Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los astrocitomas infantiles

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores encefálicos infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1,2] Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor encefálico, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la observación de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los tumores encefálicos primarios son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. Los tumores encefálicos se clasifican según sus características histológicas, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético-moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.

Se cree que los gliomas surgen a partir de los precursores de los gliocitos, que se encuentran en el encéfalo y la médula espinal. Los gliomas se denominan de acuerdo con el subtipo clinicopatológico e histológico. Por ejemplo, los astrocitomas surgen a partir de los astrocitos; los tumores oligodendrogliales a partir de los oligodendrocitos; y los gliomas mixtos a partir de una combinación de oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos. El astrocitoma es el tipo de glioma que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños.

Según la clasificación de tumores encefálicos de la OMS, los gliomas se subclasifican en tumores de grado bajo (grados I y II) o alto (grados III y IV). Los niños con tumores de grado bajo tienen un pronóstico relativamente favorable; en particular, cuando los tumores se pueden resecar por completo. En general, los niños con tumores de grado alto tienen un pronóstico menos favorable, pero depende del subtipo.

Características anatómicas

Los astrocitomas infantiles se presentan en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC). En el Cuadro 3 se muestra el sitio más común de cada tipo de tumor en el SNC.

Ampliar Dibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y  bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo  y la médula espinal.
Anatomía interna del encéfalo; se observa el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico, la médula espinal, el nervio óptico, el hipotálamo y otras partes del encéfalo.

Características clínicas

Los síntomas de presentación de los astrocitomas infantiles dependen de los siguientes aspectos:

  • Ubicación en el SNC.
  • Tamaño del tumor.
  • Tasa de crecimiento tumoral.
  • Edad cronológica y de desarrollo del niño.

En los lactantes y niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que surgen en el hipotálamo en ocasiones producen síndrome diencefálico, que se manifiesta por un retraso en el desarrollo de un niño demacrado, aparentemente eufórico. Es posible que estos niños no presenten otras manifestaciones neurológicas, pero pueden tener macrocefalia, letargo intermitente y deficiencia visual.[4]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del astrocitoma se limita, con frecuencia, a imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo y de la columna vertebral. A veces la resonancia magnética de la columna vertebral se realiza al comienzo con la IRM del encéfalo para excluir las metástasis del eje encefalomedular.

Las tomografías computarizadas (TC) y las tomografías con emisión de positrones (TEP) no se suelen emplear para definir las características de presuntos gliomas. En niños con esta enfermedad, tampoco es común el uso de la punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo en busca de células tumorales circulantes.

Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial

La clasificación patológica de los tumores encefálicos infantiles es un área de especialización en desarrollo. Es muy recomendable que un neuropatólogo con conocimientos especializados en esta área realice un examen del tejido de diagnóstico.

Los tipos tumorales se definen según el posible origen del gliocito:

  • Astrocitomas (astrocitos).
  • Tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos).
  • Gliomas mixtos (los tipos celulares de origen incluyen oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos).
  • Tumores neuronales y gliales mixtos.

Grado histológico de los astrocitomas según la Organización Mundial de la Salud

De acuerdo con la tipificación histológica de los tumores del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se clasifican según el subtipo clinicopatológico e histológico, y se les asigna un grado (grado I a IV).[1]

Con frecuencia, se hace referencia a los grados histológicos de la OMS como gliomas de grado bajo o de grado alto (consultar el Cuadro 1).

En los criterios de la OMS de 2016 se comenzaron a emplear datos moleculares para diagnosticar algunos tumores porque en las pruebas cumulativas publicadas se fundamenta que, en general, las alteraciones biológicas comunes inician la actividad tumoral. En los gliomas del SNC, esto se manifiesta en los cambios de la clasificación de los gliomas difusos, que se agrupan por las mutaciones oncoiniciadoras y no por las similitudes en las características histopatológicas.[2] Hay dos gliomas difusos que ya no se consideran entidades separadas: el astrocitoma fibrilar y el astrocitoma protoplásmico. También se incluye el glioblastoma epitelioide como una nueva variante provisoria, que es un subtipo de glioblastoma con IDH natural.

Cuadro 1. Grado histológico y clasificación correspondiente de los tumores del sistema nervioso central según la Organización Mundial de la Salud
Grado histológico según la OMS Clasificación del grado
I Grado bajo
II Grado bajo
III Grado alto
IV Grado alto
Cuadro 2. Clasificación y grado histológico de 2016 de los tumores astrocíticos según la Organización Mundial de la Saluda
Tipo Grado histológico según la OMS
aAdaptado de Louis et al.[2]
bEn 2007, la OMS determinó que la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico puede ser una variante agresiva y más propensa a diseminarse, y se reclasificó como tumor de grado II.[1,2,5] En 2016, la OMS sugirió no clasificar la variante pilomixoide hasta que se definiera el comportamiento de la variante en otros estudios.[2]
Tumores astrocíticos difusos:  
—Astrocitoma difuso, con mutación de IDH II
—Astrocitoma anaplásico, con mutación de IDH III
—Glioblastoma, con IDH natural IV
—Glioblastoma, con mutación de IDH IV
—Glioma difuso de la línea media, con mutación de H3K27M IV
Otros tumores astrocíticos:  
—Astrocitoma pilocítico I
—Astrocitoma pilomixoide Grado inciertob
—Xantoastrocitoma pleomórficoII
—Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásicoIII
—Astrocitoma subependimario de células gigantesI
Otros gliomas:  
—Glioma angiocéntrico I
—Glioma coroideo del tercer ventrículo II
—AstroblastomaGrado inciertob

Localización en el sistema nervioso central

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial pueden surgir en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC), aunque cada tipo tumoral tiende a tener localizaciones comunes (consultar el Cuadro 3).

Cuadro 3. Localizaciones comunes de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial en el sistema nervioso central
Tipo tumoral Localización común en el SNC
Astrocitoma pilocítico Nervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, hemisferios cerebrales, cerebelo y tronco encefálico, y médula espinal (poco frecuente)
Xantoastrocitoma pleomórfico Ubicación superficial en el cerebro (preferentemente en el lóbulo temporal)
Astrocitoma difuso Cerebro (lóbulos frontal y temporal), tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico, quiasma óptico, vía óptica, hipotálamo y tálamo
Astrocitoma anaplásico, glioblastoma Cerebro; en ocasiones, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal

Más de 80 % de los astrocitomas ubicados en el cerebelo son de grado bajo (pilocíticos de grado I) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos en el cerebelo son poco frecuentes.[1,2] La presencia de ciertas características histológicas (por ejemplo, tasa de MIB-1, anaplasia) se han usado de forma retrospectiva para pronosticar la supervivencia sin complicaciones en los astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo u otros sitios.[6-8]

Los astrocitomas que surgen en el tronco encefálico son de grado alto o de grado bajo; la frecuencia de cada tipo depende, en gran medida, de la ubicación del tumor en el tronco encefálico.[9,10] Los tumores que no comprometen la protuberancia son, en su gran mayoría, gliomas de grado bajo (por ejemplo, gliomas tectales del mesencéfalo), mientras que los tumores ubicados de forma exclusiva en la protuberancia sin componentes exofíticos son, en gran medida, gliomas de grado alto (por ejemplo, gliomas pontinos intrínsecos difusos con el genotipo con mutación de H3K27M).[9,10] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Los astrocitomas de grado alto son, a menudo, localmente invasivos y extensos, y tienden a presentarse por encima de la tienda, en el cerebro.[11,12] En ocasiones, hay diseminación por vía del espacio subaracnóideo. Se han presentado metástasis por fuera del SNC, pero son bastante infrecuentes hasta que se presenten recaídas locales múltiples.

La gliomatosis cerebral ya no se considera una entidad diferenciada, sino un crecimiento que se halla en algunos gliomas difusos. No obstante, la descripción engloba el compromiso generalizado de los hemisferios cerebrales que suele presentarse con diseminación hacia la parte inferior y afecta el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] En escasas ocasiones, surge en el cerebelo y se disemina rostralmente.[13] Las células neoplásicas son, con mayor frecuencia, astrocitos pero, en algunos casos, son oligodendroglía. En ocasiones responden al tratamiento inicial, pero en general tienen un pronóstico adverso.[14]

Neurofibromatosis tipo 1

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) son más propensos a presentar astrocitomas de grado I y de grado II de la OMS en la vía visual (óptica); alrededor de 20 % de todos los pacientes de NF1 presentará un glioma en la vía óptica. En estos pacientes, el tumor quizás se encuentre en los exámenes de detección cuando el niño está asintomático o presenta deficiencias visuales o neurológicas aparentemente estables.

Con frecuencia, no se obtiene la confirmación patológica en los pacientes asintomáticos; cuando se realizan las biopsias, se ha encontrado que estos tumores son predominantemente astrocitomas pilocíticos (grado I) en lugar de astrocitomas difusos de grado alto.[2,5,15-17]

En general, no es necesario tratar los tumores que se hallan de forma casual al realizar una exploración de neuroimaginología de vigilancia. Es posible que las lesiones sintomáticas o con avance observado en las imágenes radiográficas necesiten tratamiento.[18]

Esclerosis tuberosa

Los pacientes con esclerosis tuberosa tienen predisposición a presentar gliomas de grado bajo, en especial, astrocitomas subependimarios de células gigantes.[19] Las mutaciones de TSC1 o TSC2 causan alteraciones de las vías que repercuten en la vía del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), que conlleva a un aumento de proliferación. Se ha observado que los astrocitomas subependimarios de células gigantes son sensibles a abordajes dirigidos con inhibición de la vía del mTOR.[20]

Alteraciones genómicas

Gliomas de grado bajo

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.

La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[21-25] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero es menos común en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[21,22,26-31]

La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin avance [SSA] y supervivencia general [SG]) en un informe en el que se describieron a niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[30] Sin embargo, otros factores, como la deleción de CDKN2A, la ganancia de cromosoma 7 completo y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación de BRAF en el desenlace.[32]; [33][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Es infrecuente que un glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 evolucione hasta convertirse en un glioma de grado alto.[34]

La activación de BRAF por medio de la fusión BRAF-KIAA1549 también se describió en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[29,30]

Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que pueden activar la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones de RAS y mutaciones puntuales BRAF V600E).[22,24,25,35] También se observan mutaciones puntuales BRAF V600E en los gliomas no pilocíticos infantiles de grado bajo, incluso en el ganglioglioma, el ganglioglioma infantil desmoplásico y en casi dos tercios de los xantoastrocitomas pleomórficos.[36-38] En un estudio retrospectivo de 53 niños con gangliogliomas, se observó la tinción de BRAF V600E en alrededor de 40 % de los tumores. La supervivencia sin recidiva a 5 años fue peor en los tumores con la mutación V600E (cerca de 60 %) que en los tumores que no tiñeron la V600E (cerca de 80 %).[39] De igual forma, la SSA a 5 años de los niños con astrocitomas diencefálicos de grado bajo con mutación BRAF V600E fue de 22 %, en comparación con la de los niños con BRAF natural que fue de 52 %.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La frecuencia de la mutación BRAF V600E fue significativamente más alta en los gliomas infantiles de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) que la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[34]

Se ha observado que gran parte de los gliomas angiocéntricos albergan fusiones MYB-QKI, una presunta mutación oncoiniciadora para esta clase de gliomas relativamente infrecuentes.[41]

Al igual que el defecto de la activación de la vía ERK/MAPK de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), las alteraciones genómicas que producen activación de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con la NF1.[28]

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1, PTPN11 y en genes de fusión de NTRK2.[42] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones notificadas con más frecuencia (hasta en 53 % de los tumores) fueron los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[43,44]

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tiene una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce una activación del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños corren el riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. En vista de que la oncoiniciación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes se produce por activación del mTOR, los inhibidores del mTOR son fármacos activos capaces de inducir la regresión tumoral en los niños con estos tumores.[45]

Gliomas de grado alto

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en particular el glioblastoma multiforme, son diferentes de aquellos que se presentan en los adultos.[46-49]

  • En comparación con los tumores de adultos, los gliomas infantiles de grado alto exhiben con menos frecuencia alteraciones genómicas en PTEN y EGFR; sin embargo, exhiben con más frecuencia alteraciones genómicas de PDGF/PDGFR y mutaciones en los genes de las histonas (principalmente en la histona 3.3 [H3F3A], pero también en la histona 3.1 [HIST1H3B]).
  • Aunque se creía que los tumores del glioblastoma multiforme infantil tenían una relación más estrecha con los tumores del glioblastoma multiforme secundario en adultos, en los que hay una trasformación gradual desde los gliomas de grado bajo hasta los gliomas de grado alto, y que en su mayoría presentan mutaciones de IDH1 y de IDH2, estas últimas se observan en pocas ocasiones en niños menores de 15 años con gliomas de grado alto.[50-52] Se observan mutaciones de IDH1 en adolescentes de más edad con gliomas de grado alto.[49,52,53]

Con base en patrones epigenéticos (metilación del ADN), los tumores del glioblastoma multiforme infantil se separan en subgrupos relativamente diferentes con ganancias o pérdidas distintivas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas.[52,53] Hay dos subgrupos con mutaciones recurrentes identificables de H3F3A (el gen que codifica la histona 3.3); ello indica una alteración de los mecanismos reguladores epigenéticos; el subgrupo más reconocido presenta mutaciones en K27 (lisina 27) y el otro grupo presenta mutaciones en G34 (glicina 34). Los subgrupos son los siguientes:

  • Mutación del H3F3A en K27: el conglomerado de K27 se presenta principalmente a mediados de la niñez (mediana de edad, aproximadamente 10 años) y es, más que todo, de línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tiene un pronóstico muy adverso. Con frecuencia, estos tumores también tienen mutaciones del TP53. Los gliomas talámicos de grado alto en adolescentes mayores y adultos jóvenes también exhiben una tasa alta de mutaciones de H3F3A en K27.[54] La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) agrupa estos cánceres en una sola entidad, el glioma difuso de línea media, con mutación de H3 K27M.[2]
  • Mutación de H3F3A en G34: el segundo conglomerado tumoral de la mutación de H3F3A, el agrupamiento G34, se encuentra, en cierta medida, en niños grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años); surge de forma exclusiva en la corteza cerebral y tiene un pronóstico un poco más alentador.[52,53] Los conglomerados de G34 también tienen mutaciones de TP53 e hipometilación extendida en todo el genoma. Los pacientes con mutaciones de H3F3A presentan un riesgo alto de fracaso terapéutico, pero el pronóstico es aún más desfavorable para los pacientes con mutaciones de K27M.[53]

Las mutaciones de H3F3A en K27 y G34 parecen ser exclusivas de los gliomas de grado alto y no se han observado en otros tumores encefálicos infantiles.[55] Ambas mutaciones inducen patrones de metilación de ADN característicos en comparación con los patrones observados en los tumores con mutación de IDH, que se presentan en adultos jóvenes.[50-52,55,56]

Los pacientes de glioblastoma multiforme infantil con tumores que presentan mutaciones de IDH1 son casi de forma exclusiva adolescentes mayores (mediana de edad para el grupo pediátrico, 16 años) con tumores hemisféricos. Los casos con mutación de IDH1 a menudo exhiben mutaciones de TP53, metilación del promotor de MGMT y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[52,53] En el entorno pediátrico, los pacientes infantiles con mutaciones de IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes de glioblastoma multiforme infantil.

En un cuarto grupo de pacientes de glioblastoma multiforme infantil, identificados mediante análisis de metilación del ADN, no se observan las mutaciones de histonas y de IDH1. Este grupo heterogéneo presenta tasas más altas de amplificación de genes en comparación con otros subtipos de glioblastoma multiforme infantil. Los genes amplificados más comunes son: PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN.[52,53]

El análisis de metilación del ADN del tejido tumoral puede identificar tumores infantiles con un diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme, pero con las características moleculares de otros gliomas infantiles. Por ejemplo, en un estudio se halló que alrededor de 14 % de los pacientes con un diagnóstico de glioblastoma multiforme presentaron características moleculares vinculadas con xantoastrocitomas pleomórficos (por ejemplo, tasas altas de mutaciones BRAF V600E).[53]

En comparación con los tumores de niños de mayor edad, los lactantes y los niños de corta edad con diagnóstico de glioblastoma multiforme presentan tumores con características moleculares inconfundibles. En un informe se aplicó el análisis de metilación del ADN a los tumores de glioblastoma multiforme de un grupo de pacientes (alrededor de 7 % de pacientes pediátricos con un diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme) que presentaban tumores con características moleculares congruentes con los gliomas de grado bajo. La mediana de edad para este grupo de pacientes fue de 1 año, con un pronóstico favorable (supervivencia general a 3 años, alrededor de 90 %).[53] En un segundo informe se investigó la pérdida y ganancia del número de copias génicas y el estado de mutación de determinados genes de los tumores de glioblastoma multiforme en niños menores de 36 meses.[57] Las tasas considerables de alteraciones moleculares que se observaron en los niños de mayor edad (por ejemplo, K27M, pérdida de CDKN2A, amplificación de PDGFRA y mutaciones en el promotor de TERT) fueron poco frecuentes en estos niños de corta edad, y en algunos casos se observaron anomalías nuevas (por ejemplo, pérdida del SNORD en el cromosoma 14q32).

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. Siete de 18 pacientes (alrededor de 40 %) con glioma de grado alto secundario tenían mutaciones BRAF V600E y 8 de 14 casos (57 %) presentaron alteraciones de CDKN2A.[34]

Pronóstico

Astrocitomas de grado bajo

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, para las lesiones de grado I delimitadas cuando es posible realizar una escisión completa.[11,12,58-62] Cuando se presenta diseminación tumoral es, a menudo, por extensión contigua; es posible la diseminación a otros sitios del SNC, pero es poco frecuente.[63,64] Aunque la metástasis no es frecuente, en ocasiones los tumores son de origen multifocal; en particular, cuando se relacionan con la NF1.

Las siguientes son las características pronósticas desfavorables de los astrocitomas infantiles de grado bajo:[65-67]

  • Edad temprana.
  • Características histológicas difusas, en especial con mutación de IDH.
  • Incapacidad para realizar una resección completa.
  • Síndrome diencefálico.
  • Hipertensión intracraneal en el cuadro clínico inicial.
  • Metástasis. Cuando ocurren metástasis, estas se vinculan con un desenlace precario a largo plazo.[68] Sin embargo, es cada vez más evidente que el pronóstico depende en gran parte de características moleculares específicas integradas con la clasificación patológica estándar.

En los pacientes con astrocitoma pilocítico, un índice elevado del marcador MIB-1, un marcador de actividad de proliferación celular, se relaciona con una SSA más corta.[8] Una fusión BRAF-KIAA, que se encuentra en los tumores pilocíticos, confiere un mejor desenlace clínico.[30]

Los niños con tumores aislados del nervio óptico tienen un mejor pronóstico que aquellos con lesiones que comprometen el quiasma o que se extienden por la vía óptica.[69-72]; [73][Grado de comprobación: 3iiC] Los niños con NF1 también tienen un mejor pronóstico, en particular, cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos en el momento del examen de detección.[69,74]

Astrocitomas de grado alto

Si bien los astrocitomas de grado alto tienen por lo general un pronóstico adverso en los niños más pequeños, aquellos con astrocitomas anaplásicos en los que es posible realizar una resección macroscópica completa tienen mejor pronóstico,[60,75,76] al igual que en el caso de niños con tumores sin mutación de H3K27M.

Los subtipos moleculares del glioblastoma multiforme infantil poseen significación pronóstica.[53] Los pacientes que tienen tumores con mutaciones en la histona de K27M presentan el peor pronóstico, con tasas de supervivencia a 3 años inferiores a 5 %. Los pacientes que tienen tumores con mutaciones de IDH1 parecen presentar el mejor pronóstico de los casos de glioblastoma multiforme infantil, mientras que los pacientes con mutaciones en la histona de G34 y los pacientes que no tienen mutaciones de histonas ni de IDH1 presentan un pronóstico intermedio (SG a los 3 años de alrededor de 30 %). En un análisis multivariante con factores moleculares y clínicos, se observaron amplificaciones génicas y mutaciones de K27M que se vincularon con un pronóstico más precario; mientras que la presencia de las mutaciones de IDH1 se vinculó con un pronóstico más favorable.[53]

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Información sobre los estadios de los astrocitomas infantiles

No hay un sistema de estadificación ampliamente reconocido para los astrocitomas infantiles. Para fines de este sumario, los astrocitomas infantiles se describirán de la siguiente manera:

  • Astrocitomas de grado bajo —grado I y II— (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos y astrocitomas difusos).
    • Recién diagnosticados.
    • Recidivantes.
  • Astrocitomas de grado alto —grado III y IV— (astrocitomas anaplásicos y glioblastomas).
    • Recién diagnosticados.
    • Recidivantes.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los astrocitomas infantiles

Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se lograron como resultado de estudios o ensayos clínicos en los que se ha intentado superar el mejor tratamiento aceptado disponible. Los ensayos clínicos infantiles se diseñan para comparar tratamientos nuevos con tratamientos aceptados actualmente como estándar. Esta comparación se puede realizar en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo y la comparación de los resultados con aquellos obtenidos anteriormente con el tratamiento vigente. Debido a que el cáncer infantil es relativamente poco frecuente, todos los pacientes con tumores encefálicos se deben considerar aptos para ingresar en un ensayo clínico.

Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores encefálicos infantiles. La administración de radioterapia dirigida a los tumores encefálicos infantiles es muy exigente desde el punto de vista técnico y se debe realizar en centros especializados en ese campo para garantizar resultados óptimos.

Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes en el crecimiento y el desarrollo neurológicos después de la radioterapia, en particular, en los niños más pequeños.[1-3] Además, hay otras complicaciones menos frecuentes de la radioterapia, como los accidentes cerebrovasculares.[4] Debido a esto, está en estudio la función de la quimioterapia para permitir diferir la administración de la radioterapia; los resultados preliminares indican que se puede usar quimioterapia para posponer y, algunas veces, obviar la necesidad de radioterapia en niños con lesiones benignas y malignas.[5] El tratamiento a largo plazo de estos pacientes es complejo y exige un enfoque multidisciplinario.

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Astrocitomas infantiles de grado bajo:  
  Astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados Observación
Cirugía
Terapia adyuvante (para los tumores parcialmente resecados):
Observación
Radioterapia
Segunda cirugía
Quimioterapia
Terapia dirigida (para los astrocitomas subependimarios de células gigantes)
  Astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes Segunda cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Terapia dirigida, con quimioterapia o sin esta
Astrocitomas infantiles de grado alto:  
  Astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticados Cirugía
Terapia adyuvante:
Radioterapia
Quimioterapia
  Astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes Cirugía (no se considera tratamiento estándar)
Quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre (no se considera tratamiento estándar)
Terapia dirigida con un inhibidor de BRAF, para pacientes con una mutación BRAF V600E (no se considera tratamiento estándar)
Participación en ensayo clínico de fase temprana (no se considera tratamiento estándar)
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Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo

Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores encefálicos infantiles.

En los lactantes y los niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que se presentan en el hipotálamo dificultan la cirugía; en consecuencia, no siempre se realizan biopsias. Esto ocurre, en particular, en los pacientes de neurofibromatosis tipo 1 (NF1).[1] Cuando se relacionan con la NF1, los tumores pueden ser de origen multifocal.

En los niños con astrocitomas de grado bajo en la vía óptica, no solo se deben tener en cuenta opciones de tratamiento para mejorar la supervivencia, sino para estabilizar la función visual.[2,3]

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados:

  1. Observación.
  2. Cirugía.
  3. Terapia adyuvante.

Observación

La observación, cuando no hay ninguna intervención, es una opción para los pacientes con NF1 o masas asintomáticas que se descubren de forma casual.[4-7] Se han notificado regresiones espontáneas de los gliomas en la vía óptica de niños con NF1 o sin esta.[8-10]

Cirugía

La resección quirúrgica es el tratamiento primario del astrocitoma infantil de grado bajo [1,4,5,11] y la ubicación tumoral determina la viabilidad quirúrgica.

  • Cerebelo: se logra obtener una resección completa o casi completa en 90 a 95 % de los pacientes con tumores pilocíticos en el cerebelo.[11]
  • Nervio óptico: en los niños con lesiones aisladas del nervio óptico y síntomas de evolución, si bien la resección quirúrgica completa es curativa, por lo general, produce ceguera en el ojo afectado.
  • Estructuras de la línea media (hipotálamo, tálamo, tronco encefálico y médula espinal): es posible que los astrocitomas de grado bajo que se presentan en las estructuras de la línea media se resequen de forma radical; como resultado, se debe controlar la enfermedad a largo plazo.[8,9,12]; [13][Grado de comprobación: 3iiiA] Este tipo de resección genera secuelas neurológicas importantes, en particular, en los niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico.[8]; [14][Grado de comprobación: 3iC] Dada la naturaleza infiltrante de algunas lesiones profundamente arraigadas, es posible que la resección quirúrgica extensa no sea adecuada y solo se considere una biopsia.[15][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • Cerebro: los tumores hemisféricos de grado I delimitados son, a menudo, aptos para una resección quirúrgica total.[16]
  • Difuso: es probable que los astrocitomas difusos sean menos aptos para una resección total, lo que parece contribuir a un resultado más precario.

En algunos astrocitomas de grado bajo, es posible realizar un resecado quirúrgico de forma más inocua.[17] Después de la resección, se obtienen imágenes por resonancia magnética de inmediato (en las 48 horas a partir de la resección, según los criterios del Children´s Oncology Group [COG]). Luego, se realizan exploraciones de vigilancia de forma periódica para los tumores resecados por completo, aunque no es clara su utilidad después de los 3 a 6 meses iniciales del período posoperatorio.[18]; [19][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Se identificaron los factores relacionados con el resultado de los niños con gliomas de grado bajo tratados con cirugía seguida de observación en el estudio del COG, en el que se incluyó a 518 pacientes evaluables.[11] El resultado general de todo el grupo fue una supervivencia sin avance (SSA) a 8 años de 78 % y una supervivencia general (SG) a 8 años de 96 %. Los siguientes factores se relacionaron con el pronóstico:[11]

  • Ubicación tumoral: los tumores cerebelosos y cerebrales mostraron una SSA a 8 años más alta en comparación con los pacientes con tumores de la línea media o del quiasma (84 ± 1,9 % versus 51 ± 5,9 %).
  • Características histológicas: cerca de tres cuartos de los pacientes presentaban astrocitoma pilocítico; la SSA y la SG fueron superiores en estos pacientes al compararlos con los niños que presentaban tumores no pilocíticos.
  • Grado de la resección: los pacientes con resección macroscópica total tenían una SSA a 8 años en exceso de 90 % y una SG de 99 %. En comparación, aproximadamente la mitad de los pacientes con cualquier grado de tumor residual (tal como se evaluó en un informe operatorio y mediante imaginología posoperatoria) mostró avance de la enfermedad a los 8 años, aunque la SG excedió 90 %.[11]

    Se desconoce el grado de resección necesario para la cura, porque los pacientes con tumor residual microscópico, e incluso macroscópico, después de la cirugía, parecen tener una SSA a largo plazo sin necesidad de tratamiento posoperatorio.[1,6,11]

  • Edad: los niños pequeños (<5 años) mostraron tasas más altas de avance tumoral, pero en análisis multivariantes no hubo ningún efecto significativo de la edad en la SG. En un revisión retrospectiva de una serie diferente de pacientes pediátricos, aquellos menores de 1 año con glioma de grado bajo mostraron una SSA más baja en comparación con niños de un 1año de edad o mayores.[20]

Los resultados funcionales a largo plazo de los astrocitomas pilocíticos cerebelosos son relativamente favorables. La media de CI a escala completa de los pacientes con gliomas de grado bajo tratados con cirugía sola se acerca a la de la población normativa. Sin embargo, es posible que estos pacientes presenten déficits médicos, psicológicos y educativos a largo plazo.[21]; [22,23][Grado de comprobación: 3iiiC]

Terapia adyuvante

Por lo general, no es necesaria la terapia adyuvante después de la resección total de un glioma de grado bajo, a menos que haya una recidiva posterior de la enfermedad. Las opciones de tratamiento para los pacientes con tumores parcialmente resecados se deben individualizar, y pueden incluir uno o más de los siguientes elementos:

Es posible que se necesite una derivación u otro tipo de desviación del líquido cefalorraquídeo.

Observación

En pacientes seleccionados a quienes se les resecó una parte del tumor, se puede llevar a cabo la observación sin necesidad de tratamiento dirigido a la enfermedad, en particular, si se anticipa que el ritmo de crecimiento tumoral será muy lento. Aproximadamente 50 % de los pacientes con una resección total casi macroscópica presentan enfermedad sin evolución a los 5 a 8 años, lo que respalda la estrategia de observación en los pacientes seleccionados.[11]

Radioterapia

La radioterapia habitualmente se reserva hasta que se documente el avance de la enfermedad [16,24] y es posible diferirla aún más mediante la administración de quimioterapia, una estrategia que se emplea con frecuencia en los niños pequeños.[25,26]

En los niños con gliomas de grado bajo para quienes se indica radioterapia, todos los abordajes que conforman la radiación dirigida al tumor y evitan la exposición del tejido encefálico normal (radioterapia conformada tridimensional, radioterapia de intensidad modulada, radioterapia estereotáctica y radioterapia con protones [radioterapia con partículas cargadas]) parecen ser eficaces y ofrecen la posibilidad de reducir los efectos tóxicos agudos y de largo plazo relacionados con estas modalidades.[27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iDiii] Se debe tener la precaución de diferenciar los cambios en las imágenes inducidos por la radiación de los cambios del avance de la enfermedad, que habitualmente se presentan durante el primer año después de la radiación pero que, en ocasiones, se presentan incluso después del primer año; en particular, en los pacientes con astrocitomas pilocíticos.[30-33]; [34][Grado de comprobación: 2A]; [35][Grado de comprobación: 2C]; [36][Grado de comprobación: 3iiiDi]; [37][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [15,38][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La radioterapia controla la enfermedad a largo plazo en la mayoría de los niños con gliomas quiasmáticos y quiasmáticos de la vía posterior, pero a veces genera secuelas intelectuales y endocrinas importantes, lesiones cerebrovasculares, muerte tardía y, posiblemente, un riesgo mayor de tumores secundarios.[8,39-42]; [35][Grado de comprobación: 2C] En un estudio de población se identificó la radioterapia como el factor de riesgo de mayor significación relacionado con la mortalidad tardía, aunque es probable que los pacientes que recibieron radioterapia pertenecieran al grupo de mayor riesgo.[42]

La radioterapia y los alquilantes se usan como último recurso en los pacientes de NF1, dado el riesgo teóricamente elevado de inducción de efectos neurotóxicos, como una segunda neoplasia maligna en esta población.[43] Los niños con NF1 parecen tener un riesgo más alto de tumores secundarios relacionados con la radiación y de morbilidad causada por cambios vasculares.

Segunda cirugía

Una alternativa a la radioterapia inmediata es la resección quirúrgica subtotal, pero no está claro cuántos pacientes presentarán enfermedad estable ni por cuánto tiempo.[8]

Quimioterapia

Dados los efectos secundarios a largo plazo relacionados con la radioterapia, en un inicio se puede recomendar la quimioterapia posoperatoria.

Es posible que la quimioterapia produzca una reducción objetiva del tamaño del tumor, lo que pospone la necesidad de radioterapia en la mayoría de los pacientes.[25,26,44,45] La quimioterapia es también una opción que permite diferir o evitar la radioterapia en los adolescentes con gliomas en la vía del nervio óptico.[46][Grado de comprobación: 3iiDii] Se ha observado que la quimioterapia reduce el tamaño tumoral en los niños con gliomas hipotalámicos y síndrome diencefálico, lo que produce aumento de peso en aquellos que responden al tratamiento.[47]

Los siguientes son los regímenes que se usan más ampliamente para tratar el avance tumoral o los gliomas de grado bajo sintomáticos irresecables:

El COG informó sobre los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III (COG-A9952) en el que se trataron niños menores de 10 años con gliomas quiasmáticos o hipotalámicos de grado bajo pero sin NF1 mediante dos regímenes: carboplatino y vincristina (CV), o TPCV. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 39 ± 4 % para el régimen CV y de 52 ± 5 % para el régimen TPCV. Las tasas de efectos tóxicos para ambos regímenes fueron bastante comparables.[50] En el mismo estudio, los niños con NF1 fueron asignados sin aleatorización a recibir tratamiento con CV. La SSC a 5 años para los niños con NF1 fue mucho mejor, de 69 ± 4 %, que la supervivencia de los niños sin NF1 que recibieron CV. En el análisis multivariante, la presencia de NF1 permitió predecir de manera independiente una mejora de la SSC, pero no de la SG.[51]

Se han usado otros enfoques quimioterapéuticos para tratar a niños con astrocitomas avanzados de grado bajo; entre ellos, los siguientes:

  • Regímenes multifarmacológicos a base de platino.[26,44,52]; [53][Grado de comprobación: 2Diii] Las tasas notificadas de SSA a 5 años oscilan entre alrededor de 35 y 60 % en los niños que reciben quimioterapia a base de platino para los gliomas de la vía óptica;[26,44] sin embargo, en última instancia, la mayoría de los pacientes necesitan más tratamiento. Esto es particularmente cierto en los niños que presentan inicialmente gliomas hipotalámicos o quiasmáticos con diseminación al eje encefalomedular.[54][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • Vinblastina.[55,56]
  • Temozolomida.[57,58]

En los niños que reciben quimioterapia para los gliomas de la vía óptica, aquellos sin NF1 tienen tasas más altas de evolución de la enfermedad que aquellos con NF1; los lactantes tienen tasas más altas de avance de la enfermedad que los niños mayores de 1 año.[26,44,52,56] No está claro si la visión se mejora con la quimioterapia.[56]; [59,60][Grado de comprobación: 3iiiC]

Terapia dirigida

En los niños con astrocitomas subependimarios de células gigantes (ASCG) sintomáticos, se han estudiado los fármacos inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (por ejemplo, everolimus y sirolimús).

Datos probatorios (tratamiento de los ASCG con inhibidores mTOR):

  1. En series pequeñas se observaron disminuciones significativas en el tamaño de estos tumores después de la administración de everolimus o sirolimús, a menudo eliminando la necesidad de cirugía.[61]; [62][Grado de comprobación: 2C]; [63][Grado de comprobación: 3iiDiv]; [64][Grado de comprobación: 3iiiC]
  2. Estos hallazgos preliminares se confirmaron en un ensayo multicéntrico de fase III controlado con placebo, con 117 pacientes; 35 % de los pacientes del grupo de everolimus presentó una reducción de al menos 50 % del tamaño de los ASCG en comparación con ninguna reducción en el grupo de placebo.[65][Grado de comprobación: 1iDiv]
  3. En un estudio de pacientes tratados con everolimus durante 5 años, se observó una reducción en el tamaño de la masa tumoral en alrededor de 50 % de los pacientes; en muchos casos, la reducción se mantuvo. Estos pacientes también presentaron una reducción en la frecuencia de convulsiones.[66]

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes

Es posible que los astrocitomas infantiles de grado bajo recidiven muchos años después del tratamiento inicial.

Se debe diseñar un plan individual con base en los siguientes aspectos:

  • Edad del paciente.
  • Ubicación del tumor.
  • Tratamiento previo.

A menudo, la enfermedad recidivante se presenta en el sitio del tumor primario, aunque se ha documentado la enfermedad multifocal o ampliamente diseminada a otros sitios intracraneales y a las leptomeninges espinales.[67,68] La mayoría de los niños con astrocitomas fibrilares de grado bajo recidivantes albergarán lesiones de grado bajo; sin embargo, es posible que se trasformen en un tumor de grado más alto.[69] Las imágenes de vigilancia, con frecuencia, identificarán las recidivas asintomáticas.[70]

En el momento de la recidiva, se indica una evaluación completa para determinar el grado de recaída. En ocasiones, se necesita una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis encefálica relacionada con el tratamiento, pueden ser clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. Se debe individualizar la necesidad de intervención quirúrgica con base en los siguientes aspectos:

  • Tipo de tumor inicial.
  • Período entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión.
  • Cuadro clínico.

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes:

Segunda cirugía

Los pacientes con astrocitomas de grado bajo que recaen después de recibir tratamiento con cirugía sola se deben tener en cuenta para otra resección quirúrgica.[71]

Radioterapia

La justificación de la radioterapia es, básicamente, la misma cuando se utiliza como terapia de primera línea o en el momento de la recidiva (consultar la subsección de este sumario sobre Radioterapia, en la sección sobre Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados). Si el niño nunca ha recibido radioterapia, la radioterapia local es una opción de tratamiento, aunque se puede considerar la quimioterapia en lugar de la radiación, según la edad del niño, y el grado y la ubicación del tumor.[72][Grado de comprobación: 3iA]; [73][Grado de comprobación: 3iiiDi]

En los niños con gliomas de grado bajo en los que se indica radioterapia, los enfoques de radioterapia conformada parecen ser eficaces y ofrecer la posibilidad de reducir las toxicidades agudas y de largo plazo relacionadas con esta modalidad.[31,35]

Quimioterapia

Se debe considerar la quimioterapia si hay recidiva en un sitio irresecable que ha recibido radiación previa.[74]

Si los pacientes se sometieron previamente a cirugía y radioterapia, se debe considerar la quimioterapia, que puede lograr el control relativo de la enfermedad a largo plazo.[26,75] La vinblastina sola, la temozolomida sola o la temozolomida combinada con carboplatino y vincristina a veces son útiles en el momento de la recidiva en los niños con gliomas de grado bajo.[26,56,57,75]

Terapia dirigida, con quimioterapia o sin esta

También se observó acción antitumoral con bevacizumab administrado en combinación con irinotecán que, en algunos casos, también produce una mejoría clínica o visual.[76]

Datos probatorios (terapia dirigida [bevacizumab]):

  1. En un estudio de fase II de bevacizumab más irinotecán en niños con gliomas de grado bajo recidivantes, se observó una respuesta parcial sostenida en solo 2 pacientes (5,7 %), pero la SSA a 6 meses fue de 85,4 % (error estándar [EE] ± 5,96 %) y la SSA a 2 años fue de 47,8 % (EE ± 9,27 %).[77]
  2. En un estudio piloto de 14 pacientes con gliomas de grado bajo recidivantes, también se evaluaron terapias a base de bevacizumab; se observaron respuestas objetivas en 12 pacientes (86 %).[78][Grado de comprobación: 3iiDi]; [79][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Ningún paciente presentó avance con la terapia (mediana de duración del tratamiento, 12 meses), pero en 13 de 14 la enfermedad avanzó tras de suspender el bevacizumab después de una mediana de 5 meses.
  3. El bevacizumab también se usó para tratar a niños con gliomas de grado bajo y crecimiento tumoral sintomático inducido por la radioterapia; el tratamiento con bevacizumab produjo una mejoría radiológica (en 5 de 5 pacientes) y permitió la interrupción gradual de los corticosteroides (en 4 de 4 pacientes).[80]

Tras identificar las mutaciones de BRAF como oncoiniciadoras de una proporción importante de gliomas de bajo grado, se llevan a cabo con gran interés numerosos ensayos clínicos sobre la inhibición de varios elementos de esta vía molecular (MEK, BRAF V600E, etc.). En un informe preliminar, se indicó que este abordaje obtuvo resultados favorables en un estudio de fase I de un inhibidor de MEK en gliomas infantiles de grado bajo recidivantes.[81] Los inhibidores de mTOR también se investigan mediante otros abordajes (NCT01734512). En el resumen de un informe se notificaron los resultados iniciales del uso de dabrafenib, un inhibidor de la mutación BRAF V600E; la tasa de respuesta general fue de 41 % (2 respuestas completas y 11 respuestas parciales) en una revisión centralizada de casos de glioma infantil de grado bajo con mutación BRAF V600 recidivante o resistente.[82]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • ACNS1022 (NCT01553149) (Low-Dose or High-Dose Lenalidomide in Treating Younger Patients With Recurrent, Refractory, or Progressive Pilocytic Astrocytoma or Optic Pathway Glioma): este es un ensayo clínico aleatorizado de fase II en el que se comparan dosis altas con dosis bajas de lenalidomida para determinar la eficacia de cada una en el tratamiento de los niños con astrocitomas pilocíticos juveniles, o gliomas de la vía del nervio óptico evolutivos, resistentes o recidivantes. Este ensayo clínico se basa en los resultados de un estudio de fase I en el que se observaron respuestas tumorales y enfermedad clínica estable a largo plazo para la lenalidomida en un intervalo de niveles de dosis en niños con gliomas de grado bajo y recidivantes.[83]
  • PBTC-029B (NCT01089101) (Selumetinib in Treating Young Patients With Recurrent or Refractory Low-Grade Glioma): este es un ensayo clínico para determinar los efectos secundarios y la dosis óptima del inhibidor de MEK, selumetinib, en niños con astrocitoma de bajo grado (componente de la fase I). A partir de la actividad observada durante la fase I (ya concluida), se modificó el estudio para incluir las cohortes de expansión de la fase II que comprenden a pacientes con astrocitomas pilocíticos y otros astrocitomas de grado bajo con alteraciones genómicas de BRAF y a pacientes de NF1 con astrocitomas de grado bajo recidivantes.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood astrocytoma or other tumor of glial origin. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  74. Garcia DM, Marks JE, Latifi HR, et al.: Childhood cerebellar astrocytomas: is there a role for postoperative irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 18 (4): 815-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  75. Packer RJ, Lange B, Ater J, et al.: Carboplatin and vincristine for recurrent and newly diagnosed low-grade gliomas of childhood. J Clin Oncol 11 (5): 850-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  76. Avery RA, Hwang EI, Jakacki RI, et al.: Marked recovery of vision in children with optic pathway gliomas treated with bevacizumab. JAMA Ophthalmol 132 (1): 111-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  77. Gururangan S, Fangusaro J, Poussaint TY, et al.: Efficacy of bevacizumab plus irinotecan in children with recurrent low-grade gliomas--a Pediatric Brain Tumor Consortium study. Neuro Oncol 16 (2): 310-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  78. Hwang EI, Jakacki RI, Fisher MJ, et al.: Long-term efficacy and toxicity of bevacizumab-based therapy in children with recurrent low-grade gliomas. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 776-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  79. Packer RJ, Jakacki R, Horn M, et al.: Objective response of multiply recurrent low-grade gliomas to bevacizumab and irinotecan. Pediatr Blood Cancer 52 (7): 791-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  80. Foster KA, Ares WJ, Pollack IF, et al.: Bevacizumab for symptomatic radiation-induced tumor enlargement in pediatric low grade gliomas. Pediatr Blood Cancer 62 (2): 240-245, 2015. [PUBMED Abstract]
  81. Banerjee A, Jakacki R, Onar-Thomas A, et al.: A phase 1 study of AZD6244 in children with recurrent or refractory low-grade gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium report. [Abstract] J Clin Oncol 32 (suppl 5): A-10065, 2014. Also available online. Last accessed November 14, 2016.
  82. Kieran MW, Bouffet E, Tabori U, et al.: The first study of dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600–mutant relapsed or refractory low-grade gliomas. [Abstract] Ann Oncol 27 (Suppl 6): A-LBA19 PR, 2016.
  83. Warren KE, Goldman S, Pollack IF, et al.: Phase I trial of lenalidomide in pediatric patients with recurrent, refractory, or progressive primary CNS tumors: Pediatric Brain Tumor Consortium study PBTC-018. J Clin Oncol 29 (3): 324-9, 2011. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto

A fin de determinar y llevar a cabo un manejo óptimo, el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, a menudo, está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo en niños.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticados

Los desenlaces de los gliomas de grado alto que se presentan en la niñez son, con frecuencia, más favorables que en los adultos. No está claro si esta diferencia es a causa de las variaciones biológicas en las características tumorales, las terapias que se administran, la resecabilidad del tumor u otros factores.[1]

La terapia tanto para niños como para adultos con astrocitomas supratentoriales de grado alto comprende cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticados:

Cirugía

La capacidad de lograr una resección completa se relaciona con un mejor pronóstico.[2,3] En los pacientes tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia a base de nitrosurea (lomustina), la supervivencia sin avance a 5 años fue de 19 ± 3 %; la supervivencia fue de 40 % en aquellos con resecciones totales.[4] De modo similar, en un ensayo de quimiorradioterapia multifarmacológica y quimioterapia adyuvante además de ácido valproico, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 13 %, pero en los niños con resección total del tumor, la SSC fue de 48 %.[5][Grado de comprobación: 2A]

Terapia adyuvante

Radioterapia

La radioterapia se administra de forma rutinaria en un campo que abarca ampliamente todo el tumor. La dosis de radioterapia al lecho tumoral es, con frecuencia, al menos 54 Gy. A pesar de dicha terapia, las tasas de supervivencia general continúan siendo bajas. De modo similar, se observa una supervivencia precaria en los niños con tumores primarios en la médula espinal y en aquellos con gliomas talámicos de grado alto (es decir, gliomas difusos de la línea media, tumores con mutación de H3K27M) tratados con radioterapia.[6,7]; [8,9][Grado de comprobación: 3iiiA]

Quimioterapia

En un ensayo, los niños con glioblastoma tratados en un ensayo aleatorizado prospectivo con lomustina, vincristina y prednisona adyuvantes tuvieron un mejor pronóstico que aquellos tratados con radioterapia sola.[10] Asimismo, los niños que recibieron lomustina, además de temozolomida para los tumores resecados de forma parcial, en especial, glioblastoma con sobreexpresión de la O6-metilguanina ADN-metiltransferasa (MGMT) metilada, tuvieron un desenlace un poco mejor.[11] Los pacientes con mutaciones de IDH1 presentaron una mejor supervivencia general (SG) a 1 año (100 %) en comparación con los pacientes de tumores con IDH1 natural (SG a 1 año, 81 %); por ende, se recalca la posible importancia de las características biológicas subyacentes.[12]

La administración de temozolomida para tratar el glioblastoma se investigó inicialmente en los adultos. En este grupo, la adición de temozolomida durante la radioterapia y después de esta mejoró la SSC a 2 años en comparación con el tratamiento de radioterapia sola. Los pacientes adultos de glioblastoma con un activador de la MGMT se beneficiaron de la temozolomida, mientras que aquellos sin activador de la metilación de MGMT no se beneficiaron de la temozolomida.[13,14] La función de la temozolomida administrada de manera simultánea con radioterapia en los niños con glioma supratentorial de grado alto parece ser comparable con el resultado observado en los niños tratados con terapia a base de nitrosourea [15] y, una vez más, demostró una ventaja en la SSC de aquellos niños sin sobrexpresión de MGMT.

Parece que los niños menores se benefician de la quimioterapia o de la consolidación con dosis altas de quimioterapia porque difieren, modifican o, en determinados casos, eliminan la necesidad de radioterapia.[16-19]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

En ocasiones hay ensayos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Cabe la posibilidad de que estos ensayos estén disponibles por medio del Children's Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) u otras entidades. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood high-grade untreated astrocytoma or other tumor of glial origin. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes

La mayoría de pacientes con astrocitomas o gliomas de grado alto, con el tiempo, presentarán una recidiva tumoral, a menudo, a los 3 años del diagnóstico original, pero algunos pacientes la presentan muchos años después del tratamiento inicial. Es posible que la enfermedad recidive en el sitio del tumor primario, en el margen del lecho de resección o radiación, o en sitios del sistema nervioso central que no son adyacentes. La recaída sistémica se presenta con escasa frecuencia.

En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa del grado de la recidiva para todos los tumores malignos. En ocasiones, se necesita una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como tumores secundarios y necrosis encefálicas relacionadas con el tratamiento, pueden ser clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral.

Las opciones de tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre (TCM).
  3. Terapia dirigida con un inhibidor de BRAF, para pacientes con una mutación BRAF V600E.
  4. Participación en un ensayo clínico de fase temprana.

Se debe considerar la utilidad de una intervención quirúrgica en cada caso según los siguientes aspectos:

  • Tipo de tumor inicial.
  • Período entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión.
  • Localización del tumor recidivante.
  • Consideraciones terapéuticas según la necesidad de tejido tumoral fresco o para administrar tratamiento al lecho quirúrgico.

Parece que los pacientes en quienes falla el tratamiento inicial se benefician del tratamiento adicional, incluso de la participación en ensayos clínicos de abordajes terapéuticos novedosos.[20] La quimioterapia mielodepresora de dosis altas con TCM es eficaz en un subgrupo de pacientes muy seleccionados con enfermedad residual mínima en el momento de la recidiva.[21]; [22][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, en los ensayos clínicos anteriores se probaron varias quimioterapias dirigidas y combinadas y no se obtuvieron pruebas fehacientes de los beneficios para los pacientes.[23-25]

Las dianas moleculares para los gliomas recidivantes de grado alto son limitadas. Las mutaciones BRAF V600E se presentan en un subgrupo pequeño de estos pacientes; un pequeño número de casos han respondido a los inhibidores de BRAF. En un informe de caso, se notificó una respuesta completa al inhibidor de BRAF vemurafenib en un paciente de glioblastoma recidivante con una mutación BRAF V600E.[26] En un ensayo de fase I, se notificó en un resumen que 8 niños con gliomas evolutivos de grado alto con BRAF V600E se trataron con dabrafenib y se demostraron 3 remisiones completas, 3 remisiones parciales y 2 remisiones de la enfermedad evolutiva.[27]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

En la actualidad se estudia la función de la inhibición de los puntos de control inmunitario en el tratamiento de los niños con astrocitoma de grado alto recidivante. Los niños con deficiencia bialélica de la reparación de errores de emparejamiento presentan una carga mutacional muy alta y expresión de nuevos antígenos, por lo que tienen riesgo de padecer de varios tipos de cáncer; entre ellos, neoplasias hematológicas, cánceres gastrointestinales y tumores encefálicos. La carga elevada de mutaciones y de antígenos nuevos se correlacionó con incremento de la reacción a la inhibición de los puntos de control inmunitario. En los primeros informes de casos, se observaron respuestas clínicas y radiográficas en los niños tratados con un inhibidor anti–muerte programada-1 (anti–PD-1).[28]

En ocasiones hay ensayos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Cabe la posibilidad de que estos ensayos estén disponibles por medio del COG, el PBTC u otras entidades. Para obtener más información sobre estudios o ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood astrocytoma or other tumor of glial origin. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Rasheed BK, McLendon RE, Herndon JE, et al.: Alterations of the TP53 gene in human gliomas. Cancer Res 54 (5): 1324-30, 1994. [PUBMED Abstract]
  2. Wisoff JH, Boyett JM, Berger MS, et al.: Current neurosurgical management and the impact of the extent of resection in the treatment of malignant gliomas of childhood: a report of the Children's Cancer Group trial no. CCG-945. J Neurosurg 89 (1): 52-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Yang T, Temkin N, Barber J, et al.: Gross total resection correlates with long-term survival in pediatric patients with glioblastoma. World Neurosurg 79 (3-4): 537-44, 2013 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  4. Fouladi M, Hunt DL, Pollack IF, et al.: Outcome of children with centrally reviewed low-grade gliomas treated with chemotherapy with or without radiotherapy on Children's Cancer Group high-grade glioma study CCG-945. Cancer 98 (6): 1243-52, 2003. [PUBMED Abstract]
  5. Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, et al.: Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer 116 (3): 705-12, 2010. [PUBMED Abstract]
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  7. Tendulkar RD, Pai Panandiker AS, Wu S, et al.: Irradiation of pediatric high-grade spinal cord tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (5): 1451-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Wolff B, Ng A, Roth D, et al.: Pediatric high grade glioma of the spinal cord: results of the HIT-GBM database. J Neurooncol 107 (1): 139-46, 2012. [PUBMED Abstract]
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  18. Dufour C, Grill J, Lellouch-Tubiana A, et al.: High-grade glioma in children under 5 years of age: a chemotherapy only approach with the BBSFOP protocol. Eur J Cancer 42 (17): 2939-45, 2006. [PUBMED Abstract]
  19. Espinoza JC, Haley K, Patel N, et al.: Outcome of young children with high-grade glioma treated with irradiation-avoiding intensive chemotherapy regimens: Final report of the Head Start II and III trials. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1806-13, 2016. [PUBMED Abstract]
  20. Warren KE, Gururangan S, Geyer JR, et al.: A phase II study of O6-benzylguanine and temozolomide in pediatric patients with recurrent or progressive high-grade gliomas and brainstem gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium study. J Neurooncol 106 (3): 643-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  21. McCowage GB, Friedman HS, Moghrabi A, et al.: Activity of high-dose cyclophosphamide in the treatment of childhood malignant gliomas. Med Pediatr Oncol 30 (2): 75-80, 1998. [PUBMED Abstract]
  22. Finlay JL, Dhall G, Boyett JM, et al.: Myeloablative chemotherapy with autologous bone marrow rescue in children and adolescents with recurrent malignant astrocytoma: outcome compared with conventional chemotherapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 806-11, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Fouladi M, Nicholson HS, Zhou T, et al.: A phase II study of the farnesyl transferase inhibitor, tipifarnib, in children with recurrent or progressive high-grade glioma, medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumor, or brainstem glioma: a Children's Oncology Group study. Cancer 110 (11): 2535-41, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Nicholson HS, Kretschmar CS, Krailo M, et al.: Phase 2 study of temozolomide in children and adolescents with recurrent central nervous system tumors: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 110 (7): 1542-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  25. Wetmore C, Daryani VM, Billups CA, et al.: Phase II evaluation of sunitinib in the treatment of recurrent or refractory high-grade glioma or ependymoma in children: a children's Oncology Group Study ACNS1021. Cancer Med 5 (7): 1416-24, 2016. [PUBMED Abstract]
  26. Robinson GW, Orr BA, Gajjar A: Complete clinical regression of a BRAF V600E-mutant pediatric glioblastoma multiforme after BRAF inhibitor therapy. BMC Cancer 14: 258, 2014. [PUBMED Abstract]
  27. Kieran MW, Hargrave DR, Cohen KJ, et al.: Phase 1 study of dabrafenib in pediatric patients (pts) with relapsed or refractory BRAF V600E high- and low-grade gliomas (HGG, LGG), Langerhans cell histiocytosis (LCH), and other solid tumors (OST). [Abstract] J Clin Oncol 33 (15 Suppl): A-10004, 2015.
  28. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al.: Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol 34 (19): 2206-11, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (04/17/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo

Se agregó texto para indicar que los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) fueron asignados sin aleatorización a recibir tratamiento con carboplatino y vincristina (CV). La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años para los niños con NF1 fue mucho mejor, de 69 ± 4 %, que la supervivencia de los niños sin NF1 que recibieron CV. En el análisis multivariante, la presencia de NF1 permitió predecir de manera independiente una mejora de la SSC, pero no de la supervivencia general (se citó a Ater et al. como referencia 51).

Se agregó Terapia dirigida (bevacizumab), con quimioterapia o sin esta como una opción de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes.

La sección Terapia dirigida con quimioterapia o sin esta fue objeto de amplia revisión.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto

Se agregó texto sobre la función de la inhibición de los puntos de control inmunitario en el tratamiento de los niños con astrocitoma de grado alto recidivante (se citó a Bouffet et al. como referencia 28).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Astrocitomas infantiles son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Health System)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Astrocitomas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-astrocitomas-infantiles-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 17 de abril de 2017

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