acuerdo con la producción de materia fecal. Si hay mezcla de materia fecal y orina, se presume que la producción de materia fecal corresponde a 50 % de la mezcla total.
dSi la biopsia de colon o recto es positiva, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces el compromiso gastrointestinal se considera en estadio 0.
ePara el estadio gastrointestinal 4: el término dolor abdominal intenso se definirá cuando el paciente tenga a) un dolor que solo se controle con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, o b) un dolor que afecte significativamente el estado de desempeño funcional, de acuerdo con lo que determine el médico.
0 Sin exantema de enfermedad de injerto contra huésped <2 mg/dl <500 ml o <3 episodios/día <10 ml/kg o <4 episodios/día
1 Exantema maculopapular <25 % ASC 2–3 mg/dl 500–999 mld o 3–4 episodios/día 10–19,9 ml/kg o 4–6 episodios/día náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia gastrointestinal superior positiva
2 Exantema maculopapular 25–50 % de ASC 3,1–6 mg/dl 1000–1500 m o 5–7 episodios/día 20–30 m/kg o 7–10 episodios/día
3 Exantema maculopapular <50% de ASC 6,1–15 mg/dl >1500 ml o >7 episodios/día >30 ml/kg o >10 episodios/día
4 Eritrodermia generalizada con ampollas y descamación >5 % de ASC >15 mg/dl Dolor abdominal intensoe con íleo o sin este, o sangre visible en la materia fecal (cualquier volumen de materia fecal) Dolor abdominal intensoe con íleo o sin este, o sangre visible en la materia fecal (cualquier volumen de materia fecal)
Cuadro 7. Grado clínico general (según el estadio más alto obtenido)
 
Grado 0: Ningún órgano en estadios 1–4
Grado I: Estadios 1–2 para el compromiso cutáneo, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II: Estadio 3 para el compromiso cutáneo o estadio 1 para el compromiso hepático o gastrointestinal
Grado III: Estadios 0–3 para el compromiso cutáneo, con estadio 2–3 para el compromiso hepático o gastrointestinal
Grado IV: Estadio 4 para el compromiso cutáneo, hepático o gastrointestinal
Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

Es posible reducir la morbilidad y la mortalidad por la EICH aguda mediante la administración de fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o mediante la reducción de las células T de los injertos, ya sea ex vivo por extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocítica o anti-CD52 [alemtuzumab]).

Los abordajes para la prevención de la EICH en injertos sin reducción de células T han sido los siguientes:[57,58]; [59][Grado de comprobación: 3iiiA]

  • Administración intermitente de metotrexato.
  • Inhibidor de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrólimus).
  • Combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría).
  • Distintas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con corticoesteroides o micofenolato mofetilo.
  • tratamiento sin un inhibidor de la calcineurina (reducción intensiva de células T, administración de ciclofosfamida después del trasplante, etc.). Estos abordajes en los que no se usan inhibidor de la calcineurina se están utilizando cada vez más.

Cuando se presenta una EICH aguda importante, se suele utilizar metilprednisolona como terapia de primera línea.[60] Los pacientes de EICH aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato mofetilo, infliximab, pentostatina, sirólimus o fotoaféresis extracorpórea).[61]

La eliminación completa de una EICH aguda con abordajes de reducción intensiva de células T generalmente produjo un aumento de las recaídas, la morbilidad infecciosa y los trastornos linfoproliferativos relacionados con el VEB. Por esta razón, la mayor parte de la profilaxis de la EICH durante un TCH se administra con la intención de equilibrar el riesgo mediante una inmunodepresión suficiente para prevenir una EICH aguda, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica es un síndrome que a veces compromete uno o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las de una enfermedad autoinmunitaria.[62,63] La EICH crónica se suele observar por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de 100 días del TCH se consideraban EICH crónica y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días del TCH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden conducir al inicio tardío de una EICH aguda y las manifestaciones diagnósticas para la EICH crónica se pueden presentar antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos diferenciados de EICH crónica:

  • EICH crónica clásica: se presenta con un diagnóstico o características distintivas de la EICH crónica (consultar los Cuadros 8–12) después de antecedentes de una EICH aguda resuelta.
  • Síndrome superpuesto: una EICH en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de EICH crónica y persisten los síntomas de EICH aguda.
  • EICH crónica de novo: inicio nuevo de una EICH que se suele presentar al cabo de por lo menos 2 meses del trasplante, con características diagnósticas o distintivas de EICH crónica, y sin antecedentes o características de EICH aguda.

La EICH crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30 % de los niños después de un TCH de un donante fraterno [64] y en 20 a 45 % de los niños después de un TCH de un donante no emparentado; el riesgo más alto se relaciona con células madre de sangre periférica (CMSP) y el riesgo más bajo con sangre de cordón umbilical.[65,66] Los tejidos que por lo general se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. A veces, hay compromiso de otros tejidos, como los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.

Los factores de riesgo de la presentación de la EICH crónica son los siguientes:[64,67,68]

  • Edad del paciente.
  • Tipo de donante.
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de EICH aguda.
  • Régimen de acondicionamiento.

El diagnóstico de la EICH crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[69] En los cuadros 8 a 12 se enumeran las manifestaciones orgánicas de la EICH crónica con una descripción de los hallazgos que son suficientes para establecer el diagnóstico. Es posible que se necesiten biopsias de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[70]

Cuadro 8. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Derechos de autor 2005, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[69]
bSuficientes para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
cObservadas en la EICH crónica, pero insuficientes por sí mismas para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
dSe pueden reconocer como parte de la sintomatología de la EICH crónica si se confirma el diagnóstico.
eEn todos los casos, se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
fPara el diagnóstico de la EICH crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer para los ojos).
Piel Poiquilodermia Despigmentación Alteración en la sudoración Prurito
Características similares a liquen plano   Ictiosis Eritema
Características escleróticas   Queratosis pilaris Exantema maculopapular
Características similares a morfea   Hipopigmentación  
Características similares a liquen escleroso   Hiperpigmentación  
 
Uñas   Distrofia    
Crestas longitudinales, quebraduras o grietas características
Onicólisis
Pterigión ungueal
Pérdida de uñas (habitualmente simétrica; suele afectar la mayoría de las uñas)e
 
Cuero cabelludo y vello corporal   Nuevo inicio de alopecia cicatricial o no cicatricial en el cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradioterapia) Debilitamiento del cabello del cuero cabelludo, normalmente irregular, áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)  
Lesiones escamosas o papuloescamosas Canas prematuras
Cuadro 9. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tubo gastrointestinala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa.
Para obtener una descripción de las notas de pie de página consultar en el Cuadro 8 las definiciones de a a e.
Boca Características similares a liquen Xerostomía   Gingivitis
Placas hiperqueratósicas Mucocele Mucositis
Restricción para abrir la boca por la esclerosis Pseudomembranase Eritema
  Atrofia de mucosas Dolor
  Úlcerase  
 
Tubo gastrointestinal Membrana esofágica   Insuficiencia pancreática exocrina Anorexia
Estrechamiento o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoe Náuseas
  Vómitos
  Diarrea
  Pérdida de peso
  Retraso del crecimiento (lactantes y niños)
  Bilirrubina total y fosfatasa alcalina >2 veces el límite superior normale
  ALT o AST >2 veces el límite superior normale
Cuadro 10. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojosa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Para obtener una descripción de las notas de pie de página consultar en el Cuadro 8 las definiciones de a a f.
Ojos   Nuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososf Blefaritis (eritema de los párpados con edema)  
Conjuntivitis cicatricial
Queratoconjuntivitis secaf Fotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteada Hiperpigmentación periorbitaria
Cuadro 11. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitalesa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Para obtener una descripción de las notas de pie de página consultar en el Cuadro 8 las definiciones de a a e.
Genitales Características similares a liquen plano Erosionese    
Fisurase
Cicatrización o estenosis vaginal Úlcerase
Cuadro 12. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones, los músculos, la fascia, las articulaciones, los sistemas hematopoyético e inmunitario, y otras manifestacionesa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía organizada; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
Para obtener una descripción de las notas de pie de página consultar en el Cuadro 8 las definiciones de a a f.
Pulmón Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmón Bronquiolitis obliterante diagnosticada por PFP y radiologíaf   BONO
 
Músculos, fascia, articulaciones Fascitis Miositis o polimiositisf Edema  
Calambres musculares
Artralgia o artritis
 
Hematopoyético e inmunitario     Trombocitopenia  
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Presencia de autoanticuerpos (AHAI y PTI)
 
Otras     Derrames pericárdicos o pleurales  
Ascitis
Neuropatía periférica.
Síndrome nefrótico
Miastenia grave
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas, o cambios en coloración o textura. La esclerodermia generalizada a veces conduce a contracturas articulares graves y debilidad. Son comunes la pérdida de cabello y los cambios de las uñas. Otras manifestaciones importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe registrar si hay contracturas articulares con restricción del arco de movimiento, pérdida de peso, náuseas, dificultad para tragar y diarrea.

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída en los niños con EICH crónica grave. Los niños que recibieron injertos con incompatibilidad de HLA o que recibieron CMSP, que eran mayores de 10 años o tenían recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/µl en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tienen un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída. La mortalidad sin recaída fue de 17 % a 1 año, 22 % a 3 años y 24 % a 5 años del diagnóstico de EICH crónica. Muchos de estos niños necesitaron inmunodepresión a largo plazo. Después de 3 años del diagnóstico de la EICH crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por causas relacionadas con mortalidad con recaída o sin recaída, un tercio ya no recibía inmunodepresión y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[71]

En la bibliografía antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En un Consensus Workshop de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la EICH crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[72] Las tres categorías de gradación de los NIH son las siguientes:[69]

  • Enfermedad leve: compromete solo 1 o 2 sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje máximo de gravedad de 1 en una escala de 0 a 3).
  • Enfermedad moderada: compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
  • Enfermedad grave: indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto son aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con las siguientes características:

  • Compromiso pulmonar sintomático.
  • Compromiso cutáneo mayor de 50 %.
  • Recuento plaquetario inferior a 100 000/µl
  • Puntaje de desempeño funcional precario (<60 %).
  • Pérdida de peso de más de 15 %.
  • Diarrea crónica.
  • EICH crónica de comienzo progresivo.
  • Antecedentes de tratamiento con corticoesteroides: más de 0,5 mg de prednisona por kilo por día para la EICH aguda.

En un estudio se demostró una probabilidad mucho más alta de supervivencia a largo plazo sin EICH y una menor mortalidad relacionada con el tratamiento en los niños que tenían EICH crónica leve a moderada en comparación con los niños que tenían EICH crónica grave. A los 8 años, la probabilidad de continuar con una EICH crónica en niños con EICH crónica leve, moderada y grave fue de 4, 11 y 36 %, respectivamente.[73]

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

Los corticoesteroides continúan siendo la piedra angular del tratamiento de la EICH; sin embargo, se han formulado muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de corticoesteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[74] Se prefiere la terapia tópica en las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[75] Se probaron con algún éxito los siguientes fármacos:

  • Micofenolato mofetilo.[76]
  • Pentostatina.[77]
  • Sirólimus.[78]
  • Rituximab.[79]
  • Ibrutinib.[80]

Se evaluaron otros abordajes, incluso fotoaféresis extracorpórea, que muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[81]

Las infecciones son la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica, y además afectan en forma importante el funcionamiento orgánico, la calidad de vida y el estado funcional. En consecuencia, todos los pacientes de EICH crónica reciben profilaxis contra la neumonía por profilaxis contra Pneumocystis jirovecii, las infecciones por microorganismos encapsulados comunes y la varicela mediante la administración de fármacos como trimetoprim-sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Si bien la progresión de la enfermedad es la causa principal de muerte que se observa durante el seguimiento a largo plazo de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas sin EICH crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70 % de las muertes de pacientes con EICH crónica.[64] Se publicaron directrices para el tratamiento auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con EICH crónica.[75]

Mortalidad tardía después de un trasplante de células hematopoyéticas

La incidencia más alta de mortalidad después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se presenta durante los primeros 2 años, en su mayoría por recaída. En un estudio sobre mortalidad tardía (≥2 años) después de un TCH, se observó que cerca de 20 % de 479 pacientes que estaban vivos a los 2 años murieron posteriormente. La mortalidad tardía en el grupo de trasplante alogénico fue 15 % (mediana de seguimiento de 10,0 años; intervalo, 2,0–25,6 años), principalmente por recaída (65 %). Entre los pacientes, 26 % murieron tardíamente después de un TCH autógeno (mediana de seguimiento, 6,7 años; intervalo, 2,0–22,2 años) [82] y la recidiva de la neoplasia maligna primaria explicó el 88 % de estas muertes. En contraste con lo que se indica en estudios de pacientes adultos, la mortalidad sin recaída es menos común en niños, así como las muertes por EICH crónica y neoplasias malignas secundarias. En otro estudio se analizaron las causas de la mortalidad tardía después de un segundo trasplante alogénico.[83] De los niños que estaban vivos y sin recaída 1 año después del segundo TCH, 55 % estaban vivos a los 10 años. En este grupo, la causa más común de mortalidad a los 10 años fue la recaída (77 % de las muertes), que en su mayoría, se produjeron en los primeros 3 años después del trasplante. La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída para esta cohorte fue de 10 % a los 10 años. La EICH crónica se presentó en 43 % de los niños de este estudio y fue la causa principal de mortalidad sin recaída.

En un estudio enfocado en la mortalidad después de un TCM autógeno en niños, se observó que las tasas de mortalidad permanecieron más elevadas que las de la población general más de 10 años después del procedimiento, pero se acercaron a las tasas de la población general a los 15 años. En el estudio, también se observó una disminución de la mortalidad tardía en las épocas más actuales de tratamiento (antes de 1990: 35,1 %; 1990–1999: 25,6 %; 2000–2010: 21,8 %; P = 0,05).[84]

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  82. Schechter T, Pole JD, Darmawikarta D, et al.: Late mortality after hematopoietic SCT for a childhood malignancy. Bone Marrow Transplant 48 (10): 1291-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  83. Duncan CN, Majhail NS, Brazauskas R, et al.: Long-term survival and late effects among one-year survivors of second allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 151-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  84. Holmqvist AS, Chen Y, Wu J, et al.: Late mortality after autologous blood or marrow transplantation in childhood: a Blood or Marrow Transplant Survivor Study-2 report. Blood 131 (24): 2720-2729, 2018. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos posteriores al trasplante de células hematopoyéticas en los niños

Datos provenientes de estudios de adultos y niños sobrevivientes de trasplante de células hematopoyéticas (TCH), han mostrado un efecto importante de las exposiciones relacionadas con el tratamiento, tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1] De aquellos que están vivos 2 años después de un TCH, se indicó que el aumento de riesgo de muerte prematura es de 9,9 veces.[2]

Retos metodológicos específicos del trasplante de células hematopoyéticas

Si bien la causa principal de muerte en esta cohorte se debe a una recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias malignas, o problemas cardíacos o pulmonares.[2-5] Además, en otros estudios se reveló que hasta 40 % de los sobrevivientes de TCH presentan efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales, o mueren debido a un efecto adverso relacionado con el tratamiento de un cáncer primario o previo.[6,7]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia o gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones:

  • Tratamiento anterior al trasplante: si bien el tratamiento anterior al trasplante tiene una función importante, en muchos estudios no se incluyen detalles de las exposiciones significativas vinculadas con el tratamiento anterior al trasplante de células hematopoyéticas (TCH).[8]
  • Régimen preparatorio: el régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación corporal total [ICT], dosis altas de quimioterapia) se ha estudiado con frecuencia, pero este tratamiento intensivo es solo una pequeña parte de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.
  • Alogenicidad: el efecto de la alogenicidad (diferencias en los antígenos de HLA mayores y menores que conducen a la EICH, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables) también contribuye a estos efectos tardíos.

Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar EICH de acuerdo con las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor.[8-10]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y los factores pronósticos de una insuficiencia cardíaca congestiva luego de un TCH en la niñez. A continuación se describen las exposiciones posiblemente cardiotóxicas que son exclusivas del TCH:[11]

  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • Irradiación corporal total.

Los sobrevivientes de TCH tienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, debido en parte a la exposición a la ICT y a la terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCH alogénico, o a la relación con otras afecciones (por ejemplo, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[7,11] En un estudio de 661 pacientes pediátricos que sobrevivieron por lo menos 2 años después de un TCH alogénico, se observó que 52 % de los pacientes eran obesos o tenían exceso de peso en su examen más reciente, 18 % de los pacientes presentaban dislipidemia (relacionada con la administración de antraciclina o con la irradiación craneal o torácica anterior al TCH) y 7 % de los pacientes recibieron un diagnóstico de diabetes.[12]

Se examinaron las tasas de desenlaces cardiovasculares entre casi 1500 sobrevivientes de trasplantes (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se emparejaron por edad, año y sexo.[13] Los sobrevivientes presentaron aumento en las tasas de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1000 personas-año [intervalo de confianza 95 %, 1,7–5,5]) y presentaron un aumento en la incidencia acumulada de las siguientes afecciones:

  • Cardiopatía isquémica.
  • Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
  • Accidente cerebrovascular.
  • Enfermedades vasculares.
  • Trastornos del ritmo cardíaco.

Los sobrevivientes también presentaron un aumento de la incidencia acumulada de afecciones relacionadas que predisponen a enfermedades cardiovasculares más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).[13]

Además, el funcionamiento cardíaco y las exposiciones a la quimioterapia y la radioterapia previas al TCH mostraron tener un efecto importante en el funcionamiento cardíaco luego de un TCH. Al evaluar a los pacientes luego de un TCH por problemas de largo plazo, es importante considerar los niveles de exposición a las antraciclinas y de irradiación dirigida al tórax previos al TCH.[14] Si bien es necesario realizar trabajos más específicos a fin de verificar esto, las pruebas actuales indican que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al TCH, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el acondicionamiento o la EICH.[15,16]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Desenlaces neurocognitivos

La mayoría de estudios dan cuenta de un desarrollo neurológico normal luego de un TCH, sin pruebas de deterioro.[17-24]

Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital presentaron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, en el que describen una extraordinaria estabilidad del funcionamiento cognitivo global y el rendimiento académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[20-22] Este grupo notificó resultados más precarios en pacientes sometidos a trasplantes con un donante no emparentado, en aquellos que recibieron ICT y en aquellos que presentaban EICH, pero estos efectos fueron pequeños en comparación con los efectos muchos más grandes observados por las diferencias en el estado socioeconómico.[21] En la mayor parte de los estudios publicados se notifican desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento durante 2 años después del TCH, se notificaron funcionamientos cognitivos y logros académicos normales.[24] En una cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta 2 años después del TCH, también se notó un funcionamiento cognitivo estable.[19] En un estudio más pequeño, se notificó un funcionamiento normal similar y ausencia de deterioro con el paso del tiempo en sobrevivientes de TCM.[17] Los sobrevivientes de TCM no difirieron de sus hermanos en cuanto al funcionamiento cognitivo y académico, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[18] A partir de los hallazgos hasta la fecha, parece que el TCM acarrea un riesgo de bajo a mínimo de déficits cognitivos y académicos en los sobrevivientes.

Sin embargo, en algunos estudios se notificó cierto deterioro en el funcionamiento cognitivo después de un TCM.[25-31] En estos estudios, se tendió a incluir muestras con un porcentaje alto de niños muy pequeños. En un estudio, se notificó un declive importante del coeficiente intelectual (CI) de la cohorte 1 año después del TCM; estos déficits se mantuvieron 3 años después del TCM.[26,27] De forma similar, estudios provenientes de Suecia dieron cuenta de déficits en los dominios visuoespacial y de desempeño ejecutivo en niños muy pequeños sometidos a trasplante con ICT.[29,30] En otro estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se notificó que, si bien todos los niños menores de 3 años presentaron una disminución del CI 1 año después del trasplante, los pacientes que no recibieron ICT durante el acondicionamiento se recuperaron más tarde. Sin embargo, los pacientes sometidos a ICT exhibieron un CI significativamente más bajo a los 5 años (P = 0,05) que quienes no recibieron este tipo de irradiación.[31]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Trasplante de células madre en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la EICH aguda prolongada y la EICH crónica (consultar el Cuadro 13). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones hepatobiliares del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, la litiasis biliar y las lesiones hepáticas focales.[32] Se deberán realizar pruebas serológicas víricas y de reacción en cadena de la polimerasa para diferenciar estas complicaciones de la EICH que se presenta con lesión hepatocelular.[33]

Cuadro 13. Causas de problemas gastrointestinales, hepatobiliares y pancreáticos en sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticas Causas comunes Causas menos comunes
ALT = alanina-transaminasa; CMV = citomegalovirus; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; FA = fosfatasa alcalina; γ-GT = γ-glutamiltranspeptidasa; Mg++ = magnesio; VHS = virus del herpes simple; VVZ = virus de la varicela zóster.
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Derechos de autor 2011, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[33]
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, odinofagia [34-39] EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía) EICH crónica del esófago (membranas, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Reflujo de líquido gástrico Dismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, incoordinación cricofaríngea)
  Escamoso > adenocarcinoma
  Esofagitis farmacógena
  Infecciones (fúngica, vírica)
 
Síntomas en el tubo digestivo superior: anorexia, náuseas, vómitos [40-44] EICH gastrointestinal aguda prolongada Insuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ) Contagio de infección (virus intestinales, giardia, criptosporidio, Haemophilus pylori)
Efectos adversos farmacológicos Dismotilidad intestinal
 
Síntomas en el intestino delgado y el colon: diarrea y dolor abdominal [45,46] EICH gastrointestinal aguda prolongada Contagio de infección (virus, bacterias, parásitos intestinales)
Activación de CMV y VVZ latentes Insuficiencia pancreática
Medicamentos (micofenolato mofetilo, Mg++, antibióticos) colitis por Clostridium difficile
  Intestinos encapsulados en colágeno (EICH)
  Pocos frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe;[46] hipoabsorción de sales biliares; hipoabsorción de disacáridos
 
Problemas hepáticos [32,47-56] EICH colestásica EICH hepatítica
Hepatitis viral crónica (B y C) Hepatitis por VVZ o VHS
Cirrosis Absceso fúngico
Hiperplasia nodular focal Hiperplasia nodular regenerativa
Aumento inespecífico de enzimas hepáticas en el suero (FA, ALT, γ-GT) Obstrucción biliar
  Lesión hepática por medicamentos
 
Problemas biliares y pancreáticos [57-60] Colecistitis Atrofia o insuficiencia pancreática
Cálculos o sedimento biliar en el conducto colédoco Pancreatitis o edema relacionados con cálculos o sedimento biliar
Sedimento en la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio) Pancreatitis relacionada con tacrólimus
Cálculos biliares  

Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCH; en particular, si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. No se han estudiado bien los efectos de la sobrecarga de hierro en la morbilidad posterior a un TCH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCH por talasemia se observa una mejora del funcionamiento cardíaco.[61] Es posible que las afecciones no relacionadas con un TCH que conducen a sobrecarga de hierro produzcan disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias malignas.[33]

Aunque los datos que sustentan las terapias de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCH, no han permitido identificar las concentraciones específicas en las que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de una sobrecarga considerable de hierro obtenidas mediante biopsia del hígado o imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas en T2 [62] se deben abordar mediante una terapia de reducción de hierro.[63]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

En los estudios se observa que las tasas de disfunción tiroidea en niños varían luego de un TCH mielosupresor, pero series más grandes notifican un promedio de incidencia de alrededor de 30 %.[64-73] Una incidencia más baja en adultos (15 % en promedio) y un notable aumento de la incidencia en niños menores de 10 años que recibieron un TCH indican que una glándula tiroidea en formación puede ser más susceptible al daño.[64,66,70]

La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes de linfoma de Hodgkin.[64] En estudios tempranos, se observaron tasas muy altas de disfunción tiroidea después de fracciones altas de dosis únicas de ICT;[74] sin embargo, la combinación de ICT fraccionada tradicional y ciclofosfamida comparada con la combinación de busulfano y ciclofosfamida exhibió tasas similares de disfunción tiroidea, lo que indica el efecto dañino para la tiroides de las dosis altas de quimioterapia.[67-69] Todavía no se notificaron informes sobre las tasas de disfunción tiroidea relacionada con combinaciones nuevas de busulfano y fludarabina, o regímenes de intensidad reducida. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Disfunción tiroidea posterior a un trasplante del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Se presentan tasas más altas de disfunción tiroidea con un solo medicamento versus una profilaxis para la EICH de tres medicamentos,[75] junto con un aumento de las tasas de disfunción tiroidea luego de un TCH de un donante no emparentado versus uno emparentado (36 vs. 9 %);[65] ello indica que el daño aloinmunitario causa disfunción tiroidea.[69,76]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función en el fracaso de los niños pequeños sometidos a un TCH para alcanzar la altura esperada como adultos son los siguientes:

  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Alteración de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Terapia con corticoesteroides.
  • Estado nutricional precario.

La incidencia de retraso del crecimiento varía de 20 a 80 % según la edad, los factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que emplean los grupos en sus informes.[71,72,77-80] Otros factores de riesgo son los siguientes:[67,68,78,81]

  • Irradiación corporal total.
  • Irradiación craneal.
  • Edad más joven.
  • TCH por una leucemia linfoblástica aguda.
  • TCH durante un periodo de crecimiento puberal rápido.[82]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCH tienen el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor a la terapia de reemplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con signos de retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología pueden resultar en una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[80]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Deficiencia de la hormona de crecimiento del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Composición corporal anómala y síndrome metabólico

Los adultos sobrevivientes de un TCH alogénico tienen riesgo de muerte prematura relacionada con episodios cardiovasculares de 2,3 veces en comparación con la población general.[83,84] Se desconoce en su mayor parte la etiología exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se ha indicado que una consecuencia del TCH es la progresión del síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), particularmente de resistencia a la insulina.[85-87]

En estudios de sobrevivientes de leucemia sometidos a tratamiento convencional comparados con aquellos sometidos a TCH, se encontró que los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgo cardíaco adversos que abarcan la adiposidad central, la hipertensión, la resistencia a la insulina y la dislipidemia.[33,88,89] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndrome metabólico del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Obesidad sarcopénica

La relación de la obesidad con la diabetes y el riesgo cardiovascular en la población general está bien establecida, pero la obesidad, según lo determina el índice de masa corporal (IMC), no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCH.[89] Sin embargo, a pesar de tener un IMC normal, los sobrevivientes de TCH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo se denomina obesidad sarcopénica y ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y eliminar la glucosa, lo que a la larga contribuye a la resistencia a la insulina.[90-92]

Los datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes, y 81 hermanos sanos que participaron como grupo de control permiten indicar que los sobrevivientes de TCH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[93] Los sobrevivientes de TCH tuvieron un porcentaje de tejido adiposo significativamente más alto y una masa magra más baja que los controles. La resistencia a la insulina fue más significativa en los sobrevivientes de TCH que en los controles, y estos también presentaron una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como la elevación del colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos; estas diferencias solo se establecieron en pacientes que recibieron ICT como parte del régimen de acondicionamiento para su trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

En un número limitado de estudios se abordó la densidad mineral ósea luego del TCH en niños.[94-100] Una proporción importante de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o puntajes lumbares Z que mostraban osteopenia (18–33 %) u osteoporosis (6–21 %). Aunque se describieron factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ICT, irradiación craneoespinal, terapia con corticoesteroides, EICH, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), la mayoría de las poblaciones de los estudios fueron demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multivariante que probara la importancia relativa de cada uno de estos factores.[101-111]

En algunos estudios con adultos se observó una mejora de la densidad mineral ósea después de un TCH con el transcurso del tiempo;[99,112,113] sin embargo, esto todavía no se ha establecido en los niños.

El tratamiento de los niños por lo general abarca un abordaje multifactorial, con complementos de vitamina D y calcio, disminución de la terapia con corticoesteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños para esta afección no resulta clara.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteoporosis y fracturas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCH fue de 1 a 14 %; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, porque los pacientes quizá hayan sido asintomáticos al inicio del ciclo.[114-116] En dos estudios prospectivos se observó una incidencia de 30 a 44 % mediante exámenes de detección rutinario con IRM de las posibles articulaciones afectadas.[98,117] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de 3 años luego de un TCH, con una mediana de aparición de cerca de 1 año. Las localizaciones más comunes son las rodillas (30–40 %), las caderas (19–24 %) y los hombros (9 %). La mayoría de los pacientes experimentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[74,114,118,119]

En un informe prospectivo, los factores de riesgo por análisis multivariante incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; oportunidad relativa, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante señalar que los factores previos al TCH, como la exposición a corticoesteroides, son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCH.[117] En un estudio retrospectivo de casos y controles anidados con 160 casos y 478 niños de control realizado por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se indicó que los factores de riesgo de osteonecrosis eran una edad mayor (>5 años), el sexo femenino y la EICH crónica.[120]

Por lo general, el tratamiento consistió en disminuir al mínimo la terapia con corticoesteroides y el reemplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico hasta que presentan síntomas. En un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, 4 presentaron una resolución completa y 2 presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[117] La observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo indica prudencia en el tratamiento quirúrgico de lesiones asintomáticas.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteonecrosis del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia se presenta retraso, ausencia o falta de desarrollo puberal luego de un TCH. En dos estudios se observó retraso o insuficiencia puberal en 16 % de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, 72 % de quienes recibieron busulfano con ciclofosfamida y 57 % de quienes se sometieron a ICT fraccionada. En los varones se notó desarrollo puberal incompleto o insuficiencia puberal en 14 % de quienes recibieron ciclofosfamida sola, 48 % de quienes recibieron busulfano con ciclofosfamida y 58 % de quienes se sometieron a ICT.[73,121] Los varones que recibieron más de 24 Gy de radiación dirigida a los testículos presentaron azoospermia e insuficiencia en la producción de testosterona, lo que motivó la administración de complementos para desarrollar las características sexuales secundarias.[122]

Fertilidad

Mujeres

La exposición a la ciclofosfamida antes y después del trasplante es el factor que afecta la fertilidad que mejor se ha estudiado. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m2 de ciclofosfamida y preservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar de 25 g/m2 a 30 g/m2. Aunque los efectos adicionales que añaden las exposiciones pretrasplante a la ciclofosfamida y otras sustancias no se cuantificaron de modo específico en los estudios, estas exposiciones además de la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia ovárica en 65 a 84 % de las mujeres sometidas a TCH mielosupresor.[123-126] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ICT como parte del régimen preparatorio se relaciona con un funcionamiento ovárico más precario. La edad más temprana en el momento del TCH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[127,128] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Los estudios de embarazo constituyen un reto porque raras veces los datos indican si las personas están tratando de concebir. De todos modos, en un estudio grande sobre embarazo en sobrevivientes de trasplante mielosupresor durante la niñez o adultez, se demostró fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5 %).[123] Entre las mujeres que intentaron concebir, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m2 sin exposición pretrasplante) tuvieron la mayor probabilidad de embarazo (56 de 103, 54 %), mientras que aquellas que recibieron busulfano con ciclofosfamida mielosupresora (0 de 73, 0 %) o ICT (7 de 532, 1,3 %) tuvieron tasas de embarazo mucho más bajas.

Hombres

La capacidad de los hombres de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y ciertos tipos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se volverán azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[129] Luego de un TCH, 48 a 85 % presentarán insuficiencia gonadal.[123,129,130] En un estudio, se observó que los hombres que recibieron ciclofosfamida fecundaron solo 24 % de las veces en comparación con 6,5 % de los hombres que recibieron busulfano y ciclofosfamida y 1,3 % de aquellos sometidos a ICT.[123] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efecto de los regímenes no mielosupresores de toxicidad e intensidad reducidas

A partir de datos probatorios claros del efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, es muy probable que el uso de los regímenes no mielosupresores de intensidad y toxicidad reducidas conduzcan a una mayor probabilidad de conservar la capacidad reproductiva luego de un TCH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes se refieren a casos únicos. Los informes de registros comienzan a describir el embarazo luego de estos procedimientos.[126] Además, en un estudio de un solo centro, se comparó la administración de busulfano y ciclofosfamida mielosupresores con fludarabina y melfalán de intensidad reducida.[131][Grado de comprobación: 3iiiC] Se presentó pubertad espontánea en 56 % de las niñas y en 89 % de los niños después de la administración de busulfano y ciclofosfamida, mientras que 90 % de las niñas y todos los niños del grupo de fludarabina y melfalán entraron de modo espontáneo en la pubertad (P = 0,012). El número de niñas (61 %) acondicionadas con busulfano y ciclofosfamida que necesitaron reemplazo hormonal fue significativamente más alto que el número de niñas del grupo de fludarabina y melfalán (10,5 %; P = 0,012). En los niños, no se observaron diferencias entre los dos grupos de acondicionamiento en el momento del aumento de la hormona folículo estimulante (mediana de 4 años en el grupo de fludarabina y melfalán vs. 6 años en el grupo de busulfano y ciclofosfamida). Mientras que los dos regímenes tienen efectos similares en el testículo, parece que el funcionamiento ovárico se conserva mejor en las niñas sometidas a trasplante de células madre con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCH se observan las dos formas siguientes de disfunción pulmonar crónica:[132-137]

  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar oscila entre 10 y 40 % según la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCH, la definición que se aplicó y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que el depósito de colágeno y la formación de fibrosis, ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva), son hallazgos patológicos subyacentes.[138]

Enfermedad pulmonar obstructiva

La forma más común de enfermedad pulmonar obstructiva después de un TCH alogénico es la bronquiolitis obliterante.[134,137,139,140] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva progresiva.[132]

Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la EICH crónica de pulmón que comienza entre 6 y 20 meses después de un TCH. Las pruebas del funcionamiento pulmonar indican una enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) o sin esta.

Los factores de riesgo de la bronquiolitis obliterante son los siguientes:[132,139]

  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Infecciones pulmonares simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • EICH aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes incompatibles.
  • Acondicionamiento con dosis altas (vs. intensidad reducida).

La evolución clínica de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia respiratoria progresiva y debilitante a pesar del inicio de una mejor inmunodepresión.

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina la inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indica.[141] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[142]

Enfermedad pulmonar restrictiva

La enfermedad pulmonar restrictiva se define por reducciones de la CVF, la capacidad pulmonar total (CPT) y la DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, el cociente VEF1/CVF se mantiene en casi 100 %. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCH y se notificó en 25 a 45 % de los pacientes al cumplirse 100 días.[132] Es importante notar que las disminuciones de la CPT o la CVF que se presentan a los 100 días y al año del TCH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. En informes iniciales se indicó que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios posteriores revelaron enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCH.[143]

La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltrados difusos, periféricos y esponjosos congruentes con consolidación del espacio aéreo. Aunque los informes dan cuenta de que menos de 10 % de los receptores de TCH presentan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, esta se relaciona mucho con la EICH crónica y aguda previas.[138]

Desafortunadamente, resulta limitada la respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva ante múltiples fármacos, como corticoesteroides, ciclosporina, tacrólimus y azatioprina.[141] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[142]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato urinario

Nefropatía

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica nefropatía crónica. Hay muchas formas clínicas de nefropatía crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad del inhibidor de calcineurina, lesión renal aguda y nefropatía crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la nefropatía crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que es posible que la EICH crónica y aguda sean una causa cercana de lesión renal.[33]

En una revisión sistemática de 9317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCH, aproximadamente 16,6 % de los pacientes (intervalo de 3,6 a 89 %) presentaron nefropatía crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73m2 dentro del primer año posterior al trasplante.[144] La incidencia acumulada de nefropatía crónica que se presenta aproximadamente 5 años después del trasplante oscila entre 4,4 y 44,3 %, según el tipo de trasplante y el estadio de la nefropatía crónica.[145,146] Las tasas de mortalidad entre pacientes con nefropatía crónica en este entorno son más altas que en aquellos receptores de trasplante que conservan un funcionamiento renal normal, incluso en los estudios con control según las comorbilidades.[147]

Después de un TCH, es importante tratar la hipertensión de manera intensiva, en particular en pacientes tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Se necesitan más estudios para determinar si los pacientes que después de un TCH tienen albuminuria e hipertensión se benefician del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina; sin embargo, un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor de la ECA, mostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[148]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un concepto teórico multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y el bienestar en relación con el efecto de los problemas de salud en la calidad de vida en general.[149,150] En muchos estudios se observó que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[151]

  • Tiempo desde el TCH: la CVRS es más precaria con un TCH más reciente.
  • Tipo de trasplante: el TCH de un donante no emparentado produce una CVRS más precaria que el TCH autógeno o alogénico de un donante emparentado.
  • Presencia o ausencia de secuelas relacionadas con el TCH: la CVRS es más precaria con una EICH crónica.

Los factores anteriores a un TCH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño mostraron que afectan la CVRS.[152] Varios grupos también identificaron la importancia del estrés de los padres antes de un TCH en su evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCH.[152-156] En un informe de las trayectorias de la CVRS después de 12 meses de un TCH, se notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más profunda de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. En otro estudio se notificó que un funcionamiento emocional comprometido, grados altos de preocupación y reducción de la comunicación durante el período agudo de recuperación tuvieron un efecto negativo en la CVRS 1 año después de un TCH.[157] En estudios longitudinales se identificó un vínculo entre los siguientes factores de riesgo de referencia con la trayectoria de la CVRS luego de un TCH:

  • Edad del niño (a mayor edad, CVRS más precaria).[152,158,159]
  • Sexo del niño (en las mujeres, CVRS más precaria).[159]
  • Evaluador (las madres notifican una CVRS más baja que los padres; ambos padres notifican una CVRS más baja que los niños).[160,161]
  • Concordancia por idioma principal o por sexo de los evaluadores (pares concordantes, CVRS más alta).[162]
  • Sufrimiento emocional de los padres (mayor sufrimiento emocional de los padres, CVRS más precaria).[158]
  • Etnia del niño (afroamericano, mejor CVRS).[159]

En un informe sobre el efecto de complicaciones específicas del TCH en la CVRS, se indicó que la CVRS fue peor en los niños con toxicidad orgánica grave, infección sistémica o EICH.[153] En estudios transversales en el entorno pediátrico se notificó que la CVRS entre sobrevivientes a 5 años o más del TCH es razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos parecen afectar de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCH (leucemia mielógena aguda, CVRS más precaria) y la intensidad de la terapia previa al TCH se identificaron como factores que afectan la CVRS luego de un TCH.[163,164] Por último, en otro estudio transversal de niños al cabo de 5 a 10 años de un TCH, se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño los induce en ocasiones a ser padres sobreprotectores.[156]

Resultados funcionales

Informe del médico sobre el desempeño físico

Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo en niños sobrevivientes de un TCH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja.

  • En un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se empleó la escala de desempeño de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCH (supervivencia ≥5 años).[165] En esta cohorte, 40 % de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo 19 % presentaron puntajes de Karnofsky menores de100. Siete por ciento tuvieron puntajes menores de 80, que se definió como incapacidad para trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas similarmente bajas de desempeño funcional precario evaluado por médicos.[163,166]
  • Entre 50 sobrevivientes de TCH alogénico en la niñez tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[166]
  • Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnofsky 10 años después de un TCH fue de 90.[163]
Autonotificación del desempeño físico

Los autoinformes y los datos provistos por apoderados de sobrevivientes de TCH en la niñez indican tasas similares bajas de pérdida funcional.

  • En un estudio se evaluó a 22 sobrevivientes de TCH alogénico en la niñez (media de edad en el momento del TCH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no se notificaron diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de desempeño.[167]
  • En otro estudio se comparó a un grupo de sobrevivientes sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[168] No hubo diferencias entre los grupos en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.

Otros estudios en los que se informaron limitaciones funcionales son los siguientes:

  • En el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCH infantil, 17 % informaron limitaciones en el desempeño físico a largo plazo en comparación con 8,7 % de un grupo de comparación de hermanos.[169]
  • En un estudio realizado en Seattle, se evaluó el funcionamiento físico de 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a un trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados media desviación estándar más baja para el puntaje de las mediciones de calidad de vida del componente físico de la SF-36, y de las subescalas de funcionamiento físico y tareas físicas.[164]
  • En un estudio sueco también se identificó una salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCH después de una mediana de tiempo de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en cuanto a funcionamiento físico (90,2 para sobrevivientes de TCH vs. 95,3 para la población), satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCH vs. 78,7 para la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCH vs. 84,9 para la población).[163]
Medición del desempeño físico

En el entorno pediátrico, las mediciones objetivas del funcionamiento en el paciente de TCH y la población sobreviviente son indicios de que la pérdida de capacidad física quizá sea un problema mayor de lo que se reveló en estudios que dependen de los datos del médico o los datos autonotificados. En los estudios en los que se mide la capacidad cardiopulmonar se observó lo siguiente:

  • En un estudio se usó la capacidad para ejercitarse medida por cicloergometría en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes antes del TCH, 31 pacientes 1 año después del TCH y 70 controles sanos.[170] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo evaluado antes del TCH, 24 ml/kg/min en el grupo evaluado después del TCH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCH, 62 % de los casos de diagnóstico de cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo para el consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos.
  • En otro estudio, se examinó la capacidad de ejercicio de 31 sobrevivientes de TCH infantil con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, 25,8 % de los sobrevivientes de TCH tenían una capacidad de ejercicio de 70 a 79 % de la categoría pronosticada y 41,9 % tenían una capacidad de ejercicio de menos de 70 % de la categoría pronosticada.[171]
  • En un tercer estudio de capacidad de ejercicio de 33 sobrevivientes de TCH que recibieron trasplantes a una media de edad de 11,3 años, se encontró que a los 5 años del TCH, solo 4 de 33 sobrevivientes tuvieron un puntaje por encima del percentil 75 en una prueba seriada de cicloergometría.[172]
Factores pronósticos de desempeño físico precario

En el BMTSS, se encontraron relaciones entre la EICH crónica, las cardiopatías, la inmunodepresión o el tratamiento de una segunda neoplasia maligna y los resultados precarios en el desempeño físico.[173] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se relacionó con enfermedad mieloide.[164]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones han formulado pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCH. El CIBMTR junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) y en cooperación con otros cinco grupos internacionales de trasplante, publicaron recomendaciones de consenso para la práctica de exámenes de detección y las intervenciones de prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCH.[174]

Aunque en estas pautas se abordan algunos retos del entorno pediátrico, no se incluyen muchos temas importantes en pediatría. Algunos de estos temas se abordaron parcialmente en pautas generales publicadas por el Children's Oncology Group (COG) y otros grupos dedicados al cáncer infantil (Reino Unido, Escocia y Países Bajos). El COG también publicó recomendaciones más específicas para la vigilancia de los efectos tardíos del TCH.[175] A fin de abordar la falta datos más precisos propios del entorno pediátrico sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó seis documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y el grupo del Reino Unido) junto con recomendaciones de expertos en aspectos propios del entorno pediátrico.[8,33,63,176-178]

Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de las pautas de seguimiento específicas para el entorno pediátrico aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y pautas del PBMTC proveen el esquema más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCH en niños.[63]

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  174. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  175. Chow EJ, Anderson L, Baker KS, et al.: Late Effects Surveillance Recommendations among Survivors of Childhood Hematopoietic Cell Transplantation: A Children's Oncology Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 22 (5): 782-95, 2016. [PUBMED Abstract]
  176. Bunin N, Small T, Szabolcs P, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: persistent immune deficiency in pediatric transplant survivors. Biol Blood Marrow Transplant 18 (1): 6-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  177. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011. [PUBMED Abstract]
  178. Parsons SK, Phipps S, Sung L, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC First International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: health-related quality of life, functional, and neurocognitive outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 18 (2): 162-71, 2012. [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este sumario (04/26/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión amplia e integral, y el formato se modificó completamente.

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Se añadió a Bertaina et al. como referencia 62.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el uso del trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento del cáncer infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez son:

  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/tch-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

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