Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez

Fundamento del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea (TMO) o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células madre hematopoyéticas (células progenitoras hematopoyéticas) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. En general, la infusión de células madre hematopoyéticas se realiza después de un régimen preparatorio con fármacos diseñados para que produzcan los siguientes efectos:

  • Crear espacio en la médula.
  • Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
  • Tratar intensivamente las células malignas de los pacientes de cáncer.

En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:

  1. Tratamiento de neoplasias malignas.
  2. Remplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
  3. Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado en el paciente se logra resolver parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión génica normal.

Trasplante autógeno versus trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Los dos abordajes principales de trasplante vigentes son los siguientes:

  • Autógeno (se usan las propias células madre hematopoyéticas del paciente).
  • Alogénico (se usan las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado).

En el caso del trasplante autógeno, los pacientes con cáncer se someten a terapia (mielosupresora) con megadosis con la intención de combatir la resistencia de las células tumorales a la quimioterapia, seguida de una infusión de las células madre hematopoyéticas del paciente almacenadas con anterioridad. También se emplea para intentar la reparación del sistema inmunitario en casos de trastornos autoinmunitarios graves. Para que funcione el trasplante autógeno, se deben cumplir las siguientes condiciones:

  • Administrar la dosis más alta posible de quimioterapia o radioterapia porque así el apoyo de células madre hematopoyéticas logra una destrucción significativamente más alta de las células de la enfermedad. Es posible que esto implique un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde la quimioterapia de dosis estándar tiene menos penetración (sistema nervioso central).
  • Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión de la enfermedad a largo plazo sin efectos tóxicos importantes fuera del sistema hematopoyético, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico logrado.

En el entorno pediátrico, las indicaciones actuales del trasplante autógeno son el uso para los pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastoma y tumores de encéfalo.

Los abordajes de trasplante alogénico para el tratamiento del cáncer también incluyen las terapias de dosis altas pero, debido a las diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, en ocasiones se produce un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL). Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes a la terapia con megadosis solas o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo.

Determinación del momento en que se indica un trasplante de células hematopoyéticas: comparación de desenlaces entre trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos en los que se usan quimioterapia y TCH han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua la terapia óptima para un paciente determinado. Se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usa un donante fraterno con compatibilidad de HLA.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de leucemia linfoblástica aguda (LLA), los ensayos aleatorizados no han sido viables por el sesgo del investigador.[3,4]

En general, el TCH solo beneficia a los niños con riesgo alto de recaída ante abordajes de quimioterapia estándar. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a estos pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes con compatibilidad moderada de HLA son ahora los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo se suelen reservar para los pacientes con el riesgo más alto. Sin embargo, los abordajes de mayor riesgo, como el trasplante haploidéntico, se están tornando más inocuos y eficaces, y se usan cada vez más de manera intercambiable con abordajes alogénicos de donantes plenamente compatibles.[6-9] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas).

Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia en el entorno donde no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:

  1. Estado de la enfermedad y remisión: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a pacientes que logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de rescate, porque los pacientes que no logran una remisión obtienen resultados precarios con cualquier terapia. Para tener en cuenta el sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo debe incluir a los pacientes que mantienen la remisión durante un periodo equivalente a la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir a los pacientes que logran la remisión inicial mencionada y la mantienen hasta el momento del TCH. Los grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio no se deben combinar porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar oculto cuando los desenlaces son similares a los del grupo de riesgo intermedio.[10]
  2. Abordajes de tratamiento usados como comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores (o más comunes) abordajes quimioterapéuticos y de TCH o con los que se usan durante el período en estudio.
  3. Abordaje de TCH: los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas inferiores de supervivencia no se deben combinar para el análisis con abordajes de TCH de riesgo estándar.
  4. Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deben definir cuidadosamente y los análisis se deben basar en el conocimiento más actual del riesgo.
  5. Sesgo de selección: se deben realizar esfuerzos para entender, eliminar o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
    • Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de obtener una remisión y luego vuelven a obtener una remisión antes del TCH).
    • Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
    • Negativa del paciente o de sus padres.
    • Falta de aprobación del seguro para el TCH o incapacidad de obtenerla.
    • Falta de acceso al TCH por la distancia o la imposibilidad de viajar.
    • Con relación al sesgo hasta el momento del trasplante indicado más arriba, los pacientes sometidos a TCH después de la recaída o la recidiva representan un subconjunto de todos los pacientes con una recidiva de la enfermedad y se seleccionarán entre aquellos que lograron una remisión y permanecen lo suficientemente sanos como para someterse a un TCH.

Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. Hasta el momento se ha estudiado muy poco el efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los desenlaces de neoplasias malignas infantiles donde puede estar indicado un TCH.

Bibliografía
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011. [PUBMED Abstract]

Trasplante autógeno de células hematopoyéticas

Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos requieren que de los pacientes se extraigan, mediante un proceso de aféresis, células madre de sangre periférica (CMSP) movilizadas usando un factor de crecimiento. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP mostraron llevar a una recuperación más rápida del recuento sanguíneo y producir menos toxicidad. Por lo general, se administra quimioterapia a los pacientes que se consideran para el trasplante autógeno de células hematopoyéticas (TCH) con el fin de determinar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral de la médula ósea. Después de varios ciclos de quimioterapia los pacientes se someten al proceso de aféresis, mientras su conteo sanguíneo se recupera de la quimioterapia, o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células que expresan CD34 [CD34+]). Los centros que extraen células controlan en el paciente el número de células CD34 positivas y su producto diario con el fin de determinar el mejor momento para empezar y terminar la extracción. En los pacientes que tienen poca movilización de células CD34 positivas, a menudo se logra extraer células mediante abordajes de movilización alternativos (por ejemplo, plerixafor).[1] Las CMSP que se obtienen se criopreservan para uso posterior. Al finalizar el régimen preparatorio intensivo con quimioterapia de dosis altas, que varía de acuerdo con el tumor, las CMSP se vuelven a administrar al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparativos o purgación tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes del trasplante autógeno son las siguientes:

Los regímenes para tumores específicos se describen en los sumarios del PDQ sobre el tratamiento de cada enfermedad.

Los regímenes preparatorios para el trasplante alogénico se necesitan principalmente para asegurar la incorporación del injerto de la médula ósea o la sangre del cordón umbilical del donante. Sin embargo, el uso de dosis altas de fármacos con actividad específica en el tumor no ha mostrado beneficio alguno, en especial, si dichos fármacos aumentan la toxicidad del abordaje. A diferencia de los procedimientos alogénicos, se ha observado que la actividad específica en el tumor y la intensidad de los fármacos que se usan en los regímenes autógenos son importante para mejorar la supervivencia.

Una preocupación con los abordajes autógenos para estos y otros tipos de tumores ha sido la contaminación con células tumorales persistentes en el producto de la extracción de células madre. Aunque se han diseñado muchas técnicas para eliminar o purgar las células tumorales de los productos, en la mayoría de estudios que analizan estos abordajes no se observó ningún beneficio de la purgación tumoral.[2]

Bibliografía
  1. Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Kreissman SG, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: A randomized phase III trial of myeloablative autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant (ASCT) for high-risk neuroblastoma (HR-NB) employing immunomagnetic purged (P) versus unpurged (UP) PBSC: A Children's Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10011, 2008. Also available online. Last accessed August 30, 2017.

Trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Mejores desenlaces después de un trasplante alogénico

En los últimos 20 años se produjeron adelantos importantes que condujeron a mejorar los desenlaces después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH).[1-3] Los avances más importantes de supervivencia se presentaron en los procedimientos con donantes no emparentados y alternativos.[4-6] Algunas explicaciones posibles de estas mejoras en la supervivencia incluyen: mejor selección de pacientes, mejor atención complementaria, regímenes refinados de tratamiento, mejores abordajes específicos de las fuentes de células madre y una mejor tipificación de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Al parecer todos estos factores contribuyen a la mejora de los desenlaces; sin embargo, la siguiente sección se enfoca en los aspectos del TCH que se pueden modificar (por ejemplo, optimización de la tipificación de HLA y selección de las fuentes de células madre).

Compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales de los antígenos leucocitarios humanos

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial que entre donantes y receptores haya compatibilidad apropiada de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo principal de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (consultar la Figura 1 y los Cuadros 1 y  2).

Ampliar Complejo de los antígenos leucocitarios humanos (HLA); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 y una ampliación de la región del HLA, que incluye los alelos  A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.
Figura 1. Complejo del HLA. Cromosoma humano 6 con ampliación de la región del HLA. Se muestra la ubicación de los locus específicos de HLA para los alelos B, C y A de la clase I y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.

Los alelos de HLA de la clase I (A, B, C, etc.) y la clase II (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes no emparentados con compatibilidad apropiada es una tarea difícil para algunos pacientes, especialmente los de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[7,8] Dado que los hermanos carnales de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25 % de presentar compatibilidad de HLA, ellos han sido la fuente preferida de células madre hematopoyéticas alogénicas. Las técnicas serológicas iniciales de evaluación de HLA definieron varios antígenos de HLA, pero otras metodologías más precisas de ADN destacan incompatibilidades a nivel de los alelos de HLA hasta en 40 % de los que tienen compatibilidad serológica de los antígenos de HLA. Estas diferencias son clínicamente pertinentes porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar al de los pacientes con incompatibilidades a nivel de antígenos.[9] Como resultado, la tipificación de HLA a nivel de los alelos en el ADN es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Método de tipificación vigente de los antígenos leucocitarios humanos para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa,b,c
  Antígenos de clase I Antígenos de clase II
CMSP = células madre de sangre periférica; MO = médula ósea.
aAntígeno de HLA: método de baja resolución definido serológicamente para precisar una proteína de HLA. Se diferencia de la tipificación alélica la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, HLA B 35:01 —el antígeno es HLA B 35—).
bAlelo de HLA: método de resolución más alta para definir proteínas de HLA únicas por la tipificación de su gen mediante secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias únicas. Se designa por lo menos por cuatro números (es decir, HLA B 35:01).
cLa Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network con el patrocinio del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, publicó recomendaciones de consenso para la tipificación de HLA, incluso de la tipificación de clase II ampliada para donantes incompatibles.[10]
dLos hermanos necesitan confirmación de que sus haplotipos son totalmente compatibles sin cruces en la región de A hasta la DRB1. Si se realiza la tipificación de los padres y se establecen sus haplotipos, la tipificación a nivel de los antígenos de clase l es adecuada. Cuando no se cuenta con los haplotipos de los padres, se recomienda tipificar 8 alelos.
ePadre, primo, etc., con un fenotipo compatible o una compatibilidad de HLA casi perfecta.
Fuente de células madre HLA A HLA B HLA C HLA DRB1 HLA DQB1; HLA DPB1; HLA DR3,4,5
MO/CMSP de hermano compatibled Antígeno o alelo Antígeno o alelo Opcional Alelo
MO/CMSP de hermano incompatible/otro donante emparentadoe Alelo Alelo Alelo Alelo Recomendado si hay incompatibilidades
MO/CMSP de donante no emparentado Alelo Alelo Alelo Alelo Recomendado si hay incompatibilidades
Sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado Antígeno (se recomienda de alelo) Antígeno (se recomienda de alelo) Se recomienda de alelo Alelo  
Cuadro 2. Definición de los números que describen la compatibilidad de antígenos y alelos de los antígenos leucocitarios humanos
Si los siguientes antígenos y alelos de HLA son compatibles: Entonces se considera que el donante tiene el siguiente tipo de compatibilidad:
A, B y DRB1 6/6
A, B, C y DRB1 8/8
A, B, C, DRB1 y DQB1 10/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB1 12/12

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de ambos padres que tenga como mínimo una compatibilidad de HLA A, HLA B y HLA DRB1 en la evaluación de HLA a nivel de antígenos. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre HLA A y HLA DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1 % de que se presente un episodio cruzado en un hermano compatible. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el antígeno HLA C y dado que los padres pueden compartir antígenos de HLA que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de todos los antígenos de HLA clave (HLA A, B, C y DRB1) en los hermanos con posibilidad de ser donantes. Cualquier donante emparentado que no sea un hermano carnal, debe someterse a tipificación de HLA completa porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos.

Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno incompatible (compatibilidad antigénica 5/6) con hermanos donantes compatibles, en un estudio numeroso del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sobre niños receptores de TCH, se observó que el uso de donantes emparentados diferentes a los hermanos con compatibilidad antigénica 5/6, produjo tasas de EICH y supervivencia general (SG) equivalentes a las del uso de donantes no emparentados con 8/8 de compatibilidad alélica; se observó una supervivencia un poco inferior a la que se logró con hermanos completamente compatibles.[11]

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos en el trasplante alogénico de médula ósea de donantes no emparentados cuando se establece la compatibilidad a nivel de los alelos de los pares de antígenos de HLA A, B, C y DRB1 (denominada compatibilidad 8/8) entre el donante y el receptor (consultar el Cuadro 2).[12] Una incompatibilidad de un antígeno/alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10 %, con un aumento similar en la cantidad de EICH agudas graves (grados III–IV).[12] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observaron incompatibilidades de HLA A, C y DRB1 que posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que las de otros antígenos [9,12,13] pero, como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, en la actualidad es difícil llegar a la conclusión de que es posible seleccionar una incompatibilidad más favorable entre distintos tipos de incompatibilidades de antígeno. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con resultados buenos o precarios. Una incompatibilidad específica de HLA C (HLA-C*03:03/03:04) produce desenlaces similares a una compatibilidad; en consecuencia, es deseable la selección de esta incompatibilidad en una combinación de paciente y donante que, por lo demás, es compatible.[14]

Se sabe bien que las incompatibilidades en el antígeno DRB1 de la clase II aumentan la EICH y empeoran la supervivencia.[13] En datos posteriores también se observó que las incompatibilidades múltiples de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 conducen a desenlaces más precarios en el entorno de compatibilidades 8/8.[15] Se estudió a fondo los diferentes tipos de incompatibilidad de DPB1 y se clasificaron como permisibles o no permisibles de acuerdo con la compatibilidad del epítopo de célula T. Los pacientes con compatibilidades 10/10 e incompatibilidades no permisibles de DPB1 presentan más mortalidad relacionada con el trasplante, pero tienen tasas de supervivencia similares a aquellos con compatibilidades de DPB1 o compatibilidades permisibles. Aquellos con compatibilidades 9/10 que presentan incompatibilidades de DPB1 no permisibles tienen una supervivencia más precaria que los pacientes con incompatibilidades permisibles o compatibilidades de DPB1.[16-18] A partir de estos hallazgos, aunque se pueda usar de modo rutinario un donante no emparentado con compatibilidad 7/8 o 8/8, es posible que los centros mejoren aún más los desenlaces con el uso de la tipificación extendida de DQB1, DPB1 y DR3,4,5, en especial si el donante tiene una compatibilidad inferior a 8/8.[16-18] Además, la extensión de las pruebas de HLA también permite la selección de donantes adecuados en el contexto de pacientes sensibilizados a HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[19,20] La sensibilización a HLA se detecta mediante pruebas que indican la presencia de antígenos específicos contra HLA; se evita el uso de donantes que tengan cualquier antígeno de HLA relacionado con anticuerpos presentes en el receptor. Por último, el uso de donantes más jóvenes y donantes no emparentados con un tipo de sangre compatible puede mejorar aún más los desenlaces.[10]

Ampliar En el gráfico se muestra la duplicación del alelo de HLA y el tipo de compatibilidad entre el donante y el receptor: una compatibilidad alélica (0201 y 0401 tanto para el donante como para el receptor); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0201 para el donante, 0401 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece la EICH (ICH-O); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0401 para el donante, 0201 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y una incompatibilidad bidireccional (0201 para el donante, 0301 para el receptor y 0401 tanto para el donante como para el receptor) que se muestra con flechas que apuntan en dos direcciones, una en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y otra en la dirección que favorece la EICH (ICH-O).
Figura 2. La duplicación del alelo de HLA en un donante o receptor produce una compatibilidad parcial y una incompatibilidad que se presentan en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O).

Si un donante o un receptor tienen una duplicación de uno de los alelos de HLA, presentarán una compatibilidad parcial y una incompatibilidad en una sola dirección. En la Figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Cuando se comparan donantes no emparentados con compatibilidad 8/8 con donantes con incompatibilidad 7/8 que apunta en dirección ICH-O, incompatibilidad 7/8 que apunta en dirección R-O, o incompatibilidad 7/8 que apunta en ambas direcciones, la incompatibilidad que apunta en dirección R-O conduce a tasas de EICH de grado III y IV similares a las tasas de la compatibilidad 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 que apunta solo en dirección R-O a las incompatibilidades ICH-O y bidireccionales.[21] Es importante notar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre del cordón umbilical incluidas más adelante.

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que generalmente se usa es la sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado que se extrae de placentas de donantes momentos después del parto. La sangre del cordón umbilical se procesa y criopreserva, se somete a tipificación de HLA y se almacena. El trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de HLA menos estrictos en comparación con los de donantes estándar emparentados o no emparentados, probablemente debido a la limitada exposición antigénica en el útero y la composición inmunitaria diferente. La compatibilidad de la sangre del cordón umbilical se ha realizado tradicionalmente a un nivel intermedio para HLA A y B, y a nivel de alelos (resolución alta) para DRB1. Esto significa que solo se necesita intentar establecer una compatibilidad para 6 antígenos con el fin de elegir las unidades para el trasplante.

Aunque se obtienen mejores resultados cuando se usan unidades con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6,[22] se lograron TCH satisfactorios en muchos pacientes, incluso cuando se usaron unidades con compatibilidades 4/6 o más bajas. En un estudio numeroso de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico de 8 antígenos (compatibilidad de HLA A, B, C y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El desenlace más favorable se observó con la compatibilidad alélica 8/8 versus las compatibilidades 4/8 a 7/8; la supervivencia de los pacientes con 5 o más incompatibilidades alélicas fue deficiente. Los pacientes que recibieron sangre del cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis más altas de células para lograr mejores resultados; sin embargo, aquellos con 1 a 3 incompatibilidades alélicas presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg, y aquellos con 4 incompatibilidades alélicas necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[23] En muchos centros se tipifican otros alelos y se usa la mejor compatibilidad posible, pero el efecto de las incompatibilidades de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 no se ha estudiado en detalle.

Como en el caso de donantes no emparentados de células madre de sangre periférica (CMSP) o de la médula ósea, la extensión de las pruebas de HLA permitirá sustentar la selección adecuada de unidades de sangre del cordón umbilical en pacientes sensibilizados contra HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[24,25] Las pruebas también indican que la selección de una unidad incompatible de sangre del cordón umbilical, cuando la incompatibilidad incluye un antígeno materno no heredado, podría mejorar la supervivencia.[26,27]

En ocasiones, al igual que los donantes no emparentados, las personas tienen duplicación de antígenos contra HLA (por ejemplo, el antígeno HLA A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará que hay incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la EICH). Se observó que esta variación de incompatibilidad parcial es importante en los desenlaces del trasplante de sangre del cordón umbilical. Las incompatibilidades que apuntan solo en dirección a la EICH (ICH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, que las incompatibilidades que apuntan solo al receptor (R-O).[28] Las incompatibilidades R-O producen desenlaces similares a las incompatibilidades bidireccionales.[29] Aunque algunos recomiendan el uso de incompatibilidad unidireccional como criterio para seleccionar la sangre del cordón umbilical, un análisis de Eurocord-EBMT cuestiona la utilidad de este tipo de incompatibilidad.[30]

Hay dos aspectos del TCH con sangre del cordón umbilical que hicieron posible una aplicación mucho más generalizada. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples incompatibilidades de HLA, más de 95 % de los pacientes de una amplia gama de grupos étnicos logran encontrar al menos una unidad de sangre del cordón umbilical con compatibilidad 4/6.[7,31] Segundo, como se mencionó antes, la dosis adecuada de células (como mínimo, recuento total de células nucleadas de 2–3 × 107/kg y recuento de células CD34+ de 1,7 × 105/kg) mostró que se relaciona con una mejoría de la supervivencia.[32,33] El recuento total de células nucleadas por lo general se usa para juzgar las unidades porque las técnicas para medir las dosis de células CD34 positivas no se han estandarizado. Como incluso las unidades grandes de sangre del cordón umbilical solo son capaces de proveer estas dosis mínimas a los receptores que pesan hasta 40–50 kg, el TCH con sangre del cordón umbilical se concentró en sus comienzos principalmente en los niños más pequeños. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre del cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de HLA con el receptor; debido a que dos cordones proporcionan dosis más altas de células, el trasplante de sangre del cordón umbilical se utiliza ahora de manera más generalizada para niños de mayor tamaño y adultos.[34] Si una sola unidad proporciona una dosis adecuada de células, agregar una segunda unidad podría presentar desventajas.[35][Grado de comprobación: 1iiA] En dos ensayos aleatorizados se demostró que, en los niños que reciben una unidades individuales de tamaño adecuado, la adición de una segunda unidad no alteró las tasas de recaída, la mortalidad relacionada con el trasplante ni la supervivencia, pero se relacionó con tasas más altas de EICH crónica extensa.[35,36]

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, se utilizan los siguientes tres productos de células madre tanto para donantes emparentados como no emparentados:

  • Médula ósea.
  • CMSP.
  • Sangre del cordón umbilical.

Además, es posible reducir la concentración de células T de la médula ósea o de las CMSP mediante varios métodos y el producto de células madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, es posible usar la médula ósea o las CMSP de donante emparentado con compatibilidad parcial de HLA (la mitad o más de antígenos [haploidéntico]) después de la reducción in vitro o in vivo de las células T, y este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.

Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas
  CMSP MO Sangre del cordón umbilical MO o CMSP con reducción de células T MO o CMSP haploidénticas con reducción de células T
CMSP = células madre de sangre periférica; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; TLP-VEB = trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr.
aSe presupone la ausencia de EICH. Si los pacientes presentan EICH, se demora la reconstitución inmunitaria hasta que se resuelva la EICH y se interrumpe la inmunodepresión.
bSi se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período más prolongado hasta la reconstitución inmunitaria.
Contenido de células T Alto Moderado Bajo Muy bajo Muy bajo
Contenido de CD34+ Moderado a alto Moderado Bajo (pero de potencia más alta) Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos Rápido: mediana, 16 días (11–29 días) [37] Moderado: mediana, 21 días (12–35 días) [37] Más lento: mediana, 23 días (11–133 días) [36] Rápido: mediana, 16 días (9–40 días) [38] Rápido: mediana, 13 días (10–20 días) [39]
Riesgo de infecciones tempranas después del TCH, TLP-VEB Bajo a moderado Moderado Alto Muy alto Muy alto
Riesgo de rechazo del injerto Bajo Bajo a moderado Moderado a alto Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaa Rápido (6–12 meses) Moderado (6–18 meses) Lento (6–24 meses) Lento (6–24 meses) Lento (9–24 meses)b
Riesgo de EICH aguda Moderado Moderado Moderado Bajo Bajo
Riesgo de EICH crónica Alto Moderado Bajo Bajo Bajo

Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células progenitoras CD34 positivas; las CMSP tienen concentraciones muy altas de células T, la médula ósea tiene concentraciones intermedias, y la sangre del cordón umbilical y los productos con reducción de células T tienen concentraciones muy bajas de células T. Los pacientes que reciben productos con reducción de células T o sangre del cordón umbilical tienen, en general, una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso de la incorporación del injerto y mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto contrasta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de un donante con compatibilidad total de HLA. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP producen una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también aumentan las tasas de EICH crónica.

Hay pocos estudios en los que se comparen directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes del entorno pediátrico. Se observaron los siguientes resultados:

  • En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes del entorno pediátrico sometidos a TCH por leucemia aguda, se comparó a los pacientes que recibieron médula ósea de un donante emparentado con los que recibieron CMSP de un donante emparentado. Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, se encontró que el aumento de riesgo de EICH y la mortalidad vinculada con trasplante de CMSP produjo una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.[40]
  • En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se comparó a 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea; en el estudio se confirmó una mayor mortalidad relacionada con trasplante debido a EICH y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.[41]

Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos que comparen médula ósea y CMSP condujeron a que en la mayoría de protocolos pediátricos de trasplante se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados.

Para quienes necesitan donantes no emparentados, en un estudio grande de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) que incluyó a unos pocos pacientes del entorno pediátrico asignados al azar para recibir médula ósea o CMSP, se observó que la SG fue idéntica con cualesquiera de las fuentes, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[42]

Los estudios publicados en los que se comparó la sangre de cordón umbilical con la médula ósea de donantes no emparentados fueron retrospectivos, y presentaron debilidades inherentes al análisis. En un estudio, se comparó a los pacientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil sometidos a TCH que recibieron médula ósea de donante no emparentado con compatibilidad alélica de HLA 8/8 con los que recibieron sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados.[22] En el análisis se encontró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de sangre de cordón umbilical de donante con compatibilidad de HLA 6/6; la supervivencia después de recibir sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados con compatibilidad de HLA 8/8 resultó ligeramente menor y fue estadísticamente idéntica a la supervivencia de los pacientes que recibieron unidades de sangre del cordón de donantes con compatibilidad de HLA 5/6 y 4/6. En otro estudio de un solo centro en el que participaron en su mayoría pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y LLA, se compararon los desenlaces de los receptores de sangre de cordón umbilical con los desenlaces de los receptores de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados compatibles e incompatibles. En los receptores de sangre de cordón umbilical se observó una mejor supervivencia debido a menos recaídas, que en general se explicó a partir de una supervivencia más prolongada en los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) justo antes del trasplante. En los pacientes que recibieron sangre de cordón umbilical, no se observaron diferencias en las recaídas ni en la supervivencia entre los pacientes con ERM antes del TCH y los pacientes sin ERM antes del TCH.[43] Este resultado es polémico porque contradice los resultados de muchos otros estudios en los que se observa que la ERM antes del TCH en los receptores de sangre del cordón aumenta las recaídas y disminuye la supervivencia.[44-47]

A partir de estos estudios, la mayoría de los centros de trasplante consideran que la médula ósea de hermanos compatibles es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible, o la sangre de cordón umbilical de un donante con compatibilidad de HLA (4/6 a 6/6) producen una supervivencia similar. A pesar de que en los estudios de adultos que reciben médula ósea o CMSP con reducción de células T de donantes no emparentados se observaron desenlaces similares a los abordajes sin reducción de células T, no se han realizado ensayos pediátricos grandes ni estudios retrospectivos en los que se compare la médula ósea o las CMSP con reducción de células T de donantes compatibles o haploidénticos.

Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas

En los primeros estudios de TCH se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las incompatibilidades de HLA entre donantes y receptores.[48] Luego, los estudios demostraron que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de HLA poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen probabilidades bajas de lograr los grados deseados de compatibilidad de HLA (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[8]

Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de encontrar un donante con compatibilidad de HLA, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten con el paciente un solo haplotipo del complejo del HLA y tienen, por lo tanto, compatibilidad parcial. La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen de la reducción intensiva de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El reto principal relacionado con este método estriba en la inmunodepresión intensa y la demora de la recuperación inmunitaria, que podría conducir a infecciones mortales,[49] aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con VEB y tasas altas de recaída.[50] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos grandes con un foco específico de investigación que apunta al estudio y perfeccionamiento de este abordaje.

Los abordajes actuales evolucionan rápidamente, como se prueba a continuación, y dan lugar a desenlaces superiores: algunos grupos pediátricos informan sobre una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[51,52]

  • Es posible que las técnicas más nuevas para reducir la concentración de células T y volver a añadir poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3 o CD3/CD19 α-β) disminuya la mortalidad relacionada con el trasplante.[39,53]
  • Los regímenes de toxicidad reducida condujeron a una mejora de la supervivencia.
  • La mejora de los cuidados médicos de apoyo redujo la probabilidad de padecer de infecciones o trastorno linfoproliferativo-VEB.[54]
  • Algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen incompatibilidades específicas de receptores inmunoglobulínicos del linfocito citolítico natural mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Función de las incompatibilidades de los receptores inmunoglobulínicos del linfocito citolítico natural en el TCH).
  • Ciertas técnicas, como el uso de combinaciones de médula ósea preparada con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y CMSP con reducción de células T mediante anticuerpos después del trasplante [55] o con ciclofosfamida después del TCH (reducción quimioterapéutica de células T),[56] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para la reducción tradicional de células T.

Se informa de una supervivencia que oscila entre 25 y 80 % para el uso de muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos según la técnica y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[50,51,55,56] Todavía no se ha determinado si los abordajes haploidénticos son superiores a los de la sangre del cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[50]

Otras características del donante relacionadas con el desenlace

Aunque la compatibilidad de HLA ha sido siempre el factor más importante relacionado con una mejor supervivencia en TCM alogénicos no haploidénticos, hay estudios en los que se observó que una serie de otras características del donante afectan los desenlaces más importantes. También se observó que una dosis más alta de células del donante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de donantes no emparentados) es importante cuando se usan médula ósea o CMSP de donantes emparentados, no emparentados o haploidénticos.[57,58] También se estudiaron los efectos de la edad del donante, el tipo de sangre, la presencia o ausencia de infección por citomegalovirus (CMV), el sexo y el número de partos de las mujeres donantes. Lo ideal sería que los centros de trasplante seleccionaran a los donantes según las siguientes características:

  • Edad del donante. Se prefiere el donante más joven que esté disponible.[59,60]
  • Compatibilidad del tipo de sangre del donante.[61-63]
  • Presencia o ausencia del CMV en el receptor. La compatibilidad de donantes sin infección por el CMV con receptores sin infección por el CMV y la compatibilidad de donantes infectados por el CMV con receptores infectados por el CMV.[64]
  • Sexo del donante y número de partos de donantes mujeres. Se prefieren donantes varones y mujeres nulíparas en lugar de mujeres que han tenido hijos.[60,65]

Es muy poco frecuente que el par de receptor y donante se ajuste a la perfección a este algoritmo, y la elección de unas características en lugar de otras ha sido objeto de polémica. En un estudio de CIBMTR en el que participaron 6349 pacientes sometidos a trasplante por neoplasias malignas hematológicas desde 1988 a 2006, con una cohorte de confirmación de 4690 pacientes sometidos a trasplante entre 2007 y 2011, se probó el efecto de las características del donante y se ajustó el riesgo de enfermedad y otras características clave del trasplante. En el primer conjunto de datos se observó que, además de la incompatibilidad de HLA, la edad más avanzada del donante y la incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO mayor o menor aumentó la mortalidad general; las mujeres que ya tenían hijos y eran receptoras de injertos experimentaron tasas más bajas de recaída; los receptores de injertos de donantes más jóvenes presentaron tasas más bajas de EICH aguda y las mujeres que ya tenían hijos y eran receptoras de injertos presentaron tasas más altas de EICH crónica. La presencia o ausencia del CMV fue más importante en el receptor que en el donante (los receptores infectados por el CMV tienen un riesgo más alto de mortalidad sin importar si el donante está o no infectado por el CMV); no obstante, la combinación de un donante sin infección por el CMV con un receptor sin infección por el CMV mejora la supervivencia. En la cohorte de confirmación más reciente se hizo una evaluación mediante un análisis multivariante de factores pronósticos independientes de la supervivencia. Se confirmó que la edad más avanzada del donante se relaciona de manera independiente con una SG más precaria; por cada 10 años de aumento en la edad del donante se aumentó el riesgo de mortalidad en 5,5 %. La compatibilidad de HLA mantuvo el efecto más importante en la supervivencia; no se confirmó que la incompatibilidad de ABO tenga un efecto continuo.[60] Por lo tanto, después de la compatibilidad de HLA, es probable que la edad del donante sea el segundo factor más importante que se deba mejorar, a menos que el receptor tenga un resultado negativo de infección por CMV; en ese momento, se da prioridad a la búsqueda de un donante no infectado por el CMV.

En varios estudios se trató de identificar las características de los donantes óptimos para los trasplantes haploidénticos. Al igual que en el trasplante de médula ósea convencional, el uso de donantes más jóvenes parece ser beneficioso, aunque los datos relacionados con el sexo de los donantes no son concluyentes. En los estudios en los que se lleva a cabo una reducción intensa del número de células T, se observaron mejores resultados cuando las donantes eran las madres de los pacientes,[66] pero los estudios en los que se utiliza ciclofosfamida después del trasplante o inmunodepresión intensa parecen favorecer a los donantes varones.[67,68] Se necesitan más estudios para aclarar esta importante cuestión.

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Efecto de injerto contra leucemia

Los primeros estudios sobre el TCH se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielosupresores intensivos seguidos de rescate del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores indicaron rápidamente que los abordajes alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con incompatibilidades mayores y menores en los antígenos de HLA. El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con una EICH leve o moderada (grados I a II de LMA y grados I a III de LLA), en comparación con pacientes sin EICH que experimentan más recaídas o pacientes con EICH grave que experimentan mayor mortalidad relacionada con el trasplante.[69,70]; [71][Grado de comprobación: 3iDi]

Es muy complejo comprender cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas. Un método de estudio consiste en comparar las tasas de recaída y supervivencia entre los pacientes sometidos a un TCH mielosupresor con donantes autógenos o donantes alogénicos para una enfermedad determinada.

  • Leucemia y SMD: se observó una ventaja clara con el uso de abordajes alogénicos para la LLA, la LMA, la leucemia mielógena crónica (LMC) y el SMD. Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a los de quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos produjeron resultados superiores.[72,73]
  • Linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH): los pacientes de LH o LNH en general progresan mejor con los abordajes autógenos, aunque es posible que los abordajes alogénicos cumplan una función en el caso del linfoma linfoblástico recidivante, el linfoma que responde precariamente a la quimioterapia o el linfoma que recidiva después de un TCH autógeno.[74]

Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas). Este abordaje de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para curar la mayoría de los casos. Aunque en algunos estudios se observó un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[75] este abordaje no se ha usado para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque casi siempre los pacientes de cáncer infantil se pueden someter a abordajes mielosupresores inocuos.

Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia

El ICL terapéutico se administra mediante una infusión posterior al trasplante de células que se dirigen de modo específico e inespecífico a un tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Para inducir el efecto ICL este abordaje depende de la continuidad en la incorporación del injerto de células T después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de donantes. La ILD terapéutica da lugar a respuestas fuertes en pacientes de LMC que recaen después del trasplante (60 a 80 % entran en remisión a largo plazo),[76] pero las respuestas en el caso de otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas, de solo 20 a 30 % de supervivencia a largo plazo.[77] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano con grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento de los pacientes con quimioterapia con el objetivo de lograr una remisión completa antes de la ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[78] También se han estudiado las infusiones de ILD modificadas para mejorar el efecto ICL u otras células de donantes (linfocitos citolíticos naturales [CN], etc.), pero estos métodos todavía no son de amplio uso.

Otro método de administración terapéutica del ICL es la interrupción rápida de la inmunodepresión después del TCH. En algunos estudios se han programado disminuciones progresivas más rápidas de la inmunodepresión de acuerdo con el tipo de donante (los donantes emparentados se someten a una disminución más rápida que los donantes no emparentados debido al riesgo más bajo de EICH) y en otros estudios se utilizaron medidas sensibles de concentraciones bajas de células del receptor persistentes (quimerismo del receptor) o ERM para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones progresivas rápidas de la inmunodepresión.

En pacientes receptores de trasplantes, tanto de LLA como de LMA, se probó una combinación de interrupción temprana de la inmunodepresión después del TCH junto con una ICL para prevenir la recaída de los pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o progresivo del receptor.[79][Grado de comprobación: 2A] En un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes con LLA. Entre estos, 31 pacientes se sometieron a interrupción de la inmunodepresión y una porción pasó a recibir ILD cuando no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37 % en comparación con 0 % en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P <0,001).[80] Entre los pacientes de LMA después de un TCH, cerca de 20 % presentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54 % sobrevivieron cuando se sometieron a la interrupción de la inmunodepresión con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no recibieron esta terapia.[81]

Otros abordajes en evaluación
Función de las incompatibilidades de los receptores inmunoglobulínicos del linfocito citolítico natural en el trasplante de células hematopoyéticas

Se observó que los linfocitos CN derivados de un donante en el entorno posterior a un TCH favorecen los siguientes aspectos:[82-84]

  • Incorporación del injerto.
  • Disminución de la EICH.
  • Reducción de las recaídas por neoplasias malignas hematológicas.
  • Mejora de la supervivencia.

La función de los linfocitos CN se modula por la interacción entre varias familias de receptores, incluso los receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos tipo activadores e inhibidores. El efecto de los receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión en los linfocitos CN derivados del donante de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos con efecto inhibitorio específico, y de la presencia o ausencia de sus moléculas de compatibilidad de los HLA de clase I (ligandos de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos) en las células leucémicas y normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos específicos de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos que interactúan con las moléculas inhibitorias pareadas de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos previene que los linfocitos CN ataquen las células sanas. En el entorno de trasplantes alogénicos, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de los linfocitos CN del donante y es posible que no tengan el ligando inhibitorio apropiado de los receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos. Esta incompatibilidad entre ligando y receptor permite la destrucción de las células leucémicas del receptor por parte de linfocitos CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas del donante y el receptor.

La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de receptor y ligando de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos se hizo en el entorno de un trasplante haploidéntico con reducción de células T y fue más sólida después de un TCH para LMA.[83,85] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de la EICH con combinaciones apropiadas de receptor y ligando de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos. Muchos estudios posteriores no detectaron efectos en la supervivencia de un TCM con incompatibilidad de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[86,87] ello condujo a concluir que la reducción de células T quizá sea necesaria para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias. Se ha observado una disminución de la recaída y mejor supervivencia cuando hay incompatibilidad entre donante y receptor de los ligandos de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos después de un TCH de sangre del cordón umbilical, que es un procedimiento con reducción relativa de células T.[88,89] En contraste con esta noción, en un estudio se observó que algunas combinaciones incompatibles de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos (receptor activador KIR2DS con el ligando HLA C1) producen disminución de las recaídas de LMA después de un TCH sin reducción de células T.[90] La función de la incompatibilidad de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos en el TCH con donantes hermanos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica, pero en el ámbito de la pediatría al menos dos grupos encontraron resultados superiores con tipos específicos de incompatibilidad de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos en LLA.[51,91,92]

Un reto actual relacionado con los estudios de los receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos es que se han utilizado varios abordajes diferentes para determinar qué es un receptor inmunoglobulínico del linfocito citolítico compatible e incompatible.[85,93] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este abordaje. Debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los resultados de los datos sobre TCH de sangre del cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan la incompatibilidad de los receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad de HLA total se considera el aspecto más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos siguen siendo secundarias.

Trasplante de linfocitos citolíticos naturales

Las infusiones de linfocitos citolíticos naturales (CN) se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y para la consolidación de pacientes en remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia de los linfocitos CN autógenos, pero encontró que una terapia inmunosupresora intensiva seguida de linfocitos CN haploidénticos purificados y mantenimiento con interleucina-2 (IL-2) condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[94] Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con inmunodepresión de dosis más bajas seguida de infusiones de linfocitos CN haploidénticos e IL-2 para la consolidación.[95] Se notó la expansión de los linfocitos CN en los 9 pares de donante/receptor con incompatibilidad de receptores inmunoglobulínicos de los linfocitos citolíticos. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre la terapia con linfocitos CN para algunos de tipos de cáncer.

Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos

Para que las células T ataquen objetivos celulares (virus o células cancerosas), tienen que unirse a las moléculas de clase l del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células diana y evitar las señales inhibitorias enviadas por las células T reguladoras y otras interacciones con moléculas de superficie. Las tecnologías de transferencia de genes pueden modificar las células T para expresar dominios de unión de anticuerpos independientes del MHC (moléculas receptoras de antígenos quiméricos [CAR]) dirigidos a proteínas diana específicas sobre la superficie tumoral. Para reducir al mínimo la probabilidad de que se presenten mecanismos inhibitorios que afectan el funcionamiento de las células T con CAR, generalmente se administra quimioterapia de reducción de linfocitos antes de las infusiones de células T con CAR. Las respuestas mediadas por las células T con CAR se pueden mejorar aún más mediante la adición de dominios intracelulares coestimulantes (por ejemplo, CD28, 4-1BB), que causan una expansión significativa de las células T con CAR y pueden aumentar la vida útil de estas células en el receptor.[96]

El uso de esta tecnología se ha dirigido a una variedad de moléculas de superficie y de los tumores, pero la experiencia mejor estudiada ha sido la de células T con CAR dirigidas a CD19, un receptor de superficie de células B. Varios grupos notificaron tasas importantes de remisión (70–90 %) en niños y adultos con LLA de células B resistente al tratamiento [97-99] y un grupo notificó la persistencia durante más de 6 meses de las células T con CAR, y la remisión en la mayoría de los pacientes estudiados.[100] Las respuestas al tratamiento se relacionaron con un aumento significativo de citocinas inflamatorias (llamado síndrome de liberación de citocinas), que produjo un cuadro clínico similar a una septicemia y que se puede tratar satisfactoriamente con terapias contra la IL-6 (tocilizumab).[101] La pérdida temprana de células T con CAR se vincula con recaídas, y está en estudio la mejor forma de usar esta terapia (puente al trasplante vs. terapia definitiva).

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante alogénico de células hematopoyéticas

En los días inmediatamente anteriores a la infusión del producto de células madre (médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical), los receptores de TCH reciben quimioterapia o inmunoterapia combinada a veces con radioterapia. Esto se denominó régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:

  • Crear espacio en la médula ósea del receptor para la incorporación del injerto de las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con megadosis de principios activos con la intención de superar la resistencia al tratamiento.

A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar la incorporación del injerto y destruir tumores mediante los efectos de ICL (evitando la necesidad de crear espacio para la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la inmunodepresión en lugar de la mielosupresión. La menor toxicidad resultante vinculada con estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y un aumento en la elegibilidad para un TCH alogénico de personas de mayor edad y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los abordajes estándar de TCH.[102] Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en la actualidad varían enormemente en el grado de inmunodepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor (consultar la Figura 3).

Ampliar Figura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en  TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.
Figura 3. Regímenes preparatorios seleccionados de uso frecuente para el TCH en la niñez, categorizados según las definiciones actuales: no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor. Aunque FLU con treosulfano y FLU con busulfano (dosis completa) se consideran abordajes mielosupresores; algunos los llaman regímenes de toxicidad reducida.

Si bien estos regímenes representan una gama amplia de grados de mielodepresión e inmunodepresión, se agruparon desde el punto de vista clínico en las siguientes tres categorías principales (consultar la Figura 4):[103]

  • Mielosupresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y necesitan del rescate de células madre para reinstaurar la hematopoyesis.
  • No mielosupresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Acondicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no cumplen con las definiciones de los regímenes con mielosupresión o sin esta.

Ampliar Figura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de acondicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mielosupresoresablativos, los regímenes no mielosupresoresablativos y los regímenes de intensidad reducida.
Figura 4. Clasificación de los regímenes de acondicionamiento en tres categorías según la duración de la pancitopenia y el requisito de apoyo de células madre. Los regímenes mielosupresores (MS) producen pancitopenia irreversible y requieren del apoyo de células madre. Los regímenes no mielosupresores (NMS) producen citopenia mínima y no exigen el apoyo de células madre. Los regímenes de intensidad reducida (RIC) son regímenes que no se pueden clasificar como MS o NMS. Reproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 15 (Issue 12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, Pages 1628–1633, Derechos de autor 2009, reproducción autorizada por Elsevier.

El uso de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielosupresores más intensivos,[104-106] pero solo se estudió con estos abordajes a un puñado de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[107-111] En un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium se identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con un trasplante con regímenes mielosupresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante previo con mielosupresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[75] La mortalidad relacionada con un trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o indetectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos abordajes, su aplicación en el entorno pediátrico se limita en la actualidad a pacientes no aptos para regímenes mielosupresores.

Determinación del quimerismo del donante

Los abordajes mielosupresores intensos resultan casi invariablemente en la instauración rápida de una hematopoyesis derivada completamente de las células del donante y recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores en la práctica del TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de una hematopoyesis del donante parcial a una total en el transcurso de unos meses) que, a veces, es solo parcial. Se formularon técnicas basadas en el ADN para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor, en ellas se usa la palabra quimerismo (del griego quimera, un animal mítico con partes tomadas de diversos animales) para describir si toda o parte de la hematopoyesis después del TCH es del donante o el receptor.

El ritmo y grado de quimerismo del donante que logra a la larga un receptor de TCH tiene varias consecuencias. Para los pacientes tratados con regímenes de acondicionamiento de baja intensidad o no mielosupresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más EICH.[112] Un ritmo lento hasta obtener el quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a EICH de inicio tardío, que ocurre al cabo de 6 a 7 meses de un TCM (en general, 100 días después de abordajes mielosupresores).[113] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto se relaciona con más recaída de neoplasias malignas y menos EICH después del TCH; sin embargo, esta situación es ventajosa para el TCH que no se hace para tratar una neoplasia maligna subyacente porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno preexistente y la EICH no es beneficiosa.[114] Por último, la disminución del quimerismo del donante medida en forma seriada, especialmente del quimerismo específico de células T, se relacionó con un aumento del riesgo de rechazo.[115]

Debido a las consecuencias del quimerismo persistente en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante prueban el quimerismo poco después de la incorporación del injerto y lo siguen probando regularmente hasta que se logra una hematopoyesis total y estable en el donante. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la inmunodepresión e ILD. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este problema y, en algunos casos, para disminuir el riesgo de recaída y detener el rechazo.[80,116,117] La sincronización estrecha de la disminución progresiva de la inmunodepresión y de las dosis y métodos de administración de la ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían extraordinariamente entre regímenes de trasplante e instituciones.

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Complicaciones posteriores al trasplante de células hematopoyéticas

Comorbilidades anteriores a un trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: poder predictivo del HCT-Specific Comorbidity Index

Debido a la intensidad de la terapia relacionada con el proceso de trasplante, el estado clínico pretrasplante de los receptores (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, y estado funcional) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante. La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los desenlaces después de este se formuló con la adaptación de una escala de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index (CCI). Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron en forma sistemática los elementos del CCI que se correlacionaban con la mortalidad vinculada con el trasplante en pacientes adultos y pediátricos. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen un poder predictivo específico para pacientes de trasplante. La validación exitosa definió lo que ahora se denomina "hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index" (HCT-CI).[1,2] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta con las comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o con antecedentes de tumores sólidos anteriores (consultar el Cuadro 4).

Cuadro 4. Definiciones de comorbilidades que se incluyen en el Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI)a
Puntaje del HCT-CI
AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina-aminotransferasa; DLCO = capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; LSN = límite superior de lo normal; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo.
aAdaptado de Sorror et al.[1]
bUna o más arterias coronarias con estenosis vascular para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis vascular o injerto de derivación.
1 2 3
Arritmia: fibrilación o aleteo auriculares, síndrome de disfunción del nodo sinusal o arritmias ventriculares Pulmonar moderada: DLCO o VEF1 66–80 %, o disnea en actividad leve Valvulopatía cardíaca: excluido el prolapso de la válvula mitral
Cardíaca: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50 % Renal moderada a grave: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis o trasplante renal previo Hepática moderada a grave: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 × LSN o AST/ALT >2,5 × LSN
Enfermedad cerebrovascular: ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular Úlcera péptica: para la que se necesita tratamiento Tumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la vida del paciente, excluye un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: para la que se necesita tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales, pero no régimen alimentario solo Reumatológica: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática Pulmonar grave: DLCO o VEF1 <65 % o disnea en reposo, o para la que se necesita oxígeno
Hepática, leve: hepatitis crónica, bilirrubina > LSN o AST/ALT > LSN a 2,5 × LSN    
Infección: para la que se necesita continuar el tratamiento antimicrobiano después del día 0    
Enfermedad intestinal inflamatoria: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa    
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2    
Alteración psiquiátrica: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico    

El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con un trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgos instantáneos de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída y de 2,69 (IC 95 %, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con un puntaje de 3 o más en comparación con aquellos con un puntaje de 0. Aunque los estudios originales se realizaron en pacientes tratados con abordajes mielosupresores intensos, se observó que el HCT-CI también permite predecir los desenlaces de los pacientes tratados con regímenes no mielosupresores de intensidad reducida.[3] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [4] y el puntaje de Karnofsky,[5] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de los resultados de supervivencia. Asimismo, los puntajes altos de HCT-CI (>3) se han relacionado con un riesgo más elevado de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grados 3 a 4.[6]

La mayoría de pacientes evaluados mediante estudios del HCT-CI han sido adultos y las comorbilidades enumeradas se inclinan hacia las enfermedades de los adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en los siguientes estudios:

  • Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos (mediana de edad, 6 años) con una variedad de trastornos malignos y benignos.[7] El HCT-CI fue pronóstico tanto para la mortalidad sin recaída como para la supervivencia, con una mortalidad sin recaída a 1 año de 10, 14 y 28 %, y SG a 1 año de 88, 67 y 62 % para pacientes con puntajes de 0, 1 a 2 y 3 o más, respectivamente.
  • En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-CI (mortalidad sin recaída de 24 y 38 %, y SG de 46 y 28 % para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[8]
  • Durante la validación prospectiva del HCT-CI realizada por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se asignaron puntajes y se siguieron los desenlaces de 23 876 pacientes (entre ellos, 1755 niños) que recibieron trasplantes entre 2007 y 2009. Aunque aumentó la mortalidad en los adultos que se trataron con regímenes mielosupresores y tenían puntajes de 1 a 2, en los pacientes pediátricos no hubo aumento de mortalidad hasta que el HCT-CI alcanzó un puntaje de 3 o más.[9]

La mayoría de las comorbilidades notificadas fueron afecciones respiratorias o hepáticas, e infecciones.[7,8] En el estudio de adolescentes y adultos jóvenes con disfunción pulmonar previa al TCH se observó un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29 % en comparación con 61 % para los pacientes con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[8]

Complicaciones agudas seleccionadas que se vinculan con un trasplante de células hematopoyéticas

Riesgo de infecciones y recuperación inmunitaria después del trasplante

La Figura 5 ilustra los defectos inmunitarios, los factores que contribuyen relacionados con el trasplante, y los tipos y la cronología de las infecciones que se presentan después de un trasplante alogénico.[10] La reconstitución inmunitaria defectuosa es un obstáculo importante para un TCH satisfactorio, independientemente de la fuente del injerto.[11,12] Se ha observado que las infecciones graves dan cuenta de un porcentaje significativo (4–20 %) de muertes tardías después de un TCH.[13] Los factores que pueden enlentecer de manera significativa la recuperación inmunitaria incluyen la manipulación del injerto (eliminación de células T), la fuente de células madre (recuperación lenta con sangre del cordón umbilical) y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica.[14]

AmpliarEn el gráfico, se pueden observar las fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas entre los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
Figura 5. Fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas en los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. Adaptado de Burik and Freifeld. Esta figura se publicó en Clinical Oncology, 3rd edition, Abeloff et al., Chapter: Infection in the severely immunocompromised patient, Pages 941–956, Derechos de autor de Elsevier (2004).

Las infecciones bacterianas tienden a presentarse en las primeras semanas después del trasplante durante la fase neutropénica, cuando las barreras mucosas se dañan con el régimen de acondicionamiento; hay un importante estudio en curso sobre el papel de los fármacos antibacterianos profilácticos durante la fase neutropénica.[15] La profilaxis contra infecciones fúngicas es estándar durante los primeros meses después del trasplante y se puede considerar para pacientes de EICH crónica que tienen riesgo alto de infecciones fúngicas. La profilaxis antifúngica se debe adaptar al estado inmunitario subyacente del paciente. La infección por Pneumocystis se puede presentar en todos los pacientes después de un trasplante de médula ósea y la profilaxis tiene carácter mandatorio.[15]

Las infecciones víricas pueden ser una fuente importante de mortalidad después de un TCH; en particular, después de procedimientos de reducción de células T o sangre de cordón umbilical. Si bien la infección por citomegalovirus (CMV) fue una causa importante de mortalidad en el pasado, se dispone de fármacos eficaces para tratar el CMV, y se han formulado estrategias de prevención, como vigilancia con reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa seguida de terapia presintomática con ganciclovir. El virus de Epstein-Barr (VEB) causa una enfermedad linfoproliferativa con poca frecuencia y se relaciona con la terapia multifarmacológica intensiva del EICH o un TCH con reducción de células T. La infección por adenovirus es un aspecto importante de un trasplante con reducción de células T y la vigilancia de la sangre con RCP cuantitativa seguida de terapia con cidofovir ha conducido a una disminución importante de la morbilidad. Se han involucrado otros virus en la cistitis hemorrágica (virus BK), la encefalitis y la recuperación precaria del recuento sanguíneo (virus del herpes humano 6) y otros problemas clínicos. La vigilancia vírica minuciosa es esencial durante los procedimientos alogénicos de riesgo alto.[15]

Se pueden presentar infecciones bacterianas tardías en pacientes con vías centrales o pacientes de EICH crónica grave. Estos pacientes son susceptibles a la infección por microorganismos encapsulados, en particular el neumococo. A pesar de la revacunación, estos pacientes a veces presentan infecciones de gravedad, y se recomienda la profilaxis continua hasta que se documente una respuesta serológica a la vacunación. En ocasiones, los pacientes llegan a ser funcionalmente asplénicos después de un TCH alogénico y entonces se recomienda la profilaxis antibiótica. Los pacientes deben continuar recibieron profilaxis de la infección (por ejemplo, profilaxis de neumonía por Pneumocystis [PCP]) hasta la recuperación inmunitaria. El tiempo de recuperación inmunitaria varía, pero oscila entre 3 y 9 meses después de un TCH autógeno y de 9 a 24 meses después de TCH alogénico sin EICH. Es posible que los pacientes con EICH crónica activa padezcan de inmunodepresión persistente durante años. Muchos centros realizan el seguimiento de la recuperación del subconjunto de células T después de un trasplante de médula ósea como orientación sobre el riesgo de infección.[15]

Vacunación después de un trasplante

Los grupos de trasplante y enfermedades infecciosas internacionales establecieron directrices específicas para la administración de vacunas después de trasplantes autógenos y alogénicos (consultar el Cuadro 5).[15] Los receptores de trasplantes autógenos deben empezar a recibir las vacunas 6 meses después de la infusión de células madre y deben recibir vacunas vivas 24 meses después del trasplante. Los pacientes sometidos a procedimientos alogénicos pueden comenzar con las vacunaciones tan pronto como 6 meses después del trasplante. Sin embargo, muchos grupos prefieren esperar hasta 12 meses después del procedimiento para los pacientes que permanecen inmunodeprimidos o hasta que los pacientes ya no reciban terapia con inmunodepresores. No se han realizado estudios comparativos destinados a definir el momento oportuno de la vacunación después del trasplante, pero las directrices de vacunación descritas en el Cuadro 5 conducen a valores protectores en la mayoría de los pacientes vacunados.

Cuadro 5. Esquema de vacunación para receptores de trasplante de células madre hematopoyéticasa
TCMH autógeno 6 mesesb 8 mesesb 12 mesesb 24 mesesb
TCMH alogénico (si no se vacunó en los primeros 12 meses después del TCMH; empezar independientemente del estado de la EICH o la inmunodepresión) 12 mesesb (antes, si ya no se somete a inmunodepresión) 14 mesesb (o 2 meses después de la primera dosis) 18 mesesb (o 6 meses después de la primera dosis) 24 meses b
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IM = intramuscular; VO = vía oral.
aAdaptado de Tomblyn et al.,[15] Centers for Disease Control and Prevention,[16] y Kumar et al.[17]
bLos tiempos indicados son tiempos posteriores al trasplante (día 0).
cSe puede usar Tdap si no se dispone de DTap.
dLos valores de anticuerpos se pueden considerar para pacientes pediátricos y pacientes de EICH que recibieron vacunas mientras estaban sometidos a inmunodepresión (6–8 semanas como mínimo después de la última vacunación).
eSe puede comenzar a los 4 meses del TCMH o antes para pacientes con recuentos de CD4 de >200/μl o en cualquier momento durante una epidemia. Si se administra <6 meses después de un TCMH, es posible que se necesite una segunda dosis. Los niños menores de 9 años necesitan una segunda dosis 1 mes después de la primera.
fConsiderar los valores anteriores o posteriores a la vacunación (por lo menos 6–8 semanas después).
gPCV 7 a los 24 meses solo para pacientes de EICH; todos los otros pacientes pueden recibir PPV 23.
hLos pacientes pediátricos deben recibir 2 dosis con 1 mes de diferencia como mínimo.
Vacunas inactivadas
Difteria, tétano y tosferina acelular (DTap) Xc Xc Xc,d  
Haemophilus influenzae (Hib) X X Xd  
Hepatitis B (HepB) X X Xd  
Poliomielitis inactivada (IPV) X X Xd  
Gripe —inyección estacional (IM) Xe
Antineumocócica conjugada (PCV 7, PCV 13) Xf X Xd,f,g  
Antineumocócica polisacárida (PPV 23)     Xd,f,g  
Vacunas elaboradas con virus vivos atenuados (contraindicadas para pacientes de EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Triple vírica (contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola)       Xd,h
Opcional: vacunas inactivadas
Hepatitis A     Opcional  
Antimeningocócica     Xd (para pacientes con riesgo alto)  
Opcional: vacunas elaboradas con virus vivos (contraindicadas para pacientes de EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Vacuna contra la varicela       Opcional
Antirrábica     En caso de exposición, se puede considerar a los 12–24 meses
Antiamarílica, encefalitis transmitida por garrapatas (TBE), encefalitis B japonesa       Para viajar a áreas de enfermedad endémica
Vacunas contraindicadas
Gripe intranasal (vacuna trivalente contra la gripe producida con virus atenuados) —los contactos domésticos y las personas a cargo del paciente no la deberán recibir dentro de las 2 semanas anteriores al contacto con un receptor de TCMH, vacuna contra el herpes zóster, vacuna contra el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), vacuna antipoliomelítica oral (OPV), vacuna contra el cólera, vacuna antitifoidea (VO, IM) y vacuna antirrotavírica.

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

El síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva hepática (SOS/EVO) se define clínicamente por lo siguiente:

  • Dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia.
  • Retención hídrica (aumento de peso y ascitis).
  • Hiperbilirrubinemia.

Desde el punto de vista patológico, esta enfermedad se produce como resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calculó que este síndrome se presenta en 15 a 40 % de los pacientes pediátricos sometidos a trasplantes mielosupresores; los factores de riesgo incluyen el uso de busulfano (en especial, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica), irradiación total del cuerpo, infecciones graves, EICH y disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.[18,19] Por lo general, el SOS/EVO potencialmente mortal se presenta enseguida después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[20] Es posible que se presenten formas más leves y reversibles para las que se anticipa recuperación total. Se ha informado de pacientes pediátricos con EVO grave sin aumento de bilirrubina,[21] por lo tanto es importante estar atentos al seguimiento de los pacientes que tienen otros síntomas sin aumento de la bilirrubina.

Se estudiaron abordajes tanto de prevención como de tratamiento con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados desiguales.[22] En un estudio retrospectivo, pequeño y de un solo centro, se observó un beneficio de la terapia con corticosteroides, pero es necesaria mayor validación.[23] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos sobre el endotelio microvascular. Se observó que la defibrotida reduce la mortalidad en el tratamiento de la EVO grave [24-27] y también se observó eficacia en la reducción de la incidencia de EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[28][Grado de comprobación: 1iiA] La defibrotida no está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), pero se usa regularmente en los centros de los Estados Unidos mediante un protocolo preaprobado.

La British Society for Blood and Marrow Transplantation publicó recomendaciones guiadas por datos probatorios para el diagnóstico y tratamiento de la EVO.[27] En estas recomendaciones se reserva la biopsia para casos difíciles y se indica una vía de acceso transyugular. También se apoya el uso de defibrotida para prevenir el SOS/EVO (la profilaxis con defibrotida no está permitida actualmente en el protocolo preaprobado de los Estados Unidos), pero se concluye que no hay suficientes datos para sustentar la administración de prostaglandina E1, pentoxifilina ni antitrombina. Para tratar la EVO, se recomienda el tratamiento intensivo para recuperar el equilibrio hidroelectrolítico, la participación temprana de intensivistas y gastroenterólogos, y el uso de defibrotida y, posiblemente, metilprednisolona, pero se concluye que no hay suficientes datos probatorios que sustenten la administración del activador del plasminógeno tisular o de N-acetilcisteína.[27,29]

Microangiopatía relacionada con el trasplante

Aunque la microangiopatía relacionada con un trasplante imita la presentación clínica de un síndrome urémico hemolítico, sus causas y curso clínico difieren de aquella y de otras enfermedades o síndromes similares a este. En estudios, este síndrome se ha relacionado con la disrupción de vías alternativas del complemento.[30] La microangiopatía relacionada con un trasplante se ha vinculado con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrolimús y ciclosporina, y se ha observado que ocurre con mayor frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirolimús.[31]

Los criterios de diagnóstico para este síndrome se estandarizaron e incluyen la presencia de esquistocitos en un frotis periférico y aumento de deshidrogenasa láctica, disminución de haptoglobina y trombocitopenia con anemia o sin esta.[32] Los síntomas indicativos compatibles con la enfermedad, pero no necesarios para el diagnóstico, incluyen un deterioro súbito del funcionamiento renal y síntomas neurológicos.

El tratamiento de la microangiopatía relacionada con un trasplante incluye la interrupción de la administración de inhibidores de calcineurina y la sustitución con otros inmunodepresores en caso necesario. Además, si fuera necesario, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis. El pronóstico para la normalización del funcionamiento renal cuando la causa de enfermedad son solamente los inhibidores de la calcineurina, es generalmente precario; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con un trasplante, vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirolimús se corrigieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[31] Algunas pruebas indican una función de la modulación del complemento (C5, terapia con eculizumab) para preservar el funcionamiento renal; está en curso una evaluación adicional de la función de este fármaco para el tratamiento de tal complicación.[33]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa, no infecciosa que se presenta entre 14 y 90 días después de la infusión de células de un donante. Las etiologías posibles incluyen efectos tóxicos directos de los regímenes de acondicionamiento e infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas en los alvéolos. Si bien se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70 %,[34] estos cálculos son de la mitad de la década de 1990 y es posible que ahora los desenlaces sean mejores. La incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor compatibilidad de HLA y mejor definición de las infecciones ocultas mediante pruebas de RCP de muestras sanguíneas y broncoalveolares.

Los criterios de diagnóstico incluyen signos y síntomas de neumonía, indicios radiográficos de infiltración no lobular y funcionamiento pulmonar anómalo, todos ellos en ausencia documentada de microorganismos infecciosos.[35] Es importante la evaluación temprana mediante lavado broncoalveolar para descartar una infección.

La terapia tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar. El etanercept es una proteína de fusión soluble que une el dominio de ligando extracelular del receptor del FNT-α a la región Fc del anticuerpo IgG1 y actúa impidiendo la señalización del FNT-α. La adición de etanercept a las terapias con corticosteroides ha mostrado resultados prometedores a corto plazo como (extubación, mejora de la supervivencia a corto plazo) en los estudios realizados en un solo centro.[36] En un ensayo grande de fase II de este abordaje se observaron resultados prometedores, con tasas de supervivencia general de 89 % al mes y de 63 % a los 12 meses.[37]

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta durante la infancia desde casi 40 % en niños de 4 años a más de 80 % en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección previa por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen linfopenia intensa y prolongada (procedimientos con reducción de células T, uso de globulina antitimocítica o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre del cordón umbilical).[38-40]

Las características de la reactivación del VEB oscilan entre un aumento aislado de los valores cuantitativos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP hasta una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo). En algunos casos, la reactivación aislada en el torrente sanguíneo mejora sin tratamiento a medida que mejora el funcionamiento inmunitario; sin embargo, es posible que el trastorno linfoproliferativo requiera de una terapia más intensiva. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la inmunodepresión y el tratamiento con fármacos antineoplásicos como la ciclofosfamida. Recientemente, el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del virus mostraron responder a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal para CD20.[41-43] Además, en algunos centros se encontró que resulta eficaz tratar o prevenir esta complicación con la administración terapéutica o profiláctica de células T citotóxicas para el VEB.[44] Una mejor comprensión del riesgo de la reactivación del VEB, la vigilancia temprana y la terapia intensiva disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) resulta de la activación inmunitaria de linfocitos de donante que se dirigen a incompatibilidades de HLA mayores o menores presentes en los tejidos del receptor.[45] La EICH aguda habitualmente se presenta dentro de los 3 primeros meses posteriores al trasplante, aunque se observó una EICH diferida con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores cuando a veces se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante.

Normalmente, la EICH aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes: exantemas, hiperbilirrubinemia y diarrea secretoria. La EICH aguda se clasifica de acuerdo con la gravedad del compromiso de la piel, el aparato digestivo y el hígado, y la combinación adicional del grado individual de estas tres áreas en un estadio general que tiene importancia pronóstica (consultar los Cuadros 6 y 7).[46] Los pacientes con grados III o IV de EICH aguda tienen un riesgo más alto de mortalidad, que generalmente se debe al daño sistémico de órganos causado por infecciones o EICH aguda progresiva que, a veces, es resistente al tratamiento.

Cuadro 6. Grados y estadios de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa
Estadio Piel Hígado (bilirrubina)b GI/intestinos (producción de heces por día)c
ASC = área de superficie corporal; GI = gastrointestinal.
aConsenso del Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, adaptado del sistema de Glucksberg modificado.
bNo hay ninguna modificación de la estadificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
cPara la estadificación GI: los valores de producción de heces en adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar los promedios de 3 días para la estadificación GI de acuerdo con la producción de heces. Si se mezclan las heces y la orina, se presume que la producción de heces corresponde a 50 % de la mezcla total.
dSi la biopsia de colon o recto es positiva, pero la producción de heces es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces se considera GI en estadio 0.
ePara el estadio GI 4: el término dolor abdominal intenso se definirá como el que incluye tanto a) control del dolor para el que se necesita tratamiento con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, como b) dolor que afecta significativamente el desempeño funcional, de acuerdo con lo que determine el médico.
0 EICH sin exantemas <2 mg/dl Niños: <10 ml/kg; adultos: <500 ml
1 Exantema maculopapular <25 % ASC 2–3 mg/dl Adultos: 500–999 mld; niños: 10–19,9 ml/kg; náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia GI superior positiva
2 Exantema maculopapular 25–50 % ASC 3,1–6 mg/dl Niños: 20–30 ml/kg; adultos: 1000–1500 ml
3 Exantema maculopapular >50 % ASC 6,1–15 mg/dl Niños: >30 ml/kg; adultos: >1500 ml
4 Eritrodermia generalizada más formación ampollar y descamación >5 % ASC >15 mg/dl Dolor abdominal intensoe con íleo o sin este, o heces excesivamente sangrientas (independientemente del volumen)
Cuadro 7. Grado clínico general (con base en el estadio más alto obtenido)
GI = gastrointestinal.
Grado 0: Sin estadios 1–4 de ningún órgano
Grado I: Estadios 1–2 de piel, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II: Estadio 3 de piel o estadio 1 con compromiso hepático, o estadio 1 GI
Grado III: Estadios 0–3 de piel, con estadio 2–3 de hígado o estadios 2–3 GI
Grado IV: Estadio 4 de piel, de hígado o compromiso GI
Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

Es posible reducir la morbilidad y la mortalidad por la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda mediante la administración de fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o mediante la reducción de las células T de los injertos, ya sea ex vivo por extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocítico o anti-CD52 [alemtuzumab]). Los abordajes para la prevención de la EICH en injertos sin reducción de células T han sido, entre otros, la administración intermitente de metotrexato, un inhibidor de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrolimús), una combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría), o diversas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con corticosteroides o micofenolato mofetilo. Se formularon abordajes sin un inhibidor de la calcineurina (reducción intensiva de células T, administración de ciclofosfamida después del trasplante, etc.) y que se están utilizando más ampliamente.[47,48]

Cuando se presenta una EICH aguda, generalmente se utiliza metilprednisolona como terapia de primera línea.[49] Los pacientes de EICH aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato de mofetilo, infliximab, pentostatina, sirolimús o fotoforesis extracorpórea).[50]

La eliminación completa de una EICH aguda con abordajes de reducción intensiva de células T generalmente produjo un aumento de recaída, más morbilidad infecciosa y más trastornos linfoproliferativos por el VEB. Debido a esto, la mayor parte de la profilaxis de la EICH durante un TCH se administra con el fin de equilibrar el riesgo mediante una inmunodepresión suficiente para prevenir una EICH aguda muy grave, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica es un síndrome que puede comprometer uno o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las de las enfermedades autoinmunitarias.[51,52] La EICH crónica habitualmente se observa por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de 100 días posteriores al TCH se consideraban EICH crónica, y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días posteriores al TCH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden llevar al inicio tardío de la EICH aguda y las manifestaciones que son diagnósticas para la EICH crónica pueden presentarse antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos diferenciados de EICH crónica:

  • EICH crónica clásica: se presenta con el diagnóstico o las características distintivas de la EICH crónica (consultar los Cuadros 8 a 12) después de antecedentes de EICH aguda resuelta.
  • Síndrome superpuesto: un proceso de EICH en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de EICH crónica mientras los síntomas de EICH aguda persisten.
  • EICH crónica de novo: nuevo inicio de EICH que ocurre por lo general al cabo de 2 meses del trasplante, con características diagnósticas o distintivas de EICH crónica, y sin antecedentes o características de EICH aguda.

La EICH crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30 % de los niños después de un TCH de un donante fraterno [53] y en 20 a 45 % de los niños después de un TCH de un donante no emparentado, el riesgo más alto se relaciona con células madre de sangre periférica (CMSP) y el riesgo más bajo con sangre del cordón umbilical.[54,55] Los tejidos que por lo general se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. A veces, se afectan otros tejidos, como los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.

Los factores de riesgo para la presentación de la EICH crónica son los siguientes:[53,56,57]

  • Edad del paciente.
  • Tipo de donante.
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de EICH aguda.
  • Régimen de acondicionamiento.

El diagnóstico de la EICH crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[58] En los Cuadros 8 a 12 se enumeran las manifestaciones orgánicas de EICH crónica con una descripción de los hallazgos que son suficientes para establecer el diagnóstico. Es posible que se necesite una biopsia de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[59]

Cuadro 8. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Derechos de autor 2005, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[58]
bSuficientes para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
cObservadas en la EICH crónica, pero insuficientes por sí mismas para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
dSe pueden reconocer como parte de la sintomatología de la EICH crónica si se confirma el diagnóstico.
eEn todos los casos se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
fPara el diagnóstico de la EICH crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer para los ojos).
Piel Poiquilodermia Despigmentación Deficiencia de sudoración Prurito
Características similares a liquen plano   Ictiosis Eritema
Características escleróticas   Queratosis pilaris Exantema maculopapular
Características similares a morfea   Hipopigmentación  
Características similares a liquen escleroso   Hiperpigmentación  
 
Uñas   Distrofia    
Crestas longitudinales, quebraduras o grietas características
Onicólisis
Pterigión de uña
Pérdida de uñas (habitualmente simétrica; suele afectar la mayoría de las uñas)e
 
Cuero cabelludo y vello corporal   Nuevo inicio de alopecia cicatrizal o no cicatrizal en el cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradioterapia) Debilitamiento del cabello del cuero cabelludo, normalmente irregular, áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)  
Lesiones escamosas o papuloescamosas Canas prematuras
Cuadro 9. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tubo gastrointestinala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa; GI = gastrointestinal; LNS = límite normal superior.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 8 para ver las definiciones de la a a la e.
Boca Características tipo liquen Xerostomía   Gingivitis
Placas hiperqueratósicas Mucocele Mucositis
Restricción para abrir la boca por la esclerosis Pseudomembranase Eritema
  Atrofia de mucosas Dolor
  Úlcerase  
 
GI Trama esofágica   Insuficiencia pancreática exocrina Anorexia
Constricciones o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoe Náuseas
  Vómitos
  Diarrea
  Pérdida de peso
  Retraso del crecimiento (lactantes y niños)
  Bilirrubina total, fosfatasa alcalina >2 × LNSe
  ALT o AST >2 × LNSe
Cuadro 10. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojosa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 8 para ver las definiciones de la a a la f.
Ojos   Nuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososf Blefaritis (eritema de los párpados con edema)  
Conjuntivitis cicatrizal
Queratoconjuntivitis secaf Fotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteada Hiperpigmentación periorbitaria
Cuadro 11. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitalesa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 8 para ver las definiciones de la a a la e.
Genitales Características similares a liquen plano Erosionese    
Fisurase
Cicatrización o estenosis vaginal Úlcerase
Cuadro 12. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones, los músculos, la fascia, las articulaciones, los sistemas hematopoyético e inmunitario y otros síntomasa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía organizada; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 8 para ver las definiciones de la a a la f.
Pulmones Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmón Bronquiolitis obliterante diagnosticada por PFP y radiologíaf   BONO
 
Músculos, fascia, articulaciones Fascitis Miositis o polimiositisf Edema  
Calambres musculares
Artralgia o artritis
 
Hematopoyético e inmunitario     Trombocitopenia  
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Autoanticuerpos (AHAI y PTI)
 
Otros     Derrames pericárdicos o pleurales  
Ascitis
Neuropatía periférica
Síndrome nefrótico
Miastenia grave
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas o cambios en coloración o textura. La esclerodermia generalizada puede conducir a contracturas y debilidad grave en las articulaciones. La pérdida de cabello y los cambios de las uñas vinculados son comunes. Otros síntomas importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe observar si hay contracturas articulares junto con restricción del arco de movimiento, pérdida de peso, náuseas, dificultad para tragar y diarrea.

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída en los niños con EICH crónica grave. Los niños que recibieron injertos con incompatibilidad de HLA o CMSP, que eran mayores de 10 años o tuvieron recuentos plaquetarios de menos de 100 000/µl en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tienen un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída. La mortalidad sin recaída fue de 17, 22 y 24 % después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico de EICH crónica. Muchos de estos niños necesitan inmunodepresión a largo plazo. Alrededor de 3 años después de diagnóstico de la EICH crónica, cerca de un tercio de los niños mueren por causas relacionadas con mortalidad con recaída o sin recaída, un tercio ya no reciben inmunodepresión y un tercio todavía necesitan alguna forma de terapia inmunodepresora.[60]

En la bibliografía antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En un National Institutes of Health (NIH) Consensus Workshop realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la EICH crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[61] Las tres categorías de gradación de los NIH son las siguientes:[58]

  • Enfermedad leve: compromete solo uno o dos sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje de gravedad máxima de 1 en una escala de 0 a 3).
  • Enfermedad moderada: compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
  • Enfermedad grave: indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto incluyen aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con compromiso pulmonar sintomático, compromiso cutáneo mayor de 50 %, recuento plaquetario inferior a 100 000/µl, puntaje de rendimiento precario (<60 %), pérdida de peso de más de 15 %, diarrea crónica, EICH crónica de comienzo progresivo o antecedentes de terapia con corticosteroides de más de 0,5 mg de prednisona por kilo por día para la EICH aguda. En un estudio se demostró una probabilidad mucho más alta de supervivencia a largo plazo sin EICH y una menor mortalidad relacionada con el tratamiento en los niños que tenían EICH crónica leve a moderada en comparación con los niños que tenían EICH crónica grave. A los 8 años, la probabilidad de continuar con una EICH crónica en niños con EICH crónica leve, moderada y grave fue de 4, 11 y 36 %, respectivamente.[62]

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

Los corticosteroides continúan siendo la piedra angular del tratamiento de la EICH; sin embargo, se han formulado muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de corticosteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[63] Se prefiere la terapia tópica en las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[64] Se probaron con algún éxito los siguientes fármacos:

  • Micofenolato de mofetilo.[65]
  • Pentostatina.[66]
  • Sirolimús.[67]
  • Rituximab.[68]

Se evaluaron otros abordajes, incluso fotoaféresis extracorpórea, que muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[69]

Además de afectar en forma significativa el funcionamiento orgánico, la calidad de vida y el estado funcional, las infecciones son la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica. Por consiguiente, todos los pacientes de EICH crónica se deben someter a profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jirovecii, microorganismos encapsulados comunes y varicela mediante la administración de fármacos como trimetoprim/sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Mientras la progresión de la enfermedad es la causa principal de muerte que se observa durante el seguimiento a largo plazo de pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas sin EICH crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70 % de las muertes de pacientes con EICH crónica.[53] Se publicaron directrices para el tratamiento auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con EICH crónica.[64]

Mortalidad tardía después de un trasplante de células hematopoyéticas

La incidencia más alta de mortalidad después de TCH se presenta durante los primeros 2 años, en su mayoría por recaída. En un estudio sobre mortalidad tardía (≥2 años) después de un TCH, se observó que cerca de 20 % de 479 pacientes que estaban vivos a los 2 años murieron posteriormente. La mortalidad tardía en el grupo de trasplante alogénico fue 15 % (mediana de seguimiento de 10,0 años; intervalo, 2,0–25,6 años), principalmente por recaída (65 %). Entre los pacientes, 26 % murió tardíamente después de un TCH autógeno (mediana de seguimiento, 6,7 años; intervalo, 2,0–22,2 años).[70] La recidiva de la neoplasia maligna primaria explicó el 88 % de esas muertes. Contrario a lo que se indica en los estudios de pacientes adultos, la mortalidad sin recaída es menos común en niños, así como las muertes por EICH crónica y neoplasias malignas secundarias. En otro estudio se analizaron las causas de la mortalidad tardía después de un segundo trasplante alogénico.[71] De los niños que estaban vivos y sin recaída 1 año después del segundo TCH, 55 % estaban vivos a los 10 años. En este grupo, la causa más común de mortalidad a los 10 años fue la recaída (77 % de las muertes), que en su mayoría sucedió en los primeros 3 años después del trasplante. La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída para esta cohorte a los 10 años fue de 10 %. Se encontró EICH crónica en 43 % de los niños de este estudio y fue la causa principal de mortalidad sin recaída.

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  68. Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al.: Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 108 (2): 756-62, 2006. [PUBMED Abstract]
  69. González Vicent M, Ramirez M, Sevilla J, et al.: Analysis of clinical outcome and survival in pediatric patients undergoing extracorporeal photopheresis for the treatment of steroid-refractory GVHD. J Pediatr Hematol Oncol 32 (8): 589-93, 2010. [PUBMED Abstract]
  70. Schechter T, Pole JD, Darmawikarta D, et al.: Late mortality after hematopoietic SCT for a childhood malignancy. Bone Marrow Transplant 48 (10): 1291-5, 2013. [PUBMED Abstract]
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Efectos tardíos posteriores al trasplante de células hematopoyéticas en los niños

Datos provenientes de estudios de adultos y niños sobrevivientes de trasplante de células hematopoyéticas (TCH), han mostrado un efecto importante de las exposiciones relacionadas con el tratamiento tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1] De aquellos que están vivos 2 años después de un TCH, se ha notado que el aumento del riesgo de muerte prematura se multiplica por 9,9.[2]

Retos metodológicos específicos del trasplante de células hematopoyéticas

Si bien la causa principal de muerte en esta cohorte se debe a una recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias o problemas cardíacos o pulmonares.[2-5] Además, otros estudios han revelado que hasta 40 % de los sobrevivientes de TCH presentan ya sea efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales o mueren debido a un efecto adverso relacionado con el tratamiento de cáncer.[6,7]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia o gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones:

  • Terapia pretrasplante: este desempeña una función importante, pero los detalles de una exposición importante relacionadas con la terapia previa al TCH no se incluyen en muchos estudios.[8]
  • Régimen preparatorio: el régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación total del cuerpo [ITC], dosis altas de quimioterapia) se ha estudiado con frecuencia, pero esta terapia intensiva es solo una parte pequeña de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.
  • Alogenicidad: los efectos de la alogenicidad —diferencias en los antígenos de HLA mayores y menores que conducen a la EICH, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables— también contribuyen a estos efectos.

Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar EICH de acuerdo con las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor que modifican el efecto de estas exposiciones.[8-10]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y factores que predicen una insuficiencia cardíaca congestiva luego de un TCH en la infancia. A continuación se describen las exposiciones posiblemente cardiotóxicas que son exclusivas del TCH:[11]

  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • ITC.

Los sobrevivientes de TCH tienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, debido en parte a la exposición a la ITC y a la terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCH alogénico, o por relación con otras afecciones (por ejemplo, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[7,11]

Se examinaron las tasas de desenlaces cardiovasculares entre casi 1500 sobrevivientes de trasplantes (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se emparejaron por edad, año y sexo.[12] Los sobrevivientes presentaron aumento en la tasa de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1000 personas-año [intervalo de confianza 95 %, 1,7–5,5]) y presentaron un aumento en la incidencia acumulada de enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o cardiomiopatía, enfermedad cerebrovascular, enfermedades vasculares y trastornos del ritmo cardíaco. Los sobrevivientes también presentaron un aumento de la incidencia acumulada de afecciones relacionadas que predisponen a enfermedades cardiovasculares más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).

Además, el funcionamiento cardiaco y las exposiciones a la quimioterapia y la irradiación previas al TCH han mostrado tener un efecto importante en el funcionamiento cardiaco luego de un TCH. Al evaluar a los pacientes luego de un TCH por problemas de largo plazo, es importante considerar el nivel de exposición a las antraciclinas y de irradiación dirigida al tórax previos al TCH.[13] Si bien es necesario realizar trabajos más específicos a fin de verificar esto, las pruebas actuales indican que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al TCH, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el acondicionamiento o la EICH.[14,15]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Desenlaces neurocognitivos

La mayoría de estudios dan cuenta de un neurodesarrollo normal luego de un TCH, sin pruebas de debilitamiento.[16-23]

Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital presentaron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, en el que describen una extraordinaria estabilidad del funcionamiento cognitivo global y el rendimiento académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[19-21] Este grupo notificó resultados más precarios en pacientes sometidos a trasplantes con un donante no emparentado, en aquellos que recibieron ITC, así como en aquellos que presentaban EICH, pero estos efectos fueron pequeños en comparación con los efectos muchos más grandes observados de acuerdo con las diferencias en el estado socioeconómico.[20] En la mayor parte de los estudios publicados se notifican desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento durante 2 años después del TCH, se notificaron funcionamientos cognitivos y logros académicos normales.[23] En un cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta 2 años después del TCH, también se notó un funcionamiento cognitivo estable.[18] Un estudio más pequeño dio cuenta de un funcionamiento normal similar y ausencia de debilitamiento con el tiempo en sobrevivientes de TCM.[16] Los sobrevivientes de TCM no difirieron de sus hermanos en cuanto al funcionamiento cognitivo y académico, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[17] A partir de los hallazgos hasta la fecha, parece que el TCM presenta un riesgo de bajo a mínimo de déficits cognitivos y académicos en los sobrevivientes.

Sin embargo, en algunos estudios se notificó cierto decaimiento en el funcionamiento cognitivo después de un TCM.[24-30] Estos estudios tendieron a incluir muestras con un gran porcentaje de niños muy pequeños. Un estudio informó de un declive importante del coeficiente intelectual (CI) de su cohorte 1 año después del TCM, y estos déficits se mantuvieron 3 años después del TCM.[25,26] De forma similar, estudios provenientes de Suecia dieron cuenta de déficits en los dominios visuoespaciales y de desempeño ejecutivo en niños muy pequeños sometidos a trasplante con ITC.[28,29] En otro estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se notificó que, si bien todos los niños menores de 3 años presentaron una disminución del CI 1 año después del trasplante, los pacientes que no recibieron ITC durante el acondicionamiento se recuperaron más tarde. Sin embargo, los pacientes sometidos a ITC tuvieron un CI significativamente más bajo a los 5 años (P = 0,05) que quienes no recibieron ITC.[30]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Trasplante de células madre en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la EICH aguda prolongada y EICH crónica (consultar el Cuadro 13). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones hepatobiliares del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Cuadro 13. Causas de problemas gastrointestinales, hepatobiliares y pancreáticos en sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticas Causas comunes Causas menos comunes
ALT = alanina-transaminasa; CMV = citomegalovirus; FA = fosfatasa alcalina; γ-GT = γ-glutamiltranspeptidasa; Mg++ = magnesio; VHS = virus de herpes simple; VVZ = virus de varicela zóster.
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Derechos de autor 2011, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[31]
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, odinofagia [32-37] EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía) EICH crónica del esófago (redes, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Reflujo de líquido gástrico Dismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, incoordinación cricofaríngea)
  Escamoso > adenocarcinoma
  Esofagitis farmacógena
  Infección (fúngica, vírica)
 
Síntomas en el intestino superior: anorexia, náuseas, vómitos [38-42] EICH GI aguda prolongada Insuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ) Contagio de infección (virus intestinales, giardia, criptosporidio, Haemophilus pylori)
Efectos adversos farmacológicos Dismotilidad intestinal
 
Intestino medio y síntomas colónicos: diarrea y dolor abdominal [43,44] EICH GI aguda prolongada Contagio de infección (virus, bacterias, parásitos intestinales)
Activación de CMV, VVZ latentes Insuficiencia pancreática
Medicamentos (micofenolato mofetil, Mg++, antibióticos) Colitis por Clostridium difficile
  Intestinos encapsulados en colágeno (EICH)
  Poco frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe,[44] hipoabsorción de sales biliares e hipoabsorción de disacáridos
 
Problemas hepáticos [45-55] EICH colestásica EICH hepática
Hepatitis viral crónica (B y C) Hepatitis por VVZ o VHS
Cirrosis Absceso fúngico
Hiperplasia focal nodular Hiperplasia regenerativa nodular
Aumento no específico de enzimas hepáticas en el suero (FA, ALT, γ-GT) Obstrucción biliar
  Lesión hepática por medicamentos
 
Problemas biliares y pancreáticos [56-59] Colecistitis Atrofia/insuficiencia pancreática
Cálculos o residuos en el conducto colédoco Pancreatitis/edema relacionados con cálculos o residuos
Residuos de la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio) Pancreatitis relacionada con tacrolimús
Cálculos biliares  

A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, litiasis biliar y lesiones hepáticas focales.[45] Se deberán realizar pruebas de serología vírica y de reacción en cadena de la polimerasa para diferenciar esto de la EICH que se presenta con lesión hepatocelular.[31]

Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCH, particularmente si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. No se han estudiado bien los efectos de la sobrecarga de hierro en la morbilidad posterior a un TCH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCH por talasemia se observa una mejora del funcionamiento cardiaco.[60] Es posible que las afecciones no relacionadas con un TCH que conducen a sobrecarga de hierro produzcan disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias malignas.[31]

Aunque los datos que sustentan las terapias de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCH, no han permitido identificar las concentraciones específicas en las que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de una sobrecarga considerable de hierro obtenidas mediante biopsia del hígado o imaginología por resonancia magnética (IRM) ponderada en T2 [61] se deben abordar mediante una terapia de reducción de hierro.[62]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

Los estudios muestran que las tasas de disfunción tiroidea en niños varían luego de un TCH mielosupresor, pero series más grandes notifican de un promedio de incidencia de cerca de 30 %.[63-72] Una incidencia más baja en adultos (15 % de promedio) y un notable aumento de la incidencia en niños menores de 10 años que recibieron un TCH indican que una glándula tiroides en formación puede ser más susceptible al daño.[63,65,69]

La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes de linfoma de Hodgkin.[63] Estudios iniciales mostraron tasas muy altas de disfunción tiroidea luego de fracciones únicas de dosis altas de ITC,[73] pero se observan tasas similares de disfunción tiroidea cuando se compara la ITC tradicional fraccionada/ciclofosfamida con busulfano/ciclofosfamida, lo que indica la función de dosis quimioterapéuticas altas en el daño a la tiroides.[66-68] Se está a la espera de informes sobre las tasas de disfunción tiroidea relacionada con combinaciones nuevas de busulfano y fludarabina o regímenes de intensidad reducida. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Disfunción tiroidea posterior al trasplante del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Cabe destacar que las tasas más altas de disfunción tiroidea se presentan con un solo medicamento versus una profilaxis para la EICH de tres medicamentos,[74] junto con un aumento de las tasas de disfunción tiroidea luego de un TCH de un donante no emparentado versus uno emparentado (36 vs. 9 %),[64] ello indica la función que desempeña el daño aloinmunne como causante de la disfunción tiroidea.[68,75]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función en el fracaso de los niños pequeños sometidos a un TCH para alcanzar la altura esperada como adultos son los siguientes:

  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Interrupción de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Terapia con corticosteroides.
  • Estado nutricional precario.

La incidencia de retraso del crecimiento varía de 20 a 80 % según la edad, los factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que emplean los grupos en sus informes.[70,71,76-79] Los factores de riesgo abarcan los siguientes:[66,67,77,80]

  • ITC.
  • Irradiación craneal.
  • Edad temprana.
  • TCH por una leucemia linfoblástica aguda.
  • TCH en el momento de una aceleración repentina del crecimiento en la pubertad.[81]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCH corren el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor ante la terapia de remplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con señales deterioro y retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología puede resultar en una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[79]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Deficiencia de la hormona de crecimiento del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Composición corporal anómala y síndrome metabólico

Los adultos sobrevivientes de un TCH alogénico corren un riesgo de muerte prematura relacionada con episodios cardiovasculares que se multiplica por 2,3 en comparación con la población general.[82,83] Se desconoce en su mayor parte la etiología exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se ha indicado que una consecuencia del TCH es la progresión del síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), particularmente de resistencia a la insulina.[84-86]

En estudios de sobrevivientes de leucemia sometidos a tratamiento convencional comparados con aquellos sometidos a TCH, se encontró que los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgos cardíacos adversos que abarcan adiposidad central, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipidemia.[31,87,88] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndrome metabólico del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Obesidad sarcopénica

La relación entre la obesidad, la diabetes y el riesgo cardiovascular en la población general está bien establecida, pero la obesidad según lo determina el índice de masa corporal (IMC) no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCH.[88] Sin embargo, a pesar de contar con un IMC normal, los sobrevivientes de TCH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo se denomina obesidad sarcopénica y ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y eliminar la glucosa, lo que a la larga contribuye a la resistencia a la insulina.[89-91]

Datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes, y 81 hermanos sanos que participaron como grupo de control permiten indicar que los sobrevivientes de TCH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[92] Los sobrevivientes de TCH tuvieron un porcentaje de tejido adiposo significativamente más alto y una masa magra más baja que los controles. La resistencia a la insulina fue más significativa en los sobrevivientes de TCH que en los controles, y estos también presentaron una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como la alteración del colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Es de notar, que estas diferencias solo se establecieron en pacientes que recibieron ITC como parte del régimen de acondicionamiento para el trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

En un número limitado de estudios se abordó la densidad mineral ósea luego del TCH en niños.[93-99] Una proporción significativa de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o puntajes lumbares Z que mostraban osteopenia (18–33 %) u osteoporosis (6–21 %). Aunque se describieron factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ITC, irradiación craneoespinal, terapia con corticosteroides, EICH, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), la mayoría de las poblaciones de los estudios fueron demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multivariante que probara la importancia relativa de cada uno de estos factores.[100-110]

Algunos estudios de adultos mostraron con el tiempo mejorías de la densidad mineral ósea baja luego de un TCH;[98,111,112] sin embargo, esto está por verse en niños.

El tratamiento de los niños por lo general abarca un abordaje multifactorial, con complementos de calcio y vitamina D, disminución de la terapia con corticosteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños con esta afección no resulta clara.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteoporosis o fracturas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCH fue de 1 a 14 %; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, porque los pacientes quizá sean asintomáticos al inicio del ciclo. Dos estudios prospectivos mostraron una incidencia de 30 a 44 % mediante exámenes de detección por IRM rutinarios de posibles articulaciones afectadas.[97,113] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de 3 años luego de un TCH, con una mediana de aparición de cerca de 1 año. Entre las localizaciones más comunes están las rodillas (30–40 %), las caderas (19–24 %), y los hombros (9 %). La mayoría de los pacientes presentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[73,114-116]

En un informe prospectivo, los factores de riesgo por análisis multivariante incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; oportunidad relativa, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante notar que los factores previos al TCH, como la exposición a corticosteroides son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCH.[113] En un estudio retrospectivo de casos y controles anidados con 160 casos y 478 niños de control realizado por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se indicó que los factores de riesgo de osteonecrosis eran una edad mayor (>5 años), pertenecer al sexo femenino y la EICH crónica.[117]

Por lo general, el tratamiento consistió en disminuir al mínimo la terapia con corticosteroides y el remplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico hasta que presentan síntomas. Es de notar que, en un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, 4 presentaron una resolución completa y 2 presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[113] La observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo indica precaución en el manejo quirúrgico de lesiones asintomáticas.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteonecrosis del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia se presenta retraso, ausencia o falta de desarrollo puberal luego de un TCH. En 2 estudios se observaron retraso o insuficiencia puberal en 16 % de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, 72 % de aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 57 % de aquellas sometidas a ITC fraccionada. En los varones se notó desarrollo puberal incompleto o insuficiencia puberal en 14 % de quienes recibieron ciclofosfamida sola, 48 % en aquellos que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 58 % en aquellos sometidos a ITC.[72,118] Los varones que recibieron más de 24 Gy de radiación dirigida a los testículos presentaron azoospermia e insuficiencia en la producción de testosterona, lo que motivó la administración de complementos para desarrollar las características sexuales secundarias.[119]

Fertilidad

Mujeres

La exposición a la ciclofosfamida antes y después del trasplante es el factor que afecta la fertilidad que mejor se ha estudiado. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m2 de ciclofosfamida y preservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar de 25 a 30 g/m2. Aunque los efectos adicionales que añaden las exposiciones pretrasplante a la ciclofosfamida y otras sustancias no se cuantificaron en los estudios, estas exposiciones además de la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia ovárica en 65 a 84 % de las mujeres sometidas a TCH mielosupresor.[120-123] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ITC como parte del régimen preparatorio se relaciona con una función ovárica más precaria. Ser más joven en el momento del TCH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[124,125] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Los estudios de embarazo constituyen un reto porque raras veces los datos indican si los individuos están tratando de concebir. Sin embargo, un estudio numeroso sobre el embarazo en sobrevivientes pediátricos y adultos de un trasplante mielosupresor mostró fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5 %).[120] Entre las mujeres que intentan concebir, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m2 sin exposición pretrasplante) tuvieron la mayor probabilidad de embarazo (56 de 103, 54 %), mientras que aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida mielosupresora (0 de 73, 0 %) o ITC (7 de 532, 1,3 %) tuvieron tasas de embarazo mucho más bajas.

Hombres

La capacidad de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y ciertos tipos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se vuelven azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[126] Luego de un TCH, 48 a 85 % presentan insuficiencia gonadal.[120,126,127] En un estudio se comprobó que los hombres que reciben ciclofosfamida fecundaron solo 24 % de las veces en comparación con 6,5 % de los hombres que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 1,3 % de aquellos sometidos a ITC.[120] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efecto de los regímenes no mielosupresores de toxicidad e intensidad reducida

A partir de datos probatorios evidentes del efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, el uso de los regímenes no mielosupresores de intensidad y toxicidad reducida presenta una mayor probabilidad de conservar la capacidad reproductiva luego de un TCH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes consisten en casos únicos. Los informes de registros comienzan a describir el embarazo luego de estos procedimientos.[123] Además, en un estudio de un solo centro, se comparó la administración de busulfano/ciclofosfamida mielosupresora con fludarabina/melfalán de intensidad reducida.[128][Grado de comprobación: 3iiiC] Se presentó pubertad espontánea en 56 % de las niñas y en 89 % de los niños después de la administración de busulfano/ciclofosfamida mientras que, 90 % de las niñas y todos los niños del grupo de fludarabina/melfalán entraron de modo espontáneo en la pubertad (P = 0,012). El número de niñas (61 %) acondicionadas con busulfano/ciclofosfamida que necesitaron reemplazo hormonal fue significativamente más alto que el número de niñas del grupo de fludarabina/melfalán (10,5 %; P = 0,012). En los niños, no se observaron diferencias entre los dos grupos de acondicionamiento en el momento del aumento de la hormona folículo estimulante (mediana a 4 años en el grupo de fludarabina/melfalán vs. 6 años en el grupo de busulfano/ciclofosfamida). Mientras que los dos regímenes tienen efectos similares en el testículo, parece que el funcionamiento ovárico se conserva mejor en las niñas sometidas a trasplante de células madre con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCH se observan dos formas de disfunción pulmonar crónica:[129-134]

  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar oscila entre 10 y 40 % según la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCH, la definición que se aplicó y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que, el depósito de colágeno y la formación de fibrosis ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva) son hallazgos patológicos subyacentes.[135]

La forma más frecuente de enfermedad pulmonar obstructiva luego de un TCH es la bronquiolitis obliterante.[131,134,136,137] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva progresiva.[129]

Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la EICH crónica de pulmón; esta comienza entre 6 y 20 meses después de un TCH. Las pruebas del funcionamiento pulmonar indican una enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO), o sin esta.

Los factores de riesgo de bronquiolitis obliterante son los siguientes:[129,136]

  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Neumopatías infecciosas simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • EICH aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes incompatibles.
  • Acondicionamiento con dosis altas (vs. intensidad reducida).

El curso clínico de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia respiratoria progresiva y debilitante a pesar del inicio de una inmunodepresión mejorada.

La enfermedad restrictiva de pulmón se define por reducciones de la CVF, capacidad pulmonar total (CPT) y la DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, el cociente VEF1/CVF se mantiene en casi 100 %. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCH y se notificó en 25 a 45 % de los pacientes al cumplirse 100 días.[129] Es importante notar que las disminuciones de la CPT o la CVF que se presentan a los 100 días y al año luego del TCH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. En informes iniciales se indicó que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios posteriores revelaron enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCH.[138]

La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltrados difusos, periféricos y esponjosos congruentes con consolidación del espacio aéreo. Aunque los informes dan cuenta de que menos de 10 % de los receptores de TCH presentan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada esta se relaciona mucho con la EICH crónica y aguda previa.[135]

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indican. Desafortunadamente, resulta limitada la respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva ante múltiples fármacos, como corticosteroides, ciclosporina, tacrolimús y azatioprina.[139] La presunta función del factor de necrosis tumoral-α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[140]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos secundarios en el aparato urinario

Enfermedad renal

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica enfermedad renal crónica. Hay muchas formas clínicas de la enfermedad renal crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad del inhibidor de calcineurina, lesión renal aguda y enfermedad renal crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la enfermedad renal crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que la EICH crónica y aguda podrían ser una causa cercana de lesión renal.[31]

En una revisión sistemática de 9317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCH, aproximadamente 16,6 % (intervalo de 3,6 a 89 %) de los pacientes presentaron enfermedad renal crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73m2 dentro del primer año posterior al trasplante.[141] La incidencia acumulada de enfermedad renal crónica que se presenta aproximadamente 5 años después del trasplante oscila entre 4,4 y 44,3 %, según el tipo de trasplante y el estadio de la enfermedad renal crónica.[142,143] Las tasas de mortalidad entre pacientes con enfermedad renal crónica en este entorno son más altas que en aquellos receptores de trasplante que conservan una función renal normal, aunque en los estudios se controlen las comorbilidades.[144]

Después de un TCH, es importante tratar la hipertensión de manera intensiva en los pacientes, en particular en aquellos tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Se necesitan más estudios para determinar si los pacientes que después de un TCH tienen albuminuria e hipertensión se benefician del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina, pero un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor de la ECA, si mostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[145]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un constructo multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y bienestar en relación con el efecto de los problemas de salud en la calidad de vida en general.[146,147] Muchos estudios denotan que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[148]

  • Lapso posterior al TCH: la CVRS es peor ante un TCH más reciente.
  • Tipo de trasplante: las personas que reciben un TCH de un donante no emparentado tienen una peor CVRS que los que reciben TCH autógenos o alogénicos de donante emparentado.
  • Presencia o ausencia de una secuela relacionada con un TCH: la CVRS es peor ante una EICH crónica.

Los factores anteriores a un TCH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño mostraron que afectan la CVRS.[149] Varios grupos también han identificado la importancia de la tensión de los padres antes de un TCH en su evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCH.[149-153] En un informe de las trayectorias de la CVRS después de 12 meses de un TCH, se notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más profunda de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. Otro estudio informó que un funcionamiento emocional comprometido, grados altos de preocupación, reducción de la comunicación durante el período de recuperación aguda tuvieron un efecto negativo en la CVRS 1 año después de un TCH.[154] En estudios longitudinales se identificó un vínculo entre los siguientes factores de riesgo de referencia con la trayectoria de la CVRS luego de un TCH:

  • Edad del niño (a mayor edad peor CVRS).[149,155,156]
  • Sexo del niño (mujeres, CVRS más precaria).[156]
  • Evaluadores (las madres notifican una CVRS más baja que los padres; ambos padres notifican una CVRS más baja que los niños).[157,158]
  • Concordancia por lengua materna o por sexo de los evaluadores (pares concordantes, CVRS más alta).[159]
  • Sufrimiento emocional de los padres (mayor sufrimiento emocional de los padres, CVRS más precaria).[155]
  • Etnia del niño (afroamericano, mejor CVRS).[156]

En un informe sobre el efecto de complicaciones específicas del TCH en la CVRS, se indicó que la CVRS fue peor en los niños con toxicidad orgánica grave, infección sistémica o EICH.[150] En estudios transversales en el entorno pediátrico se informa que la CVRS entre sobrevivientes a 5 años o más del TCH es razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos parecen afectar de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCH (leucemia mielógena aguda, peor CVRS) y la intensidad de la terapia previa al TCH se identificaron como factores que afectan la CVRS luego de un TCH.[160,161] Finalmente, en otro estudio transversal de niños al cabo de 5 a 10 años de un TCH, se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño pueden inducirlos a ser padres sobreprotectores.[153]

Resultados funcionales

Informe del médico sobre el desempeño físico

Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo entre los niños sobrevivientes de un TCH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja. En un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se empleó la escala de desempeño de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCH (supervivencia ≥5 años).[162] En esta cohorte, 40 % de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo 19 % presentaron puntajes de Karnofsky menores que 100. Siete por ciento tuvieron puntajes de menos de 80, que se definió como incapacidad de trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas similarmente bajas de desempeño funcional precario evaluado por médicos.[160,163] Entre 50 sobrevivientes de TCH alogénico tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[163] Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnofsky 10 años después de un TCH fue de 90.[160]

Autonotificación del desempeño físico

Los autoinformes y los datos provistos por los apoderados de los sobrevivientes de TCH infantil indican tasas similares bajas de pérdida funcional. En un estudio se evaluó a 22 sobrevivientes de TCH infantil alogénico (media de edad al momento del TCH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no se notificaron diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de rendimiento.[164] Otro estudio comparó un grupo de sobrevivientes sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[165] No hubo diferencias entre los grupo en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.

Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCH infantil, 17 % informaron limitaciones en el rendimiento físico a largo plazo en comparación con 8,7 % de un grupo de comparación de hermanos.[166] Además, en un estudio en Seattle se evaluó el funcionamiento físico en 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a un trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados media desviación estándar por debajo en las subescalas de funcionamiento físico, desempeño físico y componente sumario físico de la SF-36, una medida de la calidad de vida.[161] Por último, en un estudio sueco también se identificó una salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCH después de una mediana de tiempo de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en cuanto a funcionamiento físico (90,2 para sobrevivientes de TCH vs. 95,3 para la población), satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCH vs. 78,7 para la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCH vs. 84,9 para la población).[160]

Medición del desempeño físico

En el entorno pediátrico, las mediciones objetivas del funcionamiento en el paciente de TCH y la población sobreviviente son indicios de que la pérdida de capacidad física quizá sea un problema mayor de lo que se reveló en estudios que dependen de los datos del médico o los autonotificados. En los estudios en los que se mide la capacidad cardiopulmonar se observó lo siguiente:

  • En un estudio se usó la capacidad para ejercitarse medida por cicloergometría en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes antes del TCH, 31 paciente 1 año después del TCH y 70 controles sanos.[167] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo pre-TCH, 24 ml/kg/min en el grupo post-TCH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCH, 62 % de los casos de diagnóstico de cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo por consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos.
  • En otro estudio, se examinó la capacidad de ejercicio de 31 sobrevivientes de TCH infantil con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, 25,8 % de los sobrevivientes de TCH presentaron una capacidad de ejercicio de 70 a 79 % de la categoría pronosticada y 41,9 % tenían una capacidad de ejercicio de menos de 70 % de la categoría pronosticada.[168]
  • En un tercer estudio de capacidad de ejercicio de 33 sobrevivientes de TCH que recibieron trasplantes a una media de edad de 11,3 años, se encontró que a los 5 años del TCH, solo 4 de 33 sobrevivientes tuvieron un puntaje por encima del percentil 75 en una prueba seriada de cicloergometría.[169]
Factores pronósticos de desempeño físico precario

En el BMTSS, se encontraron relaciones entre la EICH crónica, las cardiopatías, la inmunodepresión o el tratamiento de una segunda neoplasia maligna y los resultados precarios en el desempeño físico.[170] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se relacionó con enfermedad mieloide.[161]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones han formulado pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCH. El CIBMTR junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT), y en cooperación con otros cinco grupos internacionales de trasplante, publicaron recomendaciones de consenso para la práctica de exámenes de detección y prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCH.[171] Aunque algunos retos del entorno pediátrico se abordan en estas pautas, no se incluyen muchos temas importantes en pediatría. Algunos de estos temas se han abordado parcialmente en pautas generales publicadas por el Children's Oncology Group (COG) y otros grupos oncológicos infantiles (Reino unido, Escocia y Holanda). A fin de abordar la falta datos más precisos propios del entorno pediátrico sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó seis documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de los grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y el grupo del Reino Unido) junto con recomendaciones de expertos en aspectos propios del entorno pediátrico.[8,31,62,172-174] Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de las pautas de seguimiento específicas del entorno pediátrico aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y pautas del PBMTC proveen el esquema más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCH en niños.[62]

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  173. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011. [PUBMED Abstract]
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Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este sumario (09/19/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el uso del trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento del cáncer infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez son:

  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/tch-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 19 de septiembre de 2017

La mayor parte del texto que se encuentra en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer puede copiarse o usarse con toda libertad. Se deberá dar crédito al Instituto Nacional del Cáncer como fuente de esta información e incluir un enlace a esta página, p. ej., “Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud fue publicado originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer”.

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