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Tratamiento de gliomas (incluso astrocitomas) y de tumores neuronales o glioneuronales infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre los gliomas, los astrocitomas y los tumores neuronales o glioneuronales infantiles

Los tumores encefálicos primarios, que incluyen los gliomas, son un grupo diverso de enfermedades que en conjunto constituyen los tumores sólidos más frecuentes en la niñez. Los tumores de encéfalo (también llamados tumores encefálicos, tumores cerebrales o cánceres cerebrales) se clasifican según sus características histológicas y moleculares, pero la localización del tumor y la extensión de la diseminación también son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Las características histológicas, el análisis inmunohistoquímico y los hallazgos citogenéticos y genético-moleculares se utilizan en el diagnóstico y la clasificación tumoral.

Se piensa que los gliomas surgen de las células madre y progenitoras neurales que se encuentran en el encéfalo y la médula espinal. Los gliomas se clasifican según las características histológicas y moleculares, y representan el tipo más habitual de tumor del sistema nervioso central (SNC) en los niños.

Históricamente, los gliomas en pediatría se clasificaban en gliomas de grado bajo (grados 1–2 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) y de grado alto (grados 3–4 de la OMS) según sus características histológicas. Sin embargo, la incorporación de biomarcadores moleculares ha dado lugar a un nuevo esquema de clasificación. De acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS de 2021 (5ª edición), los gliomas, los tumores glioneuronales y los tumores neuronales se clasifican en general en gliomas difusos de tipo adulto, gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico, gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico, gliomas astrocíticos circunscritos, tumores glioneuronales y neuronales y tumores ependimarios.[1,2] Dentro de estos tipos de tumores, se distinguen varios subtipos y se aplica a algunos una clasificación histológica por grados que va desde el grado 1 hasta el grado 4. La mayoría de los niños con gliomas astrocíticos circunscritos, gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y tumores glioneuronales y neuronales tienen un pronóstico relativamente favorable, en especial cuando se puede lograr una resección quirúrgica completa. Por lo general, los niños con gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico tienen un pronóstico precario. Para obtener información sobre los tumores ependimarios, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.

Los resúmenes del PDQ sobre tratamiento de los tumores encefálicos infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021.[1,2]

Características anatómicas

Los gliomas infantiles aparecen en cualquier parte del SNC (consultar la Figura 1). Para conocer la ubicación más frecuente en el SNC de cada tipo de tumor, consultar el Cuadro 2.

AmpliarDibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (es decir, la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). En la región supratentorial se observa el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. En la fosa posterior o región infratentorial se observa el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (que incluye la protuberancia y el bulbo raquídeo). También se señala el techo del mesencéfalo y la médula espinal.
Figura 1. Anatomía interna del encéfalo. Se observa el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico, la médula espinal, el nervio óptico, el hipotálamo y otras partes del encéfalo.

Características clínicas

Los síntomas de presentación inicial de los gliomas infantiles dependen de los siguientes aspectos:

  • Ubicación anatómica.
  • Tamaño del tumor.
  • Tasa de crecimiento tumoral.
  • Edad cronológica y de desarrollo del niño.

Los lactantes y niños pequeños con gliomas circunscritos (con mayor frecuencia, astrocitomas pilocíticos) y, con menor frecuencia, astrocitomas difusos que comprometen el hipotálamo, tal vez presenten síndrome diencefálico. Este síndrome se manifiesta por el retraso del crecimiento en un niño demacrado y aparentemente eufórico. Es posible que estos niños presenten pocos hallazgos neurológicos, pero quizás presenten macrocefalia, letargo intermitente o deterioro visual.[3]

A veces, los niños con gliomas difusos de línea media centrados en la protuberancia (antes llamados gliomas pontinos intrínsecos difusos [GPID]) presentan la siguiente tríada clásica de síntomas; sin embargo, en ocasiones se presentan solo uno o dos de estos síntomas en el momento del diagnóstico:

  • Neuropatías craneales, en especial paresia del nervio motor ocular externo.
  • Signos de tractos largos.
  • Ataxia.

La hidrocefalia obstructiva debida a la expansión de la protuberancia también es un síntoma de presentación inicial en algunos casos. Además, es posible que se presenten síntomas inespecíficos, como cambios conductuales o disminución del rendimiento escolar.

La presentación clínica de los astrocitomas circunscritos (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos) en el tronco encefálico depende de la localización del tumor. Algunos de los síntomas de presentación inicial habituales son los siguientes:[4]

  • Presión intracraneal elevada con hidrocefalia.
  • Hemiparesia unilateral.
  • Neuropatías craneales unilaterales.
  • Ataxia.

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica inicial de los pacientes con gliomas incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo o la columna vertebral, con contraste o sin este. El riesgo de diseminación por el eje encefalomedular depende del tipo tumoral y se pueden tomar imágenes completas del eje encefalomedular, incluso IRM del encéfalo y la columna vertebral completa, en pacientes seleccionados. En la mayoría de los casos, el diagnóstico específico se determina después de la intervención quirúrgica y la clasificación patológica.

Los tumores primarios del tronco encefálico se diagnostican con mayor frecuencia en función de los hallazgos clínicos y los estudios de neuroimágenes mediante IRM, de las siguientes maneras:[5]

  • Glioma difuso de línea media centrado en la protuberancia (DIPG). De manera sistemática, cuando no se cuenta con un diagnóstico histológico, se emplea un diagnóstico presunto de DIPG conforme a características clásicas en las imágenes y características clínicas. Sin embargo, cada vez más se obtiene la confirmación histológica para el ingreso en estudios de investigación y para la caracterización molecular del tumor.[6] Debido a los desafíos técnicos de las biopsias de la protuberancia, es preferible que un neurocirujano pediátrico experimentado realice el procedimiento con el fin de reducir el riesgo de complicaciones neurológicas irreversibles.[7-11] Se recomienda la biopsia para los tumores pontinos cuando no se obtiene un diagnóstico definitivo con los resultados de las imágenes.
  • Tumores de tronco encefálico diferentes a DIPG. Por lo general, se indica biopsia o resección para los tumores de tronco encefálico diferentes a DIPG.

No se suele realizar la punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo en busca de células tumorales circulantes en los niños que presentan estos tipos de tumor.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los gliomas, los astrocitomas, y los tumores glioneuronales o neuronales

La clasificación patológica de los tumores encefálicos infantiles es un área de gran especialización que sigue en desarrollo. Los avances rápidos en la genética molecular han producido mejoras importantes en el diagnóstico exacto de los tumores encefálicos en la última década. Al mismo tiempo, se han identificado muchas entidades tumorales nuevas en el encéfalo a partir de características moleculares únicas. Es muy recomendable que un especialista en neuropatología experimentado examine el tejido diagnóstico, junto con las pruebas moleculares, si estuvieran disponibles.

De acuerdo con la clasificación de los tumores del SNC de la OMS de 2021, los gliomas y los tumores glioneuronales o neuronales que se presentan de manera predominante en la infancia se clasifican de la siguiente manera:

  • Gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico.
  • Gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico.
  • Gliomas astrocíticos circunscritos.
  • Tumores glioneuronales y neuronales.
  • Tumores ependimarios. Para obtener más información, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.

Dentro de cada tipo de tumor, se distinguen varios subtipos según las características histológicas y moleculares.

En la clasificación de los tumores del SNC de la OMS de 2021 se recomienda la siguiente estructura de informes por niveles:[1,2]

  • Diagnóstico integrado (diagnóstico histológico y molecular combinado basado en tejidos).
  • Diagnóstico histológico.
  • Grado de la OMS para los tumores del SNC.
  • Información molecular (enumerada).

Clasificación por grados de la Organización Mundial de la Salud para los tumores del sistema nervioso central

Mientras que los tumores del SNC se clasificaron con anterioridad solo en función de sus características histopatológicas y comportamiento clínico (clasificación clinicopatológica), el esquema de clasificación por grados de la OMS de 2021 para los tumores del SNC emplea una clasificación histológica y molecular combinada para muchos tipos de tumores.[1] Los grados histológicos van del 1 al 4, pero no todos los grados se aplican a todos los tipos de tumores y algunos tipos de tumores no se clasifican de esta manera.

En el Cuadro 1 se muestra la clasificación y los grados de la OMS de 2021 para los tipos y subtipos más frecuentes de gliomas, tumores glioneuronales y tumores neuronales (salvo los tumores ependimarios) que se presentan en el SNC durante la infancia y la adolescencia.

Cuadro 1. Clasificación y grados de la Organización Mundial de la Salud para los tipos y subtipos más frecuentes de gliomas, tumores glioneuronales y tumores neuronales que se presentan en la niñez y la adolescencia (excepto los tumores ependimarios)
Tipo o subtipo de tumor Grados de la OMS para los tumores del SNC
Gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico:  
  Glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 4
  Glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural 4
  Glioma hemisférico de tipo infantil (de lactantes) Sin asignación
Gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico:  
  Glioma difuso de grado bajo con alteración de la vía MAPK Sin asignación
  Astrocitoma difuso con alteración de MYB o MYBL1 1
Gliomas astrocíticos circunscritos:  
  Astrocitoma pilocítico 1
  Astrocitoma de grado alto con características piloides Sin asignación
  Xantoastrocitoma pleomórfico 2, 3
  Astrocitoma subependimario de células gigantes 1
Tumores glioneuronales y neuronales:  
  Ganglioglioma 1
  Ganglioglioma desmoplásico infantil o astrocitoma desmoplásico infantil (de lactantes) 1
  Tumor neuroepitelial disembrioplásico 1

Ubicación en el sistema nervioso central

Los gliomas infantiles se presentan en cualquier parte del SNC, aunque cada tipo de tumor suele hacerlo en ubicaciones anatómicas específicas (consultar el Cuadro 2).

Cuadro 2. Ubicaciones frecuentes de los gliomas infantiles en el sistema nervioso central
Tipo de tumor Ubicación frecuente en el sistema nervioso central
Gliomas astrocíticos circunscritos Cerebelo, nervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, tronco encefálico, hemisferios cerebrales y médula espinal (infrecuente)
Ganglioglioma Cerebro, tronco encefálico; en ocasiones, otras ubicaciones
Glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 Protuberancia, tálamo, médula espinal y otras estructuras de la línea media
Glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural Cerebro; en ocasiones, otras ubicaciones

Cerebelo: más del 80 % de los gliomas ubicados en el cerebelo son astrocitomas pilocíticos (grado I de la OMS) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico.[12] Los gliomas de grado alto en el cerebelo son poco frecuentes.

Tronco encefálico: el término glioma del tronco encefálico es una descripción genérica que hace referencia a cualquier tumor de origen neuroglial que surja en el tronco encefálico, incluso el mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo. Si bien se presentan otros tipos histológicos (por ejemplo, ganglioglioma) en el tronco encefálico, predominan los dos siguientes:

  • Glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 centrado en la protuberancia.[13] Estos se han llamado habitualmente gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID) debido a su ubicación anatómica. Para obtener más información sobre el glioma difuso de línea media con alteración H3 K27, consultar la sección Características genómicas de los gliomas, los tumores glioneuronales y los tumores neuronales.
  • Astrocitomas pilocíticos, que se presentan en todo el tronco encefálico.

Los tumores con componentes exofíticos son, en su mayoría, astrocitomas pilocíticos.[14] Los DIPG representan alrededor del 75 % al 80 % de los tumores de tronco encefálico infantiles.[15] La mayoría de los niños con DIPG reciben el diagnóstico entre los 5 y los 10 años de edad. Los astrocitomas pilocíticos focales en el tronco encefálico se presentan con menos frecuencia.[4]

Vía óptica e hipotálamo: la mayoría de los tumores que surgen dentro de la vía óptica (es decir, nervio óptico, quiasma y radiaciones ópticas) representan astrocitomas pilocíticos y, en raras ocasiones, gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico.[12]

Cerebro: la mayoría de los tumores que surgen en los hemisferios cerebrales comprenden gliomas astrocíticos circunscritos y gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico, seguidos de gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico.[12]

Características genómicas de los gliomas, los tumores glioneuronales y los tumores neuronales

Síndromes de susceptibilidad al cáncer seleccionados relacionados con los gliomas infantiles

Neurofibromatosis de tipo 1

Los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) tienen una mayor propensión a presentar gliomas de grado bajo, en especial en la vía óptica. Hasta el 20 % de los pacientes con NF1 presentarán un glioma de la vía óptica. La mayoría de los niños con gliomas del nervio óptico relacionados con la NF1 son asintomáticos o tienen síntomas no progresivos y no requieren tratamiento antitumoral. Por lo general, no está indicada la detección sistemática con imágenes por resonancia magnética (IRM) en pacientes asintomáticos con NF1, aunque algunos investigadores obtienen una IRM al inicio para niños pequeños que no se pueden someter a exámenes oftalmológicos detallados.[16]

El diagnóstico a menudo se basa en los hallazgos clínicos compatibles y las características de las imágenes. La confirmación histológica casi nunca es necesaria en el momento del diagnóstico. Cuando se realizan biopsias, los tumores que se encuentran son de manera predominante astrocitomas pilocíticos.[12]

Las indicaciones para el tratamiento varían y, a menudo, se basan en el objetivo de preservar la visión.

En muy pocas ocasiones, los pacientes con NF1 presentan gliomas de grado alto. A veces, estos tumores son el resultado de una transformación de un tumor de grado inferior.[17]

Esclerosis tuberosa

Los pacientes con esclerosis tuberosa son más propensos a presentar astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA). Las variantes de TSC1 o TSC2 causan la activación constitutiva de la vía de señalización del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTORC1), lo que aumenta la proliferación. Los SEGA responden a los abordajes molecularmente dirigidos con inhibidores de la vía mTORC1.[18][Nivel de evidencia C2] Los pacientes con esclerosis tuberosa también tienen riesgo de presentar tuberosidades corticales y nódulos subependimarios.

Características moleculares y alteraciones genómicas recurrentes

Las alteraciones genómicas recurrentes que provocan la activación constitutiva de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), que con mayor frecuencia afecta al gen BRAF, representan el principal (y a menudo único) iniciador oncogénico en la gran mayoría de los gliomas infantiles de grado bajo, como los astrocitomas pilocíticos o pilomixoides, los gangliogliomas y otros.[12] Como resultado, la mayoría de estos tumores se pueden tratar con terapias moleculares dirigidas.

Los genomas tumorales más complejos son característicos de los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico. Estos genomas complejos incluyen alteraciones genómicas recurrentes en genes codificadores de histonas H3 (por ejemplo, H3F3A, HIST1H3B), genes de las vías de reparación del daño al DNA (por ejemplo, TP53, PPM1D, ATM, MDM2), genes modificadores de la cromatina (por ejemplo, ATRX, BCOR, SETD2), genes de las vías del ciclo celular (por ejemplo, CDKN2A, CDKN2B, RB1) o presentan amplificaciones oncogénicas (PDGFR, VEGFR2, KIT, MYC, MYCN).[19] El tratamiento convencional y las terapias moleculares dirigidas tienen una eficacia limitada para la mayoría de estos tumores.

Un subconjunto infrecuente de gliomas de grado alto de tipo pediátrico que surgen en pacientes con deficiencia hereditaria y bialélica en la reparación de los errores de emparejamiento (bMMRD) se caracteriza por una carga mutacional extremadamente alta. La identificación correcta de estos pacientes en el momento del diagnóstico es fundamental debido a la resistencia intrínseca a la temozolomida y la sensibilidad al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario.[20][Nivel de evidencia C3]; [21]

BRAF::KIAA1549

En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF::KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio autorregulador de BRAF.[22] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de línea media, pero se presenta con una frecuencia más baja en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[12]

La presencia de la fusión BRAF::KIAA1549 se relaciona con una mejora del desenlace clínico (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en pacientes con astrocitoma pilocítico.[23]; [24][Nivel de evidencia C1] La progresión a gliomas de grado alto es muy poco frecuente en los gliomas con la fusión BRAF::KIAA1549 que se presentan en edad pediátrica.[24]

Variantes de BRAF

Las variantes de un solo nucleótido activadoras de BRAF, con mayor frecuencia BRAF V600E, están presentes en un subconjunto de gliomas infantiles y tumores glioneuronales que abarcan varios tipos histológicos, como el xantoastrocitoma pleomórfico, el astrocitoma pilocítico, el ganglioglioma, el astrocitoma o el ganglioglioma desmoplásico infantil (de lactantes), entre otros.[12] En pediatría, algunos gliomas infiltrantes de grado bajo con una alteración en un gen de la vía MAPK, como BRAF, y que a menudo se asemejan desde el punto de vista histológico a un astrocitoma difuso de grado bajo u oligodendroglioma, ahora se clasifican como gliomas difusos de grado bajo con alteración de la vía MAPK.[1,25]

En estudios clínicos retrospectivos se observó lo siguiente:

  • En una serie retrospectiva de más de 400 niños con gliomas de grado bajo, el 17 % de los tumores exhibían una variante BRAF V600E. La tasa de SSP a 10 años fue del 27 % en los pacientes que tenían tumores con variante BRAF V600E, en comparación con el 60 % en los pacientes cuyos tumores no albergaban esa variante. Otros factores relacionados con este pronóstico precario fueron la resección subtotal y la deleción de CDKN2A.[26][Nivel de evidencia C2] Incluso en los pacientes sometidos a una resección macroscópica total, se observó recidiva en un tercio de ellos, lo que indica que los tumores que tienen la variante BRAF V600E tienen un fenotipo más invasivo que otras variantes de glioma de grado bajo.
  • En un análisis similar, los niños con astrocitomas diencefálicos de grado bajo con una variante BRAF V600E tuvieron una tasa de SSP a 5 años del 22 %, en comparación con una tasa de SSP del 52 % en los niños con BRAF natural.[27][Nivel de evidencia C2]
  • La frecuencia de la variante BRAF V600E en casos pediátricos fue significativamente superior en los gliomas de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos), en comparación con la frecuencia de la variante en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[24]
Variantes de NF1

Las alteraciones somáticas en NF1 se observan con mayor frecuencia en niños con NF1 y se relacionan con alteraciones de la línea germinal en el supresor tumoral NF1. La pérdida de heterocigosis para NF1 representa la alteración somática más común en estos pacientes seguida de variantes inactivadoras del segundo alelo de NF1, y es compatible con la lesión secundaria ("segundo golpe") necesaria para la carcinogénesis. Si bien la mayoría de los pacientes con gliomas de grado bajo que presentan alteraciones en NF1 tienen un pronóstico excelente a largo plazo, es posible que se produzca una transformación secundaria a un glioma de grado alto en un subgrupo pequeño de estos casos. Desde el punto de vista genómico, la transformación se vincula con la adquisición de otros iniciadores oncogénicos, como alteraciones funcionales de pérdida de función en CDKN2A, CDKN2B o ATRX. Los pacientes con NF1 también presentan gliomas primarios de grado alto, pero esto es muy infrecuente. Las alteraciones genómicas fuera de NF1 que afectan la vía de señalización MAPK son muy infrecuentes en los gliomas que se presentan en niños con NF1.[17]

Fusiones de los genes ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 o ROS1

Los gliomas de grado alto con características moleculares típicas surgen en lactantes, por lo general se diagnostican durante el primer año de vida.[28-30] Estos tumores se caracterizan por fusiones génicas oncogénicas recurrentes que afectan ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 o ROS1 como el principal iniciador oncogénico y, por lo general, único. Los lactantes con este tipo de glioma, que ahora se clasifica como glioma hemisférico de tipo infantil, tienen un pronóstico mucho más favorable, en comparación con los niños mayores con gliomas de grado alto. Es notable que estos tumores evolucionen, con el tiempo, de un tipo histológico de grado alto a un tipo histológico de grado bajo, y aún no está claro en qué medida este fenómeno es consecuencia de la historia natural de la enfermedad o se debe a cambios inducidos por el tratamiento.[28]

Las fusiones génicas de ROS1 también se han notificado en los gliomas que se presentan en niños de más edad y en adultos. En un metanálisis retrospectivo, en el que se incluyeron 40 niños mayores de 1 año, se encontró que las fusiones génicas de ROS1 se presentaron en gliomas de diferentes tipos histológicos, incluso en gliomas difusos de grado alto y de grado bajo, así como en tumores glioneuronales.[30] Al igual que en los casos con alteraciones de ROS1 que se presentan en lactantes, las variantes tumorales de otros genes oncoiniciadores conocidos fueron infrecuentes. Sin embargo, las alteraciones del número de copias en el genoma del tumor fueron más frecuentes en niños que en lactantes.

Otras alteraciones genómicas

Además de la activación de BRAF o la pérdida de NF1, se han observado otras alteraciones primarias iniciadoras oncogénicas en la vía de señalización MAPK en astrocitomas pilocíticos y otros gliomas de tipo pediátrico. Estos incluyen variantes oncogénicas o fusiones que afectan FGFR1, FGFR2, PTPN11, RAF1, NTRK2 y otros genes.[12,31,32]

Los gliomas de grado bajo con reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB [12,33,34] se clasifican como una entidad separada: astrocitoma difuso con alteración de MYB o MYBL1, grado 1 de la OMS.[1] El pronóstico en general es favorable para los pacientes con estos tumores, en especial, cuando se logra la resección macroscópica subtotal o total con la cirugía.[35]

Gliomas angiocéntricos

Los gliomas angiocéntricos habitualmente surgen en niños y adultos jóvenes como tumores encefálicos que causan convulsiones.[36]

En dos informes de 2016 se identificaron alteraciones en el gen MYB presentes en casi todos los casos diagnosticados como gliomas angiocéntricos; el gen QKI fue el principal compañero de fusión en los casos en los que fue posible obtener pruebas sobre la pareja de fusión.[32,37] Aunque los gliomas angiocéntricos se presentan con mayor frecuencia a nivel supratentorial, también se han notificado gliomas angiocéntricos con fusiones MYB::QKI.[38,39]

Astroblastomas con alteración de MN1

Los astroblastomas se definen según sus características histológicas como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. Los astroblastomas se diagnostican de manera principal durante la niñez y hasta el comienzo de la edad adulta.[36]

En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:

  • En un informe se detalló una clasificación molecular de los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y se descubrió una entidad nueva llamada tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración de MN1 (CNS HGNET-MN1) que se caracterizó por la presencia de fusiones génicas que afectan el gen MN1.[40] La mayoría de los tumores con diagnóstico histológico de astroblastoma (16 de 23) pertenecían a esta entidad definida por sus características moleculares.
  • En un informe de 27 casos de astroblastomas definidos por sus características histológicas se encontraron 10 casos con reordenamientos de MN1, 7 casos con reordenamientos de BRAF y 2 casos con reordenamientos de RELA.[41] Con el análisis de matriz de metilación se observó que los casos con reordenamientos de MN1 se agruparon con el CNS HGNET-MN1, los casos con alteraciones de BRAF se agruparon con los xantoastrocitomas pleomórficos, y los casos con alteración en RELA se agruparon con los ependimomas.
  • En la evaluación genómica de 8 casos de astroblastomas se detectaron 4 casos con alteraciones de MN1. De los 4 casos restantes, 2 presentaron alteraciones genómicas compatibles con glioma de grado alto y 2 casos no se pudieron clasificar según sus características moleculares.[42]
  • En un estudio se caracterizaron 8 casos de astroblastoma. Los 5 casos sometidos a análisis de hibridación fluorescente in situ mostraron reordenamientos de MN1.[43]

En estos informes se indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por sus características genómicas. Los astroblastomas con fusiones de MN1 representan un subconjunto diferenciado de los casos diagnosticados por sus características histológicas.[44]

Variantes de IDH1 e IDH2

Los tumores con alteraciones de IDH1 e IDH2 ocurren en la población pediátrica como los gliomas de grado bajo (grado 2 de la OMS), los gliomas de grado alto (grado 3 y 4 de la OMS), y los oligodendrogliomas con codeleción de 1p y 19q. Para obtener más información sobre los gliomas con alteración en IDH1 y IDH2, consultar la sección variantes de IDH1 e IDH2 en Características moleculares de los gliomas de grado alto de tipo pediátrico.

Características moleculares de los gliomas de grado alto de tipo pediátrico

Los gliomas infantiles de grado alto son diferentes, desde el punto de vista biológico, de los que surgen en adultos.[45-48]

Subgrupos definidos mediante los patrones de metilación del DNA

Los gliomas de grado alto de tipo pediátrico se pueden separar en subgrupos característicos a partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA). Estos subgrupos exhiben ganancias o pérdidas del número de copias cromosómicas y variantes génicas en el tumor que son características.[19,49,50] Los subtipos más característicos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con variantes recurrentes en aminoácidos específicos en los genes de las histonas; en conjunto, estos representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto.[19]

Los siguientes subgrupos de glioma de grado alto de tipo pediátrico se identificaron a partir de sus patrones de metilación del DNA y muestran características clínicas y moleculares distintivas:[19]

Alteraciones genómicas asociadas con los gliomas difusos de línea media
Variantes de histonas en K27: variantes de H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, con menor frecuencia, HIST1H3C) en K27 y variantes de EZHIP

Los casos con alteraciones de histonas en K27 se presentan sobre todo en la mitad de la niñez (mediana de edad, alrededor de 10 años), surgen casi exclusivamente en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y acarrean un pronóstico muy precario. En la clasificación de la OMS de 2021 se agrupan estos cánceres en una sola entidad: glioma difuso de línea media con alteración H3 K27. Sin embargo, hay diferencias clínicas y biológicas entre los casos con variantes de H3.3 y H3.1, como se describe a continuación.[1]

Los casos de glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 se definen por la pérdida de la trimetilación de H3 K27 debido a una variante H3 K27M, o con menor frecuencia, por sobreexpresión de EZHIP. Esta entidad incluye la mayoría de los gliomas de grado alto del hipotálamo, la protuberancia (gliomas pontinos intrínsecos difusos [GPID]) y la médula espinal, de predominio en niños, pero que también se presenta en adultos.[51]

Gliomas con H3.3 K27M: estos casos surgen por toda la línea media y la protuberancia; corresponden a cerca del 60 % de los casos en estos sitios y, por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[19] El pronóstico para los pacientes con H3.3 K27M es especialmente precario, con una mediana de supervivencia de menos de 1 año; la tasa de supervivencia a 2 años es inferior al 5 %.[19] Con frecuencia se observa diseminación leptomeníngea en pacientes con el subtipo H3.3 K27M.[52]

Gliomas con H3.1 K27M: los casos con la alteración H3.1 K27M son casi 5 veces menos comunes que los casos con la alteración H3.3 K27M. Surgen de manera primaria en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos del subtipo H3.3 K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos pacientes tienen un pronóstico algo más favorable que los casos del subtipo H3.3 K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las variantes de ACVR1, que también es la variante observada en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, están presentes en una proporción alta de casos con la alteración H3.1 K27M.[19,53,54]

Gliomas con H3.2 K27M: en escasas ocasiones, también se han identificado variantes K27M en casos con alteración en H3.2 (HIST2H3C).[19]

Un subgrupo de tumores con variantes H3 K27 presentarán al mismo tiempo una variante BRAF V600E o una variante de FGFR1.[55] En una cohorte retrospectiva de 29 tumores, que se combinó con 31 casos que se habían publicado en el pasado, se demostró una predisposición mayor por la ubicación en el tálamo. Estos casos exhibían un grupo de metilación del DNA singular que se diferencia de otros subgrupos de glioma difusos de línea media y subtipos de glioma con alteraciones de BRAF o FGFR1. La mediana de supervivencia de estos pacientes superó los 3 años.[56] En otro estudio retrospectivo de pacientes adultos y pediátricos que presentaban gliomas con la alteración H3 K27 se encontró que las variantes BRAF V600E se presentaban en un 5,8 % (9 de 156) y las variantes de FGFR1 en un 10,9 % (17 de 156) de los pacientes menores de 20 años.[57] Otras alteraciones genéticas recurrentes que se detectaron en los pacientes pediátricos fueron variantes de TP53, ATRX, PIK3CA, y amplificaciones de PDGFRA y KIT. Se observó que las variantes de FGFR1 fueron más frecuentes en los pacientes mayores de 20 años (31,8 %, 47 de 148).

Sobrexpresión de EZHIP: la pequeña minoría de pacientes con gliomas difusos de línea media que carecen de variantes de la histona H3 a menudo exhiben sobrexpresión de EZHIP.[51] EZHIP inhibe la actividad de PRC2, lo que produce la misma pérdida de trimetilación de H3 K27 que inducen las variantes H3 K27M.[58] La sobrexpresión de EZHIP se observa asimismo en los ependimomas de tipo A de fosa posterior, que también exhiben pérdida de metilación de H3 K27.[59]

Variante de H3.3 (H3F3A) en G34

Los subtipos con alteración H3.3 G34 se presentan por variantes de H3.3 cuando cambia la glicina en posición 34 por arginina o valina (G34R/V).[49,50] Este subtipo se presenta en niños mayores y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge exclusivamente en la corteza cerebral.[49,50] Por lo general, los casos con la alteración H3.3 G34 presentan variantes de TP53 y ATRX (95 % y 84 % de los casos, respectivamente, en una serie grande) y exhiben hipometilación generalizada de todo el genoma. En una serie de 95 pacientes con el subtipo H3.3 G34, el 44 % de los pacientes también tenían una variante de PDGFRA en el momento del diagnóstico, y el 81 % de los pacientes tenían variantes de PDGFRA observadas en el momento de la recaída.[60]

Los pacientes con variantes de H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[61] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con variantes de K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[50] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos, y aparte del subtipo con variante de IDH1 (ver más adelante), el subtipo con alteración H3.3 G34 es el único subtipo de glioma infantil de grado alto que muestra tasas de metilación de MGMT superiores al 20 %.[19]

Variantes de IDH1 e IDH2

Los tumores con alteraciones de IDH1 y de IDH2 se presentan en la población pediátrica como gliomas de grado bajo (grado 2 de la OMS), gliomas de grado alto (grados 3 y 4 de la OMS) y oligodendrogliomas con codeleción de 1p y 19q.[62]

  • Las variantes de IDH1 son mucho más comunes que las variantes de IDH2 y se encuentran en alrededor del 90 % de los tumores del SNC con alteración de IDH.
  • Los gliomas de grado bajo con alteración de IDH son más comunes que los gliomas de grado alto con alteración de IDH, y representan alrededor de tres cuartas partes de los casos de gliomas pediátricos con alteración de IDH.
  • Los oligodendrogliomas con variantes de IDH representan cerca del 20 % de los tumores pediátricos en el SNC con variantes de IDH.
  • La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los pacientes pediátricos con tumores que exhiben alteración de IDH es de alrededor de 16 años, y los tumores en el SNC con alteración de IDH son muy poco frecuentes en niños de 10 años o menos.
  • Al igual que en los astrocitomas con variantes de IDH que se presentan en los adultos, los que se observan en los niños con frecuencia exhiben variantes de TP53 (cerca del 90 % de los casos) y variantes de ATRX (cerca del 50 % de los casos).
  • Del mismo modo que los gliomas de grado bajo con alteración de IDH, los tumores de grado bajo en pacientes pediátricos pueden progresar y convertirse en gliomas de grado alto.

Los casos con alteraciones de IDH1 representan una proporción baja de los gliomas de grado alto (cerca del 5–10 %) que se observan en el ámbito pediátrico. La mayoría de los casos corresponden a adolescentes mayores (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[19,62] Estos tumores se clasifican en glioma difuso de tipo adulto, como astrocitoma, con alteración de IDH en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021.Los casos con alteración de IDH1 a menudo exhiben variantes de TP53, metilación del promotor MGMT y un fenotipo de glioma metilador de islas CpG (G-CIMP).[49,50]

Los pacientes pediátricos con variantes de IDH1 tienen un pronóstico más favorable que aquellos con otros tipos de gliomas de grado alto.[19] En una revisión retrospectiva multinstitucional de pacientes pediátricos con gliomas que presentaban variante de IDH y de los resultados disponibles (n = 76) se notificó una tasa de SSP a 5 años del 44 % (IC 95 %, 25–59 %) y una tasa de SG a 5 años del 92 % (IC 95 %, 79–97%).[62] Alrededor del 25 % de los gliomas en la cohorte se clasificaron como de grado alto. No se observaron diferencias en la SSP a 5 años según el grado del tumor. Sin embargo, los pacientes con tumores de grado alto tuvieron una tasa de SG a 5 años más precaria del 75 % (IC 95 %, 40–91%).

Se han notificado gliomas de grado alto raros, con alteración de IDH en niños con síndromes de deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (síndrome de Lynch o síndrome de deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento).[63] Estos tumores, denominados astrocitomas con deficiencia primaria en la reparación de errores de emparejamiento y alteración de IDH (PMMRDIA), se diferencian de otros gliomas con alteración de IDH por su perfil de metilación. Los PMMRDIA presentan características moleculares diferentes a las de la mayoría de los gliomas con alteración de IDH, como un fenotipo hipervariante y frecuente activación de las vías de receptores tirosina–cinasas. Los pacientes con PMMRDIA tienen un pronóstico mucho más precario que aquellos con otros gliomas con alteración de IDH, y su mediana de supervivencia es de 15 meses.

Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico

Alrededor del 10 % de los gliomas infantiles de grado alto exhiben patrones de metilación del DNA que son similares a los del xantoastrocitoma pleomórfico (XAP).[50] Los casos similares al XAP suelen presentar variantes BRAF V600E y un desenlace relativamente favorable (supervivencia de aproximadamente el 50 % a los 5 años).[19,61]

Astrocitoma de grado alto con características piloides

Esta entidad se incluyó en la clasificación de la OMS de 2016 (llamada astrocitoma pilocítico con anaplasia) para describir los tumores con características histológicas del astrocitoma pilocítico, aumento de la actividad mitótica y características adicionales de grado alto. La nomenclatura actual se adoptó en la clasificación de la OMS de 2021. En una publicación más reciente se describió una cohorte de 83 casos con estas características histológicas (tumores denominados astrocitomas anaplásicos con características piloides) que compartían un perfil de metilación del DNA común, distinto de los perfiles de metilación de otros gliomas. Estos tumores se presentaron con más frecuencia en adultos (mediana de edad, 41 años) y con frecuencia albergaban deleciones de CDKN2A/B, alteraciones en la vía MAPK (más a menudo en el gen NF1) y variantes o deleciones de ATRX. Se relacionan con una evolución clínica intermedia entre el astrocitoma pilocítico y el glioblastoma con IDH natural.[64]

Otras variantes

Los pacientes pediátricos con glioma de grado alto tipo glioblastoma multiforme cuyos tumores carecen de variantes de histonas y variantes de IDH1 representan alrededor del 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[19,65] Este corresponde a un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes que estaban amplificados con mayor frecuencia fueron PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN.[49,50] Las tasas de metilación del promotor de MGMT son bajas en este grupo.[65] En un informe se dividió este grupo en tres subtipos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación en MYCN exhibió el pronóstico más precario, mientras que el subtipo caracterizado por variantes del promotor de TERT y amplificación de EGFR acarrea el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó por amplificación de PDGFRA.[65]

Gliomas de grado alto en lactantes

Los lactantes y niños pequeños con gliomas de grado alto tienen tumores con características moleculares típicas [28,29] cuando se comparan con los tumores de niños mayores y adultos con gliomas de grado alto. Se observó una indicación de esta diferencia con la aplicación del análisis de metilación del DNA a los tumores pediátricos de grado alto, donde se encontró que cerca del 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioma de grado alto tenían tumores con patrones de metilación más parecidos a los de los gliomas de grado bajo.[19] Entre 16 lactantes (menores de 1 año) con diagnóstico de glioma de grado alto, 10 lactantes formaban parte de este grupo definido por la matriz de metilación.[19] La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes menores de 1 año superó el 60 %, mientras que la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes de 1 a 3 años y más fue inferior al 20 %.

En dos estudios de las características moleculares de los gliomas de grado alto en lactantes y niños pequeños se definió la naturaleza distintiva de los tumores que surgen en niños menores de 1 año. Un hallazgo clave de ambos estudios es la importancia de las fusiones de genes relacionados con tirosina–cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 y ROS1) en pacientes de este grupo de edad. En ambos estudios también se encontró que los lactantes con gliomas de grado alto cuyos tumores tienen estas fusiones génicas tienen tasas de supervivencia mucho más altas que las de los niños mayores con gliomas de grado alto.[28,29]

En el primer estudio se presentaron datos de 118 niños menores de 1 año con diagnóstico de glioma de grado bajo o alto que tenían tejido tumoral disponible para la caracterización genómica.[28] Cerca del 75 % de los casos se clasificaron como de grado bajo, pero la poca utilidad de la clasificación histológica en este grupo de edad se reflejó en una tasa de SG relativamente baja en la cohorte de grado bajo (71 %) y una supervivencia relativamente favorable en la cohorte de grado alto (55 %). Las tasas de resección quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto, como resultado de muchos de los tumores de grado bajo que se presentaron en sitios de la línea media, mientras que los tumores de grado alto se encontraron en ubicaciones supratentoriales. Este hallazgo también puede ayudar a explicar los desenlaces relativos para los dos grupos. La caracterización genómica dividió la población de glioma infantil en los siguientes tres grupos, el primero de los cuales incluyó a pacientes con gliomas de grado alto:

  • Los tumores del grupo 1 están determinados por receptores tirosina–cinasas (RTK) y en su mayoría son de grado alto (83 %). Estos tumores albergan lesiones en ALK, ROS1, NTRK y MET. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 3 meses, y las tasas de SG se acercan al 60 %.
  • Los tumores del grupo 2 están determinados por RAS/MAPK; todos son gliomas hemisféricos de grado bajo, lo que representa un cuarto de los gliomas hemisféricos en lactantes. La alteración más común es la variante BRAF V600E, seguida de alteraciones en FGFR1 y fusiones de BRAF. En este grupo, la mediana de edad en el momento de la presentación inicial es de 8 meses y su pronóstico es el más favorable de todos (tasa de SG a 10 años del 93 %).
  • Los tumores del grupo 3 están determinados por RAS/MAPK, su tipo histológico es de grado bajo y el sitio de origen es la línea media (alrededor del 80 % son gliomas de vía óptica y de hipotálamo). La mayoría de los tumores del grupo 3 exhiben fusiones de BRAF o alteraciones BRAF V600E. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 7,5 meses. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años fue de cerca del 20 %, y la tasa de SG a los 10 años fue de alrededor del 50 % (muy inferior a la tasa de los gliomas de vía óptica o hipotálamo en niños >1 año).

El segundo estudio se centró en los tumores de niños menores de 4 años con un diagnóstico patológico de gliomas, astrocitomas o tumores glioneuronales de grado 2, 3 y 4 de la OMS. Entre los 191 tumores estudiados que cumplían los criterios de inclusión, 61 tenían perfiles de metilación compatibles con los subtipos de glioma que se presentan en niños mayores (por ejemplo, IDH1, glioma difuso de línea media con alteración H3 K27, SEGA, xantoastrocitoma pleomórfico, etc.). Los 130 casos restantes se denominaron conjunto intrínseco y fueron objeto de caracterización molecular adicional:[29]

  • El conjunto intrínseco contenía a la mayoría de los pacientes diagnosticados antes de tener 1 año de edad (49 de 63 pacientes, 78 %) que tenían una mediana de edad de 7,2 meses. Con frecuencia, los tumores se encontraban en una ubicación hemisférica superficial, a menudo con compromiso de las meninges, pero con un borde bien definido con el encéfalo normal adyacente.
  • El clasificador de metilación colocó la mayoría de estos casos en el subgrupo de ganglioglioma desmoplásico infantil o astrocitoma (DIG/DIA) o en el subgrupo de glioma hemisférico infantil.
  • En el conjunto intrínseco, se disponía de tejido para la secuenciación del panel génico y del ARN de 41 tumores, entre ellos, 25 tumores presentaron fusiones que afectaban ALK (n = 10), NTRK1 (n = 2), NTRK2 (n = 2) , NTRK3 (n = 8 ), ROS1 (n = 2) o MET (n = 1). Se observaron variantes de BRAF (n = 3) en los casos con puntuación alta en la matriz de metilación para los subgrupos DIG/DIA o similar a DIG/DIA.
  • En los pacientes del grupo intrínseco, la tasa de supervivencia a 5 años fue más alta para los pacientes cuyos tumores tenían fusiones génicas, en comparación con los pacientes cuyos tumores no tenían fusiones (80 vs. 60 %, respectivamente). Sin embargo, ambos grupos de pacientes tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas que otros niños con gliomas de grado alto.
Gliomas de grado alto secundarios

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF::KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con variantes BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. De los 18 pacientes con glioma secundario de grado alto, 7 (aproximadamente el 40 %) presentaron variantes BRAF V600E, y 8 de 14 casos (57 %) presentaron alteraciones en CDKN2A.[24]

Características moleculares de los tumores glioneuronales y neuronales

Los tumores glioneuronales y los tumores neuronales por lo general son tumores de grado bajo. Algunos tipos histológicos reconocidos por la clasificación de la OMS de 2021 son los siguientes:[1]

  • Ganglioglioma.
  • Ganglioglioma desmoplásico infantil o astrocitoma desmoplásico infantil (de lactantes).
  • Tumor neuroepitelial disembrioplásico.
  • Tumor glioneuronal papilar.
  • Tumor glioneuronal formador de rosetas.
  • Gangliocitoma displásico cerebeloso (enfermedad de Lhermitte-Duclos).
  • Gangliocitoma.
  • Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso.
  • Neurocitoma central.
  • Neurocitoma extraventricular.
Ganglioglioma

El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Produce convulsiones y aparece con más frecuencia en la corteza cerebral, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[66,67]

El elemento fundamental de la patogénesis molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[32,68] En cerca del 50 % de los casos de ganglioglioma se observan alteraciones en BRAF; la más común es la alteración V600E. Sin embargo, también se observan otras variantes de BRAF y fusiones génicas. Otros genes alterados con menor frecuencia en el ganglioglioma son KRAS, FGFR1, FGFR2, RAF1, NTRK2 y NF1.[32,68]

Astrocitoma desmoplásico infantil y ganglioglioma desmoplásico infantil

Los astrocitomas desmoplásicos infantiles (DIA) y los gangliogliomas desmoplásicos infantiles (DIG) se presentan con mayor frecuencia en el primer año de vida, es decir en lactantes, y muestran una apariencia característica en las imágenes donde se ve un nódulo sólido que se realza con el contraste y se acompaña de un componente quístico grande.[69,70] El DIG es más común que el DIA,[69] y mediante análisis de matrices de metilación, ambos diagnósticos se agrupan.[71] El desenlace de supervivencia por lo general es favorable con la resección quirúrgica.[69]

Las alteraciones genómicas observadas con mayor frecuencia en el DIA y el DIG son variantes de BRAF que afectan V600. Las fusiones génicas que afectan genes de cinasas se observan con menos frecuencia.

  • Entre 16 casos de DIA y DIG confirmados mediante análisis histológico y de perfil de metilación del DNA, se identificaron variantes de BRAF en 7 casos (43,8 %): 4 variantes BRAF V600E y 3 variantes BRAF V600D.[71] Otro caso tenía una fusión EML4::ALK. Se presentaron variantes de BRAF en 4 de 12 (25 %) casos de DIG (3 de 4 casos con la alteración BRAF V600D) y en 3 de 4 (75 %) casos de DIA (3 casos con la alteración BRAF V600E).
  • En un estudio de 7 casos de DIG se identificaron alteraciones en la vía MAPK en 4 casos (57 %).[72] Entre ellas, 3 alteraciones que afectaban el gen BRAF (V600E, V600D y una deleción o inserción en V600) y otra se trató de una fusión en el marco de lectura TPM3::NTRK1. Cabe aclarar que la frecuencia de variantes alélicas fue baja (8–27 %), lo que indica que el DIG se caracteriza por un componente no neoplásico abundante que se traduce en frecuencias bajas de alelos con variantes clonales oncoiniciadoras.
  • En otro informe también se identificó la variante BRAF V600D en un caso de DIG.[73] Debido a que la variante V600D es mucho menos frecuente que la variante V600E en otros tipos de cáncer, la detección de esta variante en varios casos de DIG indica una relación de la variante con esta enfermedad.
Tumor neuroepitelial disembrioplásico

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico entre la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico, se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[74] La ubicación más común es el lóbulo temporal, donde produce epilepsia farmacorresistente.[67,75]

Se han notificado alteraciones en FGFR1 en el 60 % a 80 % de los TNED, entre ellas variantes de un solo nucleótido activadoras de FGFR1, duplicaciones internas en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[32,76,77] Las variantes de BRAF son infrecuentes en los TNED.

Tumor glioneuronal papilar

El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[36] La mediana de edad en el momento de la presentación es de alrededor de los 20 a 25 años, pero se puede observar desde la infancia hasta la edad adulta.

La alteración genómica principal relacionada con el tumor glioneuronal papilar es una fusión génica, SLC44A1::PRKCA, que se relaciona con la translocación t(9:17)(q31;q24).[78,79] En un estudio de 28 casos de tumor glioneuronal papilar diagnosticado por análisis histológico mediante matrices de metilación, 11 casos se agruparon según un tipo de metilación característica, y el resto de los casos presentaron diferentes perfiles de metilación propios de otras entidades tumorales. En el análisis molecular de los casos agrupados por la metilación característica, se encontró que todos exhibían la fusión génica SLC44A1::PRKCA, excepto un caso que tenía la fusión génica NOTCH1::PRKCA.[80] Esto indica que los métodos moleculares para identificar la presencia de una fusión de PRKCA son menos susceptibles a una clasificación errónea durante el diagnóstico del tumor glioneuronal papilar que los métodos basados en la morfología.

Tumor glioneuronal formador de rosetas

El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[81] El aspecto histológico típico muestra tanto un componente glial como un componente neurocítico dispuestos en rosetas o pseudorosetas perivasculares.[36] El desenlace de los pacientes con TGFR suele ser favorable, compatible con una designación de grado 1 de la OMS.[81]

El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[81] En un estudio de 30 casos de TGNR se observaron puntos calientes con variantes de FGFR1 en todos los tumores analizados.[81] Además, se observaron de manera simultánea variantes activadoras de PIK3CA en 19 de 30 casos (63 %). Las variantes de cambio de sentido o las variantes perjudiciales de NF1 se identificaron en 10 de 30 casos (33 %), y 7 tumores exhibieron variantes de FGFR1, PIK3CA y NF1. La presencia simultánea de variantes que activan las vías MAPK y PI3K produce un perfil de variantes característico del TGNR que lo diferencia de los tumores astrocíticos y glioneuronales.

Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso

El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (DLGNT) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por el realce leptomeníngeo en la IRM. Este tumor suele afectar la fosa posterior, la región del tronco encefálico y la médula espinal.[82] Las lesiones intraparenquimatosas, cuando están presentes, suelen comprometer la médula espinal.[82] Se notificaron tumores glioneuronales intramedulares localizados sin diseminación leptomeníngea y con características histomorfológicas, inmunofenotípicas y genómicas similares a las del DLGNT.[83]

El DLGNT exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[82] Cabe destacar que muchos de los casos definidos por la matriz habían recibido un diagnóstico original diferente (por ejemplo, tumores neuroectodérmicos primitivos, astrocitoma pilocítico y astrocitoma anaplásico). Los pacientes con un DLGNT-MC-1 recibieron el diagnóstico a una edad más temprana que los pacientes con DLGNT-MC-2 (5 vs. 14 años, respectivamente). La tasa de supervivencia general a 5 años fue más alta para los pacientes con DLGNT-MC-1 que para los pacientes con DLGNT-MC-2 (100 vs. 43 %, respectivamente). Los hallazgos genómicos de los 30 casos de DLGNT definidos a partir de las matrices de metilación fueron los siguientes:

  • Los 30 casos exhibieron pérdida del cromosoma 1p, pero solo 6 de 17 casos de DLGNT-MC-1 presentaron ganancia adicional del cromosoma 1q, en comparación con todos los casos de DLGNT-MC-2.[82] En otro informe se encontró que la ganancia del cromosoma 1q fue un factor de pronóstico adverso en pacientes con DLGNT (incluso casos con enfermedad localizada),[84] lo que es coherente con el desenlace inferior para los pacientes con DLGNT-MC-2.
  • Las codeleciones de 1p/19q fueron más frecuentes en el grupo de DLGNT-MC-1 (7 de 13, 54 %) que en el grupo de DLGNT-MC-2 (2 de 13, 15 %). En contraste con el oligodendroglioma, no se identificaron variantes de IDH1 y IDH2.[82]
  • La activación de la vía MAPK es común en los casos de DLGNT.[82] Se encontró la fusión KIAA1549::BRAF en 11 de 15 casos de DLGNT-MC-1 (65 %) y en 9 de 13 casos de DLGNT-MC-2 (69 %). En dos casos se encontraron fusiones que afectaron NTRK1, NTRK2 o NTRK3, y en otro caso se encontró una fusión TRIM33::RAF1.
Neurocitoma extraventricular

El neurocitoma extraventricular es similar, desde el punto de vista histológico, al neurocitoma central y contiene células pequeñas uniformes con diferenciación neuronal. Sin embargo, el neurocitoma extraventricular se presenta en el parénquima encefálico, en lugar del sistema ventricular.[36] Se presenta durante la niñez y hasta la adultez.

En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado al de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[85] Entre los casos con una clasificación de matriz de metilación compatible con neurocitoma extraventricular para los que se pudo realizar una caracterización genómica, 11 de 15 (73 %) presentaron reordenamientos que afectaron a miembros de la familia FGFR, siendo FGFR1::TACC1 la alteración más común.[85]

Pronóstico

Gliomas astrocíticos circunscritos, gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y tumores glioneuronales o neuronales

Por lo general, estos tumores tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular para las lesiones bien circunscritas en las que es posible una resección radical.[86,87] Con la excepción de los tumores glioneuronales leptomeníngeos difusos, la enfermedad diseminada o multifocal es poco frecuente.[88]

Entre las características de pronóstico clínico desfavorables se incluyen las siguientes:[89-91]

  • Edad temprana.
  • Incapacidad para obtener una resección completa.
  • Síndrome diencefálico.
  • Enfermedad diseminada o multifocal que se relaciona con un desenlace a largo plazo más precario.

A nivel molecular, la presencia de una variante BRAF V600E, en especial en combinación con una deleción homocigota de CDKN2A o CDKN2B, se ha percibido como un factor pronóstico negativo, con riesgo de transformación a un tumor de grado más alto. Por el contrario, la presencia de una fusión BRAF::KIAA1549 conlleva un mejor desenlace clínico en pacientes con gliomas astrocíticos circunscritos.[26][Nivel de evidencia C2]

En el caso de los niños con tumores en la vía óptica, son importantes los desenlaces visuales y las evaluaciones clínicas. Los niños con tumores aislados del nervio óptico tienen un pronóstico mejor que los niños con lesiones que comprometen el quiasma o que se extienden a lo largo de la vía óptica.[92,93]; [94][Nivel de evidencia C1] Los niños con NF1 también tienen un pronóstico más favorable, en especial cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos.[95] Una mejor agudeza visual y una mayor edad en el momento del diagnóstico, así como la presencia de NF1, se relacionan con mejores resultados visuales.[96]

Gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico

Con los tratamientos disponibles en la actualidad, estos tumores tienen un pronóstico muy precario.

Los pacientes con glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 tienen el pronóstico más precario, con tasas de supervivencia a 3 años inferiores al 5 %.[50]

Tumores difusos de tronco encefálico

Se usan las siguientes definiciones de tumores de tronco encefálico:

  • Glioma del tronco encefálico. Término general que describe un astrocitoma que surge en el tronco encefálico. Estos tumores son circunscritos o difusos, y se presentan en cualquier lugar del tronco encefálico, incluso el mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo.
  • Glioma pontino intrínseco difuso (GPID). Término que se usa para describir un astrocitoma infiltrante (presunto glioma difuso de línea media) centrado en la protuberancia.
  • Glioma difuso de línea media con alteración H3 K27. Es el diagnóstico patológico de la mayoría de los tumores que presentan características de imágenes compatibles con un DIPG.

La mediana de supervivencia de los niños con DIPG es inferior a 1 año, aunque alrededor del 10 % sobreviven más de 2 años.[97,98] Por el contrario, los pacientes con astrocitomas focales (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos) tienen un pronóstico notablemente mejor, con tasas de SG a 5 años superiores al 90 %.[4]

Un informe de un ensayo clínico incluyó 42 niños y adolescentes con diagnóstico nuevo de gliomas de grado alto de línea media. En el estudio se encontró que la ubicación, el patrón de realce, la restricción de difusión y el estado de las variantes no afectó de manera significativa la supervivencia.[99] La diseminación metastásica leptomeníngea y las tasas de resección quirúrgica más bajas se asociaron con desenlaces más precarios.

Los siguientes son los factores pronósticos:

  • Características histológicas o grado del tumor. Los tumores astrocíticos predominan en el tronco encefálico. Los tumores de grado 1 de la OMS (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos y gangliogliomas) tienen un pronóstico favorable y surgen en todo el tronco encefálico, incluso en el techo del mesencéfalo, de manera focal en la protuberancia o en la unión cervicomedular, en donde son, a menudo, exofíticos. Los astrocitomas difusos de grado bajo (grado 2 de la OMS) que se presentan en otros sitios del tronco encefálico fuera de la protuberancia suelen ser tumores con un pronóstico más favorable.[100]

    Por el contrario, los DIPG son astrocitomas difusos que, cuando se realiza una biopsia en el momento del diagnóstico, varían desde astrocitomas difusos (grado 2 de la OMS) hasta glioblastomas (grado 4 de la OMS). En la evaluación post mortem, los DIPG suelen ser astrocitomas anaplásicos (grado 3 de la OMS) o glioblastomas (grado 4 de la OMS) según criterios morfológicos, aunque también se identifican regiones correspondientes al grado 2 de la OMS.[53,54,101-103]

    Cerca del 80 % de los DIPG, con independencia del grado histológico, muestran una variante de las histonas H3.3 o H3.1 y en la actualidad la OMS los clasifica como gliomas difusos de la línea media con alteración H3 K27M. Todos los gliomas difusos de la línea media con alteración H3 K27M se clasifican como de grado 4 de la OMS, con independencia del grado histológico, lo que refleja un pronóstico precario para los niños con este diagnóstico.

  • Edad en el momento del diagnóstico. Se ha observado una supervivencia ligeramente más prolongada en pacientes muy jóvenes (≤3 años) o mayores (≥10 años) en el momento del diagnóstico. Cerca del 4 % de los niños con DIPG reciben el diagnóstico antes de los 3 años de edad. El pronóstico de estos niños es menos precario que el de niños mayores; el 28 % de los niños más pequeños sobreviven a los 2 años, en comparación con el 8 % de los niños de 3 a 10 años en el momento del diagnóstico y el 14 % de los niños mayores de 10 años en el momento del diagnóstico. En los niños de 10 años o más, la supervivencia a largo plazo se relacionó con una edad mayor en el momento de la presentación y con una duración de los síntomas más prolongada.[104] El pronóstico más favorable para los niños pequeños tal vez refleje la presencia de características biológicas diferentes en los distintos grupos de edad.[97,105]
  • NF1. Es posible que los niños con NF1 y gliomas de tronco encefálico tengan un pronóstico mejor que otros pacientes con lesiones intrínsecas.[106,107]
  • Características clínicas y de las imágenes en el momento del diagnóstico. En niños con DIPG, las características relacionadas con una supervivencia inferior a 2 años comprenden la presencia de parálisis de pares craneales, realce anular, necrosis y expansión por fuera de la protuberancia en el momento del diagnóstico.[97] La tasa de supervivencia a 2 años es inferior al 10 % para los pacientes con estas características.
  • Duración de los síntomas en el momento del diagnóstico. La mayor duración de los síntomas se relaciona con un pronóstico más favorable. Las tasas de supervivencia a 2 años oscilan entre el 7 % de los pacientes con una duración de los síntomas inferior a 6 meses y el 29 % de los pacientes con una duración de los síntomas igual o superior a 24 meses.[97]
  • Variantes de las histonas. Los pacientes con variantes H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con variantes H3.3 K27M (10,4 meses) o los pacientes sin variantes de histonas (10,5 meses).[97]
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Información sobre los estadios de los gliomas, los astrocitomas y los tumores neuronales o glioneuronales

No hay ningún sistema de estadificación reconocido para los gliomas, los astrocitomas y los tumores neuronales o glioneuronales infantiles. La enfermedad unifocal representa, con mucha diferencia, la presentación clínica inicial más frecuente, seguida de la enfermedad multifocal o difusa, incluso la enfermedad leptomeníngea. La diseminación de la enfermedad fuera del sistema nervioso central (SNC) es muy poco frecuente.

Desde el punto de vista clínico, la diseminación de los gliomas de línea media a la protuberancia suele ser contigua, con metástasis a través del espacio subaracnoideo. Esta diseminación a veces se presenta antes de la progresión local, pero, con frecuencia, surge de manera simultánea con la progresión de la enfermedad primaria o después de esta.[1] Sin embargo, en las autopsias se observa una diseminación subclínica más generalizada con extensión al tronco encefálico, el tálamo, el cerebro y las leptomeninges supratentoriales.[2]

Bibliografía
  1. Sethi R, Allen J, Donahue B, et al.: Prospective neuraxis MRI surveillance reveals a high risk of leptomeningeal dissemination in diffuse intrinsic pontine glioma. J Neurooncol 102 (1): 121-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Caretti V, Bugiani M, Freret M, et al.: Subventricular spread of diffuse intrinsic pontine glioma. Acta Neuropathol 128 (4): 605-7, 2014. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los gliomas, los astrocitomas y los tumores neuronales o glioneuronales

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1] Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se han logrado como resultado de ensayos clínicos en los que se ha intentado mejorar el mejor tratamiento aceptado disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito pediátrico se diseñan para comparar un tratamiento nuevo con el tratamiento actual aceptado como estándar. Esta comparación se puede realizar en un estudio aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo, y la comparación de los resultados con aquellos obtenidos anteriormente con el tratamiento vigente. Debido a que el cáncer es relativamente infrecuente en los niños, todos los pacientes con tumores de encéfalo se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo en los niños. La irradiación de los tumores de encéfalo durante la niñez es muy exigente desde el punto de vista técnico y se debe llevar a cabo en centros especializados para garantizar resultados óptimos.

La atención a largo plazo de los pacientes con tumores de encéfalo es compleja y exige un abordaje multidisciplinario. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento estándar de los gliomas, los astrocitomas y los tumores glioneuronales o neuronales infantiles.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar de los gliomas, los astrocitomas y los tumores glioneuronales o neuronales infantiles
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Gliomas astrocíticos circunscritos, gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y tumores glioneuronales o neuronales:  
  Recién diagnosticados Observación sin intervención
Cirugía
Terapia adyuvante:
—Observación después de la cirugía (sin terapia adyuvante)
—Quimioterapia
—Radioterapia
—Terapia dirigida
  Progresivos o recidivantes Segunda cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Terapia dirigida
Gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico:  
  Recién diagnosticado Cirugía
Terapia adyuvante:
—Radioterapia
—Quimioterapia
Terapia dirigida
Inmunoterapia
  Recidivante Segunda cirugía (no se considera un tratamiento estándar)
Radioterapia (no se considera un tratamiento estándar)
Radioterapia dirigida (no se considera un tratamiento estándar)
Inmunoterapia (no se considera un tratamiento estándar)
Bibliografía
  1. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 30, 2024.

Tratamiento de los gliomas astrocíticos circunscritos, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales

Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores de encéfalo.

Para los niños con gliomas de la vía óptica, un objetivo principal importante del tratamiento es preservar la función visual.[1]

Las opciones de tratamiento estándar para los gliomas astrocíticos circunscritos recién diagnosticados, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales son las siguientes:

  1. Observación sin intervención.
  2. Cirugía.
  3. Terapia adyuvante.

Observación sin intervención

La observación sin intervención es una opción para los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o cuando se encuentran tumores asintomáticos de manera imprevista.[2] Se han descrito regresiones espontáneas de gliomas de la vía óptica en niños con NF1 y sin esta.[3,4]

Cirugía

La resección quirúrgica es un tratamiento primario,[5,6] y la viabilidad quirúrgica depende de la localización del tumor. Por ejemplo, es posible que la resección quirúrgica inocua no sea factible en muchos pacientes con gliomas de la vía óptica, porque incluso una biopsia tal vez presente riesgos para la visión del paciente. Como resultado, el diagnóstico de un glioma de la vía óptica quizás se base solo en una historia clínica compatible y hallazgos de imágenes. Esto es especialmente cierto en los pacientes con NF1.[5] Para otras presentaciones clínicas de un tumor de la vía óptica, en particular cuando el tumor es más infiltrante, se puede considerar una biopsia para la caracterización molecular del tumor.

En los pacientes que presentan hidrocefalia obstructiva, es posible que también sea necesaria una derivación quirúrgica u otro procedimiento para desviar el líquido cefalorraquídeo.

  • Cerebelo: es posible lograr una resección completa o casi completa en el 90 % al 95 % de los pacientes con astrocitomas pilocíticos ubicados en el cerebelo.[6]
  • Nervio óptico: en los niños con lesiones aisladas del nervio óptico y síntomas progresivos, la resección quirúrgica completa, aunque curativa, por lo general, produce ceguera en el ojo afectado. Cuando no es posible conservar la visión en el ojo afectado, se puede considerar la resección quirúrgica completa si preocupa el aspecto estético derivado de la exoftalmia.
  • Estructuras de la línea media (hipotálamo, tálamo y tronco encefálico): los gliomas astrocíticos circunscritos localizados en estructuras de la línea media a veces se pueden extirpar de manera radical, con el consiguiente control de la enfermedad a largo plazo.[3] A pesar del aumento de la accesibilidad quirúrgica de estos tumores, esta resección puede producir secuelas neurológicas de importancia, en especial en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico.[7][Nivel de evidencia C1] Para las lesiones profundas de los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico, es posible que la resección quirúrgica extensa no sea adecuada y se deba considerar solo una biopsia.[8][Nivel de evidencia C2]

    En general, se intenta realizar la máxima resección quirúrgica inocua para los gliomas del tronco encefálico focales, en particular los que surgen en la protuberancia y el bulbo raquídeo.[9] Si bien una mayor extensión de la resección se relaciona con una supervivencia sin progresión (SSP) más alta, esto se debe equilibrar con el riesgo de complicaciones posquirúrgicas nuevas. En una serie de 116 pacientes con gliomas de grado bajo del tronco encefálico, 100 pacientes se sometieron a alguna intervención quirúrgica. De los pacientes, 27 se sometieron a una biopsia; solo 1 de los pacientes tenía nuevas alteraciones posoperatorias. Otros 73 pacientes se sometieron a una resección completa o parcial, y casi el 30 % de los pacientes de este grupo presentaron complicaciones posoperatorias importantes, como insuficiencia respiratoria (5 pacientes), mutismo cerebeloso (3 pacientes) y parálisis o paresia de nervios craneales (15 pacientes).[10]

  • Cerebro: los gliomas astrocíticos hemisféricos circunscritos suelen ser susceptibles de resección quirúrgica completa.
  • Columna vertebral: por lo general, se intenta la resección quirúrgica de los tumores raquídeos, pero a menudo no se puede completar. En una cohorte de 128 pacientes con gliomas primarios de grado bajo de la médula espinal, se logró una resección macroscópica total en una minoría de los pacientes (24 de 128). Se logró un control a largo plazo de la enfermedad en cerca del 87 % de los pacientes de la cohorte, pero con frecuencia se requirió tratamiento posterior en forma de resección repetida, quimioterapia o radioterapia. En particular, la progresión de la enfermedad fue frecuente (51 de 128 pacientes), con habituales episodios de progresión tardía. Las secuelas neurológicas y las complicaciones ortopédicas también fueron frecuentes.[11][Nivel de evidencia C2]

Inmediatamente después de la resección, se obtienen imágenes por resonancia magnética (en las primeras 48 horas tras la resección, según los criterios del Children’s Oncology Group [COG]). Después se toman imágenes para la vigilancia periódica de los tumores resecados por completo, aunque su utilidad es incierta después del período posoperatorio inicial de 3 a 6 meses.[12]; [13][Nivel de evidencia C2]

Los factores relacionados con el desenlace en los niños con gliomas de grado bajo tratados con cirugía seguida de observación se identificaron en un estudio del COG con 518 pacientes evaluables.[6] El resultado global para todo el grupo fue una tasa de SSP a 8 años del 78 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 8 años del 96 %. Los siguientes factores se relacionaron con el pronóstico:[6]

  • Localización del tumor: los niños con tumores en el cerebelo y el cerebro presentaron una tasa de SSP a 8 años más alta, en comparación con los pacientes con tumores en la línea media o el quiasma (84 ± 1,9 % vs. 51 ± 5,9 %, respectivamente).
  • Características histológicas: cerca de tres cuartos de los pacientes presentaban astrocitoma pilocítico; la SSP y la SG fueron superiores para estos pacientes en comparación con los niños que presentaban tumores no pilocíticos.
  • Alcance de la resección: los pacientes con resección macroscópica total tenían tasas de SSP a 8 años superiores al 90 % y tasas de SG del 99 %. En comparación, cerca de la mitad de los pacientes con cualquier grado de tumor residual (según el informe operatorio y las imágenes posoperatorias) presentó progresión de la enfermedad a los 8 años, aunque las tasas de SG superaron el 90 %.[6]

    En un análisis multivariante se examinó a 100 pacientes con diagnósticos confirmados de gliomas difusos de grado 2 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) tratados en un estudio de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP). El alcance de la resección del glioma tuvo el efecto más importante en las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC). Las tasas de SSC a 5 años fueron del 75 % al 76 % para los pacientes que se sometieron a una resección completa o subtotal. En comparación, la tasa de SSC a 5 años fue del 56 % para los pacientes sometidos a una resección parcial y del 19 % para los pacientes que se sometieron a una biopsia.[14][Nivel de evidencia B4]

    Se desconoce el alcance de la resección necesaria para la curación porque los pacientes con tumor residual microscópico, e incluso macroscópico, después de la cirugía pueden presentar SSP a largo plazo sin terapia posoperatoria.[5,6]

  • Edad: en los niños más pequeños (edad <5 años) se observaron tasas más altas de progresión tumoral, pero en análisis multivariantes no hubo ningún efecto significativo de la edad en la SG. En una revisión retrospectiva de una serie diferente de pacientes pediátricos, se observó una SSP inferior en los niños menores de 1 año con gliomas de grado bajo, en comparación con los niños de 1 año o más.[15]

El desenlace funcional a largo plazo de los pacientes con astrocitomas pilocíticos cerebelosos es relativamente favorable. La media del coeficiente intelectual (CI) de escala completa en los pacientes con gliomas de grado bajo tratados con cirugía sola es cercana a la población de referencia. Sin embargo, es posible que estos pacientes presenten alteraciones médicas, psicológicas y educativas a largo plazo.[16]; [17,18][Nivel de evidencia C1]

Terapia adyuvante

Por lo general, no es necesaria la terapia adyuvante después de una resección completa, a menos que haya una recidiva posterior de la enfermedad. Las opciones de tratamiento en los pacientes con tumores parcialmente resecados se deben individualizar, y suelen incluir una o más de las siguientes opciones:

Observación después de la cirugía

Es posible que a los pacientes a quienes se les resecaron los tumores de manera parcial permanezcan bajo observación sin recibir ningún otro tratamiento dirigido a la enfermedad, en especial si se anticipa que el ritmo de crecimiento tumoral será muy lento. Cerca del 50 % de los pacientes con resecciones macroscópicas casi completas tienen una enfermedad que no progresa en 5 a 8 años, lo que respalda la estrategia de observación en pacientes seleccionados.[6]

En un estudio retrospectivo multiinstitucional de niños con gliomas de grado bajo con alteración de IDH se reveló que 39 de 45 pacientes (87 %) se atendieron con observación después de la cirugía, entre ellos, 20 pacientes sometidos solo a biopsia o resección subtotal. En los 39 pacientes, la tasa de SSP a 5 años fue del 42 % y la tasa de SSP a 10 años fue del 0 % con una mediana de SSP de 4,76 años. El alcance de la resección no afectó la supervivencia de manera significativa.[19]

Quimioterapia

Dados los efectos secundarios a largo plazo relacionados con la radioterapia, se recomienda la quimioterapia como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes pediátricos que necesitan terapia adyuvante después de la cirugía.

Es posible que la quimioterapia reduzca objetivamente el tamaño del tumor y ayude a evitar, o al menos retrasar, la necesidad de radioterapia en la mayoría de los pacientes.[20-22] La quimioterapia también es una opción para retrasar o evitar la radioterapia en los adolescentes con gliomas de la vía del nervio óptico.[23][Nivel de evidencia C2] Se ha demostrado que este tratamiento reduce el tamaño de los tumores en niños con gliomas hipotalámicos y síndrome diencefálico, lo que produce aumento de peso en aquellos que responden al tratamiento.[24]

Los regímenes que más se usan para el tratamiento de la progresión tumoral o de los gliomas infantiles de grado bajo sintomáticos e irresecables son los siguientes:

El COG notificó los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III (COG-A9952) en el que participaron niños menores de 10 años con gliomas de grado bajo en el quiasma o el hipotálamo sin NF1, que recibieron uno de los siguientes dos regímenes: carboplatino y vincristina (CV) o TPCV. La tasa de SSC a 5 años fue del 39 % (± 4 %) para los pacientes que recibieron el régimen CV y del 52 % (± 5 %) para los que se sometieron al régimen TPCV. Las tasas de toxicidad fueron relativamente comparables entre los dos regímenes.[20] En el mismo estudio, los niños con NF1 se asignaron al azar para recibir tratamiento con CV. La tasa de SSC a 5 años para los niños con NF1 fue mucho mejor, de un 69 % (± 4 %), que para los niños sin NF1 que recibieron CV. En el análisis multivariante, la NF1 fue un factor de predicción independiente de mejora de la SSC, pero no de la SG.[31] En un estudio independiente, en el que participaron 100 pacientes con gliomas difusos de grado 2 de la OMS, se trató un subconjunto de pacientes (n = 16) con CV y algunos pacientes también recibieron etopósido. Este subgrupo de pacientes tuvo una tasa de SSP a 5 años del 38 % cuando se excluyó a los pacientes cuyos tumores tenían variantes de la histona H3.[14][Nivel de evidencia B4]

Se han usado otros abordajes quimioterapéuticos para el tratamiento de niños con astrocitomas de grado bajo irresecables, progresivos o sintomáticos; entre ellos, los siguientes:

  • Regímenes multifarmacológicos a base de platino.[21,22,32]; [33][Nivel de evidencia B4]; [34][Nivel de evidencia C1] Las tasas de SSP a 5 años notificadas oscilaron entre el 35 % y el 60 % en los niños que recibieron quimioterapia con derivados del platino para los gliomas de la vía óptica,[21,22] sin embargo, la mayoría de los pacientes necesitan tratamiento adicional. Esto es particularmente cierto para los niños que presentan al inicio gliomas en el hipotálamo o el quiasma con diseminación al eje encefalomedular.[35][Nivel de evidencia C2]
  • Temozolomida.[36,37]

Entre los niños que recibieron quimioterapia para los gliomas de la vía óptica, aquellos sin NF1 tuvieron tasas más altas de progresión de la enfermedad que aquellos con NF1, y los lactantes tuvieron tasas más altas de progresión de la enfermedad que los niños mayores de 1 año.[21,22,29] El estado visual (incluso la agudeza y el campo) es una medición importante del desenlace y la respuesta al tratamiento. La función visual puede estar alterada y ser variable, incluso en pacientes con respuestas radiográficas, y a menudo es subóptima. Más de un tercio de los pacientes tratados de manera eficaz con quimioterapia tienen disminución de la agudeza visual unilateral o bilateral, y algunos pacientes presentan ceguera a pesar de indicios radiográficos de control tumoral (respuesta o estabilidad). En la mayoría de las series, los niños con gliomas esporádicos de la vía visual tienen desenlaces visuales más precarios que los niños con NF1.[29]; [38,39][Nivel de evidencia C1] Una mejor agudeza visual inicial, edad avanzada y ausencia de compromiso posterior en el quiasma se relacionan con una visión mejorada o estable después de la quimioterapia.[40,41]

Radioterapia

La radioterapia suele reservarse para pacientes con enfermedad que no responde de forma persistente a la quimioterapia.[21,22,42,43]

Para los niños con gliomas de grado bajo en quienes que se indica radioterapia, los abordajes que delimitan la distribución de la radiación al tumor y evitan el tejido encefálico normal (radioterapia conformada tridimensional, radioterapia de intensidad modulada (RTIM), radioterapia estereotáctica y radioterapia de protones [radioterapia con partículas cargadas]) puede reducir los efectos tóxicos agudos y a largo plazo relacionados con estas modalidades.[44,45]; [46][Nivel de evidencia C2] Se suelen utilizar dosis de radiación de 54 Gy en fracciones de 1,8 Gy.[47,48] En un estudio prospectivo de 174 pacientes que recibieron terapia de protones, la tasa actuarial de control local a 5 años fue del 85 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 78–90 %), la tasa de SSP fue del 84 % (IC 95 %, 77–89 %) y la tasa de SG fue del 92 % (IC 95 %, 85–95 %). Las localizaciones del tumor en el tronco encefálico y la médula espinal, así como una dosis de eficacia biológica relativa (EBR) de 54 Gy o inferior se relacionaron con control local (P < 0,01 para ambos).[49] En un estudio independiente, en el que se incluyeron 100 pacientes con gliomas difusos de grado 2 de la OMS, se trató con radioterapia a un subgrupo de pacientes (n = 16). Estos pacientes tuvieron una tasa de SSP a 5 años del 74 % cuando se excluyó a los pacientes cuyos tumores tenían una variantes de la histona H3.[14][Nivel de evidencia B4]

Después de la administración de la radioterapia, se debe prestar atención para distinguir los cambios en las imágenes inducidos por la radiación, llamados pseudoprogresión o progresión espuria,[50] de los cambios a partir de la progresión de la enfermedad. El tiempo máximo de aparición de cambios en las imágenes inducidos por la radioterapia, que a menudo se presentan como un aumento aparente de la masa irradiada, es de 4 a 6 meses, pero es posible que se manifiesten incluso más tarde.[51-54]; [55,56][Nivel de evidencia B4]; [8,57,58][Nivel de evidencia C2] En un informe de 83 pacientes con astrocitomas de grado bajo, la pseudoprogresión fue más frecuente después de dosis de radiación superiores a 50,4 Gy (EBR) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,61; P = 0,16). La pseudoprogresión también fue más frecuente después de la radioterapia con protones que después de la RTIM con fotones (CRI, 2,15; P = 0,048), presumiblemente debido al aumento de los efectos en la vasculatura. Los pacientes con un tipo histológico pilocítico presentaron tasas más bajas de pseudoprogresión que aquellos con gliomas no pilocíticos de grado bajo (CRI, 0,47; P = 0,037). No hubo ninguna relación con el control general de la enfermedad.[50]

En un informe del estudio SIOP-LGG 2004 (NCT00276640) y las cohortes del LGG-registry se evaluaron los siguientes criterios radiológicos de pseudoprogresión:[59]

  1. Aumento total de la lesión T2 relacionada al tumor.
  2. Aumento focal de la lesión T2 relacionada al tumor.
  3. Aumento del tumor resaltado por el contraste en los primeros 24 meses siguientes a la radioterapia.

Se observaron los siguientes resultados:

  • La pseudoprogresión clara se determinó mediante imágenes radiológicas en 54 de 136 pacientes (39,7 %) sin diferencias en la frecuencia entre las modalidades de radioterapia: radioterapia intersticial con yodo (22 de 48 pacientes), radioterapia de fotones (24 de 54 pacientes) o radioterapia con haz de protones (11 de 20 pacientes) (P = 0,780).
  • La pseudoprogresión clara se presentó a una mediana de 6,3 meses (radioterapia intersticial con yodo, 7,2 meses; radioterapia de fotones, 4,4 meses; radioterapia con haz de protones, 6,5 meses) después de comenzar la radioterapia y se mantuvo durante una mediana de 7,2 meses (radioterapia intersticial con yodo, 8,5 meses; radioterapia de fotones, 7 meses; radioterapia con haz de protones, 7,4 meses).
  • Se demostró que la presencia de necrosis dentro de la lesión T2 relacionada con el tumor focal era un factor pronóstico importante de pseudoprogresión clara (P < 0,001).

La radioterapia produce un control radiográfico a largo plazo de la enfermedad en la mayoría de los niños con gliomas en el quiasma o en el tracto posterior al quiasma. Sin embargo, a pesar del control radiológico, los desenlaces visuales son variables.

  • En un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital se informó sobre los desenlaces de agudeza visual a largo plazo después de la radioterapia. Para el ojo peor, la incidencia acumulada a 5 años de disminución de la agudeza visual fue del 17,9 % y la mejora fue del 13,5 %. Para el ojo mejor, la incidencia acumulada a 5 años de disminución de la agudeza visual fue del 11,5 % y la mejora fue del 10,6 %. Después de la radioterapia, la mayoría de los pacientes presentaron estabilización de la visión. Fue más probable que se produjera un cambio visual después de la radioterapia dentro de los 2 años, lo que respalda la importancia de las evaluaciones visuales durante este período.[60]
  • En otro estudio de 38 pacientes (media de edad, 3 años; mediana de seguimiento, 8,5 años) con gliomas de vía óptica tratados entre 2000 y 2018 se complementaron los datos previos sobre la preservación de la agudeza visual a largo plazo. Para los pacientes tratados con radioterapia temprana (ya sea por adelantado o como primer rescate), las tasas de supervivencia sin ceguera fueron del 100 % a los 5 y 8 años. En comparación, las tasas de supervivencia sin ceguera fueron del 81 % a los 5 años y del 60 % a los 8 años para los pacientes tratados principalmente con quimioterapia.[61]
  • Otras secuelas incluyen deterioro intelectual y endocrinológico, daño cerebrovascular, muerte tardía y, posiblemente, un aumento del riesgo de tumores secundarios.[62-64]; [56][Nivel de evidencia B4] En un estudio poblacional se identificó la radioterapia como el factor de riesgo más importante relacionado con la mortalidad tardía, aunque los pacientes que requirieron radioterapia quizás eran reflejo de una población de riesgo más alto.[64]

El tratamiento de los gliomas astrocíticos circunscritos irresecables, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico, los tumores glioneuronales y los tumores neuronales es controvertido. Para identificar las características pronósticas negativas en los pacientes tratados con radioterapia, en el estudio del St. Jude Children’s Research Hospital se evaluó a 150 niños (mediana de edad, 8 años; intervalo, 1,2–20 años) que recibieron radioterapia y se les controló durante una mediana de 11,4 años (intervalo, 0,24–29,4 años). El análisis de posicionamiento recursivo produjo grupos pronósticos de riesgo bajo y riesgo alto. La tasa de SG a 10 años fue del 95,6 % para los pacientes del grupo de riesgo bajo, versus el 76,4 % para los pacientes del grupo de riesgo alto. Los tumores de riesgo bajo incluyeron astrocitoma pilocítico o ganglioglioma ubicado fuera del mesencéfalo o el tálamo, mientras que los tumores de riesgo alto incluyeron astrocitoma difuso o aquellos ubicados en el encéfalo medio o el tálamo. En el grupo de pacientes de riesgo alto, la radioterapia diferida (definida como aquella que se realiza después de, al menos, una línea de quimioterapia) se relacionó con una disminución de la SG.[65]

Los niños con NF1 a veces presentan un riesgo más alto de tumores secundarios causados por la radiación y morbilidad debido a cambios vasculares. La radioterapia se usa como último recurso en estos pacientes, dado el riesgo más alto de inducir efectos tóxicos neurológicos y una segunda neoplasia maligna.[66]

Terapia dirigida

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de la combinación de trametinib (inhibidor de MEK) y dabrafenib (inhibidor de BRAF) para el tratamiento de pacientes pediátricos de 1 año o más con gliomas de grado bajo que tienen una variante BRAF V600E y requieren terapia sistémica. La aprobación se basó en un ensayo clínico aleatorizado en el que se comparó la combinación de dabrafenib con trametinib y la combinación de carboplatino con vincristina. La mediana de edad en el momento de la inscripción de los pacientes fue de 9,5 años, y los subtipos histológicos más comunes fueron ganglioglioma (alrededor del 25 %) y astrocitoma pilocítico (alrededor del 30 %). Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2 a 1; 73 pacientes recibieron dabrafenib con trametinib y 37 recibieron carboplatino con vincristina. Los pacientes recibieron dabrafenib con trametinib hasta que perdieron el beneficio clínico o presentaron toxicidad inaceptable, y recibieron la combinación de carboplatino con vincristina como un curso de inducción de 10 semanas, seguido de 8 ciclos de 6 semanas.[67]

  • La tasa de respuesta objetiva se evaluó de manera independiente usando los criterios de respuesta Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) 2017 para el glioma de grado bajo que utiliza la recuperación de la inversión atenuada de fluido T2 (FLAIR) en lugar del realce por contraste.
  • Los pacientes que se asignaron al azar a dabrafenib con trametinib presentaron una tasa de respuesta objetiva significativamente más alta en comparación con los pacientes que recibieron carboplatino y vincristina (47 % vs. 11 %). Otro 41 % de los pacientes de cada grupo de tratamiento presentó enfermedad estable.
  • Los pacientes asignados al azar a dabrafenib con trametinib presentaron una SSP significativamente más prolongada en comparación con los pacientes que recibieron carboplatino con vincristina (20,1 meses vs. 7,4 meses).
  • Los efectos adversos de grado 3 o más altos fueron más comunes en los pacientes que recibieron carboplatino con vincristina en comparación con los pacientes que recibieron dabrafenib con trametinib (94 % vs. 47 %).

Los inhibidores de IDH se estudian para el tratamiento de los pacientes con gliomas de grado alto y grado bajo con alteración de IDH. Un fármaco, el vorasidenib, mostró evidencia preliminar de actividad para retardar la progresión en comparación con el placebo en adultos con diagnóstico nuevo de gliomas de grado bajo o grado alto con alteración de IDH1 o IDH2.[68] La FDA aprobó el uso de vorasidenib para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con astrocitomas de grado 2 u oligodendrogliomas con variantes de IDH1 o IDH2 susceptibles de tratamiento después de cirugía, incluso biopsia, resección subtotal o macroscópica total.

En los niños sintomáticos con esclerosis tuberosa (ET) y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA), se ha estudiado el uso de fármacos inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (por ejemplo, everólimus y sirólimus).

Evidencia (tratamiento de los SEGA con inhibidores de mTOR):

  1. En series pequeñas se observaron reducciones significativas en el tamaño de estos tumores después de la administración de everólimus o sirólimus, lo que a menudo elimina la necesidad de cirugía.[69]; [70][Nivel de evidencia B4]; [71][Nivel de evidencia C3]; [72][Nivel de evidencia C1]
  2. En un ensayo multicéntrico de fase III controlado con placebo de 117 pacientes, se confirmaron estos hallazgos anteriores.[73][Nivel de evidencia B3]
    • De los pacientes del grupo de everólimus, el 35 % presentó reducción de por lo menos el 50 % en el tamaño de los SEGA, en comparación con el grupo de placebo, que no presentó reducción.
  3. En un estudio con pacientes que recibieron everólimus durante 5 años, se observaron los siguientes resultados:[74]
    • Reducción en el tamaño de la masa en alrededor del 50 % de los pacientes; en muchos casos, la reducción se mantuvo.
    • Estos pacientes también presentaron disminución en la frecuencia de las convulsiones.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • ACNS1831 (NCT03871257) (A Study of the Drugs Selumetinib Versus Carboplatin/Vincristine in Patients With NF1 and Low-Grade Glioma): En este ensayo de fase III se investiga el uso de selumetinib, en comparación con el tratamiento estándar de CV, para el tratamiento de pacientes con gliomas de bajo grado relacionados con NF1, y la mejora de la visión en pacientes con gliomas de grado bajo de la vía visual (nervios ópticos).
  • ACNS1833 (NCT04166409) (A Study of the Drugs Selumetinib versus Carboplatino y Vincristina in Patients with Low-Grade Glioma): En este ensayo de fase III se compara el efecto del selumetinib con el tratamiento estándar con carboplatino y vincristina en el tratamiento de pacientes con glioma de grado bajo recién diagnosticado, o no tratado, que no presenta variante BRAF V600E y no se relaciona con NF1 sistémico.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento de los gliomas astrocíticos circunscritos progresivos o recidivantes, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales

No existe una única opción de tratamiento estándar para los gliomas astrocíticos circunscritos progresivos o recidivantes, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico, los tumores glioneuronales ni los tumores neuronales. Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores de encéfalo.

Se debe diseñar un plan personalizado a partir de los siguientes aspectos:

  • Edad del paciente.
  • Localización del tumor.
  • Análisis patológico, incluso hallazgos genómicos.
  • Hallazgos relevantes en la línea germinal o predisposiciones tumorales hereditarias.
  • Tratamiento previo.

La enfermedad recidivante se suele presentar en el sitio del tumor primario, aunque se ha documentado enfermedad multifocal o ampliamente diseminada a otros sitios intracraneales y a las leptomeninges medulares.[1,2] La mayoría de las recidivas son de la misma entidad tumoral; sin embargo, es posible que el tumor se transforme en un tumor de grado más alto y se relaciona con el perfil molecular.[3] Con frecuencia, las imágenes de vigilancia identifican recidivas asintomáticas.[4] En el momento de la recidiva, se indica una evaluación completa para determinar la extensión de la recaída.

La secuenciación de la muestra tumoral se hizo en pacientes pediátricos (n = 48) y adultos jóvenes (n = 6) con gliomas de grado bajo recidivantes o resistentes al tratamiento que se inscribieron en el ensayo Pediatric MATCH del Children's Oncology Group (COG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la prueba se encontraron alteraciones genómicas que se consideraron dianas terapéuticas en grupos del estudio MATCH en 39 de 54 tumores (72,2 %).[5] Se detectaron alteraciones en los genes de la vía MAPK (sobre todo BRAF y NF1) en 26 de 54 tumores (48,1 %). También se identificaron variantes (n = 11) o fusiones (n = 1) de FGFR1 en 12 de 54 tumores (22,2 %).

Las opciones de tratamiento para los gliomas astrocíticos circunscritos progresivos o recidivantes, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales son las siguientes:

  1. Segunda cirugía.
  2. Radioterapia.
  3. Quimioterapia.
  4. Terapia dirigida.

Segunda cirugía

Se debe considerar la intervención quirúrgica caso por caso, a partir de los siguientes aspectos:

  • Tipo de tumor inicial.
  • Período de tiempo entre el tratamiento inicial y la recidiva o progresión tumoral.
  • Cuadro clínico.

La utilidad de la segunda cirugía se ve afectada por el sitio de la recidiva y la probabilidad de obtener una resección casi total o una resección macroscópica total sin lesión neurológica importante.[6]

Radioterapia

La justificación del uso de radioterapia es en esencia la misma para la terapia de primera línea o en el momento de la recidiva. Para obtener más información, consultar la sección Radioterapia. Si el niño nunca ha recibido radioterapia, la radioterapia local sea tal vez una opción de tratamiento, aunque se debe considerar la quimioterapia en lugar de la radiación, según la edad del niño y la extensión y ubicación del tumor.[7][Nivel de evidencia C1]; [8][Nivel de evidencia C2]

Para los niños con gliomas de grado bajo en quienes se indica radioterapia, los abordajes de radioterapia conformada (incluso terapia con haz de protones) son eficaces y ofrecen la posibilidad de reducir los efectos tóxicos agudos y a largo plazo relacionados con esta modalidad.[9-12]

Quimioterapia

Si hay recidiva o progresión en un sitio irresecable, se debe considerar el uso de quimioterapia.

Es posible que la quimioterapia permita un control de la enfermedad a largo plazo relativo.[13,14]. La elección del régimen depende del tipo de quimioterapia previa y de la respuesta a la misma. Se pueden considerar numerosas opciones, como carboplatino con vincristina (CV) o sin esta; tioguanina, procarbazina, lomustina y vincristina (TPCV); vinblastina sola; temozolomida sola; temozolomida en combinación con carboplatino y vincristina; irinotecán y bevacizumab; o lenalidomida.[13-17] Cuando se identifica una alteración molecular terapéutica aplicable en el tumor, la terapia molecular dirigida se usa cada vez más como terapia de segunda línea.

Terapia dirigida

Inhibidores de mTOR

En los niños sintomáticos con esclerosis tuberosa (ET) y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA) o gliomas de grado bajo,[18] se ha estudiado el uso de inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (por ejemplo, everólimus y sirólimus).

Evidencia (inhibidores de mTOR):

  1. En series pequeñas se observaron reducciones significativas en el tamaño de estos tumores después de la administración de everólimus o sirólimus, lo que a menudo elimina la necesidad de cirugía.[19]; [20][Nivel de evidencia B4]; [21][Nivel de evidencia C3]; [22][Nivel de evidencia C1]
  2. En un ensayo multicéntrico controlado con placebo de fase III de 117 pacientes, se confirmaron los hallazgos anteriores.[23][Nivel de evidencia B3]
    • De los pacientes del grupo de everólimus, el 35 % presentó reducción de por lo menos el 50 % en el tamaño de los SEGA, en comparación con el grupo de placebo, que no presentó reducción.
  3. En un estudio con pacientes que recibieron everólimus durante 5 años, se observaron los siguientes resultados:[24]
    • Reducción en el tamaño de la masa en alrededor del 50 % de los pacientes; en muchos casos, la reducción se mantuvo.
    • Estos pacientes también presentaron disminución en la frecuencia de convulsiones.
  4. En una serie de 23 pacientes con gliomas recidivantes de grado bajo tratados con everólimus, se observó lo siguiente:[25]
    • El everólimus demostró una actividad modesta, con una tasa supervivencia sin progresión (SSP) a 2 años del 39 % y una tasa de supervivencia general (SG) superior al 93 %.
  5. En un estudio complementario completado por el Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium, se evaluó a 23 niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y gliomas progresivos de grado bajo tratados con everólimus.[26]
    • De los 22 pacientes evaluables, 15 mostraron una respuesta parcial o estabilización tumoral, y 10 de estos permanecieron sin progresión durante una mediana de seguimiento de 33 meses.

Inhibidores de VEGF

También se observó actividad antitumoral del bevacizumab en combinación con irinotecán que, en algunos casos, además produjo mejoría clínica o visual.[27]

Evidencia (terapia dirigida [bevacizumab]):

  1. En un estudio de fase II de bevacizumab e irinotecán para niños con gliomas de bajo grado recidivantes, se observaron los siguientes resultados:[28]
    • Se observaron respuestas sostenidas a largo plazo en solo 2 pacientes (5,7 %).
    • La tasa de SSP a 6 meses fue del 85,4 % (error estándar [EE] ± 5,96 %).
    • La tasa de SSP a 2 años fue del 47,8 % (EE ± 9,27 %).
  2. En un estudio piloto de 14 pacientes con gliomas recidivantes de grado bajo, también se evaluaron las terapias con bevacizumab y se observaron los siguientes aspectos:[29][Nivel de evidencia C2]; [30][Nivel de evidencia C3]
    • Se observaron respuestas objetivas en 12 pacientes (86 %).
    • Ningún paciente progresó durante el tratamiento (mediana de duración del tratamiento, 12 meses), pero 13 de 14 progresaron después de suspender el bevacizumab al cabo de una mediana de 5 meses.
  3. En un análisis retrospectivo se incluyó a 88 niños con gliomas de grado bajo que recibieron tratamiento a base de bevacizumab combinado con otra terapia.[31]
    • Se observó respuesta parcial en el 40 % de los pacientes y enfermedad estable en el 49 % de los pacientes.
    • El 65 % de los pacientes progresó al cabo de una mediana de 8 meses después de la interrupción del tratamiento a base de bevacizumab. La tasa de SSP radiográfica fue del 29 % a los 3 años.
    • Se observó estabilidad en el funcionamiento visual del 49 % de los pacientes, y la visión mejoró en el 29 % de los pacientes. A pesar de la progresión radiográfica de muchos pacientes, la tasa de SSP visual a 3 años fue del 53 %.
  4. El bevacizumab también se ha empleado en niños con gliomas de bajo grado y agrandamiento tumoral sintomático inducido por la radiación.[32,33]
    • El tratamiento con bevacizumab produjo mejora en las imágenes (5 de 5 pacientes) y permitió la retirada de los corticoesteroides (4 de 4 pacientes).

Inhibidores de BRAF y MEK

Gracias a que se identificó que las variantes de BRAF son oncoiniciadoras en una proporción significativa de los gliomas de grado bajo, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos sobre la inhibición de varios elementos de esta vía molecular (por ejemplo, MEK y BRAF) y los resultados preliminares indican actividad importante. Si bien los inhibidores de BRAF de primera generación, como el vemurafenib y el dabrafenib, son activos contra los tumores con variantes BRAF V600E, están contraindicados para los tumores con fusiones del gen BRAF debido a la posibilidad de activación paradójica de la vía MAPK.[34,35] Como se describe a continuación, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la combinación de dabrafenib y trametinib para pacientes pediátricos de 1 año o más con gliomas de grado bajo en recaída o resistentes al tratamiento que presentan variantes BRAF V600E.

  1. Para los pacientes con tumores que presentan variantes BRAF V600E, la investigación clínica se enfoca en la evaluación del uso de inhibidores de BRAF en combinación con inhibidores de MEK. Estas combinaciones están aprobadas para el tratamiento de cánceres en adultos con variantes BRAF V600E y son más eficaces que los inhibidores de BRAF o los inhibidores de MEK que se usan como monoterapia.[36]
    • Los resultados del uso del dabrafenib (inhibidor de BRAF V600E) indican una reducción del 44 % en la tasa de respuesta general (1 respuesta completa y 13 respuestas parciales) según una revisión central en niños con gliomas de grado bajo con variantes BRAFV600 resistentes al tratamiento o recidivantes. La mediana de duración de la respuesta fue de 26 meses. La tasa del control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable) fue del 78 %. La terapia se toleró bien, aunque el 91 % de los pacientes presentaron algunos efectos secundarios como fatiga (34 %), exantema (31 %) y pirexia (28 %). De 32 pacientes, 9 presentaron efectos tóxicos de grado 3 a 4, 10 pacientes necesitaron modificaciones de la dosis, y 2 pacientes discontinuaron el tratamiento, entre ellos, 1 niño con coagulación intravascular diseminada e hipertensión. En este estudio pediátrico, no se encontró ningún caso de carcinoma de células escamosas de la piel ni de queratoacantoma.[37]
    • En un estudio de fase I/II de trametinib en monoterapia para el tratamiento de pacientes con gliomas de grado bajo con la variante BRAF V600E se inscribieron 13 pacientes pediátricos. La tasa de respuesta objetiva para estos 13 pacientes se evaluó mediante revisión externa usando los criterios de respuesta del Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) de 2017 para gliomas de grado bajo, que emplea la recuperación de inversión atenuada por líquido en T2 (FLAIR) en lugar de la intensificación del contraste.[38]
      • De 13 pacientes, 2 (15 %) alcanzaron respuestas parciales y 6 (46%) tuvieron enfermedad estable.
      • La tasa de SSP a 24 meses fue del 50 %.
    • En un estudio de fase I/II en el que se evaluó la combinación de dabrafenib y trametinib se inscribieron 34 pacientes con gliomas de grado bajo con variantes BRAF V600E y 2 pacientes con gliomas de grado alto que también presentaban dicha variante. La tasa de respuesta objetiva en estos 36 pacientes se analizó mediante revisión externa usando los criterios de respuesta RANO 2017 para gliomas de grado bajo, que emplea la T2-FLAIR en lugar de la intensificación del contraste.[38]
      • De 36 pacientes, 9 (25 %) lograron respuestas parciales y 23 (64 %) tuvieron enfermedad estable.
      • La tasa de SSP a 24 meses fue del 80 %.
      • Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento en el grupo de dabrafenib y trametinib fueron fiebre (50 %) y piel seca (42 %). El 22 % de los pacientes presentó efectos adversos que les impidieron continuar con el tratamiento, esto representa una tasa menor a la observada en los pacientes que recibieron trametinib en monoterapia (54 %).
      • La FDA aprobó la combinación de trametinib y dabrafenib para pacientes adultos y pediátricos de un año o más con tumores sólidos irresecables o metastásicos con variantes BRAF V600E que progresaron después de un tratamiento anterior y que no cuentan con alternativas de tratamiento adecuadas. En esta indicación se incluye a los pacientes pediátricos de 1 año o más con gliomas de grado bajo que presentan la variante BRAF V600E.
  2. El inhibidor de MEK selumetinib se ha estudiado en un ensayo clínico de fase I/II para niños con gliomas de grado bajo (PBTC-029 [NCT01089101]).
    1. En el componente de fase I del ensayo PBTC-029 se observaron los siguientes resultados:[39]
      • El selumetinib se toleró en una dosis diaria de 25 mg/m 2.
      • Los efectos adversos más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron exantema, paroniquia y elevación de la creatina–fosfocinasa (CPK).
    2. El estrato 1 del componente de fase II de este ensayo fue para pacientes con alteraciones genómicas en BRAF.[40]
      • De 25 pacientes, 9 (36 %) lograron una respuesta parcial; estas respuestas se presentaron en pacientes con variante BRAF V600E y con fusiones del gen BRAF.
      • La tasa de SSP a 2 años fue del 70 % en los pacientes del estrato 1.
    3. El estrato 3 del componente de fase II de este ensayo era para pacientes con gliomas de grado bajo relacionados con NF1.[40]
      • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 2 años fue del 96 %.
      • De 25 pacientes, 10 (40 %) lograron respuestas parciales.
    4. El estrato 4 del componente de fase II de este ensayo era para pacientes con gliomas recidivantes de bajo grado hipotalámicos y de la vía óptica.[41]
      • De los 25 pacientes, 6 (24 %) presentaron una respuesta parcial y otros 14 de 25 pacientes (56 %) presentaron enfermedad estable.
      • La tasa de SSP a 2 años fue del 78 %.
      • De los 19 pacientes evaluables para agudeza visual, 4 presentaron mejoras en esta y otros 13 presentaron hallazgos estables.

    Los efectos tóxicos más comunes en todos los estratos fueron aumentos de la CPK de grado 1 y 2, diarrea, hipoalbuminemia, elevación de la aspartato–aminotransferasa (AST) y exantema. Los efectos tóxicos de grado 3 y 4, aunque infrecuentes, fueron aumento de la CPK, exantema, neutropenia, emesis y paroniquia.

  4. En 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada del tovorafenib (un inhibidor de RAF de tipo 2) para el tratamiento de pacientes de 6 meses o más con glioma de grado bajo en recaída o resistente al tratamiento y que albergan una fusión o reordenamiento de BRAF o una variante BRAF V600. La aprobación se fundamentó en los resultados de un estudio de 137 pacientes (77 pacientes en la cohorte primaria [grupo 1] y 60 pacientes en la cohorte de extensión [grupo 2]) tratados con tovorafenib. El estudio se diseñó con los criterios Response Assessment in Neuro-Oncology High-Grade Glioma (RANO-HGG), que define la respuesta como la reducción en las medidas de positividad para T1-Gd.[42]
    • Usando los criterios RANO-HGG, la tasa de respuesta general (TRG) fue del 67 % para los pacientes en el grupo 1 con una mediana de duración de la respuesta de 16,6 meses.
    • Cuando se analizaron los datos usando los criterios Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO), que definen la respuesta como la reducción en la señal de T2/FLAIR, la TRG fue del 51 % con una mediana de duración de la respuesta de 13,8 meses.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento de los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico

Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores de encéfalo.

El desenlace para los pacientes pediátricos con los tipos más comunes de glioma de grado alto (es decir, glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 y glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural) sigue siendo muy precario.[1] Por el contrario, el pronóstico para los niños con glioma hemisférico de tipo infantil es relativamente favorable.[2,3]

La máxima resección quirúrgica inocua se puede considerar como tratamiento estándar para todos los pacientes con glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico.[4]

La terapia adyuvante estándar para niños con glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural, incluye radioterapia y quimioterapia con alquilantes.[5-7]

Para los niños con glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 (el subtipo más frecuente), incluso aquellos con glioma pontino intrínseco difuso (GPID), la radioterapia adyuvante sola se puede considerar como el tratamiento estándar dada la aparente falta de beneficio de la quimioterapia.[8,9]

Las opciones de tratamiento estándar para los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Terapia adyuvante.
  3. Terapia dirigida.
  4. Inmunoterapia.

Cirugía

La extensión de la resección tumoral en el momento del diagnóstico inicial se relaciona de manera positiva con la supervivencia. Por lo tanto, se recomienda la máxima resección quirúrgica inocua para niños con tumores fuera de la protuberancia.[4,10,11]

En los niños con glioma difuso de línea media en la protuberancia (DIPG), se obtiene cada vez más confirmación histológica, tanto para la inscripción en estudios de investigación como para la caracterización molecular del tumor.[12] Los nuevos abordajes de la biopsia estereotáctica con aguja pueden hacerla más inocua.[13-16] Dadas las dificultades técnicas de las biopsias de la protuberancia, es preferible que las realice un neurocirujano pediátrico con experiencia para minimizar el riesgo de complicaciones neurológicas irreversibles.[13-17] Se recomienda la biopsia para los tumores pontinos cuando no se obtiene un diagnóstico definitivo con los resultados de las imágenes.

Terapia adyuvante

Radioterapia

Para los pacientes con glioma difuso de línea media con alteración H3 K27 y glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural, la radioterapia focal se administra de forma rutinaria en un campo que incluye con amplitud todo el tumor. La dosis de radioterapia dirigida al lecho tumoral suele ser de, por lo menos, 54 Gy. A pesar de dicho tratamiento, el pronóstico es muy precario. De manera similar, se observa una supervivencia precaria en niños con tumores primarios de médula espinal y en niños con gliomas talámicos de grado alto (es decir, gliomas difusos de línea media, tumores con variante H3 K27M) tratados con radioterapia.[18,19]; [20,21][Nivel de evidencia C1]

El tratamiento estándar para los niños con gliomas difusos de línea media centrados en la protuberancia es la radioterapia dirigida al sitio afectado. La dosis convencional de radiación oscila entre 54 Gy y 60 Gy y se administra localmente en el sitio del tumor primario en fracciones simples diarias. Este tratamiento dará como resultado un beneficio transitorio para la mayoría de los pacientes, pero más del 90 % de los pacientes morirán dentro de los 18 meses posteriores al diagnóstico.[22]

Los cambios inducidos por la radiación pueden surgir unos pocos meses después de la finalización de la radioterapia y simular una progresión tumoral. Cuando se considera la eficacia de un tratamiento adicional, se debe tener cuidado para diferenciar el cambio inducido por la radiación de la enfermedad progresiva.[23]

En los estudios de investigación en los que se evaluó la eficacia de la radioterapia hiperfraccionada e hipofraccionada y de los radiosensibilizadores no se han demostrado mejores resultados con el uso de estas técnicas de radiación.

  1. Radioterapia hiperfraccionada (2 veces al día). Se han completado estudios con dosis de hasta 78 Gy. La evidencia demuestra que el aumento de las dosis de radioterapia no mejora la duración ni la tasa de supervivencia de los pacientes con DIPG, tanto si se administran solas [24,25] como si se hace en combinación con quimioterapia, y se relacionaron con un aumento de la toxicidad en las dosis más altas.[26]
  2. Radioterapia hipofraccionada. Esta técnica produce tasas de supervivencia comparables con las técnicas convencionales de radioterapia fraccionada y, posiblemente, con menos carga de tratamiento.[27]; [28][Nivel de evidencia A1]; [22,29][Nivel de evidencia B4] En un estudio aleatorizado se compararon 3 fracciones de radioterapia (39 Gy en 13 fracciones, 45 Gy en 15 fracciones y 54 Gy en 30 fracciones). En el estudio se concluyó que el régimen hipofraccionado más alto fue inferior, quizás debido al aumento de la toxicidad.[30]
  3. Radiosensibilizadores. Se completaron estudios en los que se evaluó la eficacia de varios radiosensibilizadores como medio para mejorar el efecto terapéutico de la radioterapia, pero no se observó ninguna mejora significativa en el desenlace.[25,26,31-34]

Quimioterapia

En un ensayo prospectivo aleatorizado, no se probó de manera formal el beneficio de la radioterapia con quimioterapia adyuvante, en comparación con la radioterapia sola, en pacientes con glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural. Sin embargo, los datos agregados de numerosos ensayos clínicos prospectivos no aleatorizados para niños con gliomas de grado alto indican un beneficio de la quimioterapia alquilante, similar al de los adultos con glioblastoma primario. Por lo tanto, la terapia adyuvante con una combinación de radioterapia y quimioterapia con alquilantes se puede considerar como el tratamiento estándar. Los regímenes de quimioterapia utilizados habitualmente incluyen temozolomida sola o en combinación con lomustina.[5,6]

En ensayos clínicos prospectivos aleatorizados en adultos con glioblastoma primario se ha determinado que la hipermetilación del promotor de MGMT es un biomarcador pronóstico independiente, con independencia del tratamiento, así como un biomarcador predictivo para el beneficio de la temozolomida.[35,36] Sin embargo, en los niños con glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico con H3 natural e IDH natural, el estado de metilación del promotor de MGMT no es pronóstico,[8,37] y se desconoce su valor predictivo del beneficio de la quimioterapia con alquilantes, dada la falta de datos aleatorizados aplicables.

En un ensayo prospectivo aleatorizado, el uso de bevacizumab adyuvante después de la radioterapia no prolongó la supervivencia general (SG) ni la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes pediátricos con gliomas de grado alto recién diagnosticados.[7]

Ningún tipo de quimioterapia (incluso quimioterapia neoadyuvante, simultánea o posradioterapia) o de estrategia de inmunoterapia, cuando se agrega a la radioterapia, ha logrado la supervivencia a largo plazo de los niños con DIPG.[38-40]; [41][Nivel de evidencia B4] Lo anterior incluye el tratamiento con dosis altas de quimioterapia mielosupresora y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas, que ha demostrado que no es eficaz para prolongar la supervivencia.[42] Sin embargo, de manera similar al tratamiento de otros tumores de encéfalo, por lo general se omite la radioterapia para los lactantes con DIPG y se usan abordajes de quimioterapia sola. Se carece de datos publicados que respalden la utilidad de este abordaje.

Los niños con gliomas hemisféricos de tipo infantil se clasificaron en tres grupos.[43] Los tumores del grupo 1 son los gliomas de grado alto que son hemisféricos y desencadenados por alteraciones en receptores tirosina–cinasa (RTK), como las causadas por las fusiones de genes ALK, NTRK, ROS1 y MET. Antes, los lactantes con estos tumores se trataron con quimioterapia adyuvante multifarmacológica, en lugar de radioterapia, con desenlaces relativamente favorables.[9,44]

Terapia dirigida

Hay variantes somáticas BRAF V600E que se pueden usar como diana terapéutica en un subgrupo pequeño de pacientes con gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico. Los datos de un estudio retrospectivo no aleatorizado indican que la inclusión inicial de la terapia con inhibidores de BRAF o de MEK, en lugar de quimioterapia, puede mejorar la supervivencia.[45][Nivel de evidencia C2]

Existe evidencia de que los lactantes con gliomas hemisféricos de grado alto del grupo 1 que tienen fusiones génicas oncoiniciadoras específicas de RTK responden a las terapias dirigidas a RTK.[43,46] En un análisis de subgrupo se incluyeron 33 pacientes con tumores del sistema nervioso central positivos para la fusión de NTRK que se trataron con larotrectinib (formaban parte de 2 ensayos más grandes en los que se incluyeron niños y adultos con tumores sólidos y fusiones de NTRK).[47] La tasa de respuesta objetiva fue del 30 %, y el 82 % de los pacientes con enfermedad cuantificable presentó reducción del tumor. La tasa de duración de la respuesta a 12 meses fue del 75 %, la tasa de SSP fue del 56 % y la tasa de SG fue del 85 %.[47] La función de los inhibidores de RTK en el tratamiento inicial de los lactantes con glioma difuso de grado alto de tipo pediátrico continúa en estudio.

Inmunoterapia

Los niños con deficiencia hereditaria bialélica en la reparación de errores de emparejamiento de bases tienen una carga mutacional muy alta y expresión de antígenos nuevos. Estos pacientes tienen riesgo de presentar diferentes tipos de cáncer, como neoplasias malignas hematológicas, cánceres gastrointestinales y gliomas de grado alto. La carga mutacional alta y de neoantígenos se ha relacionado con una respuesta superior a la inhibición de puntos de control inmunitario. En los primeros informes de casos se observaron respuestas clínicas en las imágenes de niños tratados con un inhibidor de la proteína de muerte programada-1.[48]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento de los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico recidivantes

Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores de encéfalo.

Las opciones de tratamiento de los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico recidivantes son las siguientes:

  1. Segunda cirugía.
  2. Radioterapia.
  3. Terapia dirigida.
  4. Inmunoterapia.

Segunda cirugía

El uso de una intervención quirúrgica se debe personalizar a partir de los siguientes aspectos:

  • Tipo de tumor inicial.
  • Intervalo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión expansiva.
  • Localización del tumor recidivante.
  • Consideraciones terapéuticas según la necesidad de tejido tumoral fresco o para administrar tratamiento en el lecho quirúrgico.
  • En la mayoría de los casos de gliomas difusos de línea media centrados en la protuberancia (DIPG) (glioma pontino intrínseco difuso [GPID]) no es necesaria, ni se recomienda, la biopsia en el momento de la progresión clínica o radiológica. Es posible considerar una biopsia para confirmar la recaída cuando, durante la evaluación de diagnóstico diferencial, se identifica afectación del tronco encefálico relacionada con el tratamiento, que a veces es indistinguible clínicamente de la recaída del tumor. Otras pruebas, como la tomografía por emisión de positrones, la espectroscopia por resonancia magnética y la tomografía computarizada por emisión de fotón único, todavía no son fiables para diferenciar la necrosis de la recidiva tumoral en los pacientes con DIPG previamente irradiado.

Radioterapia

La radioterapia es apropiada para los pacientes que no la recibieron antes. Las dosis y los volúmenes de radiación son similares a los que se usan para pacientes con diagnóstico reciente. En general, esto se limita para los niños pequeños tratados al inicio con estrategias que no incluían la radioterapia.

Para los pacientes con gliomas de grado alto de tipo pediátrico que no afectan el tronco encefálico y que previamente recibieron irradiación, se ha utilizado la reirradiación, aunque los datos que demuestran algún beneficio son escasos. Es posible considerar el uso de la radiocirugía estereotáctica (RCE) o la radioterapia estereotáctica (RTE) con técnicas que emplean radioterapia hipofraccionada o tamaños de fracción estándar. Para lesiones delimitadas de volumen bajo, la RCE permite evitar la irradiación a la mayor cantidad de tejido normal. Para lesiones más infiltrantes, la radioterapia fraccionada puede preservar mejor los tejidos normales.[1]

En los pacientes con DIPG, se observó que la reirradiación prolonga la supervivencia y se considera en el momento de la progresión en los niños que tuvieron una respuesta inicial a la radioterapia.[2,3] En un estudio de fase I/II de 12 pacientes tratados con tres niveles de dosis (12 fracciones de 24 Gy, 12 fracciones de 26,5 Gy o 14 fracciones de 30,8 Gy), casi todos los pacientes mejoraron. En el análisis de utilidad clínica se mostró que el régimen preferible era el de 24 Gy,[4] mientras que en una encuesta reciente se confirmó el uso eficaz de dosis incluso más bajas (por ejemplo, 12 Gy fraccionados). Estas dosis son beneficiosas y permiten cursos adicionales de radioterapia.[5]

Terapia dirigida

Hay variantes somáticas BRAF V600E en un subgrupo pequeño de pacientes. Si bien muchos de estos tumores responden a los inhibidores de BRAF o MEK, las respuestas en el entorno recidivante, por lo general, no se mantienen a largo plazo. En una serie retrospectiva se notificó una mediana de supervivencia sin progresión de alrededor de 3 meses.[6] En un ensayo multicéntrico y sin enmascaramiento de fase II, en el que se evaluaron dabrafenib y trametinib, 15 de 45 pacientes adultos con gliomas de grado alto con variantes BRAF V600E tuvieron una respuesta objetiva. Se produjeron 3 respuestas completas y 12 respuestas parciales, con una mediana de supervivencia general de 17,6 meses.[7]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la combinación de dabrafenib (inhibidor de BRAF) y trametinib (inhibidor de MEK) para pacientes adultos y pediátricos de 1 año o más con tumores sólidos irresecables o metastásicos con variantes BRAF V600E que progresaron después de un tratamiento anterior y que no cuentan con alternativas de tratamiento adecuadas.[8,9] Esta aprobación incluye pacientes pediátricos de 1 año o más con gliomas de grado alto que presentan la variante BRAF V600E. La aprobación para esta población de pacientes se otorgó teniendo en cuenta los resultados que se describen a continuación:[8-10]

  • La combinación de dabrafenib y trametinib se estudió en 41 pacientes pediátricos con gliomas de grado alto en recaída o progresivos.
  • La mediana de edad de los pacientes inscritos fue de 13 años.
  • La tasa de respuesta objetiva fue del 56 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 39,7–71,5 %).
  • De los 23 pacientes que lograron respuestas objetivas, el 48 % tuvo una duración de la respuesta de 12 meses o más y el 22 % tuvo una duración de la respuesta de 24 meses o más.

Las fusiones génicas activadoras (ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 y MET) son características de los gliomas difusos de tipo infantil.[11,12] Los datos de informes de casos y ensayos clínicos prospectivos recientes indican que estos tumores responden bien a las terapias dirigidas.[13]

La secuenciación de la muestra tumoral se hizo en pacientes pediátricos (n = 54) y adultos jóvenes (n = 15) con gliomas de grado alto recidivantes o resistentes al tratamiento que se inscribieron en el ensayo Pediatric MATCH del Children's Oncology Group (COG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la prueba se encontraron alteraciones genómicas que se consideraron dianas terapéuticas en grupos del estudio MATCH en 36 de 69 tumores (52,2 %).[14] Se detectaron alteraciones en los genes de la vía MAPK en 17 de 69 tumores (24,6 %), con mayor frecuencia fusiones o variantes BRAF V600E (n = 11, 15,9 %). También se identificaron variantes o fusiones de FGFR1 en 6 de 69 tumores (8,7 %).

Inmunoterapia

En numerosos estudios se investigan varias estrategias de inmunoterapia, como inhibidores de puntos de control,[15] virus oncolíticos, células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) y otras estrategias de modulación inmunitaria. En un estudio pequeño se administraron células GD2-CAR T por vía intravenosa e intraventricular para tratar a 11 pacientes con gliomas difusos de línea madia con alteración H3 K27M. En el artículo publicado se describió una reducción del volumen tumoral en algunos pacientes. Sin embargo, en varios casos la contribución de la terapia de células T con CAR para la reducción del tamaño tumoral es difícil de separar de los efectos de la radioterapia anterior. Este tratamiento exige importantes cuidados médicos de apoyo, como la colocación temprana de un reservorio de Ommaya para el control de las complicaciones en el sistema nervioso central, que abarcan tanto el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS) como la neurotoxicidad asociada con inflamación tumoral.[16]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

En la actualidad se estudia la función de la inhibición de los puntos de control inmunitario en el tratamiento de los niños con astrocitoma de grado alto recidivante. Los niños con deficiencia bialélica en la reparación de errores de emparejamiento presentan una carga mutacional muy alta con expresión de neoantígenos, lo que conlleva riesgo de varios tipos de cáncer; entre ellos, neoplasias hematológicas, cánceres gastrointestinales y tumores de encéfalo. La carga de variantes alta y de neoantígenos se ha correlacionado con buena respuesta a la inhibición de los puntos de control inmunitario. En los primeros informes de casos se observaron respuestas clínicas y radiográficas en niños tratados con un inhibidor de la proteína de muerte programada-1.[17]

Los pacientes en quienes fracasa el tratamiento inicial, quizás se beneficien de tratamiento adicional, incluso de la participación en ensayos clínicos de abordajes terapéuticos nuevos.[18] Es posible que estén disponibles ensayos terapéuticos en fase temprana para pacientes seleccionados. Estos ensayos quizás estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  13. Desai AV, Robinson GW, Gauvain K, et al.: Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG). Neuro Oncol 24 (10): 1776-1789, 2022. [PUBMED Abstract]
  14. Parsons DW, Janeway KA, Patton DR, et al.: Actionable Tumor Alterations and Treatment Protocol Enrollment of Pediatric and Young Adult Patients With Refractory Cancers in the National Cancer Institute-Children's Oncology Group Pediatric MATCH Trial. J Clin Oncol 40 (20): 2224-2234, 2022. [PUBMED Abstract]
  15. Dunkel IJ, Doz F, Foreman NK, et al.: Nivolumab with or without ipilimumab in pediatric patients with high-grade CNS malignancies: Safety, efficacy, biomarker, and pharmacokinetics-CheckMate 908. Neuro Oncol 25 (8): 1530-1545, 2023. [PUBMED Abstract]
  16. Monje M, Mahdi J, Majzner R, et al.: Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature 637 (8046): 708-715, 2025. [PUBMED Abstract]
  17. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al.: Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol 34 (19): 2206-11, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Warren KE, Gururangan S, Geyer JR, et al.: A phase II study of O6-benzylguanine and temozolomide in pediatric patients with recurrent or progressive high-grade gliomas and brainstem gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium study. J Neurooncol 106 (3): 643-9, 2012. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (05/01/2025)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre los gliomas, los astrocitomas y los tumores neuronales o glioneuronales infantiles

Se añadió texto para indicar que el pronóstico por lo general es favorable para los pacientes que tienen tumores con alteración en MYB/MYBL1, en especial, cuando se logra la resección macroscópica subtotal o total con la cirugía (se citó a Moreira et al. como referencia 35).

Se añadió Gestrich et al. como referencia 55.

Tratamiento de los gliomas astrocíticos circunscritos, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales

Se añadió texto para indicar que en un estudio retrospectivo multiinstitucional de niños con gliomas de grado bajo con alteración de IDH se reveló que 39 de 45 pacientes se atendieron con observación después de la cirugía, entre ellos, 20 pacientes sometidos solo a biopsia o resección subtotal. En estos 39 pacientes, la tasa de SSP a 5 años fue del 42 % y la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 10 años fue del 0% con una mediana de SSP de 4,76 años. El alcance de la resección no afectó la supervivencia de manera significativa (se citó a Yeo et al. como referencia 19).

Se añadió texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de vorasidenib para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con astrocitomas de grado 2 u oligodendrogliomas con variantes de IDH1 o IDH2 susceptibles de tratamiento después de cirugía, incluso biopsia, resección subtotal o macroscópica total.

Tratamiento de los gliomas astrocíticos circunscritos progresivos o recidivantes, los gliomas difusos de grado bajo de tipo pediátrico y los tumores glioneuronales o neuronales

Se añadió texto para indicar que en 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada del tovorafenib para el tratamiento de pacientes de 6 meses o más con glioma de grado bajo en recaída o resistente al tratamiento y que albergan una fusión o reordenamiento de BRAF o una variante BRAF V600. También se añadió texto sobre los resultados de un estudio de 137 pacientes tratados con tovorafenib que llevó a la aprobación de la FDA (se citó a Kilburn et al. como referencia 42).

Tratamiento de los gliomas difusos de grado alto de tipo pediátrico recidivantes

Se añadió Dunkel et al. como referencia 15. También se añadió texto para indicar que en un estudio pequeño se administraron células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR T) GD2 por vía intravenosa e intraventricular para tratar a 11 pacientes con gliomas difusos de línea madia con alteración H3 K27M. En el artículo publicado se describió una reducción del volumen tumoral en algunos pacientes. Sin embargo, en varios casos la contribución de la terapia de células T con CAR para la reducción del tamaño tumoral es difícil de separar de los efectos de la radioterapia anterior. Este tratamiento exige importantes cuidados médicos de apoyo, como la colocación temprana de una reservorio de Ommaya para el control de las complicaciones en el SNC, que abarcan tanto el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras como la neurotoxicidad asociada con inflamación tumoral (se citó a Monje et al. como referencia 16).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento de gliomas (incluso astrocitomas) y de tumores neuronales o glioneuronales infantiles. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de gliomas (incluso astrocitomas) y de tumores neuronales o glioneuronales infantiles son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de gliomas (incluso astrocitomas) y de tumores neuronales o glioneuronales infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-gliomas-astrocitomas-infantiles-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

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