Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Introducción

En este sumario de información sobre el cáncer se ofrece una descripción general del consumo de varios alimentos y suplementos alimentarios para reducir el riesgo de presentar cáncer de próstata o para el tratamiento del mismo. Este sumario incluye la trayectoria en investigación, la revisión de los estudios con animales y de laboratorio, así como los resultados de los ensayos clínicos sobre los siguientes alimentos o suplementos alimentarios:

Cada tipo de suplemento alimentario o alimento tendrá una sección específica en este sumario y, con el tiempo, se agregarán nuevos temas.

El cáncer de próstata es el cáncer extracutáneo más común que afecta a los hombres en los Estados Unidos. Entre 2008 y 2012, la mediana de la edad de diagnóstico del cáncer de próstata fue de 66 años y la tasa de incidencia fue de 138 casos por 100 000 hombres por año.[1]

En muchos estudios se señala que es común que los pacientes con cáncer de próstata utilicen medicina complementaria y alternativa (MCA) y que notifiquen el consumo de vitaminas, suplementos y determinados alimentos. Por ejemplo, el Prostate CAncer Therapy Selection (PCATS) fue un estudio prospectivo en el que se investigó el proceso de toma de decisiones de los hombres sobre el tratamiento tras un diagnóstico de cáncer de próstata en estadio localizado. Como parte de este estudio, los pacientes respondieron a encuestas sobre el uso de MCA. Más de la mitad respondió que utilizó uno o más tratamientos de MCA; los más comunes fueron las modalidades físicomentales y los tratamientos basados en productos biológicos.[2]

En los estudios internacionales se describieron resultados similares. En un estudio sueco publicado en 2011 se encontró que, en general, era más probable que los participantes con cáncer de próstata hubiesen consumido suplementos que los participantes del grupo de control de población sana. El consumo de suplementos fue aún más común en aquellos pacientes con los hábitos alimentarios más saludables (por ejemplo, consumo elevado de pescados grasos y verduras).[3] En un estudio canadiense, 39 % de los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de próstata admitieron utilizar MCA; las terapias más comunes fueron de tipo herbario, con vitaminas y con minerales. Dentro de esas categorías, las más populares fueron la palma enana americana, la vitamina E y el selenio. Los dos motivos más comunes para escoger terapias de MCA fueron estimular el sistema inmunitario y prevenir recidivas.[4] Según los resultados de otro estudio canadiense, aproximadamente 30 % de los encuestados con cáncer de próstata declaró utilizar terapias de MCA. En ese estudio, los suplementos de mayor consumo fueron la vitamina E, la palma enana americana y el licopeno.[5] En un estudio británico publicado en 2008, se indicó que 25 % de los pacientes con cáncer de próstata utilizaron MCA y se informó que las intervenciones más frecuentes eran la alimentación baja en grasas, las vitaminas y el licopeno. En ese estudio la mayoría de los consumidores de MCA mencionaron que las razones primordiales para utilizar esta medicina eran mejorar la calidad de vida y estimular el sistema inmunitario.[6]

También se documentó el consumo de vitaminas y suplementos en hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. En un estudio se investigó el consumo de suplementos y vitaminas en hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata. En el momento de la encuesta, casi 60 % de los hombres consumían vitaminas o suplementos. Un tercio de los hombres consumían vitaminas y suplementos comercializados específicamente para la salud de la próstata o para la quimioprevención (por ejemplo, selenio, té verde y palma enana americana).[7] En un estudio de 2004, se investigó el consumo de suplementos herbarios y vitaminas en hombres atendidos en una clínica para detección de cáncer de próstata. Los hombres que asistieron a la clínica de detección respondieron a cuestionarios sobre el consumo de suplementos. En el análisis se observó que 70 % de los encuestados notificó que consumía suplementos multivitamínicos y 21 %, suplementos herbarios.[8]

En un metanálisis publicado en 2008 se revisaron estudios sobre el consumo de suplementos de minerales y vitaminas en sobrevivientes de cáncer. En los resultados se describió que entre los sobrevivientes de cáncer de próstata el consumo de minerales o vitaminas osciló entre 26 y 35 %.[9]

Aunque muchos pacientes con cáncer de próstata utilizan tratamientos de MCA, no todos lo informan al médico. Según los resultados del estudio PCATS, 43 % de los pacientes hablaron con un profesional sanitario acerca de utilizar MCA.[2] En dos estudios diferentes, 58 % de los encuestados le comunicó al médico que utilizaban MCA.[4,6]

¿Cómo deciden los pacientes con cáncer de próstata utilizar o no MCA? En un estudio cualitativo publicado en 2005, se describieron los resultados de entrevistas a pacientes con cáncer de próstata. En el estudio se encontraron diferencias en los patrones de pensamiento entre quienes utilizaban MCA y quienes no la utilizaban; se observó que los pacientes que usaban MCA no se guiaban por un tema en particular sino por una combinación de ideas. Por ejemplo, la percepción de que la MCA es inocua se relaciona con la creencia de que la medicina convencional provoca muchos efectos secundarios nocivos.[10] En los resultados de un estudio cualitativo de 2003, se indicó que la toma de decisiones sobre tratamientos de MCA en los pacientes de cáncer de próstata depende tanto de factores de decisión fijos (por ejemplo, antecedentes médicos) como de factores flexibles (por ejemplo, necesidad de sentirse en control).[11]

Muchos de los términos médicos y científicos en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.

Las referencias bibliográficas citadas en los sumarios de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Bibliografía
  1. National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Prostate. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed March 8, 2017.
  2. McDermott CL, Blough DK, Fedorenko CR, et al.: Complementary and alternative medicine use among newly diagnosed prostate cancer patients. Support Care Cancer 20 (1): 65-73, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Westerlund A, Steineck G, Bälter K, et al.: Dietary supplement use patterns in men with prostate cancer: the Cancer Prostate Sweden study. Ann Oncol 22 (4): 967-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Eng J, Ramsum D, Verhoef M, et al.: A population-based survey of complementary and alternative medicine use in men recently diagnosed with prostate cancer. Integr Cancer Ther 2 (3): 212-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  5. Boon H, Westlake K, Stewart M, et al.: Use of complementary/alternative medicine by men diagnosed with prostate cancer: prevalence and characteristics. Urology 62 (5): 849-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Wilkinson S, Farrelly S, Low J, et al.: The use of complementary therapy by men with prostate cancer in the UK. Eur J Cancer Care (Engl) 17 (5): 492-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  7. Bauer CM, Ishak MB, Johnson EK, et al.: Prevalence and correlates of vitamin and supplement usage among men with a family history of prostate cancer. Integr Cancer Ther 11 (2): 83-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Barqawi A, Gamito E, O'Donnell C, et al.: Herbal and vitamin supplement use in a prostate cancer screening population. Urology 63 (2): 288-92, 2004. [PUBMED Abstract]
  9. Velicer CM, Ulrich CM: Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Oncol 26 (4): 665-73, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Singh H, Maskarinec G, Shumay DM: Understanding the motivation for conventional and complementary/alternative medicine use among men with prostate cancer. Integr Cancer Ther 4 (2): 187-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  11. Boon H, Brown JB, Gavin A, et al.: Men with prostate cancer: making decisions about complementary/alternative medicine. Med Decis Making 23 (6): 471-9, 2003 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]

Calcio

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • El calcio es necesario para determinadas funciones metabólicas como la vasodilatación y la vasoconstricción, la función muscular, la transmisión neural, la señalización intracelular y la secreción hormonal.
  • En los Estados Unidos, las principales fuentes de calcio son los alimentos y los suplementos alimentarios.
  • Los estudios sobre la relación entre el consumo de calcio y el cáncer de próstata se han limitado a las fuentes nutricionales de calcio, como los productos lácteos.
  • En algunos estudios se indica que el consumo total elevado de calcio se puede relacionar con un aumento del riesgo de cáncer de próstata metastásico y en estadio avanzado, comparado con un consumo más bajo de calcio.
  • Se necesita más investigación para aclarar los efectos del calcio o de los productos lácteos en el riesgo de cáncer de próstata.

Información general y antecedentes

El calcio, el mineral más abundante del cuerpo, se encuentra en ciertos alimentos de forma natural, como agregado en alimentos, suplementos alimentarios y algunos medicamentos (como los antiácidos). El calcio es necesario para la vasodilatación y la vasoconstricción, la función muscular, la transmisión neural, la señalización intracelular y la secreción hormonal; aunque se requiere menos de 1 % del calcio corporal total para mantener estas funciones metabólicas vitales.[1] El calcio sérico se regula de forma estricta y no fluctúa con los cambios en el aporte alimentario. El cuerpo utiliza el tejido óseo como depósito y fuente de calcio para mantener constantes las concentraciones de calcio en la sangre, los músculos y el líquido intercelular.[1]

En la población estadounidense las principales fuentes de calcio son los alimentos y los suplementos alimentarios.[2] Según se observa en los resultados recientes de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), los adultos en los Estados Unidos obtienen 38 % del calcio alimentario de la leche y sus derivados, como el yogur y el queso.[3] Además de los lácteos, otras fuentes de calcio son las verduras, como la col de China, la col rizada y el brócoli. Las espinacas contienen calcio, pero su biodisponibilidad es limitada. La mayoría de los cereales no tienen grandes cantidades de calcio a menos que estén enriquecidos; sin embargo, contribuyen con el calcio alimentario porque aunque las cantidades del mineral son pequeñas, la gente los consume con regularidad. Los alimentos enriquecidos con calcio son, entre otros, muchas bebidas y jugos de fruta, el tofu y los cereales. En los Estados Unidos, es frecuente el consumo de suplementos alimentarios como los de calcio para prevenir enfermedades crónicas como el cáncer.[1] La media del consumo alimentario de calcio en varones de un año o más de vida, oscila entre 871 a 1266 mg/día según la etapa de la vida (es decir, la lactancia, la adolescencia o la adultez). Casi 43 % de la población estadounidense consume suplementos alimentarios que contienen calcio, lo que eleva el aporte en unos 330 mg/día en los consumidores de suplementos.[1,2]

Para evaluar la relación entre el consumo de calcio, la mortalidad y la morbilidad por cáncer de próstata, sería importante medir en forma objetiva los marcadores biológicos del calcio, que incluye la información sobre el consumo de calcio alimentario y suplementario, así como el control de otros factores de confusión. Sin embargo, los estudios sobre la relación entre calcio y cáncer de próstata se han restringido a las fuentes alimentarias como los productos lácteos. Aunque más de la mitad de la población estadounidense consume suplementos de minerales y vitaminas (con un costo anual de más de 11 000 millones de dólares), en pocos estudios se incluye el consumo de suplementos en relación con el riesgo de enfermedades, como el cáncer de próstata, o con las tasas de mortalidad.[1,2] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de próstata).

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

En un estudio de 2011, se trató a células cancerosas de próstata con leche de vaca, leche de almendras, leche de soja, caseína o lactosa. El tratamiento con leche de vaca estimuló la multiplicación de las células cancerosas de próstata tipo LNCaP. El tratamiento con leche de soja no afectó la multiplicación de las células cancerosas de próstata y el tratamiento con leche de almendras inhibió dicha multiplicación.[4]

Estudios in vivo

En un estudio se investigaron los efectos del calcio alimentario sobre el avance tumoral en la próstata de ratones transgénicos tipo LPB-Tag. Los animales recibieron alimentaciones con poco (0,2 %) o mucho (2,0 %) calcio y fueron sacrificados a las 5, 7 o 9 semanas de vida. El peso y la evolución tumoral fueron semejantes en los ratones que recibieron alimentación baja o alta en calcio.[5]

En un estudio de 2012, se investigó el efecto del calcio y la vitamina D alimentarios en el crecimiento del cáncer de próstata en ratones atímicos. Se administraron inyecciones de células cancerosas de próstata humana a ratones que, luego, fueron aleatorizados a recibir alimentaciones específicas (por ejemplo, alta en calcio y vitamina D o normal en calcio y sin vitamina D). Los ratones que recibieron alimentación normal en calcio y deficiente en vitamina D presentaron dimensiones tumorales significativamente mayores (P <0,05) que los ratones que recibieron otro tipo de alimentación.[6]

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

En varios estudios epidemiológicos se encontró un vínculo entre el consumo elevado de calcio, los productos lácteos o ambos y el riesgo alto de presentar cáncer de próstata.[7-9] No obstante, en otros estudios solo se encontró una relación débil; no se encontró relación alguna o se encontró una relación inversa entre el consumo de calcio y el riesgo de cáncer de próstata.[10-13] Según los resultados de estos estudios, la interpretación de las pruebas se complica por la dificultad para separar los efectos de los productos lácteos de los efectos del calcio. Además, los estudios epidemiológicos iniciales tenían varias limitaciones. La relación entre el consumo de calcio y el cáncer de próstata se restringió a las pruebas obtenidas de los cuestionarios autonotificados sobre la frecuencia del consumo de alimentos que son fuente nutricional de calcio, con énfasis en los productos lácteos.[14,15] No se tomaron en cuenta los factores de riesgo competidores, como otros nutrientes importantes de los lácteos (es decir, grasas) y los factores simultáneos y de confusión (es decir, edad, índice de masa corporal, hormonas esteroideas y otros sucesos metabólicos de la vía causal). Además, en estas cohortes no se obtuvieron marcadores objetivos de calcio, como calcio sérico. Sin embargo, los estudios de observación en conjunto permiten indicar que el consumo total elevado de calcio se podría relacionar con riesgo alto de cáncer de próstata en estadio avanzado y metastásico en comparación con un consumo menor de calcio.[11,12,16-18] En otro análisis de 886 pacientes sometidos a prostatectomía, se encontró aumento del riesgo de recibir un diagnóstico de una enfermedad más agresiva en los hombres con el consumo más alto de calcio.[19] El peligro de padecer de una enfermedad recidivante después del tratamiento quirúrgico aumentó en los hombres con consumos de calcio muy bajos o muy altos. Se necesita más investigación para aclarar los efectos del calcio y los productos lácteos en el riesgo de cáncer de próstata y para esclarecer los mecanismos biológicos posibles.

Estudios de intervención

En un ensayo clínico aleatorizado publicado en 2005, se le dio seguimiento durante un máximo de 12 años a 672 hombres que recibieron a diario 3 g de carbonato de calcio (1200 mg de calcio) o placebo durante cuatro años. En el transcurso de los primeros 6 años del estudio, se presentó un número significativamente menor de casos de cáncer de próstata en el grupo de calcio comparado con el de placebo. Sin embargo, la diferencia ya no era estadísticamente significativa en la evaluación de 10 años.[20]

Metanálisis

En un metanálisis publicado en 2005, se informó que podría existir una relación entre un aumento del riesgo de cáncer de próstata y mayor consumo de calcio y productos lácteos.[21]

En un metanálisis de 2008, en el que se revisaron 45 estudios de observación, no se encontraron pruebas de una relación entre productos lácteos y riesgo de cáncer de próstata.[22] En un metanálisis de estudios de cohorte publicado entre 1996 y 2006, se encontró una relación directa entre el consumo de leche y productos lácteos y el riesgo de cáncer de próstata.[23]

En una revisión reciente de las U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses (antes denominadas Systematic Evidence Reviews), se realizó un metanálisis con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel para la incidencia general de cáncer, incidencia de enfermedades cardiovasculares y mortalidad por todas las causas. No se observaron efectos generales de la administración de complementos de vitamina D o calcio en la mortalidad o incidencia de cánceres, como el cáncer de próstata.[3] En un metanálisis sobre la relación del calcio sin administración simultánea de vitamina D, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata, aunque se presentaron solo unos pocos casos.[24]

En 2007, el World Cancer Research Fund junto con el American Institute for Cancer Research informaron que había pruebas probables de que los regímenes alimentarios con mucho calcio aumentan el riesgo de cáncer de próstata y que hay pruebas limitadas de que la leche y los productos lácteos también aumentan el riesgo.[25] Desde ese entonces, se han publicado otros 18 estudios en los que se evaluaron los productos lácteos o la ingesta de calcio, y el riesgo de cáncer de próstata. En un metanálisis de 2015 de estos estudios, se concluyó que el consumo elevado de productos lácteos, leche, leche con bajo contenido graso, queso, calcio alimentario total y calcio en los productos lácteos puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata.[26] Los suplementos de calcio y el calcio no lácteo no se relacionaron con un aumento de riesgo, aunque el calcio suplementario se vinculó con un aumento de riesgo de cáncer de próstata mortal. Los autores señalaron que se debe estudiar más este vínculo.

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos de cáncer del NCI, los estudios clínicos de MCA sobre carbonato de calcio y citrato de calcio para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, et al., eds.: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press, 2011. Also available online. Last accessed January 19, 2017.
  2. Lampe JW: Dairy products and cancer. J Am Coll Nutr 30 (5 Suppl 1): 464S-70S, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, et al.: Vitamin, Mineral, and Multivitamin Supplements for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2013. Available online. Last accessed January 19, 2017.
  4. Tate PL, Bibb R, Larcom LL: Milk stimulates growth of prostate cancer cells in culture. Nutr Cancer 63 (8): 1361-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Mordan-McCombs S, Brown T, Zinser G, et al.: Dietary calcium does not affect prostate tumor progression in LPB-Tag transgenic mice. J Steroid Biochem Mol Biol 103 (3-5): 747-51, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Ray R, Banks M, Abuzahra H, et al.: Effect of dietary vitamin D and calcium on the growth of androgen-insensitive human prostate tumor in a murine model. Anticancer Res 32 (3): 727-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Butler LM, Wong AS, Koh WP, et al.: Calcium intake increases risk of prostate cancer among Singapore Chinese. Cancer Res 70 (12): 4941-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Kurahashi N, Inoue M, Iwasaki M, et al.: Dairy product, saturated fatty acid, and calcium intake and prostate cancer in a prospective cohort of Japanese men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17 (4): 930-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Raimondi S, Mabrouk JB, Shatenstein B, et al.: Diet and prostate cancer risk with specific focus on dairy products and dietary calcium: a case-control study. Prostate 70 (10): 1054-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al.: Calcium, dairy foods, and risk of incident and fatal prostate cancer: the NIH-AARP Diet and Health Study. Am J Epidemiol 166 (11): 1270-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  11. Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, et al.: A prospective study of calcium intake and incident and fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (2): 203-10, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. Koh KA, Sesso HD, Paffenbarger RS Jr, et al.: Dairy products, calcium and prostate cancer risk. Br J Cancer 95 (11): 1582-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Ahn J, Albanes D, Peters U, et al.: Dairy products, calcium intake, and risk of prostate cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (12): 2623-30, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, et al.: Calcium, vitamin D, and dairy product intake and prostate cancer risk: the Multiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol 166 (11): 1259-69, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al.: Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (3): 428-36, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Mitrou PN, Albanes D, Weinstein SJ, et al.: A prospective study of dietary calcium, dairy products and prostate cancer risk (Finland). Int J Cancer 120 (11): 2466-73, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Kesse E, Bertrais S, Astorg P, et al.: Dairy products, calcium and phosphorus intake, and the risk of prostate cancer: results of the French prospective SU.VI.MAX (Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants) study. Br J Nutr 95 (3): 539-45, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Rohrmann S, Platz EA, Kavanaugh CJ, et al.: Meat and dairy consumption and subsequent risk of prostate cancer in a US cohort study. Cancer Causes Control 18 (1): 41-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  19. Binder M, Shui IM, Wilson KM, et al.: Calcium intake, polymorphisms of the calcium-sensing receptor, and recurrent/aggressive prostate cancer. Cancer Causes Control 26 (12): 1751-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  20. Baron JA, Beach M, Wallace K, et al.: Risk of prostate cancer in a randomized clinical trial of calcium supplementation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14 (3): 586-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  21. Gao X, LaValley MP, Tucker KL: Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (23): 1768-77, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B: Dairy products, dietary calcium and vitamin D intake as risk factors for prostate cancer: a meta-analysis of 26,769 cases from 45 observational studies. Nutr Cancer 60 (4): 421-41, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Qin LQ, Xu JY, Wang PY, et al.: Milk consumption is a risk factor for prostate cancer in Western countries: evidence from cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 16 (3): 467-76, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Bristow SM, Bolland MJ, MacLennan GS, et al.: Calcium supplements and cancer risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr 110 (8): 1384-93, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Washington, DC: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2007. Also available online. Last accessed March 14, 2017.
  26. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al.: Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 101 (1): 87-117, 2015. [PUBMED Abstract]

Té verde

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • Todo el té proviene de la planta Camellia sinensis (L.) Kuntze y los métodos de procesamiento de las hojas determinan el tipo de té que se produce. Para el té verde, las hojas se cuecen al vapor y se secan.
  • En algunos estudios de investigación se indica que el té verde podría tener un efecto protector contra enfermedades cardiovasculares y varias formas de cáncer, como el cáncer de próstata.
  • Las catequinas son compuestos polifenólicos del té que se relacionan con muchos de los efectos saludables que se le atribuyen.
  • Las catequinas del té verde (CTV) son, entre otras, (−)3-galato de epigalocatequina (GEGC), (−)-epicatequina (EC), (−)-epigalocatequina (EGC), (−)3-galato de epicatequina (GEC) y proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas.
  • En ensayos de laboratorio, preclínicos y en ensayos clínicos de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se cree que son relevantes para la carcinogénesis de la próstata. Se demostró que el GEGC actúa como un antagonista androgénico que puede bloquear la proliferación celular del cáncer de próstata, interrumpir la producción del antígeno prostático específico (PSA) en las células cancerosas de la próstata, y en estudios in vitro, mostró una actividad proapoptótica potente y selectiva en líneas celulares del cáncer de próstata.
  • En estudios de ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP), se observó que el consumo oral de una solución con CTV o GEGC solo se relaciona con una reducción significativa del tamaño del tumor y una disminución tanto de la multiplicidad como de la evolución del cáncer de próstata.
  • En los países asiáticos con un alto consumo de té verde per cápita, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando migran a los Estados Unidos. En los estudios de casos y controles y en los de cohortes, hasta el momento se han observado diversos resultados beneficiosos o neutros, con la excepción de un estudio en el que se observó un aumento del riesgo de evolución del cáncer de próstata avanzado con el consumo de té verde.
  • Se ha tolerado bien el consumo de CTV en los ensayos clínicos dirigidos a hombres sin enfermedad, hombres con lesiones precursoras y hombres con cáncer de próstata. Los efectos secundarios disminuyeron con la formulación descafeinada y el consumo sin ayuno. Los efectos secundarios más comunes relacionados con las CTV fueron los síntomas gastrointestinales leves.
  • Al menos en dos ensayos controlados aleatorizados se observó una disminución general en la tasa de evolución a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) tratado con CTV.

Información general y antecedentes

Los navegantes llevaron por primera vez el té a Inglaterra en 1644; aunque el té ha sido popular en Asia desde la antigüedad. Después del agua, el té es la bebida que más se consume en el mundo.[1] El té proviene de la planta C. sinensis y los métodos de procesamiento de las hojas determinan el tipo de té que se produce. El té verde no se fermenta, sino que se produce mediante una fase de inactivación enzimática con temperaturas elevadas (es decir, se tuestan de las hojas de té recién recogidas en una cazuela china o, tradicionalmente, se cocinan al vapor) para preservar los polifenoles (catequinas) y la frescura. En cambio, la enzima que cataliza la polimerización y oxidación de las catequinas y de otros componentes produce el color oscuro del té negro.[2] El té azul (oolong), el tercer gran tipo de té, contiene polifenoles semioxidados.[1]

En este sumario de información de PDQ, “té” se usa para las hojas de la planta C. sinensis o para la bebida que se prepara con esas hojas.

En algunos estudios de observación y de intervención se indica que el té verde puede tener efectos protectores contra las enfermedades cardiovasculares[3] y existen pruebas de que el té verde puede proteger contra varias formas de cáncer.[4] Muchos de los beneficios para la salud que se relacionan con el té se atribuyen a los polifenoles. Las CTV son, entre otras, GEGC, EC, EGC, GEC y las proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas. Entre estos compuestos, el GEGC es la catequina más abundante en el té verde y ha sido objeto de mucha investigación.[5] En ensayos de laboratorio, preclínicos y ensayos clínicos de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se cree que son relevantes para la carcinogénesis de la próstata.[5] Las hojas de té también contienen grandes cantidades de catequinas oligoméricas, en particular, proantocianidinas oligoméricas. Estas, junto con los monómeros de catequina, constituyen los polifenoles de té verde (PTV). La composición de PTV varía mucho según el procesamiento y el origen de las hojas de té.

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

Las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (concentraciones de 0–80 μM) presentaron inhibición de la proliferación celular y disminución de las concentraciones de la proteína y el mARN del PSA, en presencia o ausencia de andrógenos.[6]

En un estudio de 2011, se trató a células cancerosas de próstata humana inicialmente con GEGC (concentraciones de 1,5–7,5 μM) y, luego, con radiación. En los resultados se describió que la exposición celular al GEGC durante 30 minutos antes de la radiación logró reducir la apoptosis en forma significativa en comparación con la radiación sola.[7]

En otro estudio, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (0–50 μM) presentaron disminución dependiente de la dosis en la proliferación celular y aumento en la actividad de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2. Para estudiar más el efecto del GEGC en la vía ERK 1/2, se trató a las células con GEGC (0–50 μM) y un inhibidor de la proteína-cinasa activada por mitógenos (MEK) o un inhibidor de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). La inhibición de MEK no evitó el aumento regulado de ERK 1/2; aunque el inhibidor de la PI3K logró un bloqueo parcial de este aumento tras el tratamiento con GEGC. En estos hallazgos se indica que el GEGC podría prevenir la proliferación de células cancerosas de próstata al aumentar la actividad de ERK 1/2 por un mecanismo que depende de PI3K y que es independiente de MEK.[8]

Según un estudio de 2010, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (20–120 μM) presentaron cambios en el grado de expresión de 40 genes, entre estos, un descenso cuádruple en el inhibidor 2 de unión a ADN (ID2, una proteína que interviene en la supervivencia y proliferación celular). Además, la expresión forzada de ID2 en las células tratadas con 80 μM de GEGC produjo disminución de la apoptosis, lo que indica que el GEGC podría causar destrucción celular por un mecanismo relacionado con ID2.[9]

Los adelantos en nanotecnología (nanoquimioprevención) podrían dar lugar a una administración más eficaz de GEGC en los hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. Se trató a células cancerosas de próstata con nanopartículas cargadas de GEGC (100 μM) o GEGC libre. Aunque ambos tratamientos disminuyeron la proliferación y provocaron apoptosis, el tratamiento con nanopartículas logró mayor efecto a concentraciones más bajas que el GEGC libre. En estos resultados se indica que utilizar un sistema de administración con nanopartículas de GEGC puede aumentar la biodisponibilidad y mejorar los efectos quimiopreventivos del mismo.[10] En un estudio, se encapsuló GEGC (30 μM) en nanopartículas con polímeros dirigidos al antígeno prostático específico de membrana (PSMA). Aunque disminuyó la proliferación de las células cancerosas de próstata tratadas con esta intervención, esta no afectó a las células benignas de control. En estos resultados se indica que este sistema de administración podría ser eficaz para el tratamiento selectivo de células cancerosas de próstata.[11]

En la investigación también se indica que glutatión-S-transferasa p1 (GSTP1) podría actuar como supresor tumoral y que la hipermetilación de ciertas regiones de este gen (es decir, islas CpG) podría ser un marcador molecular de cáncer de próstata. El aumento de la metilación produce inactivación del gen. En una serie de experimentos se investigó el efecto sobre la expresión de GSTP1 de los polifenoles de té verde. El tratamiento de tipos diferentes de células cancerosas de próstata con polifenoles de té verde (1–10 μg /ml de Polyphenon E) llevó a la reexpresión de GSTP1 dado que se revirtió la hipermetilación y se redujo la expresión de proteínas con dominio de unión metil-CpG, que se fijan al ADN metilado. En estos resultados se indica que los polifenoles de té verde pueden producir efectos quimiopreventivos a través de procesos de inactivación de genes.[12]

En los resultados de un estudio de 2011, se indicó que los polifenoles de té verde pueden tener efectos antineoplásicos por inhibición de las histona -deacetilasas (HDAC). Es frecuente que las HDAC clase I se sobrexpresen en varios tipos de cáncer, como el cáncer de próstata. El tratamiento de células cancerosas de próstata humana con polifenoles de té verde (10–80 μg/ml de Polyphenon E) redujo la actividad de las HDAC clase I y elevó la expresión de Bax, una proteína proapoptótica.[13]

Los resultados se deben interpretar con cautela debido al empleo de concentraciones altas de polifenoles de té en algunos de los experimentos in vitro. En estudios en seres humanos se indicó que después de tomar 2 o 3 tazas de té verde las concentraciones sanguíneas de GEGC oscilan entre 0,1 y 0,6 µM, y no superan 1 μM aun después de tomar siete a nueve tazas de té verde.[14,15]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales en varios estudios de investigación sobre los efectos de té verde en el cáncer de próstata. En un estudio, se les administró a ratones TRAMP agua sola o tratada con CTV (solución al 0,3 % de CTV; exposición equivalente a unas seis tazas diarias de té verde). Después de 24 semanas, los ratones TRAMP que bebieron agua presentaban cáncer de próstata mientras que los tratados con CTV solo presentaban lesiones de neoplasia prostática intraepitelial, lo que indica que las CTV podrían retrasar la formación de los tumores de próstata.[16] En otro estudio, se administraron inyecciones de células cancerosas de próstata en ratones castrados que, luego, recibieron tratamiento diario con inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC o de un vehículo. El tratamiento con GEGC produjo disminución del volumen tumoral y de las concentraciones séricas del PSA, en comparación con el tratamiento con vehículo.

En un estudio de 2011, se observó un efecto antagonista androgénico del GEGC. Se presentó una interacción física del GEGC con el dominio de unión del ligando del receptor androgénico cuando se agregó GEGC a células cancerosas de próstata. Así mismo, se observó menor expresión de la proteína del receptor androgénico en los ratones que recibieron implantes de células tumorales y tratamiento con GEGC (inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC, 3 veces por semana) que en los que recibieron el vehículo.[17]

En un estudio de 2009, se inició una intervención con polifenoles de té verde (0,1 % de polifenoles de té verde en agua potable) en ratones TRAMP con edades diferentes (a fin de representar diferentes estadios de la formación del cáncer de próstata).[18] Se observó en estos resultados que, aunque todos los ratones que recibieron té verde gozaron de una supervivencia libre de tumor más larga que los de control que recibieron agua, los ratones que recibieron té verde durante más tiempo presentaron una ventaja.[18] En un estudio, se inició el tratamiento con GEGC (0,06 % de GEGC en agua potable, equivalente al consumo por un ser humano de seis tazas diarias de té verde) a las 12 o 28 semanas de vida en ratones TRAMP. El tratamiento con GEGC eliminó la NPIGA en los ratones tratados a las 12 semanas de vida; sin embargo el GEGC no evitó la formación del cáncer de próstata en los ratones que iniciaron el tratamiento a las 28 semanas.[19]

En un estudio de un modelo con ratones TRAMP,[20] se observó que la infusión oral de un extracto de PTV, a una dosis factible para seres humanos (equivalente a 6 tazas diarias de té verde), produjo un retraso significativo en la incidencia del tumor primario y en la carga tumoral según se evaluó en las imágenes de resonancia magnética consecutivas. También se observó disminución del peso prostático (64 % del inicial) y urogenital (72 %); inhibición del factor de crecimiento similar a la insulina -1; recuperación de las concentraciones de la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) y disminución marcada en la expresión proteica del antígeno nuclear de proliferación celular en los ratones TRAMP que consumieron PTV en comparación con los que consumieron agua. Además, el consumo de PTV causó apoptosis significativa, lo que posiblemente produjo disminución de la diseminación de células cancerosas y, de ese modo, inhibición de la formación, el avance y las metástasis a órganos distantes. En otro estudio, 119 ratones TRAMP y 119 ratones C57BL/6J recibieron tratamiento oral a libre demanda con una de tres dosis de Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg por día) en agua potable, lo que reproduce las dosis factibles en seres humanos. Las evaluaciones de inocuidad y eficacia se realizaron al inicio y a las 12, 22 y 32 semanas de vida de los ratones. En los resultados se observó una disminución significativa del número y el tamaño de los tumores en los ratones TRAMP tratados en comparación con los animales que no recibieron tratamiento. A las 32 semanas de vida, se observaron metástasis en el 100 % (8/8) de los ratones TRAMP sin tratamiento en comparación con 13 % (2/16) de los ratones tratados con dosis altas de Polyphenon E durante el mismo periodo.[21]

Estudios de inocuidad con animales

En un estudio sobre toxicidad oral de 9 meses de duración, patrocinado por la División de Prevención de Cáncer (DCP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se administró en ayunas Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg por día) a sabuesos tipo beagle de ambos sexos. El estudio se suspendió de forma prematura debido a la pérdida excesiva de animales por morbilidad y mortalidad en todos los grupos de tratamiento. Estos estudios revelaron algunos efectos tóxicos poco comunes de tipo hepático, gastrointestinal y renal que son mortales y limitantes de dosis. En las necropsias macroscópicas se encontraron lesiones inducidas por el tratamiento en el tubo gastrointestinal, el hígado, los riñones, los órganos genitales y el tejido hematopoyético de los sabuesos de ambos sexos. En el estudio de seguimiento de 13 semanas, la concentración sin efecto adverso observado fue mayor de 600 mg/kg por día de Polyphenon E.[22] Los resultados fueron normales cuando el estudio se llevó a cabo con los mismos requisitos de pruebas e intensidad de dosis en perros que habían comido. Se encontró una toxicidad inespecífica y una disminución de 10 veces en la dosis máxima tolerada en sabuesos beagle en ayunas en comparación con los sabuesos que habían comido, cuando se usaron PTV purificados con una concentración de menos de 77 % de GEGC.[23] No obstante, no se presentaron muertes en el estudio de seguimiento auspiciado por DCP-NCI llevado a cabo en perros que habían comido en comparación con perros en ayunas y en el que se utilizaron varias formulaciones de Polyphenon E, lo que sugiere que el estado de ayunas hace que los sistemas u órganos diana se vuelvan más vulnerables a los efectos del extracto de té verde.

En un estudio [21] no se observaron efectos hepato tóxicos o de otro tipo tras la administración de varias dosis de Polyphenon E estandarizado a ratones TRAMP. En los ratones C57BL/6J, el tratamiento prolongado (32 semanas) con Polyphenon E (200, 500 y 1000 mg/kg por día) se consideró inocuo y bien tolerado, sin indicios de toxicidad. Los ratones C57BL/6J no exhibieron diferencias en la apariencia o el comportamiento, ni cambios en el peso de la próstata o del cuerpo después de 32 semanas de tratamiento con las tres dosis de Polyphenon E. No se presentaron cambios histopatológicos visibles en el hígado, los pulmones o cualquiera de los lóbulos prostáticos de los ratones C57BL/6J tratados con tres dosis diferentes de Polyphenon E.[21] De forma similar, en otro estudio preclínico [24] no se observaron efectos tóxicos o de otro tipo con GEGC estandarizado en dosis de hasta 500 mg de la preparación de GEGC/kg por día.

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre consumo de té verde y cáncer de próstata se ha evaluado en varios estudios epidemiológicos.

En un metanálisis de 2011, se investigó el consumo de té verde y negro y el riesgo de cáncer de próstata. En cuanto al té verde, se identificaron siete estudios de observación, en su mayoría de Asia. En los resultados se describió que en tres estudios de casos y controles se observó una relación inversa estadísticamente significativa entre consumo de té verde y riesgo de cáncer de próstata; pero no se encontró relación en los cuatro estudios de cohorte. En cuanto al té negro, no se encontró relación entre su consumo y el riesgo de cáncer de próstata. Los resultados incongruentes descritos en esos estudios de población se pueden atribuir a factores de confusión que son, entre otros, consumo de té salado o muy caliente, localización geográfica, consumo de tabaco y bebidas alcohólicas y otras diferencias alimentarias.[25-29] En los países asiáticos con un alto consumo de té verde per cápita, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo [30] y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando migran a los Estados Unidos.[30] En términos generales, los hallazgos de estos estudios de población indican que el té verde podría servir para proteger a las poblaciones asiáticas del cáncer de próstata.[31,32] En la actualidad, no hay estudios epidemiológicos en otras poblaciones que permitan evaluar la relación entre consumo de té verde y riesgo o protección frente al cáncer de próstata. Dado el aumento mundial en el consumo de té verde, incluso en la población estadounidense, los datos emergentes de los estudios en curso contribuirán más a delimitar los efectos preventivos anticancerosos del té verde o de las CTV.

Estudios de intervención

Biodisponibilidad

Hasta la fecha, en los estudios de intervención de fase I/II se informó la biodisponibilidad de GEGC en plasma cuando se usaron dosis únicas o repetidas de GEGC; se señalaron concentraciones plasmáticas de GEGC más altas en estado de ayuno en comparación con un estado posprandial.[33-35] En los estudios en los que se usaron dosis variables (400 mg y 800 mg de GEGC) de PTV y Polyphenon E administrados en planes de dosis única o repetida durante 3 a 6 semanas, se informó sobre una mediana de las concentraciones máximas de GEGC que osciló de 68,8 ng /ml a 390,36 ng/ml (consultar el cuadro 1).[35-37] No todos los participantes de los grupos de tratamiento de estos y otros estudios, [27,38,39] tenían concentraciones detectables de GEGC, lo que indica una posible variación individual en la absorción. En muchos estudios, no se podían detectar catequinas diferentes al GEGC, o las concentraciones de estas catequinas estaban por debajo de los límites cuantificables en plasma.

Las concentraciones tisulares de las catequinas también han sido muy variables en las evaluaciones. En un estudio llevado a cabo antes de la prostatectomía se observó, de modo particular, que las concentraciones de catequinas en el tejido prostático fueron bajas o indetectables después de la administración de Polyphenon E.[36] En un análisis del tejido prostático que se obtuvo de consumidores de té verde, se descubrió que hay formas metiladas y no metiladas de GEGC en la próstata después de un tratamiento corto con té verde; 48 % del GEGC se encuentra metilado.[36] Las formas metiladas del GEGC no son tan eficaces como el GEGC en cuanto a la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de células cancerosas de próstata, lo que indica que el estado de metilación del GEGC podría afectar las propiedades de quimioprevención del té verde. Parece que los polimorfismos del gen de la catecol -O-metiltransferasa (COMT; la enzima que metila el GEGC) determinan el estado de metilación.[40]

Cuadro 1. Concentraciones plasmáticas de GEGC máximas
Cita Dosis de GEGC Estado Duración Mediana de la concentración plasmática de GEGC (ng/ml)
GEGC = (−)3-galato de epigalocatequina; kg = kilogramos; mg = miligramos; ml = mililitro; ng = nanogramos; DE = desviación estándar.
[35] 400 mg Posprandial, ayunas 4 semanas 155,4 (posprandial), 161,4 (ayunas)
800 mg Posprandial, ayunas 4 semanas 287,6 (posprandial), 390,36 (ayunas)
[36] 800 mg (en Polyphenon E) Posprandial 3–6 semanas 68,8
[37] 2 mg/kg Ayunas Dosis única 77,9
[39] 200 mg (2 veces al día) Posprandial 1 año 12,3 (DE, 24,8)
Prevención

En un estudio italiano realizado en un solo centro, se asignó al azar a 60 hombres con diagnóstico de NPIGA para recibir a diario cápsulas de CTV (600 mg de CTV al día) o placebo por un año. Después de 6 meses, se diagnosticó cáncer de próstata en 6 de 30 hombres del grupo de placebo; pero no se diagnosticaron casos entre los 30 que recibieron CTV. Después de un año, se diagnosticó cáncer de próstata en nueve hombres del grupo de placebo y un hombre del grupo de CTV (P < 0,01). En estos resultados se indica que las CTV podrían servir para prevenir el cáncer de próstata en grupos con alto riesgo de esta enfermedad.[41] En 2008, se publicaron los resultados de seguimiento de este estudio en dónde se indicó que los efectos inhibitorios de las CTV sobre la evolución del cáncer de próstata son duraderos.[42] Sin embargo, en ese estudio casi toda la reducción del riesgo de cáncer de próstata ocurrió en la biopsia de 6 meses, lo que indica que los resultados podrían estar sesgados por una distribución no aleatorizada del cáncer de próstata oculto al comienzo del estudio.[30] En este estudio, no se observaron disminuciones en el PSA sérico en el grupo de tratamiento en comparación con el de placebo.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico más grande (NCT00596011) en los Estados Unidos, se estudiaron 97 hombres con NPIGA o proliferación microacinar atípica que recibieron una mezcla de CTV (Polyphenon E, 200 mg, 2 veces al día).[39] La proliferación microacinar atípica es una afección que agrupa un conjunto amplio de lesiones de importancia clínica variable caracterizadas por atipia citológica o estructural que no son suficientes para establecer un diagnóstico definitivo de cáncer de próstata.[7,31] En los resultados se indicó que se toleró bien el consumo diario de una mezcla estandarizada y descafeinada de catequinas con 400 mg de GEGC al día (acumulado en el plasma); pero no se redujo de manera significativa la incidencia de cáncer de próstata en el grupo de tratamiento con Polyphenon E (5/49, 10,2 %) en comparación con el grupo de placebo (9/48, 18,8 %; P = 0,25). Sin embargo, en un análisis secundario planificado llevado a cabo en hombres que tenían NPIGA (sin proliferación microacinar atípica) al comienzo del estudio, se vinculó el Polyphenon E con una disminución significativa del criterio compuesto de valoración (cáncer de próstata más proliferación microacinar atípica) (3/26 Polyphenon E vs. 10/25 placebo, P < 0,024); estos resultados se explican, en su mayor parte, por la ausencia de proliferación microacinar atípica en la biopsia al final del estudio en el grupo de Polyphenon E (Polyphenon E [0/26] vs. el grupo de placebo [5/25]). No obstante, dado que no hay pruebas inequívocas de que la NPIGA y la proliferación microacinar atípica representen pasos lineales hacia el cáncer de próstata, estos resultados se deben interpretar con cautela. En una comparación del cálculo del efecto terapéutico general se observó una disminución más profunda y significativa del PSA sérico en los hombres tratados con Polyphenon E en comparación con los controles (-0,87 ng/ml; intervalo de confianza de 95 %, -1,66 a -0,09).[39] Si bien los resultados de este estudio estadounidense parecen contradecir la magnitud del efecto indicado en otro estudio [39,41,42] en el que se informó de una reducción de 90 % del cáncer de próstata en los hombres con NPIGA, en general, en los ensayos controlados aleatorizados se ha observado una disminución de la tasa de evolución a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en los hombres con NPIGA tratados con CTV.

Estudios prequirúrgicos

Se aleatorizó a los pacientes que tenían programada una prostatectomía radical para que bebieran cinco veces al día té verde, té negro o refrescos durante 5 días. Se encontraron polifenoles biodisponibles de té verde en las muestras prostáticas de los pacientes que consumieron té verde y té negro. Además, se trató a células cancerosas de próstata con suero de los participantes y se encontró menor proliferación con los sueros extraídos después del consumo de té que con los obtenidos antes de la intervención.[43] En un estudio sin anonimato de fase II, se asignó al azar a 113 hombres con cáncer de próstata a beber seis tazas de té verde, té negro o agua antes de una prostatectomía radical.[44] Noventa y tres pacientes completaron la intervención. Aunque no se presentaron diferencias significativas en los marcadores de proliferación, apoptosis y oxidación en el tejido de la prostatectomía, solo los hombres que bebieron té verde presentaron disminuciones pequeñas, pero significativas en las concentraciones del PSA (P=0,04).

En otro estudio clínico de fase II sin anonimato, los pacientes con cáncer de próstata que tenían programada una prostatectomía radical consumieron cuatro comprimidos diarios de Polyphenon E con polifenoles de té verde, (equivalentes a 800 mg diarios de GEGC) hasta el momento de someterse a la cirugía. El tratamiento con Polyphenon E logró un efecto positivo en varios biomarcadores de cáncer de próstata como el PSA, factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y FCI-1 (una proteína relacionada con riesgo alto de cáncer de próstata).[45]

En un estudio de 2011, se aleatorizó a 50 pacientes con cáncer de próstata para recibir Polyphenon E (800 mg, GEGC) o un placebo a diario durante 3 a 6 semanas antes de la cirugía. El tratamiento con Polyphenon E produjo disminuciones más pronunciadas en las concentraciones del PSA y de FCI-1 que el placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En los resultados de este estudio se indica que los efectos quimiopreventivos de los polifenoles de té verde podrían estar mediados por vías indirectas y que se podrían necesitar nuevos estudios de intervención más largos.[36]

Cáncer de próstata en estadio avanzado

En un estudio pequeño de un solo grupo, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas recibieron 2 veces al día cápsulas con extracto de té verde (375 mg de polifenoles totales diarios; no especificaron el tipo de polifenol) durante un máximo de 5 meses. Aunque la mayoría de los participantes toleró bien la intervención con té verde, ningún paciente presentó respuesta del PSA (es decir, al menos 50 % de disminución del valor inicial) y se consideró que los 19 pacientes presentaron enfermedad evolutiva después de entre 1–5 meses.[46]

En un estudio de 2003, pacientes con metástasis de cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron 6 g diarios de un extracto pulverizado de té verde durante un máximo de 4 meses. Entre 42 participantes, un paciente presentó disminución de 50 % en la concentración sérica del PSA comparada con la inicial, pero esta respuesta no duró más de 2 meses. La mayoría de los participantes del estudio toleró bien el té verde; no obstante, se presentaron seis episodios de toxicidad grado 3 con insomnio, confusión y fatiga. En estos resultados se indica que el té verde podría tener pocos beneficios en pacientes con cáncer de próstata avanzado.[47]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre té verde para el cáncer de próstata y extractos de té verde para el cáncer de próstata para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

La inocuidad del té y de sus derivados se sustenta en cientos de años de consumo en la población humana. En ensayos clínicos de fases I o II, se documentaron la biodisponibilidad y tolerancia a las CTV en dosis que oscilan entre 600 y 1000 mg de GEGC en dosis únicas y múltiples con una duración que osciló entre algunos días y un año.[33-37,40,43-47] Los autores de un ensayo de fase I de extracto de té verde oral en pacientes con tumores sólidos notificaron que una dosis inocua de extracto de té verde (1,0 g/m2, 3 veces al día era equivalente a 7 a 8 tazas japonesas (120 ml) de té verde por día consumidas durante 6 meses.[48] Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos secundarios (neurológicos y gastrointestinales) de la preparación del extracto de té verde se relacionaban con la cafeína, no con el GEGC. En cuatro estudios de fase I de una sola dosis y dosis múltiples para voluntarios sanos que tomaron una sustancia farmacéutica botánica que contiene una mezcla de catequinas, Polyphenon E y un intervalo de dosis de 200 a 1200 mg, el GEGC se toleró bien.[29,30,37-39,41,42] Los efectos adversos que tal vez se vinculaban con la sustancia en estudio fueron de grado 2 a 3 e incluyeron los siguientes: astenia, cefalea, dolor abdominal, dolor torácico, diarrea, dispepsia, eructos, flatulencia, náuseas, vómitos, mareos, vasodilatación y exantema. En estos estudios, se demostró que, aunque se presenta un aumento de biodisponibilidad oral cuando se consumen CTV en ayunas, es también más común que aumente la toxicidad gastrointestinal. Los efectos adversos gastrointestinales por lo común fueron leves, y aparecieron con más frecuencia cuando se administraba una dosis más concentrada. En general, los episodios gastrointestinales ocurrían en el término de 2 a 3 horas de la administración de la dosis y se resolvían en el término de 2 horas. No se notificaron episodios de grado 3 o más altos con una relación posible con la sustancia en estudio.[45]

El té verde ha sido bien tolerado en estudios clínicos de hombres con cáncer de próstata.[40,45] En un estudio realizado en 2005, los efectos secundarios notificados por lo común fueron síntomas gastrointestinales. Estos síntomas eran leves para todos los hombres con excepción de dos de ellos que experimentaron anorexia grave y disnea moderada.[46] Dada la duración de la intervención en estos estudios, que osciló entre la administración única por una sola vez y un máximo de 90 días, los datos de inocuidad de estos estudios se limitan a la inocuidad a corto plazo del GEGC y las CTV.

Los datos de ensayos clínicos [39,41] informan sobre la inocuidad a largo plazo de GEGC que contiene CTV para su uso en hombres con lesiones precursoras del cáncer de próstata para prevenir el cáncer de próstata. En un estudio [41] se administraron aproximadamente 300 mg de GEGC por día durante 1 año sin ningún efecto tóxico notificado.

En un ensayo de los Estados Unidos recientemente finalizado, se administraron 400 mg de GEGC que contenía Polyphenon E durante 1 año para hombres con NPIGA y proliferación microacinar atípica que no estaban en ayunas. Se observaron más episodios de grados 2 a 3 posibles y probables en los hombres que recibieron Polyphenon E y se los comparó con los de los hombres que recibieron un placebo. Solo un hombre que recibió Polyphenon E notificó náuseas de grado 3 y se determinó que posiblemente estaban relacionadas con la sustancia en estudio.[39]

En años recientes, el consumo oral de dosis y composiciones diversas de extractos de té verde (ETV) se vinculó con varios casos de hepatotoxicidad.[23,35,49-51] La mayor parte de los pacientes afectados eran mujeres, y muchas de ellas consumieron los ETV para adelgazar. Aunque la mayor parte de los casos de hepatotoxicidad se resolvieron tras 4 meses de suspender el ETV, hubo casos de reexposición positiva e insuficiencia hepática que necesitaron trasplante de hígado. En un informe se describió el caso de una mujer que consumió cápsulas con ETV y presentó insuficiencia hepática aguda que necesitó trasplante.[50] Las cápsulas contenían Polyphenon 70A (un extracto de té verde en agua caliente, concentrado, enriquecido y pasteurizado) y 120 mg de ETV. Debido a que no se logró identificar otra relación causal plausible, los médicos tratantes concluyeron que lo más probable era que el consumo de suplementos de venta libre con ETV para adelgazar fuera la causa de la insuficiencia hepática fulminante en la paciente. Además, en 2003 se suspendió la venta de un ETV etanólico comercializado como ayuda para adelgazar, tras informes sobre hepatotoxicidad vinculada con su consumo (cuatro casos en España y nueves casos en Francia).[51] El tiempo transcurrido entre el consumo del ETV y la hepatotoxicidad osciló entre algunos días y varios meses. La biodisponibilidad oral aumentó cuando los ETV se consumieron con el estómago vacío después de ayuno nocturno. Se observó aumento en la toxicidad, como hepatotoxicidad, cuando se administró Polyphenon E o GEGC a perros en ayunas.[23] La división de medicamentos oncológicos de la FDA recomendó que los participantes de ensayos clínicos ingieran el Polyphenon E con alimentos. Además, se debe considerar la realización de pruebas de control del funcionamiento hepático durante el tratamiento.

Bibliografía
  1. Landau JM, Lambert JD, Yang CS: Green tea. In: Heber D, Blackburn GL, Go VLW, et al., eds.: Nutritional Oncology. 2nd ed. Burlington, Ma: Academic Press, 2006, pp 597-606.
  2. Yang CS, Wang H: Mechanistic issues concerning cancer prevention by tea catechins. Mol Nutr Food Res 55 (6): 819-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Deka A, Vita JA: Tea and cardiovascular disease. Pharmacol Res 64 (2): 136-45, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Yang CS, Wang H, Li GX, et al.: Cancer prevention by tea: Evidence from laboratory studies. Pharmacol Res 64 (2): 113-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Sang S, Lambert JD, Ho C, et al.: Green tea polyphenols. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 402-10.
  6. Chuu CP, Chen RY, Kokontis JM, et al.: Suppression of androgen receptor signaling and prostate specific antigen expression by (-)-epigallocatechin-3-gallate in different progression stages of LNCaP prostate cancer cells. Cancer Lett 275 (1): 86-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Thomas F, Holly JM, Persad R, et al.: Green tea extract (epigallocatechin-3-gallate) reduces efficacy of radiotherapy on prostate cancer cells. Urology 78 (2): 475.e15-21, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, et al.: Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer cell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol Interact 171 (1): 89-95, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Luo KL, Luo JH, Yu YP: (-)-Epigallocatechin-3-gallate induces Du145 prostate cancer cell death via downregulation of inhibitor of DNA binding 2, a dominant negative helix-loop-helix protein. Cancer Sci 101 (3): 707-12, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Rocha S, Generalov R, Pereira Mdo C, et al.: Epigallocatechin gallate-loaded polysaccharide nanoparticles for prostate cancer chemoprevention. Nanomedicine (Lond) 6 (1): 79-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Sanna V, Pintus G, Roggio AM, et al.: Targeted biocompatible nanoparticles for the delivery of (-)-epigallocatechin 3-gallate to prostate cancer cells. J Med Chem 54 (5): 1321-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Pandey M, Shukla S, Gupta S: Promoter demethylation and chromatin remodeling by green tea polyphenols leads to re-expression of GSTP1 in human prostate cancer cells. Int J Cancer 126 (11): 2520-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: Green tea polyphenols causes cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells by suppressing class I histone deacetylases. Carcinogenesis 33 (2): 377-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: The chemopreventive and chemotherapeutic potentials of tea polyphenols. Curr Pharm Biotechnol 13 (1): 191-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Tachibana H: Molecular basis for cancer chemoprevention by green tea polyphenol EGCG. Forum Nutr 61: 156-69, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. McCarthy S, Caporali A, Enkemann S, et al.: Green tea catechins suppress the DNA synthesis marker MCM7 in the TRAMP model of prostate cancer. Mol Oncol 1 (2): 196-204, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Siddiqui IA, Asim M, Hafeez BB, et al.: Green tea polyphenol EGCG blunts androgen receptor function in prostate cancer. FASEB J 25 (4): 1198-207, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Adhami VM, Siddiqui IA, Sarfaraz S, et al.: Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease. Clin Cancer Res 15 (6): 1947-53, 2009. [PUBMED Abstract]
  19. Harper CE, Patel BB, Wang J, et al.: Epigallocatechin-3-Gallate suppresses early stage, but not late stage prostate cancer in TRAMP mice: mechanisms of action. Prostate 67 (14): 1576-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, et al.: Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (18): 10350-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  21. Kim SJ, Amankwah E, Connors S, et al.: Safety and chemopreventive effect of Polyphenon E in preventing early and metastatic progression of prostate cancer in TRAMP mice. Cancer Prev Res (Phila) 7 (4): 435-44, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Wu KM, Yao J, Boring D: Green tea extract-induced lethal toxicity in fasted but not in nonfasted dogs. Int J Toxicol 30 (1): 19-20, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Kapetanovic IM, Crowell JA, Krishnaraj R, et al.: Exposure and toxicity of green tea polyphenols in fasted and non-fasted dogs. Toxicology 260 (1-3): 28-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Isbrucker RA, Edwards JA, Wolz E, et al.: Safety studies on epigallocatechin gallate (EGCG) preparations. Part 2: dermal, acute and short-term toxicity studies. Food Chem Toxicol 44 (5): 636-50, 2006. [PUBMED Abstract]
  25. Clinical development plan: tea extracts. Green tea polyphenols. Epigallocatechin gallate. J Cell Biochem Suppl 26: 236-57, 1996. [PUBMED Abstract]
  26. Bushman JL: Green tea and cancer in humans: a review of the literature. Nutr Cancer 31 (3): 151-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Higdon JV, Frei B: Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions. Crit Rev Food Sci Nutr 43 (1): 89-143, 2003. [PUBMED Abstract]
  28. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, et al.: Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. Eur J Cancer Prev 12 (5): 383-90, 2003. [PUBMED Abstract]
  29. Montague JA, Butler LM, Wu AH, et al.: Green and black tea intake in relation to prostate cancer risk among Singapore Chinese. Cancer Causes Control 23 (10): 1635-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  30. Ito K: Prostate cancer in Asian men. Nat Rev Urol 11 (4): 197-212, 2014. [PUBMED Abstract]
  31. Zheng J, Yang B, Huang T, et al.: Green tea and black tea consumption and prostate cancer risk: an exploratory meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 63 (5): 663-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  32. Jian L, Xie LP, Lee AH, et al.: Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 108 (1): 130-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  33. Chow HH, Cai Y, Alberts DS, et al.: Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following single-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10 (1): 53-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  34. Chow HH, Hakim IA, Vining DR, et al.: Effects of dosing condition on the oral bioavailability of green tea catechins after single-dose administration of Polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 11 (12): 4627-33, 2005. [PUBMED Abstract]
  35. Chow HH, Cai Y, Hakim IA, et al.: Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multiple-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 9 (9): 3312-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  36. Nguyen MM, Ahmann FR, Nagle RB, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of polyphenon E in prostate cancer patients before prostatectomy: evaluation of potential chemopreventive activities. Cancer Prev Res (Phila) 5 (2): 290-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  37. Lee MJ, Maliakal P, Chen L, et al.: Pharmacokinetics of tea catechins after ingestion of green tea and (-)-epigallocatechin-3-gallate by humans: formation of different metabolites and individual variability. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11 (10 Pt 1): 1025-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  38. Yuan JM: Cancer prevention by green tea: evidence from epidemiologic studies. Am J Clin Nutr 98 (6 Suppl): 1676S-1681S, 2013. [PUBMED Abstract]
  39. Kumar NB, Pow-Sang J, Egan KM, et al.: Randomized, Placebo-Controlled Trial of Green Tea Catechins for Prostate Cancer Prevention. Cancer Prev Res (Phila) 8 (10): 879-87, 2015. [PUBMED Abstract]
  40. Wang P, Aronson WJ, Huang M, et al.: Green tea polyphenols and metabolites in prostatectomy tissue: implications for cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 985-93, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, et al.: Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 66 (2): 1234-40, 2006. [PUBMED Abstract]
  42. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S: Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. Eur Urol 54 (2): 472-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  43. Henning SM, Aronson W, Niu Y, et al.: Tea polyphenols and theaflavins are present in prostate tissue of humans and mice after green and black tea consumption. J Nutr 136 (7): 1839-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  44. Henning SM, Wang P, Said JW, et al.: Randomized clinical trial of brewed green and black tea in men with prostate cancer prior to prostatectomy. Prostate 75 (5): 550-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  45. McLarty J, Bigelow RL, Smith M, et al.: Tea polyphenols decrease serum levels of prostate-specific antigen, hepatocyte growth factor, and vascular endothelial growth factor in prostate cancer patients and inhibit production of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 2 (7): 673-82, 2009. [PUBMED Abstract]
  46. Choan E, Segal R, Jonker D, et al.: A prospective clinical trial of green tea for hormone refractory prostate cancer: an evaluation of the complementary/alternative therapy approach. Urol Oncol 23 (2): 108-13, 2005 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  47. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, et al.: A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97 (6): 1442-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  48. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, et al.: Phase I trial of oral green tea extract in adult patients with solid tumors. J Clin Oncol 19 (6): 1830-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  49. Bonkovsky HL: Hepatotoxicity associated with supplements containing Chinese green tea (Camellia sinensis). Ann Intern Med 144 (1): 68-71, 2006. [PUBMED Abstract]
  50. Molinari M, Watt KD, Kruszyna T, et al.: Acute liver failure induced by green tea extracts: case report and review of the literature. Liver Transpl 12 (12): 1892-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  51. Pedrós C, Cereza G, García N, et al.: [Liver toxicity of Camellia sinensis dried etanolic extract]. Med Clin (Barc) 121 (15): 598-9, 2003. [PUBMED Abstract]

Licopeno

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

Información general y antecedentes

El licopeno es un fitoquímico que pertenece a un grupo de pigmentos que se llaman carotenoides. Es rojo y lipofílico. Este pigmento natural producido por las plantas sirve como protección contra agresiones lumínicas,[1] y además transfiere energía lumínica durante la fotosíntesis.[2] El licopeno se encuentra en diversas frutas y vegetales, como los albaricoques, las guayabas y las sandías; pero la mayoría del licopeno consumido en los Estados Unidos proviene de los productos derivados del tomate.[1]

Se ha investigado el licopeno por su función en las enfermedades crónicas, incluso la enfermedad cardiovascular y el cáncer. En numerosos estudios epidemiológicos se indica que el licopeno tal vez ayude a prevenir la enfermedad cardiovascular. Es posible que el licopeno proteja contra la enfermedad cardiovascular al disminuir la síntesis del colesterol y aumentar la degradación de las lipoproteínas de baja densidad,[3] aunque en algunos estudios intervencionistas se observaron resultados incongruentes.[4]

En varios estudios in vitro e in vivo se indica que también es posible que el licopeno proteja contra los cánceres de piel, mama, pulmón e hígado.[5] Sin embargo, los resultados de estos estudios epidemiológicos presentaron hallazgos incongruentes sobre la capacidad del licopeno para reducir el riesgo del cáncer.

Los pocos ensayos de intervención en seres humanos que hay son pequeños y, en general, se concentraron en criterios de valoración intermedios y no en la respuesta de enfermedad clínica manifiesta ni en la supervivencia general; por lo tanto, los datos se trasladan de forma limitada a la práctica.[2,6]

Son escasas las pruebas de relación entre el consumo de tomates y la disminución del riesgo de cáncer de próstata.[7]

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

En muchos estudios in vitro en los que se examinó la relación entre el licopeno y la carcinogénesis de la próstata se sugiere que hay varios mecanismos por los que el licopeno podría reducir el riesgo del cáncer de próstata. El licopeno se descompone en varios metabolitos que se cree que producen ciertos efectos biológicos, entre estos, capacidades antioxidantes y una función en la unión intercelular comunicante.[8].

El tratamiento con licopeno en células epiteliales sanas de próstata humana produjo inhibición dependiente de la dosis en la multiplicación, lo que indica que esta inhibición de la proliferación celular en la próstata puede ser uno de los mecanismo del licopeno para disminuir el riesgo de cáncer de próstata.[9]

Además, el tratamiento de células cancerosas de próstata con licopeno produjo una disminución significativa en el número de células tratadas que se encontraban en la fase S del ciclo celular, lo que indica que licopeno puede disminuir la proliferación celular al alterar la evolución de dicho ciclo. Por otra parte, el apo-12’-licopenal, un metabolito de licopeno, disminuyó la proliferación de células cancerosas de próstata y podría modular la evolución del ciclo celular.[10]

En algunos estudios se ha descrito que las células cancerosas presentan vías modificadas para la biosíntesis del colesterol. El tratamiento con licopeno de células cancerosas de próstata produce aumento en la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa (enzima reguladora de la síntesis del colesterol), el colesterol total y la proliferación celular. Sin embargo, al añadir mevalonato se bloqueó el efecto inhibitorio del licopeno sobre la proliferación, lo que indica que la vía del mevalonato podría ser importante para la actividad anticancerosa del licopeno.[11] El licopeno también podría afectar las concentraciones de colesterol en células cancerosas de próstata por activación de la vía del receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (RAPPγ)-receptor X del hígado α (RXHα)-casete de unión al TFA, subfamilia 1 (ABCA1), lo que induce disminución de las concentraciones de colesterol y, a la larga, podría disminuir la proliferación celular. La vía ABCA1 media la salida de colesterol y se observó que la vía RAPPγ inhibe la multiplicación y diferenciación de células cancerosas de próstata. En un estudio, el tratamiento con licopeno en células cancerosas de próstata aumentó la expresión de RAPPγ, RXHα y ABCA1, y también disminuyó el colesterol total. Además, aumentó la multiplicación celular cuando se trató a las células con antagonistas de RAPPγ; mientras que se redujo la multiplicación cuando el tratamiento consistió de una combinación de antagonistas de RAPPγ y licopeno.[12]

Tras añadir licopeno a un medio que con una línea celular de adenocarcinoma prostático humano LNCaP, se redujo la síntesis de ADN y se inhibió la actividad y la expresión del elemento génico del receptor androgénico.[13] En un estudio para evaluar la expresión proteica de células epiteliales primarias de próstata humana expuestas durante 48 horas a una concentración fisiológica relevante de licopeno (2 mmol/l) o un placebo, se encontró que las proteínas que presentaron aumento o disminución significativa tras la exposición al licopeno participaban en respuestas antioxidantes, así como en la citoprotección, apoptosis, inhibición de la proliferación, señalización del receptor androgénico y secuencia Akt /mTOR. Estos datos son congruentes con los de estudios previos, lo que indica que el licopeno podría prevenir la transformación maligna en las células epiteliales de próstata humana durante las etapas de iniciación, promoción o evolución del cáncer.[14]

En un estudio en el que se examina el efecto del licopeno en puntos múltiples de las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) en líneas celulares prostáticas, se demostró una disminución de 30 a 40 % en el inhibidor de la fosforilación de kappa B (IκB) , la actividad transcripcional del NF-κB y una disminución significativa en la proliferación celular frente a una concentración fisiológica importante de 1,25 μM o superior.[15] Estos resultados son datos probatorios de que las características antineoplásicas del licopeno pueden ocurrir por inhibición de la vía de señalización del NF-κB, que se inicia en la etapa temprana de la actividad citoplasmática de la cinasa IKK, que produce luego una disminución de la regulación génica en respuesta al NF-κB. Además, los efectos en las células cancerosas se observaron en concentraciones de licopeno aplicables y alcanzables in vivo.

En algunos estudios se investigaron las posibles interacciones benéficas entre licopeno y los tratamientos convencionales para el cáncer. En uno de dichos estudios, se administró tratamiento a varios tipos de células de cáncer de próstata con una combinación de licopeno y docetaxel, un fármaco que se utiliza para tratar a pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, o cada fármaco por sí solo. El tratamiento combinado inhibió la proliferación en cuatro de cinco tipos de líneas celulares en un grado superior al de docetaxel solo. En estos resultados se indica que la vía del receptor FCI-1 (RFCI-1) parece estar implicada en los mecanismos de estos efectos.[16]

Estudios con animales

En un estudio de quimioprevención, se administró a 59 ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) una alimentación con complementos de pasta de tomate o gránulos de licopeno (ambas preparaciones con 28 mg licopeno/kg de comida). Los ratones que recibieron gránulos de licopeno presentaron una disminución más pronunciada en la incidencia de cáncer de próstata en comparación con los de control que recibieron pasta de tomate, lo que indica que los gránulos de licopeno pueden tener un efecto de quimioprevención mayor que la pasta de tomate.[17]

Las cetosaminas son derivados de los carbohidratos que se forman por deshidratación de alimentos. En un estudio se encontró que FruHis (una cetosamina de los tomates deshidratados) en combinación con licopeno logra una inhibición más pronunciada de la proliferación de células cancerosas de próstata implantadas en ratas que licopeno o FruHis solos. Además, en un modelo de carcinogénesis de próstata inducido por N-metil-N-nitrosourea y testosterona, se encontró que las ratas alimentadas con pasta de tomate y FruHis presentaron un tiempo de supervivencia más prolongado que las que recibieron pasta o polvo de tomate solos.[18]

También se evaluaron los efectos terapéuticos posibles de licopeno en modelos con xenoinjertos. En un estudio, se aplicaron inyecciones de células humanas de cáncer de próstata independiente de los andrógenos a ratones atímicos desnudos que, luego, recibieron tratamiento con licopeno (4 o 16 mg/kg de peso corporal) o betacaroteno (16 mg/kg de peso corporal). La administración de suplementos de licopeno o betacaroteno redujo el crecimiento tumoral en los ratones.[19] En un estudio in vitro, los investigadores comprobaron los efectos de licopeno en líneas celulares de cáncer de próstata independiente de los andrógenos.[20] En otro estudio, se inyectaron células cancerosas de próstata humana a ratones desnudos que, luego, recibieron tratamiento con inyecciones intraperitoneales de docetaxel, licopeno (15 mg/kg por día) administrado por sonda o una combinación de ambos. Los ratones tratados con la combinación de docetaxel y licopeno presentaron tiempos de supervivencia más largos y tumores de menor tamaño que los tratados con docetaxel solo.[16]

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

En estudios epidemiológicos múltiples se ha investigado la posible relación entre consumo de licopeno e incidencia de cáncer de próstata.

Los estudios epidemiológicos han permitido demostrar que las poblaciones con consumo elevado de licopeno en la alimentación presentan menor riesgo de cáncer de próstata.[7,9-13] En estudios prospectivos y de casos y controles se describió que los pacientes con cáncer tienen concentraciones séricas y tisulares de licopeno significativamente más bajas que los controles,[7,16-19,21] mientras que en otros estudios no se logró mostrar dicha relación.[22]

La relación entre la concentración sérica de licopeno y el riesgo de cáncer también se estudió en los hombres participantes del estudio finlandés Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor. En este estudio prospectivo de cohorte, se observó una relación inversa entre las concentraciones de licopeno y el riesgo general de cáncer, que indica que las concentraciones más altas de licopeno podrían ayudar a disminuir el riesgo de cáncer en general. Los hombres con las concentraciones séricas más altas de licopeno presentaron un riesgo de cáncer 45 % menor que aquellos con las concentraciones más bajas (cociente de riesgos, 0,55; intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,34–0,89; P = 0,015). Sin embargo, cuando el análisis se restringió a los tipos específicos de cáncer, se observó relación con otros tipos de cáncer (cociente de riesgos, 0,43; IC 95 %, 0,23–0,79; P = 0,007), pero no con cáncer de próstata.[23]

En un metanálisis de 2004 con estudios sobre consumo de tomate y riesgo de cáncer de próstata, se encontró un efecto positivo pequeño de los productos del tomate en cuanto a la disminución del riesgo. En los hombres que consumieron las cantidades más altas de productos de tomate crudo, el riesgo relativo (RR) de cáncer de próstata fue de 0,89 (IC 95 %, 0,80–1,00) comparado con aquellos que consumieron menos tomates crudos. El RR de los hombres con el mayor consumo de productos de tomate cocinado fue de 0,81 (IC 95 %, 0,71–0,92).[24] Se describieron pruebas menos convincentes de la reducción del riesgo en un metanálisis de 2013, que incluyó cuatro de los cinco estudios de cohorte del metanálisis de 2004, otros dos metanálisis nuevos y tres estudios de casos y controles del estudio anterior, además de ocho estudios nuevos.[25] Los hombres que consumieron cantidades altas de productos de tomate crudo presentaron un RR para cáncer de próstata de 0,81 (IC 95 %, 0,59–1,10) en comparación con quienes consumieron la menor cantidad de tomates crudos. El RR de los hombres con el mayor consumo de productos de tomate cocinado fue de 0,85 (IC 95 %, 0,69–1,06). Estos autores concluyeron que el tomate puede tener una función escasa en la prevención del cáncer de próstata.

El estudio del Instituto Nacional del Cáncer denominado Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial es un ensayo prospectivo en curso; sirve como fuente en la identificación de participantes para investigar la relación entre el consumo de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio de 2006 se investigó el consumo de licopeno y productos de tomate en relación con el riesgo de cáncer de próstata en participantes del PLCO seguidos durante un promedio de 4,2 años. Se evaluó el consumo de licopeno y de productos del tomate mediante cuestionarios sobre la frecuencia de alimentos. En general, no se encontró relación entre el consumo de licopeno o de productos de tomate y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, el aumento del consumo de licopeno se relacionó con disminución del riesgo de cáncer de próstata en los hombres con antecedentes familiares de este cáncer.[26] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento para evaluar el licopeno sérico y el riesgo de cáncer de próstata en el mismo grupo de participantes del PLCO. En los resultados se describe que no se presentaron diferencias significativas en las concentraciones séricas de licopeno de los participantes sanos y los que presentaron cáncer de próstata.[27]

En el Health Professionals Follow-up Study se recopiló información sobre alimentación y los casos constatados totales y mortales de cáncer de próstata, desde 1986 hasta el 31 de enero de 2010. Se presentó una relación inversa entre el consumo más alto de licopeno y el riesgo total de cáncer de próstata (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,91; IC 95 %, 0,84–1,00) así como el riesgo de cáncer mortal de próstata (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,56–0,94). Uno de los análisis por subgrupos se limitó a los hombres que presentaban al inicio al menos una prueba negativa del PSA, con el fin de reducir la influencia del examen de detección con PSA en la relación en estudio. La relación inversa se tornó mucho más sólida (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,29–0,75 para el cáncer mortal de próstata). Se controlaron las concentraciones de los marcadores tumorales de angiogénesis, apoptosis y proliferación y diferenciación celular. Se encontró que tres de los marcadores tumorales de angiogénesis presentaron una relación sólida con el consumo de licopeno. Por lo tanto, los hombres con el consumo más alto presentaron tumores con menor potencial angiogénico.[28]

En al menos dos estudios se examinó el efecto de las concentraciones sanguíneas de licopeno en el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. En el primer estudio se examinó la relación entre las concentraciones de carotenoides y el riesgo de cáncer de próstata de grado alto, y también se tuvieron en cuenta los genes relacionados con antioxidantes y la inestabilidad tumoral. En este estudio se indicó que los carotenoides en el plasma en el momento del diagnóstico, en especial en los hombres portadores de ciertas variantes somáticas, presentaban una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. Las concentraciones altas de licopeno se relacionaron con menos inestabilidad genómica en los hombres con enfermedad de grado bajo, que indica que el licopeno tal vez inhiba el avance del cáncer de próstata al comienzo de la evolución natural de la enfermedad.[29]

En otro estudio para determinar si la ingestión de carotenoides y las concentraciones de carotenoides en el tejido adiposo tenían una relación inversa con la malignidad del cáncer de próstata, los resultados indicaron que la alimentación alta en licopeno tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo a las personas blancas estadounidenses, y que la alimentación alta en β-criptoxantina tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo en los afroamericanos.[30]

En uno de los estudios se investigó la correlación entre las concentraciones sanguíneas de licopeno y la tasa de avance del cáncer de próstata. Se examinó la relación entre las concentraciones plasmáticas de carotenoides y tocoferoles y las concentraciones del PSA en hombres que presentan recurrencia bioquímica del cáncer de próstata. En este estudio se observó que las concentraciones plasmáticas de cis-luteína/zeaxantina a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 3 meses (P = 0,0008), mientras que las concentraciones de α-tocoferol (P = 0,01), β-criptoxantina (P = 0,01) y all-trans-licopeno (P = 0,004) a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 6 meses. El aumento porcentual en las concentraciones de α-tocoferol y trans-β-caroteno con respecto a los valores de referencia hasta el mes 3 se relacionó con concentraciones del PSA más bajas a los 3 y 6 meses. El aumento porcentual en β-criptoxantina, cis-luteína/zeaxantina y all-trans-licopeno se relacionó con concentraciones del PSA más bajas pero solo a los 6 meses.[31]

En un estudio se examinó el vínculo entre la ingestión alimentaria de licopeno y productos de tomate antes y después del diagnóstico y la mortalidad específica por cáncer de próstata en una cohorte prospectiva de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico. No se observó relación entre el licopeno sérico, los productos de tomate y la mortalidad específica por cáncer de próstata. Los hombres con cánceres de riesgo alto (T3–T4, puntaje de Gleason 8–10, o compromiso ganglionar) que notificaron un consumo constante de licopeno equivalente a la mediana o superior a esta, se vincularon con una mortalidad específica por cáncer de próstata que fue menor.[32]

La variabilidad de los resultados de ese estudio epidemiológico se podría relacionar con la fuente de licopeno, una clasificación errónea de la exposición; mediciones incongruentes de la ingesta; diferencias de absorción; diferencias individuales en el metabolismo del licopeno; falta de respuesta a la dosis y factores de confusión del estilo de vida, como obesidad, consumo de tabaco o de bebidas alcohólicas u otras diferencias en la alimentación. También se podrían deber a los diferentes métodos de normalización de las cantidades y composiciones de licopeno, la localización geográfica y los factores de riesgo genético. En la mayoría de los estudios se examina la relación de la ingesta del licopeno con el riesgo de los cánceres de próstata en conjunto; no hay estudios que separen la enfermedad de crecimiento lento de la enfermedad de mayor malignidad. Dadas estas salvedades, los resultados de los estudios epidemiológicos deben interpretarse con prudencia.

Estudios de intervención

Se llevaron a cabo varios estudios clínicos para investigar el licopeno como sustancia de quimioprevención y posible tratamiento del cáncer de próstata.

Biodisponibilidad

Se examinó la biodisponibilidad del licopeno y en varios estudios se comprobó un vínculo entre el licopeno y el cáncer de próstata y otras enfermedades. Hay mayor biodisponibilidad de licopeno en los productos procesados del tomate como la pasta de tomate y el puré de tomate, que en el tomate crudo.[4] Se observa una enorme variación en la biodisponibilidad del licopeno, que conlleva a efectos biológicos diversos después del consumo de licopeno. Se postula que estas variaciones, se deben en parte a varios polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que participan en el metabolismo del licopeno de pigmentación roja y de los lípidos. En un estudio para definir los efectos de porciones comunes de productos de tomate comercializados en las concentraciones de plasma y de licopeno prostático,[33] se asignaron al azar a hombres con una prostatectomía programada (n = 33) a varios grupos: un grupo de control con restricciones de licopeno (<5 mg/día) o grupos de intervención con consumo diario de 25–35 mg de licopeno en sopa de tomate (2–2¾ tazas preparadas/día), salsa de tomate (142–198 g/día o 5–7 oz/día), o jugo vegetal (325–488 ml/día u 11–16,5 oz/día). Se observó una concentración final de licopeno prostático de 0,16 nmol/g (error estándar de la media, 0,02) en el grupo de control; sin embargo, fue superior en los otros grupos de consumo de licopeno: sopa de tomate (P = 0,001; 3,5 veces más alta), salsa de tomate (P = 0,001; 3,6 veces más alta) y jugo de tomate (P = 0,165; 2,2 veces más alta). Hubo una correlación moderada entre la concentración prostática y plasmática del licopeno al finalizar la intervención (coeficiente de correlación, 0,60; P = 0,001), que indica que otros factores influyen en las concentraciones tisulares. Aunque el isómero geométrico primario del licopeno en los productos de tomate fue 80 a 90 % all-trans, se observó una tendencia a la acumulación cis-licopeno en los isómeros plasmáticos (47 %) y prostáticos (80 %). El consumo de porciones representativas de productos procesados de tomate produce concentraciones distintas de licopeno plasmático y prostático. Entre otros factores, la composición de las comidas y las características genéticas merecen mayor evaluación para determinar la repercusión de estas en la absorción, la isomerización y la biodistribución del licopeno.[34]

Se dispone de pruebas que indican que la grasa alimentaria tal vez ayude a aumentar la absorción de carotenoides, entre ellos, el licopeno. En un experimento, los voluntarios sanos consumieron ensaladas de vegetales mixtos con aderezos sin grasas, con grasas reducidas o con grasas normales. En los análisis de sangre posteriores se observó que el aderezo con grasas normales produjo una mayor absorción de carotenoides que los aderezos con grasas reducidas o sin grasas.[35] En un estudio aleatorizado publicado en 2005 se demostró que la cocción de tomates picados con aceite de oliva resultó en un aumento significativo de la absorción del licopeno, en comparación con la cocción de tomates sin aceite de oliva.[36] En otro estudio,[37] no se observó diferencia en la concentración plasmática del licopeno después del consumo de tomates mezclados con aceite de oliva o del consumo de tomates mezclados con aceite de girasol; esto parece indicar que la absorción del licopeno no depende del tipo de aceite. Sin embargo, en este estudio se descubrió que la combinación de los tomates con el aceite de oliva producía mayor actividad plasmática antioxidante, pero esto no ocurría con el aceite de girasol.

Estudios farmacodinámicos

Se diseñó un estudio con grupos cruzados de hombres sanos para diferenciar los efectos de una matriz de tomate de los efectos del licopeno mediante el uso de tomates rojos con mucho licopeno, tomates amarillos sin licopeno y licopeno purificado. Se asignó al azar a 30 hombres sanos de 50 a 70 años a 2 grupos para el consumo por grupo de 200 g/día de pasta de tomate amarillo (0 mg de licopeno) y 200 g/día de pasta de tomate rojo (16 mg de licopeno) como parte de su alimentación habitual durante 1 semana, separada por 2 semanas de reposo para la eliminación del licopeno del cuerpo. Luego, en un diseño paralelo, el primer grupo recibió complementación con licopeno purificado (16 mg/día) durante 1 semana, mientras que el segundo grupo recibió un placebo. Se incubaron células de ganglios linfáticos con cáncer de próstata usando las muestras séricas tomadas antes y después de las intervenciones con el fin de medir la expresión de 45 genes específicos. En este ensayo controlado con placebo, la concentración circulante de licopeno solo aumentó tras el consumo de la pasta de tomate rojo y el licopeno purificado. No se observaron cambios por el consumo de las pastas de tomate o licopeno en el lipidograma ni en las concentraciones de antioxidantes, del PSA y del FCI-1. Cuando las células de cáncer de próstata se trataron in vitro con el suero obtenido de los hombres tras el consumo de pasta de tomate, aumentó la proporción de la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) y de la proporción de Bax y Bcl2, mientras que disminuyó la proporción de ciclina-D1, p53 y Nrf-2, en comparación con el grado de expresión obtenido cuando el suero se obtuvo después del primer período de reposo farmacológico. Se observaron modificaciones intermedias de la expresión génica cuando se utilizó suero obtenido de participantes después del consumo de pasta de tomate amarillo con una concentración baja de caratenoides. La incubación celular con el suero de los hombres que consumieron licopeno purificado produjo un aumento importante de la concentración del IGFBP-3, c-fos y uPAR en comparación con el suero extraído tras el consumo de placebo. Estos hallazgos indican que es posible que el licopeno no sea el único factor responsable de los efectos protectores contra el cáncer de los tomates.[38]

Prevención y tratamiento temprano

En otro estudio, se examinó el efecto de la salsa de tomate en la apoptosis del tejido de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y en carcinomas. A los pacientes que tenían prostatectomías programadas, se les administraron platos de pastas con salsa de tomate (30 mg/día de licopeno) durante las 3 semanas previas a la cirugía. Los pacientes con prostatectomías programadas que no recibieron los platos de pasta con salsa de tomate sirvieron de grupo de control. Quienes consumieron los platos de pasta con salsa de tomate exhibieron una disminución significativa de las concentraciones séricas del PSA y un aumento en la apoptosis celular del tejido de HPB y los carcinomas.[39]

En un estudio de 40 pacientes neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA), los pacientes recibieron 4 mg de licopeno 2 veces por día, o ningún tipo de complementación con licopeno durante 2 años. Se observó una disminución mayor en las concentraciones séricas del PSA en los hombres que recibieron suplementos de licopeno, en comparación con los que no recibieron los suplementos. Durante el seguimiento, se diagnosticaron adenocarcinomas con mayor frecuencia en los pacientes que no recibieron los suplementos (6 de 20) que en los hombres que recibieron licopeno (2 de 20). A raíz de estos hallazgos se sugiere que el licopeno puede ser eficaz para evitar que la NPIGA se convierta en cáncer de próstata.[40] En otro estudio, se seleccionaron al azar a los hombres con mayor riesgo de cáncer de próstata (es decir, NPIGA) para que recibieran un multivitamínico diario (sin licopeno) o el mismo multivitamínico y un suplemento de licopeno (30 mg/día) durante 4 meses. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las concentraciones séricas del PSA en ninguno de los dos grupos de tratamiento.[41] En otro estudio aleatorizado controlado con placebo de 58 hombres con NPIGA que consumieron extracto de tomate con contenido alto de licopeno durante alrededor de 6 meses, se encontró que los efectos en la proliferación celular y la inhibición del ciclo celular fueron imperceptibles en lel epitelio prostático benigno y en las concentraciones séricas del PSA, a pesar de que hubo un aumento sustancial del licopeno sérico.[42]

En otro estudio, 32 hombres con NPIGA recibieron una alimentación fortificada con licopeno (20–25 mg/día de licopeno proveniente de pasta de concentración triple de tomate) antes de que se sometieran a otra biopsia 6 meses después. No se observó un beneficio clínico general de disminución del ritmo de avance al cáncer de próstata. No hubo cambio significativo en las concentraciones de referencia del PSA. La única diferencia que se observó fue en la concentración prostática del licopeno en las biopsias repetidas que presentaron NPIGA, prostatitis o cáncer de próstata. Se relacionó la concentración prostática de licopeno inferior a 1 ng/mg con el cáncer de próstata durante la biopsia de seguimiento a los 6 meses (P = 0,003).[21] Para obtener más información sobre ensayos clínicos de tratamientos multicomponentes que incluyen el licopeno, consultar la sección sobre Tratamientos multicomponentes de este sumario.

Tratamiento
Cuadro 2. Ensayos clínicos sobre el uso del licopeno para el tratamiento del cáncer de próstataa
Población de pacientes/Diseño del ensayo/Tamaño muestral Fármaco y dosis Duración Biomarcadores Resultados
PSA = antígeno prostático específico; ECA = ensayo clínico aleatorizado.
aPara obtener más información y la definición de los términos, consultar el texto y el Diccionario de cáncer del NCI.
Preprostatectomía; ECA piloto; n = 26 [43] Oleorresina de extracto de tomate con 30 mg/día (15 mg, 2 veces/día) de licopeno o control con placebo 3 semanas Volumen tumoral Hubo tumores más pequeños (80 % vs. 45 %, inferiores a 4 ml), una menor afectación de márgenes quirúrgicos o tejido extraprostático con cáncer (73 % vs. 18 %, enfermedad limitada al órgano) y una afectación menos difusa de la próstata por neoplasia intraepitelial prostática de grado alto (33 % vs. 0 %, afectación focal).
Preprostatectomía; ECA; N = 79 [44] Productos de tomate con 30 mg/día de licopeno, productos de tomate y selenio, ácidos grasos omega 3, isoflavonas de soja, jugo de uva/granada y té verde/negro, o una alimentación controlada 3 semanas PSA No hubo diferencias en los valores del PSA entre los grupos de intervención y control. Los valores del PSA fueron más bajos en hombres con riesgo intermedio de cáncer de próstata con las concentraciones más altas de licopeno.
Preprostatectomía; ECA; n = 45 [45] 15, 30 o 45 mg de licopeno vs. control 30 días PSA, hormonas esteroideas, Ki-67 La dosis del licopeno de 30 mg disminuyó la testosterona libre, hubo aumentos significativos en la mediana de concentración plasmática de estradiol y en la concentración sérica de la globulina fijadora de hormonas sexuales, y una disminución del porcentaje de células con expresión de Ki-67; a una dosis de 45 mg/d, se produjo un aumento del estradiol sérico total.
Vigilancia activa; estudio de un solo grupo; N = 40 [46] Suplementos de tomate entero con 10 mg de licopeno (Lycoplus) 1 año Velocidad del PSA; tiempo de duplicación del PSA Hubo una disminución con significación estadística en la velocidad del PSA después del tratamiento con licopeno (P = 0,0007).
Recaída bioquímica tras la radioterapia o la cirugía; ECA; N = 36 [47] 15, 30, 45, 60, 90 o 120 mg/d de licopeno (Lyc-O-Mato) 1 año PSA No se alteraron las concentraciones séricas del PSA.
Recaída bioquímica tras la radioterapia o cirugía; estudio de un solo grupo; N = 46 [48] Jugo o pasta de tomate con 30 mg/día de licopeno 4 meses PSA No se alteraron las concentraciones séricas del PSA, a excepción de un paciente.
Cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento hormonal; estudio sin enmascaramiento; N = 20 [49] Licopeno 10 mg/día (cápsulas blandas Lycored) 3 meses PSA Se observó que 50 % de los pacientes mantuvieron concentraciones estables del PSA, 15 % tuvieron progresión bioquímica, 30 % presentaron una respuesta parcial, y 1 paciente exhibió respuesta completa después del tratamiento.
Cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal; estudio de un solo grupo; N = 17 [50] Licopeno 15 mg/días (comprimidos) 6 meses PSA Se obtuvieron concentraciones estables del PSA en 5 de 17 (29 %) pacientes y avance del PSA en 12 de 17 (71 %) pacientes.
Preprostatectomía

En otros estudios se examinó el posible efecto terapéutico de los productos con licopeno para los hombres con cáncer de próstata. Los efectos de la administración de complementos de licopeno en los tejidos prostáticos y los biomarcadores del cáncer de próstata se investigaron en un estudio piloto de 2002 de hombres con cáncer de próstata localizado. A los hombres se les administró complementos de licopeno (30 mg/día) o ninguna intervención, 2 veces por día durante 3 semanas antes de una prostatectomía radical. Los hombres del grupo de intervención exhibieron tumores más pequeños (80 vs. 45 %, inferiores a 4 ml), una menor afectación de márgenes quirúrgicos o de tejidos extraprostáticos con cáncer (73 vs. 18 %, enfermedad limitada al órgano) y una afectación menos difusa de la próstata por NPIGA (33 vs. 0 %, afectación focal), en comparación con los hombres en el grupo de control. La media de las concentraciones plasmáticas del PSA fue más baja en el grupo de intervención en comparación con el grupo de control.[43] Para obtener más información sobre estudios con licopeno, consultar la sección sobre Tratamientos multicomponentes de este sumario.

En un ensayo clínico aleatorizado de fase II controlado con placebo,[45] se le administró tratamiento a 45 hombres con cáncer de próstata localizado según la evaluación clínica, quienes recibieron 15, 30 o 45 mg de licopeno (Lyc-O-Mato), o bien, ningún suplemento desde el momento de la biopsia hasta la prostatectomía (30 días). En todos los grupos el licopeno plasmático aumentó desde el inicio hasta el final del tratamiento. El aumento más pronunciado se observó en el grupo que recibió suplementos con 45 mg de licopeno. No se notificó toxicidad. En general, los hombres con cáncer de próstata presentaron concentraciones plasmáticas iniciales más bajas de licopeno, en comparación con los controles sin enfermedad, y semejantes a las observadas en estudios anteriores en hombres con cáncer de próstata.[51,52] Con la dosificación de 30 mg de licopeno, se observó una reducción moderada en la media de la testosterona libre y aumentos significativos en la media del estradiol plasmático y en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (P = 0,022). Con la dosificación de 45 mg/día, se observó un aumento del estradiol total (P = 0,006), sin cambios significativos en la testosterona sérica. No obstante, en el grupo de control no cambiaron las concentraciones de SHBG y testosterona sérica. La diferencia entre las medias de los grupos que recibieron los suplementos de licopeno permitió mostrar una proporción menor de células con expresión de Ki-67 en comparación con el grupo de control. En notable que 75 % de los participantes del grupo de suplementos con 30 mg de licopeno presentó una disminución del porcentaje de células con expresión de Ki-67, en comparación con los participantes del grupo de control, en quienes se observó aumento del 100 %. Estos cambios no fueron estadísticamente significativos cuando se compararon con los cambios del grupo control para este tamaño muestral y este lapso de intervención. Aunque se planteó la hipótesis de que son las propiedades antioxidantes del licopeno las que esencialmente explican sus efectos benéficos, en este estudio se indica que también pueden estar implicados otros mecanismos mediados por hormonas esteroideas.[45]

En un estudio de un solo grupo de hombres con diagnóstico previo de cáncer de próstata localizado que no se trataron, los investigadores quisieron determinar si la administración de complementos de licopeno (10 mg/día) durante 1 año alteraba la velocidad de cambio del PSA. Se observó una disminución con significación estadística (P = 0,0007) en la velocidad de cambio del PSA después del tratamiento con licopeno. En el análisis, se observó un aumento de la mediana del tiempo de duplicación del PSA (antes y después del tratamiento) a los 174 días de la administración del complemento; no obstante, el aumento no tuvo significación estadística.[46]

En un estudio, pacientes con cáncer de próstata (N = 36) que padecían de recidiva bioquímica tras radioterapia o cirugía recibieron suplementos de licopeno 2 veces al día durante 1 año. En el estudio participaron seis cohortes, cada una recibió una dosis diferente de licopeno (15, 30, 45, 60, 90 o 120 mg/día). Las concentraciones del PSA no cambiaron con el tratamiento de licopeno. Las concentraciones plasmáticas de licopeno aumentaron y, a los 3 meses, alcanzaron una fase de meseta en todas las dosis. En estos resultados se indica que pese a la inocuidad y tolerabilidad del licopeno, este no cambia las concentraciones séricas del PSA en los pacientes con recidiva bioquímica de cáncer de próstata.[47]

En un estudio sin anonimato de 2004, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas (CPRH) (N = 20) recibieron suplementos diarios de licopeno (10 mg/día de licopeno) por 3 meses. Entre los participantes del estudio, 50 % presentó concentraciones del PSA que permanecieron estables, 15 % presentó evolución bioquímica, 30 % presentó respuesta parcial y un paciente (5 % de la muestra total) presentó respuesta completa tras el tratamiento.[49] En un estudio de fase II, pacientes con CPRH consumieron suplementos diarios de licopeno (15 mg de licopeno/día) durante 6 meses. Al final del estudio, las concentraciones séricas del PSA casi se duplican en 12 de 17 pacientes y se estabilizaron en 5 de 17 pacientes. Aunque fue un estudio pequeño y sin grupo de control, en los resultados se indica que el licopeno podría no ser benéfico para pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado.[50]

En otro estudio, 46 pacientes con cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron a diario pasta o jugo de tomate (ambas preparaciones con 30 mg de licopeno/día) durante por lo menos 4 meses. En ese estudio, solo un paciente presentó disminución en la concentración del PSA. Se observaron varios episodios de efectos secundarios de tipo gastrointestinal tras ingerir la pasta o el jugo de tomate.[48]

A partir de las pruebas disponibles, en los ensayos clínicos aleatorizados iniciales con monoterapia de licopeno, en productos de tomate y en combinación con otros productos (suplementos de aceite de pescado, productos de tomate con selenio, ácidos grasos omega-3, isoflavonas de soja, jugo de uva o granada y té verde o negro) se demuestra la biodisponibilidad sérica y la modulación de los biomarcadores intermedios que participan en la carcinogénesis y la progresión del cáncer de próstata en la mayoría de los estudios. En los ensayos clínicos futuros, quizás se debería incluir una exposición uniforme al licopeno de mayor duración, e informar sobre variaciones en la absorción de cada carotenoide y la heterogeneidad en poblaciones de alto riesgo (NPIGA, proliferación microacinar atípica) y de pacientes de cáncer de próstata (de escasa malignidad vs. gran malignidad, o dependiente del andrógeno vs. independiente del andrógeno).

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre licopeno para el cáncer de próstata para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

En los estudios en que se evaluó el uso del licopeno en ensayos clínicos aleatorizados de hombres con riesgo alto de cáncer de próstata y de poblaciones con cáncer de próstata se observaron pocos efectos tóxicos para la dosis y la duración de la intervención.[38,40,41,46,49] En los ensayos clínicos aleatorizados sobre la próstata, se ha notificado la inocuidad de las dosis de licopeno entre 8 y 45 mg administradas durante un período de 3 semanas a 2 años. Cuando se presentaron efectos adversos, con frecuencia se trataba de síntomas gastrointestinales [48] y, en un estudio, los síntomas desaparecieron al ingerir el licopeno con las comidas.[50] En otro estudio se notificó que un participante abandonó el estudio debido a diarrea.[47]

La FDA aceptó la especificación de varias compañías en cuanto a que los productos que contienen licopeno cumplen con las exigencias de la FDA para calificarlos como GRAS.[53]

Bibliografía
  1. Kopec R, Schwartz SJ, Hadley C: Lycopene. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 504-17.
  2. van Breemen RB, Pajkovic N: Multitargeted therapy of cancer by lycopene. Cancer Lett 269 (2): 339-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  3. Arab L, Steck S: Lycopene and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 71 (6 Suppl): 1691S-5S; discussion 1696S-7S, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Mordente A, Guantario B, Meucci E, et al.: Lycopene and cardiovascular diseases: an update. Curr Med Chem 18 (8): 1146-63, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Khan N, Afaq F, Mukhtar H: Cancer chemoprevention through dietary antioxidants: progress and promise. Antioxid Redox Signal 10 (3): 475-510, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Ilic D, Forbes KM, Hassed C: Lycopene for the prevention of prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev (11): CD008007, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Kavanaugh CJ, Trumbo PR, Ellwood KC: The U.S. Food and Drug Administration's evidence-based review for qualified health claims: tomatoes, lycopene, and cancer. J Natl Cancer Inst 99 (14): 1074-85, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Mein JR, Lian F, Wang XD: Biological activity of lycopene metabolites: implications for cancer prevention. Nutr Rev 66 (12): 667-83, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Obermüller-Jevic UC, Olano-Martin E, Corbacho AM, et al.: Lycopene inhibits the growth of normal human prostate epithelial cells in vitro. J Nutr 133 (11): 3356-60, 2003. [PUBMED Abstract]
  10. Ford NA, Elsen AC, Zuniga K, et al.: Lycopene and apo-12'-lycopenal reduce cell proliferation and alter cell cycle progression in human prostate cancer cells. Nutr Cancer 63 (2): 256-63, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Palozza P, Colangelo M, Simone R, et al.: Lycopene induces cell growth inhibition by altering mevalonate pathway and Ras signaling in cancer cell lines. Carcinogenesis 31 (10): 1813-21, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Yang CM, Lu IH, Chen HY, et al.: Lycopene inhibits the proliferation of androgen-dependent human prostate tumor cells through activation of PPARγ-LXRα-ABCA1 pathway. J Nutr Biochem 23 (1): 8-17, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Zhang X, Wang Q, Neil B, et al.: Effect of lycopene on androgen receptor and prostate-specific antigen velocity. Chin Med J (Engl) 123 (16): 2231-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Qiu X, Yuan Y, Vaishnav A, et al.: Effects of lycopene on protein expression in human primary prostatic epithelial cells. Cancer Prev Res (Phila) 6 (5): 419-27, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. Assar EA, Vidalle MC, Chopra M, et al.: Lycopene acts through inhibition of IκB kinase to suppress NF-κB signaling in human prostate and breast cancer cells. Tumour Biol 37 (7): 9375-85, 2016. [PUBMED Abstract]
  16. Tang Y, Parmakhtiar B, Simoneau AR, et al.: Lycopene enhances docetaxel's effect in castration-resistant prostate cancer associated with insulin-like growth factor I receptor levels. Neoplasia 13 (2): 108-19, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Konijeti R, Henning S, Moro A, et al.: Chemoprevention of prostate cancer with lycopene in the TRAMP model. Prostate 70 (14): 1547-54, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Mossine VV, Chopra P, Mawhinney TP: Interaction of tomato lycopene and ketosamine against rat prostate tumorigenesis. Cancer Res 68 (11): 4384-91, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Yang CM, Yen YT, Huang CS, et al.: Growth inhibitory efficacy of lycopene and β-carotene against androgen-independent prostate tumor cells xenografted in nude mice. Mol Nutr Food Res 55 (4): 606-12, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Yang CM, Lu YL, Chen HY, et al.: Lycopene and the LXRα agonist T0901317 synergistically inhibit the proliferation of androgen-independent prostate cancer cells via the PPARγ-LXRα-ABCA1 pathway. J Nutr Biochem 23 (9): 1155-62, 2012. [PUBMED Abstract]
  21. Mariani S, Lionetto L, Cavallari M, et al.: Low prostate concentration of lycopene is associated with development of prostate cancer in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Int J Mol Sci 15 (1): 1433-40, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Kristal AR, Till C, Platz EA, et al.: Serum lycopene concentration and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (4): 638-46, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Karppi J, Kurl S, Nurmi T, et al.: Serum lycopene and the risk of cancer: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD) study. Ann Epidemiol 19 (7): 512-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Etminan M, Takkouche B, Caamaño-Isorna F: The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13 (3): 340-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  25. Chen J, Song Y, Zhang L: Lycopene/tomato consumption and the risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 59 (3): 213-23, 2013. [PUBMED Abstract]
  26. Kirsh VA, Mayne ST, Peters U, et al.: A prospective study of lycopene and tomato product intake and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (1): 92-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  27. Peters U, Leitzmann MF, Chatterjee N, et al.: Serum lycopene, other carotenoids, and prostate cancer risk: a nested case-control study in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (5): 962-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  28. Zu K, Mucci L, Rosner BA, et al.: Dietary lycopene, angiogenesis, and prostate cancer: a prospective study in the prostate-specific antigen era. J Natl Cancer Inst 106 (2): djt430, 2014. [PUBMED Abstract]
  29. Nordström T, Van Blarigan EL, Ngo V, et al.: Associations between circulating carotenoids, genomic instability and the risk of high-grade prostate cancer. Prostate 76 (4): 339-48, 2016. [PUBMED Abstract]
  30. Antwi SO, Steck SE, Su LJ, et al.: Carotenoid intake and adipose tissue carotenoid levels in relation to prostate cancer aggressiveness among African-American and European-American men in the North Carolina-Louisiana prostate cancer project (PCaP). Prostate 76 (12): 1053-66, 2016. [PUBMED Abstract]
  31. Antwi SO, Steck SE, Zhang H, et al.: Plasma carotenoids and tocopherols in relation to prostate-specific antigen (PSA) levels among men with biochemical recurrence of prostate cancer. Cancer Epidemiol 39 (5): 752-62, 2015. [PUBMED Abstract]
  32. Wang Y, Jacobs EJ, Newton CC, et al.: Lycopene, tomato products and prostate cancer-specific mortality among men diagnosed with nonmetastatic prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Int J Cancer 138 (12): 2846-55, 2016. [PUBMED Abstract]
  33. Borel P, Desmarchelier C, Nowicki M, et al.: Lycopene bioavailability is associated with a combination of genetic variants. Free Radic Biol Med 83: 238-44, 2015. [PUBMED Abstract]
  34. Grainger EM, Hadley CW, Moran NE, et al.: A comparison of plasma and prostate lycopene in response to typical servings of tomato soup, sauce or juice in men before prostatectomy. Br J Nutr 114 (4): 596-607, 2015. [PUBMED Abstract]
  35. Brown MJ, Ferruzzi MG, Nguyen ML, et al.: Carotenoid bioavailability is higher from salads ingested with full-fat than with fat-reduced salad dressings as measured with electrochemical detection. Am J Clin Nutr 80 (2): 396-403, 2004. [PUBMED Abstract]
  36. Fielding JM, Rowley KG, Cooper P, et al.: Increases in plasma lycopene concentration after consumption of tomatoes cooked with olive oil. Asia Pac J Clin Nutr 14 (2): 131-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  37. Lee A, Thurnham DI, Chopra M: Consumption of tomato products with olive oil but not sunflower oil increases the antioxidant activity of plasma. Free Radic Biol Med 29 (10): 1051-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  38. Talvas J, Caris-Veyrat C, Guy L, et al.: Differential effects of lycopene consumed in tomato paste and lycopene in the form of a purified extract on target genes of cancer prostatic cells. Am J Clin Nutr 91 (6): 1716-24, 2010. [PUBMED Abstract]
  39. Kim HS, Bowen P, Chen L, et al.: Effects of tomato sauce consumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and carcinoma. Nutr Cancer 47 (1): 40-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  40. Mohanty NK, Saxena S, Singh UP, et al.: Lycopene as a chemopreventive agent in the treatment of high-grade prostate intraepithelial neoplasia. Urol Oncol 23 (6): 383-5, 2005 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  41. Bunker CH, McDonald AC, Evans RW, et al.: A randomized trial of lycopene supplementation in Tobago men with high prostate cancer risk. Nutr Cancer 57 (2): 130-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  42. Gann PH, Deaton RJ, Rueter EE, et al.: A Phase II Randomized Trial of Lycopene-Rich Tomato Extract Among Men with High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia. Nutr Cancer 67 (7): 1104-12, 2015. [PUBMED Abstract]
  43. Kucuk O, Sarkar FH, Djuric Z, et al.: Effects of lycopene supplementation in patients with localized prostate cancer. Exp Biol Med (Maywood) 227 (10): 881-5, 2002. [PUBMED Abstract]
  44. Paur I, Lilleby W, Bøhn SK, et al.: Tomato-based randomized controlled trial in prostate cancer patients: Effect on PSA. Clin Nutr 36 (3): 672-679, 2017. [PUBMED Abstract]
  45. Kumar NB, Besterman-Dahan K, Kang L, et al.: Results of a Randomized Clinical Trial of the Action of Several Doses of Lycopene in Localized Prostate Cancer: Administration Prior to Radical Prostatectomy. Clin Med Urol 1: 1-14, 2008. [PUBMED Abstract]
  46. Barber NJ, Zhang X, Zhu G, et al.: Lycopene inhibits DNA synthesis in primary prostate epithelial cells in vitro and its administration is associated with a reduced prostate-specific antigen velocity in a phase II clinical study. Prostate Cancer Prostatic Dis 9 (4): 407-13, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Clark PE, Hall MC, Borden LS Jr, et al.: Phase I-II prospective dose-escalating trial of lycopene in patients with biochemical relapse of prostate cancer after definitive local therapy. Urology 67 (6): 1257-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  48. Jatoi A, Burch P, Hillman D, et al.: A tomato-based, lycopene-containing intervention for androgen-independent prostate cancer: results of a Phase II study from the North Central Cancer Treatment Group. Urology 69 (2): 289-94, 2007. [PUBMED Abstract]
  49. Ansari MS, Gupta NP: Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer. Urol Oncol 22 (5): 415-20, 2004 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  50. Schwenke C, Ubrig B, Thürmann P, et al.: Lycopene for advanced hormone refractory prostate cancer: a prospective, open phase II pilot study. J Urol 181 (3): 1098-103, 2009. [PUBMED Abstract]
  51. Gann PH, Ma J, Giovannucci E, et al.: Lower prostate cancer risk in men with elevated plasma lycopene levels: results of a prospective analysis. Cancer Res 59 (6): 1225-30, 1999. [PUBMED Abstract]
  52. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al.: Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 87 (23): 1767-76, 1995. [PUBMED Abstract]
  53. Generally Recognized as Safe (GRAS) Notice Inventory. Silver Spring, Md: Food and Drug Administration, 2011. Available online. Last accessed April 7, 2017.

Pectina cítrica modificada

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • La pectina cítrica (PC) es un polisacárido complejo que se encuentra en la cáscara y pulpa de los cítricos y que se puede modificar mediante tratamiento con temperatura y pH altos.
  • En los estudios preclínicos se indica que la pectina cítrica modificada (PCM) podría tener efectos sobre las metástasis y la proliferación del cáncer, mediante múltiples mecanismos posibles.
  • Se llevó a cabo investigación clínica muy limitada con un par de productos que contienen PC. En cuanto a los resultados en los pacientes con cáncer de próstata se describen algunos beneficios clínicos posibles y fenómenos adversos que fueron relativamente leves e infrecuentes.

Información general y antecedentes

La pectina es un polisacárido complejo presente en la pared celular de las plantas terrestres. La palabra "pectina" viene del término griego para coagulado o cuajado. La pectina de las plantas se utiliza como gelificante en el procesamiento de alimentos y también en la formulación de medicinas de consumo oral y tópico como matriz estabilizadora que no es biodegradable y que da sostén a la administración controlada de un medicamento.[1] La PC se encuentra en la cáscara y pulpa de los frutos críticos y se puede modificar mediante tratamiento con temperatura y pH altos.[2] La modificación produce moléculas más cortas que se disuelven mejor en agua y que el organismo absorbe más fácilmente en comparación con las PC complejas de cadena más larga.[3] Uno de los objetivos moleculares de la PCM es la galectina-3, una proteína que se encuentra en la superficie y en el interior de las células de mamíferos y que participa en múltiples procesos celulares, como adhesión, activación, quimioatracción, multiplicación y diferenciación celulares, así como en el ciclo celular y la apoptosis. La PCM inhibe la actividad de la galectina-3.[2]

En algunas investigaciones se indica que la PCM podría proteger contra varios tipos de cáncer, entre otros, cáncer de colon, pulmón y próstata. La PCM podría ejercer efectos anticancerosos por interferencia con las metástasis de células tumorales o al inducir apoptosis.[4]

También se observó que la PCM activa los linfocitos citolíticos naturales en los cultivos de células leucémicas, lo que indica que podría estimular el sistema inmunitario.[5]

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

En un estudio de 2007, se investigaron las propiedades anticancerosas de las pectinas. Se trató a células cancerosas de próstata con tres pectinas diferentes: PC, Pectasol (PeS, un suplemento alimentario con PCM) y un polvo de pectina fraccionado (PPF). El PPF indujo un grado mucho mayor de apoptosis que la PC y el PeS. En análisis posteriores se encontró que el tratamiento con PC caliente en las células cancerosas de próstata produjo grados de apoptosis semejantes a los que se presentan tras el tratamiento con PPF. Esto indica que las características estructurales específicas de la pectina podrían explicar su capacidad para inducir apoptosis en células cancerosas de próstata.[4]

En un estudio de 2010, se trató a células cancerosas de próstata con PeS o PectaSol-C, los dos únicos tipos de PCM utilizados en los estudios anteriores en seres humanos. Los investigadores postularon que debido al peso molecular bajo de PectaSol-C, la biodisponibilidad de este podría ser mejor que la de PeS. Se evaluaron ambos tipos de PCM en concentraciones de 1 mg/ml y ambos fueron eficaces para inhibir la multiplicación celular e inducir la apoptosis por bloqueo de la vía de señalización MAPK/ERK y por activación de la enzima caspasa-3.[6]

En un estudio, se investigó la función de la galectina-3, una lectina multifuncional endógena, en células cancerosas de próstata tratadas con cisplatino. Las células cancerosas de próstata que expresaron galectina-3 fueron resistentes a los efectos apoptóticos de cisplatino. Sin embargo, las células que no expresaron galectina-3 (dada la atenuación de la expresión de galectina-3 por interferencia del ARN o tratamiento con PCM) fueron susceptibles a la apoptosis inducida por cisplatino. En estos resultados se indica que la expresión de galectina-3 puede tener una función en la quimiorresistencia de las células cancerosas de próstata y que la eficacia del tratamiento con cisplatino en el cáncer de próstata podría mejorarse mediante inhibición de la galectina-3.[7]

Estudios con animales

Se han publicado pocos estudios sobre los efectos de la PCM en animales con implantes de cáncer y solo uno incluyó cáncer de próstata.[8,9] En el estudio de cáncer de próstata se investigó el efecto de la PCM sobre las metástasis de células cancerosas de próstata inyectadas en ratas. En el estudio, las ratas recibieron 0,0, 0,01, 0,1 o 1,0 % (m/v) de PCM en agua potable, que se inició cuatro días después de la inyección de células cancerosas. En el análisis se encontró que el tratamiento con 0,1 % y 1,0 % de PCM produjo disminución estadísticamente significativa de las metástasis pulmonares pero no afectó el crecimiento del tumor primario.[9]

Estudios en humanos

Estudios de intervención

En un estudio piloto de 2007, pacientes con tumores sólidos avanzados (representación de varios tipos de cáncer, como cáncer de próstata) recibieron PCM (5 g de polvo de PCM disuelto en agua) tres veces al día durante al menos ocho semanas. Después del tratamiento, se informó sobre mejoría de algunas medidas de calidad de vida, como funcionamiento físico, salud en general, fatiga, dolor e insomnio. Además, después de 8 semanas de tratamiento con PCM, 22,5 % de los participantes presentó enfermedad estable y 12,3 %, presentó estabilización de la enfermedad que duró más de 24 semanas.[3]

En un estudio de 2003, se investigaron los efectos de PCM sobre el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (PSADT). Los pacientes con cáncer de próstata con concentraciones del PSA en aumento recibieron seis cápsulas de PeS tres veces al día (14,4 g de polvo de PCM en total por día) durante 12 meses. Después del tratamiento, 7 de 10 pacientes presentaron aumento estadísticamente significativo (P ≤ 0,05) en el PSADT.[10]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre pectina cítrica modificada para el cáncer de próstata para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

En un estudio piloto prospectivo, la mayoría de los pacientes toleró bien la PCM. Los efectos secundarios más comunes fueron prurito, dispepsia y flatulencia.[3] En otro estudio, no se informó sobre efectos secundarios graves de la PCM, aunque tres pacientes se retiraron del estudio debido a cólicos intestinales y diarrea que mejoraron una vez cesó el tratamiento.[10]

Bibliografía
  1. Mohnen D: Pectin structure and biosynthesis. Curr Opin Plant Biol 11 (3): 266-77, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Glinsky VV, Raz A: Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets. Carbohydr Res 344 (14): 1788-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, et al.: Clinical benefit in patients with advanced solid tumors treated with modified citrus pectin: a prospective pilot study. Clin Med Oncol 1: 73-80, 2007. Available online. Last accessed April 7, 2017.
  4. Jackson CL, Dreaden TM, Theobald LK, et al.: Pectin induces apoptosis in human prostate cancer cells: correlation of apoptotic function with pectin structure. Glycobiology 17 (8): 805-19, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Ramachandran C, Wilk BJ, Hotchkiss A, et al.: Activation of human T-helper/inducer cell, T-cytotoxic cell, B-cell, and natural killer (NK)-cells and induction of natural killer cell activity against K562 chronic myeloid leukemia cells with modified citrus pectin. BMC Complement Altern Med 11: 59, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Yan J, Katz A: PectaSol-C modified citrus pectin induces apoptosis and inhibition of proliferation in human and mouse androgen-dependent and- independent prostate cancer cells. Integr Cancer Ther 9 (2): 197-203, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Wang Y, Nangia-Makker P, Balan V, et al.: Calpain activation through galectin-3 inhibition sensitizes prostate cancer cells to cisplatin treatment. Cell Death Dis 1: e101, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Hayashi A, Gillen AC, Lott JR: Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice. Altern Med Rev 5 (6): 546-52, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, et al.: Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin. J Natl Cancer Inst 87 (5): 348-53, 1995. [PUBMED Abstract]
  10. Guess BW, Scholz MC, Strum SB, et al.: Modified citrus pectin (MCP) increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II pilot study. Prostate Cancer Prostatic Dis 6 (4): 301-4, 2003. [PUBMED Abstract]

Granada

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • La granada (Punica granatum) es nativa de Asia y se cultiva mucho en todo el mundo.
  • Varios componentes del fruto del granado (granada) contienen minerales y compuestos polifenólicos bioactivos, en especial los elagitaninos diferenciados y sus derivados, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina.
  • El extracto y el jugo de la granada así como algunos de los componentes bioactivos inhiben la proliferación in vitro de varias líneas de células de cáncer de próstata e inducen destrucción celular por apoptosis en forma dependiente de la dosis.
  • Se identificó que la actividad in vitro incluye la inhibición enzimática del citocromo P450 y los efectos sobre la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3).
  • En los estudios con modelos de cáncer de próstata en roedores se observó que la ingestión de jugo de granada disminuye la tasa de evolución, crecimiento y diseminación del cáncer de próstata.
  • En el único ensayo clínico con informe completo sobre el consumo de jugo de granada en hombres con cáncer de próstata, se observó que, en promedio, aumentó el tiempo de duplicación (DT) del antígeno prostático específico (PSA)en los participantes que bebieron el jugo.
  • No se notificaron efectos adversos graves en los ensayos clínicos sobre la administración de jugo de granada (8 onzas por día, durante un máximo de 33 meses).
  • En un estudio de fase II se notificó que el extracto de granada se relacionó con aumento de por lo menos 6 meses en el tiempo de duplicación del PSA (PSADT) en ambos grupos de tratamiento (dosis diferentes) y sin efectos adversos. Sin embargo, en un ensayo de fase III controlado con placebo de jugo y extracto de granada, no se observó un aumento importante del PSADT.

Información general y antecedentes

La granada (Punica granatum L.) forma parte de la familia de plantas Punicáceas, nativas de Asia (desde Irán hasta el norte de la India) y se cultiva por todo el Mediterráneo y sureste asiático, así como en la India oriental, África y los Estados Unidos.[1] La historia de la granada data de varios siglos: muchas religiones consideraban sagrado el fruto y se ha utilizado con fines medicinales desde antaño.[2] El fruto está formado por la cáscara (pericarpio), las semillas y el arilo (capa exterior que recubre las semillas). La cáscara, que constituye el 50 % del fruto, contiene minerales y varios compuestos bioactivos polifenólicos, en particular, flavonoides y elagitaninos de estructura diferenciada, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina. El arilo está formado principalmente por agua y también contiene fenólicos y flavonoides. Las antocianinas, que son flavonoides presentes en el arilo, producen el color rojo del fruto y de su jugo.[3] La mayor parte de la actividad antioxidante procede de los elagitaninos.[4] Se ha observado que la flora intestinal convierte los elagitaninos de la granada en una variedad de metabolitos, como las urolitinas.[5]

En los estudios de investigación se indica que la granada tiene efectos benéficos en una variedad de afecciones, como las enfermedades cardiovasculares,[6] y que también podría tener efectos saludables de tipo oral y dental.[7]

Estudios preclínicos o con animales

En estudios de investigación en laboratorio se examinaron los efectos de la granada sobre diversas líneas de células cancerosas de próstata y en modelos de la enfermedad en roedores.

Estudios in vitro

Los elagitaninos (los principales polifenoles del jugo de granada) se hidrolizan en ácido elágico y, luego, producen derivados de la urolitina A (UA). Según la distribución tisular que se observa en ratones comunes, rápidamente se logran concentraciones altas de UA en glándula prostática tras la administración oral o intraperitoneal (0,3 mg/ratón/dosis). En la próstata de ratones se detectó ácido elágico (AE) después de la administración intraperitoneal, pero no oral, de un extracto de granada (0,8 mg/dosis/ratón).[8]

Se observó que el tratamiento de células cancerosas de próstata humana con componentes individuales del jugo de granada inhibe la multiplicación celular.[9-12] En un estudio, se trató con 13 componentes de granada en diferentes concentraciones (0–100 µM) a células LNCaP estimuladas con dihidrotestosterona.[10] Se observó que 4 de los 13 componentes causaron inhibición dependiente de la dosis en la multiplicación celular: galato de epigalocatequina (GEGC), cloruro de delfinidina, kaempferol y ácido punícico. El tratamiento de las células con GEGC, kaempferol y ácido punícico también produjo apoptosis. El ácido punícico (componente principal de las semillas de granada) fue el inductor más potente de apoptosis. Además, en los resultados de este estudio se indicó que el ácido punícico puede activar la apoptosis por una vía dependiente de caspasa.[10]

Se observó que los extractos de granada también inhiben la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata humana.[11,13,14] En un estudio, se trató a tres líneas de células cancerosas de próstata (LNCaP, LNCaP-AR y DU-145) con polifenoles de granada [punicalagina (PA) o AE], un extracto de granada (POMx, que contiene AE y PA) o jugo de granada (JG) (que contiene PA, AE y antocianinas) en concentraciones entre 3,125 y 50 µg/ml (normalizadas según el contenido de PA). Los cuatro tratamientos produjeron aumentos estadísticamente significativos en la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la proliferación celular de las tres líneas celulares. Sin embargo, el jugo de granada y el POMx fueron inhibidores más potentes de la multiplicación celular que la PA y el AE. En este estudio, también se midieron los efectos de PA, AE, POMx y del jugo de granada sobre la expresión de los genes de la enzima productora de andrógenos y del receptor androgénico. Aunque se presentaron disminuciones estadísticamente significativas en la expresión génica de las células LNCaP después del tratamiento con POMx, y en las células tipo DU-145 después del tratamiento con AE y POMx, las células tipo LNCaP-AR presentaron disminuciones significativas en la expresión génica y en el receptor androgénico después de todos los tratamientos.[11] En un estudio, el tratamiento con POMx (10–100 µg/ml) en las células PC3 (células cancerosas de próstata humana con potencial metastásico elevado) produjo inhibición de la multiplicación celular y apoptosis, en ambos casos en forma dependiente de la dosis. El tratamiento con POMx (en concentraciones de 10–100 µg/ml de extracto de granada) en células CWR22Rv1 (células cancerosas de próstata que expresan receptor androgénico y segregan PSA) produjo inhibición de la multiplicación celular y disminución dependiente de la dosis en la expresión proteica y las concentraciones del PSA.[14]

Se relacionó la enzima citocromo P450 (CYP1B1) con la formación y evolución del cáncer. Debido a esto, los inhibidores del CYP1B1 podrían ser objetivos anticancerosos eficaces. En un estudio presentado en 2009, se estudiaron los efectos de los metabolitos de granada sobre la activación y expresión del CYP1B1 en las células cancerosas de próstata tipo CWR22Rv1. En este estudio, las urolitinas A y B inhibieron la expresión y la actividad del CYP1B1.[15]

Además, se relacionó el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (FCI) con el cáncer de próstata. En un estudio descrito en 2010, se investigaron los efectos de un POMx sobre el sistema del FCI. El tratamiento de células cancerosas de próstata tipo LAPC4 con POMx (concentración de 10 µg/ml de extracto de granada preparado con cáscara y arilo, sin semillas) produjo apoptosis e inhibición de la multiplicación celular; pero el tratamiento de las células con ambos reactivos produjo mayores efectos sobre la inhibición de la multiplicación y la apoptosis. Sin embargo, estas sustancias podrían haber inducido apoptosis mediante mecanismos diferentes. En otros resultados se indicó que el tratamiento con POMx reduce la fosforilación de mTOR en Ser2448 y Ser2481, mientras que la IGFBP-3 aumenta la fosforilación en estos sitios. Además, las células tipo CWR22Rv1 tratadas con POMx (1 y 10 µg/ml) presentaron una reducción dependiente de la dosis en las concentraciones del mARN del FCI-1, aunque los tratamientos con IGFBP-3 o FCI-1 no modificaron las concentraciones de FCI-1. En estos resultados se indica que POMx disminuye la supervivencia de las células cancerosas de próstata por inhibición de la expresión del FCI-1.[13]

En un estudio descrito en 2011, se trató con jugo de granada en una concentración de 1 % o 5 % a las células de cáncer de próstata humana independiente de las hormonas (líneas celulares DU145 y PC3) durante 12 a 72 horas. En los resultados se observó que el tratamiento con jugo de granada aumentó la adhesión y redujo la migración de las células cancerosas de próstata. En el análisis molecular se encontró que el jugo de granada aumenta la expresión de los genes relacionados con la adhesión celular e inhibe la expresión de los que participan en la función citoesquelética y en la migración celular. En estos resultados se indicó que el jugo de granada puede ser beneficioso para disminuir o prevenir las metástasis de células cancerosas.[16]

Estudios con animales

Los efectos de la granada sobre el cáncer de próstata se han evaluado en varios modelos de la enfermedad en roedores. En un estudio, se inyectaron células tumorogénicas a ratones atímicos desnudos. Después de la inoculación, se aleatorizó a los animales para recibir jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable, equivalente a un consumo diario de 250 o 500 ml de jugo de granada en un ser humano adulto normal). En los ratones que bebieron agua común aparecieron primero tumores sólidos pequeños que en los que bebieron jugo de granada (8 días vs. 11–14 días). Además, se redujo significativamente la tasa de proliferación tumoral en los ratones que tomaron jugo de granada comparados con los que tomaron solo agua común. Los animales que tomaron jugo de granada también presentaron reducciones significativas en las concentraciones séricas del PSA comparados con los que solo tomaron agua común.[14] En otros estudios, el tratamiento con POMx indujo disminución de los volúmenes tumorales en los ratones tipo SCID que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata.[8,17]

De igual forma, se encontró que los ratones inyectados con extracto de granada presentaron volúmenes tumorales significativamente más pequeños en comparación con los ratones inyectados con solución salina (P < 0,001) cuando a estos ratones lampiños se les inyectó aceite de semillas de granada (2 µg/g de peso corporal), polifenoles (2 µg/g peso corporal) de pericarpio de granada (cáscara) o solución salina 5 a 10 minutos antes de la implantación de las células cancerosas de próstata.[9]

En un estudio descrito en 2011, ratones de 6 semanas de vida con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron agua potable común o jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable) durante 28 semanas. En los resultados se observó que 100 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron tumores a las 20 semanas de vida, mientras que se presentaron tumores en solo 30 y 20 % de los ratones que recibieron 0,1 y 0,2 % de jugo de granada, respectivamente. A las 34 semanas de vida, 90 % de los ratones que recibieron agua presentaron metástasis en órganos distantes, mientras que estas solo se presentaron en 20 % de los que recibieron jugo de granada. Los ratones que recibieron jugo de granada mostraron un aumento significativo en la esperanza de vida en comparación con los que recibieron agua.[18]

Estudios en humanos

En tres ensayos clínicos se examinó el efecto de las intervenciones con productos de granada en el PSADT de los pacientes con cáncer de próstata recidivante que tuvieron un PSA en aumento después de someterse a cirugía o radioterapia en casos en que se sospecha un cáncer localizado. En el primer ensayo se estudió a un solo grupo de 48 pacientes que bebieron 8 onzas (570 mg diarios de polifenoles en equivalentes de ácido gálico) de JG durante un máximo de 33 meses. La media del valor inicial del PSADT aumentó de 15 meses (±11 meses) a 54 meses (±102 meses, P < 0,001) durante el tratamiento (la mediana de PSADT se duplicó, de 11,8 a 24 meses, P = 0,029).[19]

En 2013, se publicó el segundo estudio de fase II y se asignó al azar a 92 pacientes para recibir 1 g (polifenol en ácido gálico equivalente a 8 onzas de JG [47 pacientes]) o 3 g (45 pacientes) de extracto de granada en polvo durante un máximo de 18 meses. En general, la mediana de PSADT aumentó de 11,9 a 18,5 meses (P < 0,001), pero no se observaron efectos por las dosis (P = 0,554). La mediana de PSADT aumentó de 11,9 a 18,8 meses en el grupo de dosis reducida y de 12,2 a 17,5 meses en el grupo de dosis alta.[20]

En 2015, se publicó un tercer ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo. De los 183 pacientes inscritos, 64 pacientes recibieron placebo, 17 pacientes recibieron JG y 102 pacientes recibieron extracto de granada líquido, con los mismos compuestos del JG pero con una proporción más alta de polifenol de granada y una proporción más baja de antocianadina. La mediana de cambio en el PSADT fue de 4,5 meses para el grupo de placebo, 1,6 meses para el grupo de extracto y 7,6 meses para el grupo de jugo; no obstante, no se observó significación estadística en ninguna de las comparaciones de los grupos emparejados.[21]

Es probable que las diferencias entre los resultados de los ensayos se atribuyan, en parte, a la presencia de una enfermedad de menor malignidad grupo de pacientes de 2006 que presentaban valores iniciales del PSA más bajos, pero también es posible que sea porque los dos primeros ensayos no incluyeron a un grupo de placebo. En los tres ensayos se encontró que el consumo de extracto de granada era inocuo. Cabe destacar que tanto en el estudio de 2006 como en el de 2013, se observó una disminución de 50 % en la concentración del PSA en dos pacientes de cada ensayo. A partir de estos hallazgos, los investigadores se plantearon si había un subgrupo más sensible que pudiese beneficiarse del JG. Un posible biomarcador genético es la superóxido-dismutasa de manganeso (MnSOD), la enzima antioxidante primaria en la mitocondria. Un polimorfismo en el codón 16 del gen de la MnSOD en los hombres codifica alanina (A) o valina (V). El genotipo AA se relaciona con el cáncer de próstata de mayor malignidad y mayor sensibilidad a los antioxidantes que el genotipo VA o VV.[22] En un análisis de un subgrupo planificado en el estudio de 2015 de 34 (22 %) hombres con genotipo AA de la MnSOD, se comprobó una mayor duración del PSADT en el grupo de extracto líquido (la mediana de PSADT aumentó de 13,6 a 25,6 meses, P = 0,03) pero no se observó un cambio significativo en el grupo de placebo de MnSOD (la mediana de PSADT aumentó de 10,9 a 12,7 meses, P = 0,22). En breve, el hallazgo de que los hombres con genotipo AA que recibieron extracto de granada presentaron un PSADT más largo en comparación con los hombres del grupo de placebo, además del perfil de inocuidad del JG y el extracto en tres estudios numerosos, parece indicar que hay posibles beneficios de realizar estudios adicionales con el subgrupo con genotipo AA de la MnSOD.

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre el cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre pastillas de extracto de granada para el cáncer de próstata, jugo de granada para el cáncer de próstata y extracto líquido de granada para el cáncer de próstata. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

En un estudio de pacientes con cáncer de próstata publicado en 2006, se toleró bien la intervención con jugo de granada y no se observaron efectos adversos graves.[19]

En un estudio piloto descrito en 2007, se investigó la inocuidad del jugo de granada en pacientes con disfunción eréctil. No se observaron efectos adversos graves durante el estudio y ningún participante lo abandonó debido a efectos secundarios adversos. En el análisis de los resultados, no se hicieron comparaciones estadísticas de los efectos secundarios adversos observados en los grupos de intervención y de placebo.[23]

Bibliografía
  1. Jurenka JS: Therapeutic applications of pomegranate (Punica granatum L.): a review. Altern Med Rev 13 (2): 128-44, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Langley P: Why a pomegranate? BMJ 321 (7269): 1153-4, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Viuda-Martos M, Fernandez-Lopez J, Perez-Alvarez JA: Pomegranate and its many functional components as related to human health: a review. Compr Rev Food Sci Food Saf 9 (6): 635-54, 2010. Available online. Last accessed April 7, 2017.
  4. Basu A, Penugonda K: Pomegranate juice: a heart-healthy fruit juice. Nutr Rev 67 (1): 49-56, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Yuan T, Ma H, Liu W, et al.: Pomegranate's Neuroprotective Effects against Alzheimer's Disease Are Mediated by Urolithins, Its Ellagitannin-Gut Microbial Derived Metabolites. ACS Chem Neurosci 7 (1): 26-33, 2016. [PUBMED Abstract]
  6. Aviram M, Rosenblat M, Gaitini D, et al.: Pomegranate juice consumption for 3 years by patients with carotid artery stenosis reduces common carotid intima-media thickness, blood pressure and LDL oxidation. Clin Nutr 23 (3): 423-33, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Menezes SM, Cordeiro LN, Viana GS: Punica granatum (pomegranate) extract is active against dental plaque. J Herb Pharmacother 6 (2): 79-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y, et al.: Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. J Agric Food Chem 55 (19): 7732-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Albrecht M, Jiang W, Kumi-Diaka J, et al.: Pomegranate extracts potently suppress proliferation, xenograft growth, and invasion of human prostate cancer cells. J Med Food 7 (3): 274-83, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Gasmi J, Sanderson JT: Growth inhibitory, antiandrogenic, and pro-apoptotic effects of punicic acid in LNCaP human prostate cancer cells. J Agric Food Chem 58 (23): 12149-56, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Hong MY, Seeram NP, Heber D: Pomegranate polyphenols down-regulate expression of androgen-synthesizing genes in human prostate cancer cells overexpressing the androgen receptor. J Nutr Biochem 19 (12): 848-55, 2008. [PUBMED Abstract]
  12. Lansky EP, Jiang W, Mo H, et al.: Possible synergistic prostate cancer suppression by anatomically discrete pomegranate fractions. Invest New Drugs 23 (1): 11-20, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Koyama S, Cobb LJ, Mehta HH, et al.: Pomegranate extract induces apoptosis in human prostate cancer cells by modulation of the IGF-IGFBP axis. Growth Horm IGF Res 20 (1): 55-62, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, et al.: Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (41): 14813-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  15. Kasimsetty SG, Bialonska D, Reddy MK, et al.: Effects of pomegranate chemical constituents/intestinal microbial metabolites on CYP1B1 in 22Rv1 prostate cancer cells. J Agric Food Chem 57 (22): 10636-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Wang L, Alcon A, Yuan H, et al.: Cellular and molecular mechanisms of pomegranate juice-induced anti-metastatic effect on prostate cancer cells. Integr Biol (Camb) 3 (7): 742-54, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Sartippour MR, Seeram NP, Rao JY, et al.: Ellagitannin-rich pomegranate extract inhibits angiogenesis in prostate cancer in vitro and in vivo. Int J Oncol 32 (2): 475-80, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Adhami VM, Siddiqui IA, Syed DN, et al.: Oral infusion of pomegranate fruit extract inhibits prostate carcinogenesis in the TRAMP model. Carcinogenesis 33 (3): 644-51, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, et al.: Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 12 (13): 4018-26, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. Paller CJ, Ye X, Wozniak PJ, et al.: A randomized phase II study of pomegranate extract for men with rising PSA following initial therapy for localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 16 (1): 50-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  21. Pantuck AJ, Pettaway CA, Dreicer R, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of pomegranate extract on rising PSA levels in men following primary therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 18 (3): 242-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Iguchi T, Wang CY, Delongchamps NB, et al.: Association of MnSOD AA Genotype with the Progression of Prostate Cancer. PLoS One 10 (7): e0131325, 2015. [PUBMED Abstract]
  23. Forest CP, Padma-Nathan H, Liker HR: Efficacy and safety of pomegranate juice on improvement of erectile dysfunction in male patients with mild to moderate erectile dysfunction: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. Int J Impot Res 19 (6): 564-7, 2007 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]

Selenio

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • El selenio es un oligomineral esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación de cinasas, expresión génica y función inmunitaria.
  • En estudios epidemiológicos y en animales se ha descrito una posible relación inversa entre la administración de complementos de selenio y el riesgo de cáncer.
  • En los resultados de los estudios epidemiológicos se describe que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja.
  • Se dio inicio a un gran ensayo clínico multicéntrico denominado Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) con el fin de estudiar los efectos del selenio y la vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata.
  • En los resultados iniciales de SELECT publicados en 2009, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de cáncer de próstata de los hombres aleatorizados para recibir suplementos de selenio.
  • En los resultados actualizados de SELECT en 2001, se observó que la administración de suplementos no produjo efectos significativos sobre el riesgo; pero aquellos hombres que tomaron vitamina E sola presentaron un aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata comparados con los que tomaron placebo.
  • En un análisis de resultados del estudio SELECT de 2014, se observó aumento del riesgo de cáncer de próstata de grado alto en los hombres con un valor inicial alto de selenio aleatorizados para recibir suplementos de selenio.

Información general y antecedentes

El selenio es un oligoelemento esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación enzimática, expresión génica y función inmunitaria. El selenio se descubrió en 1818 y se denominó en honor a la diosa griega de la luna, Selene.[1] Se han identificado varias selenoproteínas en humanos, como la selenoproteína P (SEPP), que es el principal transportador de selenio en el organismo y es importante para la homeostasis de este mineral.

Las fuentes alimentarias del selenio son, entre otras, la carne, los vegetales y las nueces. El contenido de selenio en la tierra donde se cultivan los alimentos es lo que determina la cantidad de selenio que se encuentra en plantas y animales. En los adultos, la ingesta diaria recomendada de selenio es de 55 µg /día.[2] La mayor parte del selenio de los alimentos se encuentra como selenocisteína o selenometionina.[1] El selenio se acumula en la glándula tiroides, el hígado, el páncreas, la hipófisis y la médula renal.[3]

El selenio forma parte de la enzima glutatión -peroxidasa, una enzima que actúa como antioxidante.[4] Sin embargo, el selenio en concentraciones altas puede actuar como prooxidante.[2]

El selenio participa de varios estados mórbidos. La deficiencia de selenio puede causar enfermedad de Keshan, una forma de cardiomiopatía infantil, y enfermedad de Kaskin-Beck, un trastorno óseo.[5] En algunos estudios clínicos se indicó que las concentraciones elevadas de selenio se podrían relacionar con diabetes [6] y colesterol alto.[2]

El selenio también podría desempeñar una función en el cáncer. En estudios epidemiológicos y de animales se indicó que podría existir una relación inversa entre la administración de suplementos de selenio y el riesgo de cáncer.[7] El estudio aleatorizado y controlado con placebo llamado Nutritional Prevention of Cancer Trial (NPC) se diseñó para poner a prueba la hipótesis de que las concentraciones altas de selenio se relacionan con menor incidencia de cáncer de piel. En los resultados se indicó que la administración de suplementos de selenio no afecta el riesgo de cáncer de piel; sin embargo las incidencias de cáncer de pulmón, colorrectal y próstata disminuyeron en forma significativa.[8]

Existen pruebas de la posible relación entre las selenoproteínas y la carcinogenia. Por ejemplo, en algunos tumores se observó disminución de la expresión de glutatión-peroxidasa tipo 3 y SEPP; mientras que en los tumores colorrectales así como en los de pulmón se observó aumento en la expresión de glutatión-peroxidasa 2.[7]

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

Los compuestos que contienen selenio tienen efectos variables en las células cancerosas de próstata, así como en las células y tejidos sanos. El selenio, tanto en las formas naturales como sintéticas, reduce la multiplicación y la actividad de las células cancerosas de próstata.[9] En un estudio de 2011, se trató con varias formas de selenio a células cancerosas de próstata. El ácido metilselenínico (AMeSe) y el selenito produjeron los efectos citotóxicos más intensos.[10]

En los estudios se ha descrito que las nanopartículas de selenio podrían ser menos tóxicas en los tejidos sanos que otros compuestos con selenio. En un estudio se investigaron los efectos de las nanopartículas de selenio en células cancerosas de próstata. En la células tratadas disminuyó la actividad del receptor androgénico, lo que indujo apoptosis e inhibición de la multiplicación.[11]

Selenito de sodio

En un estudio de 2010, se observó que en las células cancerosas de próstata tratadas con selenito de sodio (una forma natural de selenio) aumentaron las concentraciones de p53 (un supresor tumoral). En los resultados también se reveló que el p53 podría tener una función esencial en la apoptosis inducida por selenio.[12]

En un segundo estudio, se modificaron líneas de células cancerosas tipo LNCaP para que presentaran sobreexpresión diferencial de cuatro enzimas 6antioxidantes. Luego, estas células fueron tratadas con selenito de sodio. Las células que presentaban sobreexpresión de superóxido-dismutasa de manganeso (MnSOD) fueron las únicas que lograron bloquear la apoptosis inducida por selenito. En estos resultados se indica que la producción mitocondrial de superóxidos podría ser esencial en la apoptosis inducida por selenio en células cancerosas, y que la concentración de MnSOD en células cancerosas podría determinar la eficacia del selenio para inhibirlas.[13]

En un estudio se trató con selenito de sodio a células cancerosas de próstata y células sanas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Las concentraciones bajas no citotóxicas de selenito de sodio estimularon la multiplicación de las células tipo LNCaP, mientras que las mismas concentraciones bloquearon la multiplicación de las células tipo PC-3 (lo que impulsó a los autores a indicar que el selenio podría ser benéfico en el cáncer de próstata avanzado). La administración de suplementos de selenio podría producir efectos adversos en casos de cáncer de próstata sensible a las hormonas.[14] No obstante, no está clara la importancia de estos resultados en el ámbito clínico. En estos experimentos se utilizaron concentraciones de selenio de 1 a 10 µg/ml, mientras que el hombre adulto estadounidense normal presenta concentraciones séricas de selenio de unos 0,125 µg/ml, [15] y concentraciones de selenio en tejido prostático de unos 1,5 µg/g.[16]

Estudios con animales

En un estudio de 2012, se investigó si se produce un efecto diferencial sobre los biomarcadores de próstata con varias formas de selenio (es decir, SeMet y levadura enriquecida con selenio [levadura de Se]). Se les administró a perros ancianos concentraciones de selenio adecuadas o supranutricionales en forma de SeMet o levadura de Se. Ambas formas de complementación con selenio produjeron aumento semejante de las concentraciones de selenio en las uñas de los pies y en el tejido de la próstata. No se encontraron diferencias significativas en las formas de complementación con selenio en cuanto a lesión del ADN, proliferación o apoptosis en la próstata.[17]

Al menos en un estudio se compararon estas tres formas de selenio en ratones atímicos desnudos que habían recibido inyecciones de células cancerosas de próstata humana. Se observó que AMeSe resultó ser más eficaz que SeMet o selenito en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral.[18] En otro estudio se investigó en ratones el efecto de la edad en la quimioprevención del selenio. Se administró a los ratones alimentación con selenio o deficiente en este mineral (en concentraciones nutricionales o superiores) durante 4 semanas o 6 meses y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata tipo PC-3. Los ratones adultos alimentados con selenio presentaron menos tumores que los alimentados con poco selenio. En los ratones adultos, la alimentación deficiente en selenio produjo tumores con más necrosis e inflamación comparados con los que recibieron selenio en la alimentación. No obstante, en los ratones jóvenes el selenio alimentario no afectó la formación ni las características histopatológicas de los tumores.[19]

También se estudiaron los efectos de AMeSe y metilselenocisteína (MSeC) en un modelo transgénico murino de formación de cáncer de próstata in situ: el ratón tipo TRAMP.[20] El tratamiento con AMeSe y MSeC produjo una evolución más lenta de las lesiones de neoplasia prostática intraepitelial (NPI), redujo la proliferación celular y aumentó la apoptosis en comparación con el tratamiento con agua. El tratamiento con AMeSe también aumentó el tiempo de supervivencia de los ratones TRAMP. Los ratones TRAMP tratados con AMeSe desde las 10 semanas de vida mostraron cánceres prostáticos menos agresivos que los ratones que comenzaron el tratamiento a las 16 semanas de vida, lo que indica que la intervención temprana con AMeSe puede ser más eficaz que el tratamiento posterior. Luego, el mismo grupo de investigación estudió algunos de los mecanismos celulares responsables de los diferentes efectos de AMeSe y MSeC. El AMeSe y la MSeC afectan las proteínas que participan en diversas vías celulares. El AMeSe afecta esencialmente a las proteínas relacionadas con la diferenciación prostática, la señalización del receptor androgénico, el plegamiento de las proteínas y las respuestas del retículo endoplásmico frente al estrés; por el contrario la MSeC afecta a las enzimas que participan en la fase II de desintoxicación o citoprotección.[21] En un estudio se indicó que AMeSe podría inhibir la multiplicación celular y aumentar la apoptosis por inactivación de las isoenzimas PCC.[22]

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

En los resultados de los estudios epidemiológicos se ha descrito que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja. Como parte del estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heidelberg, se extrajeron muestras sanguíneas de hombres que respondieron cuestionarios sobre alimentos y que fueron controlados cada 2 a 3 años durante un máximo de 10 años. En los resultados se encontró una disminución significativa en el riesgo de cáncer de próstata en los participantes con las concentraciones más elevadas de selenio.[23] En un estudio piloto prospectivo, los pacientes con cáncer de próstata presentaron concentraciones de selenio en sangre total significativamente más bajas que los hombres sanos.[24] No obstante, en un estudio de 2009 en pacientes con cáncer de próstata, se observó que el riesgo de presentar un diagnóstico de cáncer de próstata de gran malignidad fue mayor en los hombres con las concentraciones plasmáticas de selenio más altas.[25]

Se han explorado diversas vías moleculares con el fin de comprender mejor la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y la formación del cáncer de próstata. En el estudio EPIC-Heidelberg se encontró que el riesgo de cáncer de próstata se relacionó con polimorfismos de los genes de las enzimas que contienen selenio, GPX1 y SEP15.[23] En otro estudio de muestras de ADN obtenidas del estudio EPIC-Heidelberg, se indicó que el riesgo de cáncer de próstata se podría relacionar con algún polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) en los genes de la tiorredoxina reductasa y selenoproteína K, así como con la situación del selenio.[26] En un estudio de 2012, se investigó la relación entre las variantes genéticas de las selenoenzimas y el riesgo de cáncer de próstata y mortalidad específica por este tipo de cáncer. Entre los PSN analizados, solo GPX1 rs3448 se relacionó con el riesgo general de cáncer de próstata.[27]

En un análisis retrospectivo en pacientes cáncer de próstata y controles sanos, se observó una relación entre el cáncer de próstata de mayor malignidad y concentraciones bajas de selenio y SEPP.[28] En el estudio Physicians' Health Study, se estudió la relación entre los PSN del gen de la SEPP (SEPP1), el riesgo de cáncer de próstata y la supervivencia. La incidencia de cáncer de próstata se relacionó de forma significativa con dos PSN: rs11959466 se relacionó con aumento del riesgo y rs13168440, con disminución del riesgo. Los grados de expresión tumoral del mARN de SEPP1 fueron más bajos en los hombres con cáncer mortal de próstata que en aquellos con cáncer no mortal.[29] En un estudio, la dirección de la relación entre concentraciones de selenio e incidencia de cáncer de próstata avanzado fue diferente según cuál de los dos polimorfismos del gen que codifica la MnSOD presentó el paciente. En los hombres con genotipo alanina-alanina (AA), las concentraciones más altas de selenio se relacionaron con disminución del riesgo de aparición de una enfermedad de mayor malignidad, mientras que se encontró lo contrario en los hombres con el alelo valina (V).[25]

En un análisis de 4459 hombres del Health Professionals Follow-Up Study con diagnóstico inicial de cáncer de próstata, se observó que la administración diaria de 140 μg o más de un suplemento de selenio después del diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico podría aumentar el riesgo de mortalidad por este tipo cáncer. Los autores recomendaron tener cuidado con el consumo de suplementos de selenio en hombres con cáncer de próstata. El riesgo de muerte por cáncer de próstata aumentó en todos los grados de consumo de selenio. Los hombres que consumieron suplementos de selenio de 1 a 24 μg/día, 25 a 139 μg/día y 140 μg/día o más, presentaron aumento de 1,18 veces (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,73–1,91), 1,33 veces (IC 95 %, 0,77–2,30) y 2,60 veces (IC 95 %, 1,44–4,70), respectivamente, en el riesgo de mortalidad en comparación con quienes no consumieron selenio (Pde la tendencia= 0,001). Los autores notificaron que no hubo significación estadística en la relación entre el consumo de suplementos de selenio y la recurrencia bioquímica, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o la mortalidad en general.[30]

Estudios de intervención

Se aleatorizó a 60 hombres adultos para recibir a diario placebo o suplementos con 200 µg de glicinato de selenio durante 6 semanas. Se obtuvieron muestras sanguíneas al inicio y al final del estudio. En comparación con los hombres del grupo de placebo, los hombres que recibieron los suplementos de selenio presentaron aumento significativo en la actividad de dos enzimas sanguíneas de selenio y disminución significativa del antígeno prostático específico (PSA) al final del estudio.[31]

En un metanálisis publicado en 2012, en el que se revisaron estudios en seres humanos sobre la relación entre el consumo y la dotación de selenio y el riesgo de cáncer de próstata. En los resultados se indicó una relación entre un riesgo bajo de cáncer de próstata y un intervalo estrecho en la dotación de selenio (concentraciones plasmáticas de selenio de hasta 170 ng/ml y concentraciones de selenio en uñas de los pies de 0,85 a 0,94 µg/g).[32]

En otro estudio, se asignó al azar a pacientes de cáncer de próstata a recibir a diario una combinación de suplementos de silimarina (570 mg) y selenometionina (240 µg) o un placebo durante 6 meses después de una prostatectomía radical. Aunque, los grupos no presentaron cambios en las concentraciones del PSA después de 6 meses, aquellos participantes que recibieron suplementos dieron cuenta de una mejoría en cuanto a la calidad de vida y presentaron reducción de colesterol total y de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.[33]

En un estudio, se aleatorizó a 140 pacientes con cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa para recibir a diario selenio en dosis bajas (200 µg/día), altas (800 µg/día) o placebo, durante un máximo de 5 años. El selenio se administró en forma de levadura de Se. Los hombres que recibieron dosis altas de selenio y que tenían las concentraciones plasmáticas de selenio más altas al inicio presentaron mayor velocidad del PSA que los del grupo de placebo. El efecto de los suplementos de selenio sobre la velocidad del PSA no fue significativo en los hombres con las concentraciones de selenio más bajas al inicio.[34]

En 2013, en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 controlado con placebo, se describió el efecto de la administración de suplementos de selenio sobre la incidencia de cáncer de próstata en hombres con riesgo alto de la enfermedad. Se aleatorizó a los participantes (N = 699) para recibir una de dos dosis de levadura con contenido alto de Se (200 µg/día o 400 µg/día). Se controló a los participantes cada 6 meses, durante un máximo de 5 años. La administración de suplementos de selenio, comparada con placebo, no afectó la incidencia de cáncer de próstata o la velocidad del PSA.[35] En un estudio anterior, se aleatorizó a hombres con NPIGA para recibir 200 µg diarios de selenio por 3 años o hasta un diagnóstico de cáncer de próstata. En los resultados se indicó que la administración de suplementos de selenio no afectó el riesgo de cáncer de próstata.[36]

Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

A partir de los resultados de los estudios previos,[8,37] los Institutos Nacionales de la Salud iniciaron en 2001 un gran ensayo clínico multicéntrico, el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), con el fin de estudiar los efectos de selenio y vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata. SELECT fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de base poblacional.[38] Se asignó al azar a más de 35 000 hombres, de 50 años o más, provenientes de más de 400 centros de estudio en los Estados Unidos y Puerto Rico, para recibir a diario vitamina E (acetato de alfatocoferol, 400 UI /día) con un placebo, selenio (L-selenometionina, 200 µg/día) con un placebo, vitamina E con selenio o dos placebos durante 7 a 12 años. El criterio principal de valoración del ensayo clínico fue la incidencia de cáncer de próstata.[38]

Los resultados iniciales de SELECT se publicaron en 2009. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de próstata en los cuatro grupos de tratamiento. En el grupo de vitamina E sola, el aumento en las tasas de cáncer de próstata no fue significativo (P = 0,06); en el grupo de selenio solo, se observó un aumento en la incidencia de diabetes mellitus que no fue significativo (P = 0,16). De acuerdo con estos resultados, el comité de datos y vigilancia de la seguridad recomendó que los participantes suspendieran el consumo de los suplementos del estudio.[39]

Los resultados actualizados se publicaron en 2011. Se encontró que la tasa de detección de cáncer de próstata fue significativamente mayor en el grupo de vitamina E sola (P = 0,008) en comparación con el grupo de placebo, lo que equivale a un aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata. También se encontró mayor incidencia de cáncer de próstata en los hombres que recibieron selenio en comparación con quienes recibieron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[40]

Se han propuesto varias explicaciones, entre estas, la dosis y forma de vitamina E utilizada en el ensayo, así como la forma específica del selenio escogido para el mismo. En el estudio SELECT se usó L-selenometionina, mientras que en los estudios anteriores se había utilizado selenito y levadura de Se. Los investigadores de SELECT escogieron la selenometionina por ser el componente más importante de la levadura de Se y debido a su absorción corporal baja, lo que resulta en depósitos de selenio más bajos.[41] Además, se dudó de la uniformidad del producto de levadura con contenido alto de Se.[42] No obstante, la selenometionina participa en la síntesis de proteínas en general y podría originar numerosos metabolitos, como el metilselenol, que podría tener efectos antitumorales.[43,44]

En dos estudios de casos-cohorte de subgrupos de participantes de SELECT se investigaron las concentraciones de selenio en las uñas de los pies. No se encontró relación entre el riesgo de cáncer de próstata y la concentración total de selenio cuando no se administraron suplementos. La administración de suplementos de selenio del SELECT no afectó el riesgo de cáncer de próstata en los hombres con valores de selenio bajos al inicio; pero se observó que en aquellos con los valores iniciales más altos del mineral el riesgo de cáncer de próstata de grado alto aumentó en 91 % (P = 0,007). Los autores concluyeron que los hombres deben evitar recibir suplementos de selenio en dosis que excedan la ingesta alimentaria recomendada.[45]

En un análisis de casos-cohorte de 1434 hombres en el SELECT que se sometieron al análisis de los PSN en 21 genes, los investigadores hallaron fundamentos para la hipótesis de que las variantes genéticas de los genes que participan en el metabolismo y el transporte de selenio y vitamina E podrían influir en el riesgo del cáncer de próstata general o de grado alto, y que la complementación con selenio o vitamina E podrían modificar la respuesta de cada persona frente a estos riesgos.[46]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre selenio para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

La administración de suplementos de selenio se toleró bien en muchos estudios clínicos. En dos ensayos publicados, no se encontraron diferencias de efectos adversos en los grupos de placebo y tratamiento.[34,35] No obstante, en SELECT, la administración de suplementos se relacionó con un aumento no significativo en la incidencia de diabetes mellitus (P = 0,08).[39]

Bibliografía
  1. Brown KM, Arthur JR: Selenium, selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr 4 (2B): 593-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Tanguy S, Grauzam S, de Leiris J, et al.: Impact of dietary selenium intake on cardiac health: experimental approaches and human studies. Mol Nutr Food Res 56 (7): 1106-21, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Mordan-McCombs S, Brown T, Zinser G, et al.: Dietary calcium does not affect prostate tumor progression in LPB-Tag transgenic mice. J Steroid Biochem Mol Biol 103 (3-5): 747-51, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Bodnar M, Konieczka P, Namiesnik J: The properties, functions, and use of selenium compounds in living organisms. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 30 (3): 225-52, 2012. [PUBMED Abstract]
  5. Sunde RA: Selenium. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 711-8.
  6. Boosalis MG: The role of selenium in chronic disease. Nutr Clin Pract 23 (2): 152-60, 2008 Apr-May. [PUBMED Abstract]
  7. Davis CD, Tsuji PA, Milner JA: Selenoproteins and cancer prevention. Annu Rev Nutr 32: 73-95, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, et al.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276 (24): 1957-63, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Pinto JT, Sinha R, Papp K, et al.: Differential effects of naturally occurring and synthetic organoselenium compounds on biomarkers in androgen responsive and androgen independent human prostate carcinoma cells. Int J Cancer 120 (7): 1410-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  10. Lunøe K, Gabel-Jensen C, Stürup S, et al.: Investigation of the selenium metabolism in cancer cell lines. Metallomics 3 (2): 162-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Kong L, Yuan Q, Zhu H, et al.: The suppression of prostate LNCaP cancer cells growth by Selenium nanoparticles through Akt/Mdm2/AR controlled apoptosis. Biomaterials 32 (27): 6515-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Sarveswaran S, Liroff J, Zhou Z, et al.: Selenite triggers rapid transcriptional activation of p53, and p53-mediated apoptosis in prostate cancer cells: Implication for the treatment of early-stage prostate cancer. Int J Oncol 36 (6): 1419-28, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Xiang N, Zhao R, Zhong W: Sodium selenite induces apoptosis by generation of superoxide via the mitochondrial-dependent pathway in human prostate cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 351-62, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. Kandaş NO, Randolph C, Bosland MC: Differential effects of selenium on benign and malignant prostate epithelial cells: stimulation of LNCaP cell growth by noncytotoxic, low selenite concentrations. Nutr Cancer 61 (2): 251-64, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Niskar AS, Paschal DC, Kieszak SM, et al.: Serum selenium levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Biol Trace Elem Res 91 (1): 1-10, 2003. [PUBMED Abstract]
  16. Takata Y, Morris JS, King IB, et al.: Correlation between selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in serum and human prostate tissue. Prostate 69 (15): 1635-42, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Waters DJ, Shen S, Kengeri SS, et al.: Prostatic response to supranutritional selenium supplementation: comparison of the target tissue potency of selenomethionine vs. selenium-yeast on markers of prostatic homeostasis. Nutrients 4 (11): 1650-63, 2012. [PUBMED Abstract]
  18. Li GX, Lee HJ, Wang Z, et al.: Superior in vivo inhibitory efficacy of methylseleninic acid against human prostate cancer over selenomethionine or selenite. Carcinogenesis 29 (5): 1005-12, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Holmstrom A, Wu RT, Zeng H, et al.: Nutritional and supranutritional levels of selenate differentially suppress prostate tumor growth in adult but not young nude mice. J Nutr Biochem 23 (9): 1086-91, 2012. [PUBMED Abstract]
  20. Wang L, Bonorden MJ, Li GX, et al.: Methyl-selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model with survival benefit. Cancer Prev Res (Phila) 2 (5): 484-95, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Zhang J, Wang L, Anderson LB, et al.: Proteomic profiling of potential molecular targets of methyl-selenium compounds in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 994-1006, 2010. [PUBMED Abstract]
  22. Gundimeda U, Schiffman JE, Chhabra D, et al.: Locally generated methylseleninic acid induces specific inactivation of protein kinase C isoenzymes: relevance to selenium-induced apoptosis in prostate cancer cells. J Biol Chem 283 (50): 34519-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Steinbrecher A, Méplan C, Hesketh J, et al.: Effects of selenium status and polymorphisms in selenoprotein genes on prostate cancer risk in a prospective study of European men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (11): 2958-68, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Muecke R, Klotz T, Giedl J, et al.: Whole blood selenium levels (WBSL) in patients with prostate cancer (PC), benign prostatic hyperplasia (BPH) and healthy male inhabitants (HMI) and prostatic tissue selenium levels (PTSL) in patients with PC and BPH. Acta Oncol 48 (3): 452-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  25. Chan JM, Oh WK, Xie W, et al.: Plasma selenium, manganese superoxide dismutase, and intermediate- or high-risk prostate cancer. J Clin Oncol 27 (22): 3577-83, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Méplan C, Rohrmann S, Steinbrecher A, et al.: Polymorphisms in thioredoxin reductase and selenoprotein K genes and selenium status modulate risk of prostate cancer. PLoS One 7 (11): e48709, 2012. [PUBMED Abstract]
  27. Geybels MS, Hutter CM, Kwon EM, et al.: Variation in selenoenzyme genes and prostate cancer risk and survival. Prostate 73 (7): 734-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  28. Meyer HA, Hollenbach B, Stephan C, et al.: Reduced serum selenoprotein P concentrations in German prostate cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (9): 2386-90, 2009. [PUBMED Abstract]
  29. Penney KL, Li H, Mucci LA, et al.: Selenoprotein P genetic variants and mrna expression, circulating selenium, and prostate cancer risk and survival. Prostate 73 (7): 700-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  30. Kenfield SA, Van Blarigan EL, DuPre N, et al.: Selenium supplementation and prostate cancer mortality. J Natl Cancer Inst 107 (1): 360, 2015. [PUBMED Abstract]
  31. Zhang W, Joseph E, Hitchcock C, et al.: Selenium glycinate supplementation increases blood glutathione peroxidase activities and decreases prostate-specific antigen readings in middle-aged US men. Nutr Res 31 (2): 165-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  32. Hurst R, Hooper L, Norat T, et al.: Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 96 (1): 111-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  33. Vidlar A, Vostalova J, Ulrichova J, et al.: The safety and efficacy of a silymarin and selenium combination in men after radical prostatectomy - a six month placebo-controlled double-blind clinical trial. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 154 (3): 239-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Stratton MS, Algotar AM, Ranger-Moore J, et al.: Oral selenium supplementation has no effect on prostate-specific antigen velocity in men undergoing active surveillance for localized prostate cancer. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 1035-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  35. Algotar AM, Stratton MS, Ahmann FR, et al.: Phase 3 clinical trial investigating the effect of selenium supplementation in men at high-risk for prostate cancer. Prostate 73 (3): 328-35, 2013. [PUBMED Abstract]
  36. Marshall JR, Tangen CM, Sakr WA, et al.: Phase III trial of selenium to prevent prostate cancer in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: SWOG S9917. Cancer Prev Res (Phila) 4 (11): 1761-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  37. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994. [PUBMED Abstract]
  38. Klein EA: Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Ann N Y Acad Sci 1031: 234-41, 2004. [PUBMED Abstract]
  39. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301 (1): 39-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  40. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al.: Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 306 (14): 1549-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Lippman SM, Goodman PJ, Klein EA, et al.: Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). J Natl Cancer Inst 97 (2): 94-102, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Ledesma MC, Jung-Hynes B, Schmit TL, et al.: Selenium and vitamin E for prostate cancer: post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status. Mol Med 17 (1-2): 134-43, 2011 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  43. Hatfield DL, Gladyshev VN: The Outcome of Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) reveals the need for better understanding of selenium biology. Mol Interv 9 (1): 18-21, 2009. [PUBMED Abstract]
  44. Ohta Y, Kobayashi Y, Konishi S, et al.: Speciation analysis of selenium metabolites in urine and breath by HPLC- and GC-inductively coupled plasma-MS after administration of selenomethionine and methylselenocysteine to rats. Chem Res Toxicol 22 (11): 1795-801, 2009. [PUBMED Abstract]
  45. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, et al.: Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin e supplementation on prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 106 (3): djt456, 2014. [PUBMED Abstract]
  46. Chan JM, Darke AK, Penney KL, et al.: Selenium- or Vitamin E-Related Gene Variants, Interaction with Supplementation, and Risk of High-Grade Prostate Cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (7): 1050-8, 2016. [PUBMED Abstract]

Soja

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

  • Los alimentos de soja (por ejemplo, leche de soja, miso, tofu y harina de soja) contienen fitoquímicos que pueden ofrecer beneficios para la salud. Entre ellos, las isoflavonas de soja han sido el centro de interés de la mayor parte de la investigación.
  • Las isoflavonas son fitoestrógenos. Las principales isoflavonas de las semillas de soja son genisteína (la más abundante), daidzeína y gliciteína.
  • La genisteína afecta los componentes de varias vías relacionadas con proliferación y multiplicación de células de cáncer de próstata, como las vías de COX-2 /prostaglandinas, factor de crecimiento epidérmico (FCE) y factor de crecimiento similar a la insulina (FCI).
  • En algunos estudios preclínicos se indicó que los efectos de varias isoflavonas podrían ser mayores que los de una sola isoflavona.
  • En algunos estudios con animales se describió que la soja y genisteína presentan efectos de prevención del cáncer de próstata; sin embargo, en otros estudios con animales se encontraron resultados contradictorios en cuanto a los efectos beneficiosos de la genisteína sobre las metástasis de cáncer de próstata.
  • En general, en los estudios epidemiológicos se ha encontrado que el consumo elevado de alimentos con soja no fermentada se relaciona con disminución del riesgo de cáncer de próstata.
  • Se han llevado a cabo pocos estudios sobre la prevención en humanos, y hasta el momento, no se han encontrado resultados congruentes ni definitivos.
  • En los ensayos de tratamiento con dosis y preparaciones diferentes de isoflavonas de soja en hombres con cáncer de próstata se han observado resultados variables, pero, en general, no han logrado demostrar efectos significativos sobre las concentraciones del antígeno prostático específico (PSA).
  • Pocos ensayos clínicos con proteína de soja o productos de soja entera han aportado pruebas preliminares sobre la capacidad de estos productos para disminuir las concentraciones del PSA en hombres con cáncer de próstata.
  • En general, los pacientes de cáncer de próstata toleran bien los productos de soja. En ensayos clínicos, los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron síntomas gastrointestinales leves.

Información general y antecedentes

Aunque existen informes de consumo de soja en China que datan del siglo XI a. C., no fue hasta el siglo XVIII que la planta llegó a Europa y los Estados Unidos. La semilla de soja es una planta muy versátil: se puede convertir en una variedad de productos como leche, miso, tofu, harina y aceite de soja.[1]

Los alimentos de soja contienen varios fitoquímicos que pueden tener beneficios para la salud, pero las isoflavonas son las que han concentrado la mayor atención. Entre las isoflavonas presentes en las semillas de soja, la genisteína es la más abundante y podría tener la mayor actividad biológica.[2] Otras isoflavonas presentes en la soja son la daidzeína y gliciteína.[3] Las isoflavonas sirven para que las semillas de soja sobrevivan a momentos de estrés y tienen propiedades antioxidantes, antimicrobianas y antifúngicas.[4]

El intestino absorbe rápidamente las isoflavonas que se pueden detectar en el plasma a los 30 minutos del consumo de productos de soja. En estudios se indica que las concentraciones plasmáticas máximas de isoflavonas se pueden alcanzar a las seis horas del consumo de productos de soja.[5] Las isoflavonas son fitoestrógenos (se unen a los receptores estrogénicos) con una mayor afinidad de unión por el receptor de estrógeno β que por el α.[6]

En algunos estudios se indica que la soja podría tener beneficios para la salud, como una disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares y de cáncer. En 1987 se descubrió la relación entre isoflavonas y cáncer cuando se observó que la genisteína inhibía una proteína, la tirosina-cinasa, que se sobrexpresa con frecuencia en células cancerosas.[7] Luego, se observó que la genisteína inhibe varias proteínas tipo tirosina-cinasa que son importantes para la multiplicación celular.[8] Además, en muchos estudios se observó que la incidencia de cáncer de próstata es muy baja en los países asiáticos, donde la alimentación tiende a ser alta en soja.[9]

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

Isoflavonas individuales

En varios estudios de laboratorio sobre los componentes de la soja se han examinado las maneras en que estos componentes afectan las células cancerosas de próstata. En un estudio, se trató a células epiteliales sanas y cancerosas de próstata humana con un vehículo de etanol (portador) o con isoflavonas. El tratamiento con genisteína disminuyó las concentraciones de proteínas y del mARN de la COX-2 en las células epiteliales sanas y cancerosas más que el tratamiento con vehículo. Además, en las células tratadas con genisteína se observó una disminución de la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) y de las concentraciones del mARN de los receptores de las prostaglandinas EP4 y FP, lo que indica que la genisteína podría tener efectos de quimioprevención mediados por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que promueven la inflamación.[10] En otro estudio, se trató a células cancerosas de próstata humana con genisteína o daidzeína. Se observó que las isoflavonas reducen los factores de crecimiento que participan en la angiogénesis (por ejemplo, FCE y FCI-1) así como el gen de la interleucina -8, que está relacionado con la evolución del cáncer. En estos resultados se describió que genisteína y daidzeína podrían tener propiedades de quimioprevención.[11] Se observó que tanto genisteína como daidzeína disminuyen la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata tipo LNCaP y PC-3. No obstante, en el transcurso de 72 horas de incubación, solo genisteína afectó el fenotipo dinámico y disminuyó la capacidad de invasión de las células PC-3. Estos resultados significan que la actividad de invasión depende, al menos en forma parcial, de la fluidez de la membrana y que la genisteína podría ejercer efectos antimetastásicos al cambiar las propiedades mecánicas de las células cancerosas de próstata. No se observaron dichos efectos con daidzeína a la misma dosis.[12]

Mezclas de isoflavonas

Se llevaron a cabo algunos experimentos con células cancerosas de próstata para comparar los efectos de isoflavonas individuales y de las combinaciones de isoflavonas. En uno de los estudios, se trató a células cancerosas de próstata humana con extracto de soja (que contenía genisteína, daidzeína y glicitina), genisteína o daidzeína. El extracto de soja produjo apoptosis y detuvo el ciclo celular de las células cancerosas de próstata con una intensidad mayor que los tratamientos con isoflavonas individuales. La genisteína y la daidzeína activaron la apoptosis en las células sanas de hiperplasia prostática benigna (HPB); aunque el extracto de soja no tuvo efecto en estas células. En estos resultados se indicó que los productos que contienen una combinación de compuestos activos (por ejemplo, "alimentos integrales") pueden ser más eficaces para prevenir el cáncer que los compuestos individuales.[13] De igual forma, en otro estudio se trató a células cancerosas de próstata con genisteína, biocanina A, quercetina, parejas de estos compuestos (por ejemplo, genisteína con quercetina) o los tres compuestos. Todos los tratamientos disminuyeron la proliferación celular, pero la disminución fue mayor cuando se usó la combinación de genisteína, biocanina A y quercetina. El tratamiento combinado triple indujo más apoptosis en las células cancerosas de próstata que los tratamientos individuales o dobles. En estos resultados se indica que mediante la combinación de fitoestrógenos se puede aumentar la eficacia de los compuestos individuales.[14]

Al menos en un estudio se investigaron los efectos combinados de isoflavonas de soja y curcumina. Se trató a células cancerosas de próstata humana con isoflavonas, curcumina o una mezcla de ambas. La mezcla de curcumina e isoflavonas fue más eficaz para disminuir las concentraciones del PSA y la expresión del receptor androgénico que la curcumina y las isoflavonas en forma individual.[15]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales de cáncer de próstata en los estudios sobre los efectos de la soja y las isoflavonas sobre la enfermedad. Ratones comunes y con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron alimentación de control y alimentación con genisteína (250 mg genisteína/kg de alimento). Los ratones TRAMP alimentados con genisteína presentaron disminución en la proliferación celular de la próstata en comparación con los que recibieron la alimentación de control. En los ratones TRAMP se observó que la alimentación complementada con genisteína también disminuyó las concentraciones de ERK-1 y ERK-2 (proteínas esenciales para estimular la proliferación celular) así como los receptores de los factores de crecimiento tipo RFCE e IGF-1R, lo que indica que la disminución de estas proteínas puede ser un mecanismo por el que genisteína produce quimioprevención.[16] En un estudio, se alimentó a ratones TRAMP con regímenes de control o complementados con genisteína (250 o 1000 mg genisteína/kg de alimento), luego de la aparición espontánea de lesiones de neoplasia prostática intraepitelial. Los ratones alimentados con dosis bajas de genisteína presentaron más metástasis de células cancerosas de próstata y mayor expresión de la osteopontina que los que recibieron la alimentación de control o dosis altas de genisteína. En estos resultados se indica que el momento y la dosis del tratamiento con genisteína podrían afectar los resultados en cáncer de próstata, también se indica que la genisteína puede tener un control bifásico sobre este cáncer.[17] En un estudio publicado en 2008, ratones atímicos que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata humana recibieron alimentaciones de control o complementadas con genisteína (100 o 250 mg de genisteína/kg de alimento). Los ratones alimentados con genisteína presentaron menos metástasis de células cancerosas que los ratones que recibieron alimentación de control; pero no cambió el volumen del tumor primario. Además, en otros datos se indica que la genisteína inhibe las metástasis al afectar el desprendimiento de las células cancerosas.[18] En cambio, en un informe de estudio de 2011 se describieron más metástasis en los órganos secundarios de los ratones tratados con genisteína que en los tratados con vehículo. En este estudio posterior, los ratones recibieron implantes de xenoinjertos de cáncer de próstata humana y, luego, recibieron por sonda tratamiento diario con genisteína disuelta en aceite de maní (80 o 400 mg genisteína/kg de peso/día) o vehículo de aceite de maní. Además, los ratones tratados con genisteína presentaron una reducción de la apoptosis de células tumorales en comparación con los tratados con vehículo. En estos resultados se indica que la genisteína podría estimular las metástasis en un modelo animal de cáncer de próstata avanzado.[19]

En el cáncer de próstata es frecuente que se utilice radioterapia; pero a pesar del tratamiento la recidiva de la enfermedad es común. Por lo tanto, se podrían obtener resultados más duraderos mediante la combinación de radioterapia con tratamientos adicionales. En un estudio, se trató a células cancerosas de próstata humana con isoflavonas o radiación. Las células tratadas con la combinación de isoflavonas y radiación presentaron una disminución más notable de la supervivencia celular y mayor expresión de las moléculas proapoptóticas que las células tratadas solo con isoflavonas o radiación. Ratones lampiños que recibieron implantes de células cancerosas de próstata luego, recibieron por sonda tratamiento con genisteína (21,5 mg/kg de peso/día), una mezcla de isoflavonas (50 mg/kg de peso/día, con 43 % de genisteína, 21 % de daidzeína y 2 % de gliciteína) o radiación. La mezcla de isoflavonas fue más eficaz que la genisteína en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral de la próstata y, la combinación de isoflavonas con radiación produjo la mayor inhibición del crecimiento tumoral. Además, los ratones que recibieron las isoflavonas de soja combinadas con radiación no presentaron metástasis en los ganglios linfáticos, que se habían observado antes en otros experimentos de combinación de genisteína con radiación. En estos resultados preclínicos se indica que las mezclas de isoflavonas pueden aumentar la eficacia de la radioterapia en cáncer de próstata.[20]

Estudios en humanos

Se han llevado a cabo varios estudios clínicos para evaluar el efecto del consumo de soja en los indicadores de eficacia de las estrategias de prevención o tratamiento del cáncer de próstata. En estos estudios se incluyó una variedad amplia de participantes (desde controles sanos hasta pacientes con cáncer de próstata en diversas fases de la enfermedad) y se utilizaron diferentes intervenciones como panes, bebidas y suplementos de soja.

Estudios epidemiológicos

En 2009 se presentó el informe de un metanálisis sobre estudios de consumo de alimentos con soja y riesgo de cáncer de próstata. En los resultados de este metanálisis se indica que el consumo elevado de alimentos con soja no fermentada (por ejemplo, tofu y leche de semillas de soja) podría disminuir significativamente el riesgo de cáncer. No se encontró relación entre consumo elevado de alimentos con soja fermentada (por ejemplo, miso) y riesgo de cáncer de próstata.[21] En un metanálisis actualizado en 2013 se confirmó el buen perfil de inocuidad de las isoflavonas; pero en los grupos de tratamiento y control no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los criterios de valoración de las concentraciones del PSA o de esteroides sexuales (globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona, testosterona libre, estradiol y dihidrotestosterona).[22] En un estudio, se evaluaron las concentraciones urinarias de fitoestrógenos en hombres jamaiquinos sanos y en aquellos con un diagnóstico reciente de cáncer de próstata. No se presentaron diferencias en las concentraciones urinarias de las isoflavonas genisteína y daidzeína en los hombres sanos y los pacientes con cáncer de próstata. Los hombres que elaboraron ecuol (un metabolito de daidzeína) presentaron menor riesgo de cáncer de próstata comparados con los hombres que no lo elaboraron.[23]

Estudios de prevención

En un estudio, se aleatorizó a hombres japoneses sometidos a biopsia prostática y que no tenían cáncer para recibir suplementos con isoflavonas de soja (40 mg, con 66 % de daidzeína, 24 % de glicitina y 10 % de genisteína) y curcumina (100 mg) o un placebo durante 6 meses. En general, no se presentaron diferencias en las concentraciones del PSA entre los grupos de tratamiento y placebo. No obstante, cuando se separó a los participantes según la concentración inicial del PSA, aquellos con las concentraciones iniciales más altas del PSA (PSA ≥10 ng/ml) y que recibieron suplementos presentaron una disminución más pronunciada y estadísticamente significativa de las concentraciones del PSA que los pacientes del grupo de placebo (P = 0,02).[15]

Aunque la soja es una parte normal de muchos tipos de alimentación asiáticos, es menos común en los tipos de alimentación occidentales. Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios de factibilidad para evaluar si los participantes de occidente cumplirían con las intervenciones de administración de suplementos de soja. En un estudio, se aleatorizó a humanos sanos para consumir alimentaciones con poca soja (dieta habitual) o altas en soja (dos porciones diarias de soja) durante 3 meses. Después de un periodo de lavado de efectos de un mes, los hombres pasaron al otro tratamiento. Se observaron reducciones cercanas a la significación estadística en las concentraciones del PSA después de la alimentación alta en soja. En estos resultados se indica que este tipo de estudio de intervención es factible (es decir, los participantes cumplieron con las instrucciones alimentarias) y que la soja podría ser una sustancia de quimioprevención.[24]

En un estudio, hombres con riesgo de cáncer de próstata o con un cáncer de próstata de grado bajo recibieron una de tres proteínas aisladas (proteína de soja, proteína de soja lavada con alcohol [un método común de producción de concentrado de proteína de soja que ocasiona pérdida de algunas isoflavonas] o proteína de leche) durante 6 meses. El contenido de isoflavonas de las intervenciones fue de 107±5,0 mg/día para la proteína de soja aislada (con 53 % de genisteína, 35 % de daidzeína y 11 % de gliciteína), <6±0,7 mg/día para la proteína de soja lavada con alcohol (con 57 % de genisteína, 20 % de daidzeína y 23 % de gliciteína) y 0 mg/día en la proteína de leche. El consumo de proteína de soja no produjo cambio en los biomarcadores tisulares; la proteína de soja lavada con alcohol produjo efectos mixtos y, después de 6 meses, se detectaron menos casos de cáncer de próstata en los hombres que consumieron proteínas de soja en comparación con los que consumieron proteína de leche.[25]

Se aleatorizó a hombres japoneses con concentraciones séricas del PSA de entre 2,5 ng/ml y 10 ng/ml y una biopsia negativa dentro de los 12 meses anteriores para recibir isoflavona oral (60 mg por día) o placebo durante 12 meses.[26] Se inscribieron 158 hombres con una mediana de edad de 66 años. No se observaron diferencias en los valores del PSA o en la incidencia de cáncer de próstata detectable mediante biopsia antes y después del tratamiento en los grupos de isoflavona y placebo. En un análisis del subconjunto de 53 hombres mayores de 65 años, se encontró que 7 de 25 hombres del grupo de isoflavona presentaron cáncer de próstata en comparación con 16 de 28 hombres del grupo de placebo (P = 0,031).

Otras plantas también contienen algunas de las mismas isoflavonas que se encuentran en la soja. En un estudio, se controló durante un año a pacientes con concentraciones elevadas del PSA y con resultados negativos en la muestra de biopsia de próstata que recibieron a diario una preparación con un extracto de trébol rojo (60 mg/día, que contiene las isoflavonas genisteína, daidzeína, formonetina y biocanina A). Después de 12 meses de tratamiento, se observó una disminución significativa en las concentraciones del PSA (P = 0,019) y una disminución no significativa en el volumen prostático (P = 0,097). Además, los pacientes toleraron bien la intervención con isoflavona, que no causó efectos secundarios.[27]

Tratamiento del cáncer de próstata

Isoflavonas

En un informe de estudio de 2010, pacientes con concentraciones del PSA en aumento que recibieron radiación como tratamiento primario, consumieron una bebida diaria de soja (con alrededor de 65–90 mg de isoflavonas) durante 6 meses. En los resultados se observó que la bebida de soja se toleró bien y que se relacionó con aumento en el tiempo de duplicación del PSA. En estos resultados se indicó que el consumo de bebidas de soja podría ayudar retardar la evolución del cáncer de próstata.[28]

En un estudio sin anonimato pequeño (n = 20), pacientes con concentraciones del PSA en aumento tras el tratamiento consumieron leche de soja tres veces al día (141 mg de isoflavonoides/día) durante 12 meses. En los resultados se observó que la leche de soja se relacionó con una disminución mayor de 50 % en la concentración del PSA en un paciente y con disminución de la tasas de aumento del PSA sérico en 14 pacientes.[29]

En otro estudio, pacientes con cáncer de próstata recibieron suplementos ricos en genisteína (450 mg de genisteína/día con 450 mg de agliconas de isoflavonas/día) durante 6 meses. La mayoría de los pacientes controlados mediante vigilancia activa presentaron estancamiento en las concentraciones del PSA o una disminución menor de 50 %.[30] En un estudio parecido, se aleatorizó a pacientes con cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa para recibir placebo o suplementos de isoflavonas con dosis altas de genisteína y daidzeína (450 mg de genisteína, 300 mg de daidzeína y otras isoflavonas) durante 6 meses. Luego, todos los pacientes recibieron suplementos de isoflavonas durante 6 meses adicionales. Aunque el tratamiento con suplementos causó aumento de las concentraciones séricas de genisteína y daidzeína, no produjo efectos en las concentraciones del PSA.[31]

En un informe de estudio de 2011, se asignó al azar a pacientes de cáncer de próstata en lista para someterse a una prostatectomía radical a recibir a diario placebo o 30 mg de genisteína durante 3 a 6 meses antes de la operación. Los pacientes que recibieron la genisteína presentaron disminución de 7,8 % en las concentraciones séricas del PSA, mientras que quienes recibieron placebo presentaron aumento de 4,4 % en las concentraciones. La diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,051). Además, la intervención con genisteína produjo concentraciones significativamente más bajas de colesterol total en comparación con el tratamiento con placebo (P = 0,013).[32] Sin embargo, otro grupo realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo para evaluar los efectos de cápsulas de isoflavonas de soja (80 mg/día del total de isoflavonas) en el cáncer de próstata localizado de 86 hombres que tomaron las cápsulas durante seis semanas antes de la prostatectomía.[33] No se presentaron diferencias en los cambios en la testosterona total o libre en suero, el PSA y el colesterol total en los dos grupos. Los investigadores observaron que se redujo la expresión de 12 genes que participan en el control del ciclo celular y 9 genes que participan en la apoptosis en los tejidos tumorales de los hombres tratados con isoflavonas en comparación con los controles.

En un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [34,35] de hombres con cáncer de próstata localizado (puntaje de Gleason 2–6) que recibieron isoflavonas (80 mg/día) o placebo, se observaron aumentos significativos en las isoflavonas plasmáticas (P ≤ 0,001) desde el inicio hasta las semanas 4 y 12 en el grupo de tratamiento con isoflavonas comparado con el de placebo. Aunque se observó una reducción media más pronunciada de la testosterona libre en suero en los hombres del grupo de tratamiento con isoflavonas que en los del grupo de placebo, estos cambios no fueron estadísticamente significativos para esta duración de la intervención (P = 0,3). El aumento en las concentraciones plasmáticas de daidzeína (P = 0,02) y genisteína (P = 0,01) en el grupo de tratamiento con isoflavonas presentó una correlación inversa con los cambios del PSA sérico, en comparación con el grupo de placebo.

En un segundo estudio de fase II, aleatorizado, controlado con placebo y de dosis múltiples,[34,36] 45 hombres con cáncer de próstata localizado recibieron suplementos con 40, 60 o 80 mg de isoflavonas purificadas o no recibieron suplementos desde el momento de la biopsia hasta la prostatectomía. Se observó aumento significativo de las isoflavonas plasmáticas con todas las dosis de isoflavonas en comparación con placebo, y se observó un aumento significativo en el estradiol sérico total en los grupos de tratamiento con 40 y 60 mg de isoflavonas. No obstante, se observó un aumento significativo de la testosterona libre en suero en el grupo de tratamiento con 60 mg de isoflavona. En comparación con el grupo de control y con los otros grupos de tratamiento, el grupo de 40 mg de isoflavona presentó la menor proporción de células que expresaban Ki-67, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa para este tamaño muestral y esta duración de la intervención. En el estudio se concluyó que la dosis de 40 mg de isoflavona parece ser la mejor para utilizar en un futuro ensayo clínico de fase II que sea definitivo, más grande y que sirva para evaluar las isoflavonas purificadas en la carcinogénesis de la próstata.

Proteína de soja

En un estudio, se aleatorizó a los pacientes con cáncer de próstata en estadio temprano para recibir a diario suplementos con proteína de soja (60 mg/día de isoflavonas) o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron los suplementos de proteína de soja presentaron reducciones más pronunciadas del PSA sérico total y testosterona libre que los pacientes que recibieron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[37]

Productos de soja entera

Se han llevado a cabo estudios clínicos en pacientes con cáncer de próstata para evaluar la soja como un posible tratamiento para el cáncer de próstata. En un estudio, se aleatorizó a pacientes con cáncer de próstata en lista para someterse a una prostatectomía radical para recibir suplementos de soja (tres comprimidos de 27,2 mg/día, cada comprimido con 10,6 mg de genisteína, 13,3 mg de daidzeína y 3,2 mg de gliciteína) o placebo durante dos semanas antes de la operación. Tras el tratamiento con los suplementos de soja se encontró que las concentraciones de isoflavonas en el tejido prostático fueron seis veces superiores que en el suero, lo que indica que la próstata podría, en potencia, acumular concentraciones anticancerígenas de isoflavonas.[38] En otro estudio, se instruyó a pacientes con cáncer de próstata en lista para someterse a una prostatectomía radical a que comieran pan con concentraciones altas (soja o soja + linaza, 117 mg/día de isoflavonas) o bajas de fitoestrógenos (pan de trigo) hasta la operación. Los pacientes que comieron pan con alto contenido de fitoestrógenos presentaron cambios más favorables en las concentraciones del PSA que los pacientes que comieron el pan de trigo, lo que indica que la alimentación rica en fitoestrógenos puede ayudar a disminuir el riesgo de formación y evolución del cáncer de próstata.[39]

En un estudio pequeño, se indicó a 10 hombres con recidiva de cáncer de próstata que bebieran 3 vasos diarios de 8 onzas de leche de soja durante 2 años. Se observaron beneficios clínicos en 5 de 10 participantes (es decir, disminución, atenuación o estabilización del PSA), lo que indica que los productos de soja podrían tener efectos positivos en algunos pacientes con cáncer de próstata.[40]

Manejo de los efectos secundarios del tratamiento hormonal

Con frecuencia se usa tratamiento con supresión de andrógenos para el cáncer de próstata metastásico y localmente avanzado. Sin embargo, este tratamiento se relaciona con varios efectos secundarios adversos como disfunción sexual, afectación de la calidad de vida y cambios cognitivos. En dos estudios se examinaron hombres sometidos a tratamiento con supresión de andrógenos quienes fueron aleatorizados para recibir placebo o un suplemento con isoflavonas (bebidas con proteína de soja pulverizada, 160 mg/día de isoflavonas) durante 12 semanas. En ninguno de los estudios se encontró mejora de los efectos secundarios tras el tratamiento con isoflavonas en comparación con el placebo.[41,42]

Efectos sobre los parámetros inflamatorios

En un estudio de hombres sometidos a tratamiento de supresión de andrógenos, se aleatorizó a los participantes para recibir suplementos con dosis altas de isoflavona (con 160 mg/día en total de isoflavonas y que contienen 64 mg de genisteína, 63 mg de daidzeína y 34 mg de gliciteína) o un placebo por 12 semanas. En los resultados no se observaron diferencias en las concentraciones del PSA o en los parámetros metabólicos e inflamatorios (por ejemplo, glucosa e interleucina-6).[43]

Las prostaglandinas estimulan la inflamación y podrían contribuir al cáncer por aumento en la proliferación celular y por inhibición de la apoptosis. En los resultados de un estudio descrito en 2009, se indicó que las isoflavonas podrían tener efectos de quimioprevención mediante inhibición de la vía de las prostaglandinas. En el estudio, se aleatorizó a pacientes con cáncer de próstata en lista para someterse a una prostatectomía para recibir placebo o suplementos de isoflavonas (que suministran 81,6 mg/día de isoflavonas) durante al menos dos semanas antes de la operación. En los resultados se observó una disminución significativa en las concentraciones del mARN de COX-2 (P < 0,01) y aumentos significativos en las concentraciones del mARN de p21 (P < 0,01) en las piezas de prostatectomía extraídas del grupo de suplementos de soja en comparación con las muestras del grupo de placebo.[10]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre isoflavonas de la soja para el cáncer de próstata y aislado de proteína de soja para el cáncer de próstata para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

En general, la soja se toleró bien en los estudios clínicos de pacientes con cáncer de próstata.[24,27,29,31,38,41] Los síntomas gastrointestinales notificados con mayor frecuencia fueron síntomas gastrointestinales.[28,30,31] Además, en un estudio se notificó que un participante se retiró debido a insomnio.[28]

Bibliografía
  1. Barnes S: The biochemistry, chemistry and physiology of the isoflavones in soybeans and their food products. Lymphat Res Biol 8 (1): 89-98, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Omoni AO, Aluko RE: Soybean foods and their benefits: potential mechanisms of action. Nutr Rev 63 (8): 272-83, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Jian L: Soy, isoflavones, and prostate cancer. Mol Nutr Food Res 53 (2): 217-26, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Messina M: A brief historical overview of the past two decades of soy and isoflavone research. J Nutr 140 (7): 1350S-4S, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Andres S, Abraham K, Appel KE, et al.: Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer. Crit Rev Toxicol 41 (6): 463-506, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Messina M: Isoflavones. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 439-49.
  7. Messina M: Insights gained from 20 years of soy research. J Nutr 140 (12): 2289S-2295S, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Bektic J, Guggenberger R, Eder IE, et al.: Molecular effects of the isoflavonoid genistein in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 4 (2): 124-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Perabo FG, Von Löw EC, Ellinger J, et al.: Soy isoflavone genistein in prevention and treatment of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 11 (1): 6-12, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Swami S, Krishnan AV, Moreno J, et al.: Inhibition of prostaglandin synthesis and actions by genistein in human prostate cancer cells and by soy isoflavones in prostate cancer patients. Int J Cancer 124 (9): 2050-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Rabiau N, Kossaï M, Braud M, et al.: Genistein and daidzein act on a panel of genes implicated in cell cycle and angiogenesis by polymerase chain reaction arrays in human prostate cancer cell lines. Cancer Epidemiol 34 (2): 200-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Ajdžanović V, Mojić M, Maksimović-Ivanić D, et al.: Membrane fluidity, invasiveness and dynamic phenotype of metastatic prostate cancer cells after treatment with soy isoflavones. J Membr Biol 246 (4): 307-14, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Hsu A, Bray TM, Helferich WG, et al.: Differential effects of whole soy extract and soy isoflavones on apoptosis in prostate cancer cells. Exp Biol Med (Maywood) 235 (1): 90-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Kumar R, Verma V, Jain A, et al.: Synergistic chemoprotective mechanisms of dietary phytoestrogens in a select combination against prostate cancer. J Nutr Biochem 22 (8): 723-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K, et al.: Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate 70 (10): 1127-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Wang J, Eltoum IE, Lamartiniere CA: Genistein alters growth factor signaling in transgenic prostate model (TRAMP). Mol Cell Endocrinol 219 (1-2): 171-80, 2004. [PUBMED Abstract]
  17. El Touny LH, Banerjee PP: Identification of a biphasic role for genistein in the regulation of prostate cancer growth and metastasis. Cancer Res 69 (8): 3695-703, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Lakshman M, Xu L, Ananthanarayanan V, et al.: Dietary genistein inhibits metastasis of human prostate cancer in mice. Cancer Res 68 (6): 2024-32, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Nakamura H, Wang Y, Kurita T, et al.: Genistein increases epidermal growth factor receptor signaling and promotes tumor progression in advanced human prostate cancer. PLoS One 6 (5): e20034, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Raffoul JJ, Banerjee S, Che M, et al.: Soy isoflavones enhance radiotherapy in a metastatic prostate cancer model. Int J Cancer 120 (11): 2491-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  21. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, et al.: Soy food consumption and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 61 (5): 598-606, 2009. [PUBMED Abstract]
  22. van Die MD, Bone KM, Williams SG, et al.: Soy and soy isoflavones in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int 113 (5b): E119-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Jackson MD, McFarlane-Anderson ND, Simon GA, et al.: Urinary phytoestrogens and risk of prostate cancer in Jamaican men. Cancer Causes Control 21 (12): 2249-57, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Maskarinec G, Morimoto Y, Hebshi S, et al.: Serum prostate-specific antigen but not testosterone levels decrease in a randomized soy intervention among men. Eur J Clin Nutr 60 (12): 1423-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  25. Hamilton-Reeves JM, Rebello SA, Thomas W, et al.: Effects of soy protein isolate consumption on prostate cancer biomarkers in men with HGPIN, ASAP, and low-grade prostate cancer. Nutr Cancer 60 (1): 7-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  26. Miyanaga N, Akaza H, Hinotsu S, et al.: Prostate cancer chemoprevention study: an investigative randomized control study using purified isoflavones in men with rising prostate-specific antigen. Cancer Sci 103 (1): 125-30, 2012. [PUBMED Abstract]
  27. Engelhardt PF, Riedl CR: Effects of one-year treatment with isoflavone extract from red clover on prostate, liver function, sexual function, and quality of life in men with elevated PSA levels and negative prostate biopsy findings. Urology 71 (2): 185-90; discussion 190, 2008. [PUBMED Abstract]
  28. Kwan W, Duncan G, Van Patten C, et al.: A phase II trial of a soy beverage for subjects without clinical disease with rising prostate-specific antigen after radical radiation for prostate cancer. Nutr Cancer 62 (2): 198-207, 2010. [PUBMED Abstract]
  29. Pendleton JM, Tan WW, Anai S, et al.: Phase II trial of isoflavone in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after previous local therapy. BMC Cancer 8: 132, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. deVere White RW, Hackman RM, Soares SE, et al.: Effects of a genistein-rich extract on PSA levels in men with a history of prostate cancer. Urology 63 (2): 259-63, 2004. [PUBMED Abstract]
  31. deVere White RW, Tsodikov A, Stapp EC, et al.: Effects of a high dose, aglycone-rich soy extract on prostate-specific antigen and serum isoflavone concentrations in men with localized prostate cancer. Nutr Cancer 62 (8): 1036-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  32. Lazarevic B, Boezelijn G, Diep LM, et al.: Efficacy and safety of short-term genistein intervention in patients with localized prostate cancer prior to radical prostatectomy: a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 clinical trial. Nutr Cancer 63 (6): 889-98, 2011. [PUBMED Abstract]
  33. Hamilton-Reeves JM, Banerjee S, Banerjee SK, et al.: Short-term soy isoflavone intervention in patients with localized prostate cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. PLoS One 8 (7): e68331, 2013. [PUBMED Abstract]
  34. Kumar NB, Krischer JP, Allen K, et al.: A Phase II randomized, placebo-controlled clinical trial of purified isoflavones in modulating steroid hormones in men diagnosed with localized prostate cancer. Nutr Cancer 59 (2): 163-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  35. Kumar NB, Krischer JP, Allen K, et al.: Safety of purified isoflavones in men with clinically localized prostate cancer. Nutr Cancer 59 (2): 169-75, 2007. [PUBMED Abstract]
  36. Kumar NB, Kang L, Pow-Sang J, et al.: Results of a randomized phase I dose-finding trial of several doses of isoflavones in men with localized prostate cancer: administration prior to radical prostatectomy. J Soc Integr Oncol 8 (1): 3-13, 2010. [PUBMED Abstract]
  37. Kumar NB, Cantor A, Allen K, et al.: The specific role of isoflavones in reducing prostate cancer risk. Prostate 59 (2): 141-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  38. Gardner CD, Oelrich B, Liu JP, et al.: Prostatic soy isoflavone concentrations exceed serum levels after dietary supplementation. Prostate 69 (7): 719-26, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Dalais FS, Meliala A, Wattanapenpaiboon N, et al.: Effects of a diet rich in phytoestrogens on prostate-specific antigen and sex hormones in men diagnosed with prostate cancer. Urology 64 (3): 510-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Joshi M, Agostino NM, Gingrich R, et al.: Effects of commercially available soy products on PSA in androgen-deprivation-naïve and castration-resistant prostate cancer. South Med J 104 (11): 736-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Sharma P, Wisniewski A, Braga-Basaria M, et al.: Lack of an effect of high dose isoflavones in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy. J Urol 182 (5): 2265-72, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. Vitolins MZ, Griffin L, Tomlinson WV, et al.: Randomized trial to assess the impact of venlafaxine and soy protein on hot flashes and quality of life in men with prostate cancer. J Clin Oncol 31 (32): 4092-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  43. Napora JK, Short RG, Muller DC, et al.: High-dose isoflavones do not improve metabolic and inflammatory parameters in androgen-deprived men with prostate cancer. J Androl 32 (1): 40-8, 2011 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]

Vitamina D

Aspectos generales

Información general y antecedentes

La vitamina D, también denominada calciferol, colecalciferol (D3) o ergocalciferol (D2), es una vitamina liposoluble que se encuentra en los pescados grasos, el aceite de hígado de pescado, los huevos y los productos lácteos enriquecidos. El cuerpo produce en forma natural vitamina D cuando se expone a la luz solar.

En 1922, unos investigadores descubrieron que el aceite de hígado de bacalao oxidado y caliente, llamado "factor A liposoluble" y que luego se conocería como vitamina D, cumplía una función esencial para curar el raquitismo de las ratas.[1]

La vitamina D desempeña funciones múltiples en el cuerpo, como las siguientes:

La vitamina D se necesita para el crecimiento óseo y protege contra la osteoporosis en adultos.[2] La situación de la vitamina D usualmente se evalúa con la concentración sanguínea de 25-hidroxivitamina D.

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

En un estudio se creó un sistema de microtubos que simulan la microvasculatura de la médula ósea con el fin de estudiar la función de la vitamina D en la adherencia al endotelio de las células cancerosas. En el estudio se señaló que la 1,25-α-dihidroxivitamina D3 (1,25-D3) suprime la adherencia de las células cancerosas de próstata en el sistema de microtubos. Además, se observó que la 1,25-D3 aumentó la expresión de caderina E, lo que puede prevenir la adhesión al endotelio de las células cancerosas de próstata al estimular la agregación celular.[3]

La proteína de unión de la vitamina D (PUVD) transporta la vitamina D en el flujo sanguíneo. En los estudios se ha observado que uno de sus productos, el PUVD-factor activador de los macrófagos (PUVD-maf), puede tener efectos antiangiogénicos y antitumorales. En un estudio se evaluaron los efectos de PUVD-maf en las células del cáncer de próstata. El tratamiento de las células cancerosas de próstata con PUVD-maf produjo inhibición de la proliferación y migración celular, así como reducción de las concentraciones del receptor del activador del plasminógeno urocinasa (uPAR, la actividad de este receptor se relaciona con metástasis tumorales). En estos resultados se indica que PUVD-maf tiene un efecto directo en las células del cáncer de próstata.[4]

En los estudios se indicó que la 1,25-D3 podría tener una función importante en la biología del cáncer de próstata. En los estudios se describió que una proteína recién descubierta, la proteína disulfuro isomerasa de la familia A, miembro 3 (PDIA3), puede actuar como receptor de membrana para la unión de 1,25-D3. Según lo descrito en un estudio, la PDIA3 se expresa en células prostáticas sanas así como en las líneas celulares de cáncer de próstata tipo LNCaP y PC-3. Además, en esos resultados se describe que la 1,25-D3 puede actuar sobre las células cancerosas de próstata mediante vías de señalización múltiples, lo que indica que podrían existir varios objetivos terapéuticos potenciales.[5]

Estudios in vivo

Se comparó la evolución tumoral en dos modelos murinos de cáncer de próstata. En animales con genes inactivados del receptor de vitamina D, las tasas de evolución tumoral y de proliferación celular fueron más altas que en los animales comunes. Sin embargo, no se observaron estas diferencias en los ratones que recibieron suplementos de testosterona, lo que indica que puede existir una interacción significativa entre la señalización androgénica y de la vitamina D.[6]

En un estudio de 2011, ratones lampiños recibieron una alimentación de control o una alimentación insuficiente en vitamina D y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata en la médula ósea o en los tejidos blandos. Los ratones con deficiencia de vitamina D que recibieron inyecciones de células cancerosas en la médula ósea presentaron lesiones osteolíticas más grandes y de evolución más rápida que los ratones que recibieron concentraciones apropiadas de vitamina D. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los tumores de tejidos blandos en los ratones con diferentes concentraciones de vitamina D. En los resultados de este estudio se indica que la deficiencia de vitamina D se relaciona con multiplicación de células cancerosas de próstata en el hueso pero no en los tejidos blandos.[7]

En un estudio de 2014, se evaluó calcitriol y un análogo de la vitamina D que produce menos calcemia, en un modelo de ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) de gran malignidad. En los ratones el análogo de la vitamina D no afectó la velocidad de presentación del cáncer resistente a castración, ya fuera que los ratones hubiesen sido tratados antes o después de la castración. No obstante, ambos análogos de la vitamina D produjeron un retraso en la evolución de los tumores primarios en los ratones con hormonas inalteradas; pero aumentaron las metástasis a órganos distantes tras el tratamiento prolongado. En conclusión, en ratones TRAMP la intervención con compuestos potentes de vitamina D hace más lenta la evolución de los tumores estimulados por andrógenos, pero, con el tiempo, puede llevar a una enfermedad más dinámica según se observó por un aumento de las metástasis a distancia (P = 0,0823).[8] Estos datos preclínicos permiten constatar los resultados de un estudio retrospectivo [9] de 2008 sobre la relación entre las concentraciones séricas de vitamina D y el cáncer de próstata dinámico (para obtener más información sobre este estudio, consultar la sección Estudios en humanos en la sección de este sumario sobre Vitamina D).

La vitamina D como tratamiento adyuvante

Se puede usar la crioterapia para tratar el cáncer de próstata. Se llevaron a cabo estudios para identificar las sustancias que puedan mejorar la eficacia del procedimiento de congelación. En un estudio de 2010, se trató con calcitriol, crioablación o ambos a ratones que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata. El grupo de tratamiento combinado presentó áreas necróticas más grandes, más apoptosis y menos proliferación celular que los otros grupos experimentales.[10] En un estudio posterior se corroboraron los hallazgos, se observó más destrucción celular de la combinación de calcitriol y crioablación que con esta última sola.[11]

La vitamina D puede mejorar el efecto de otros tipos de tratamientos del cáncer, como la radiación. En otro estudio, se trató a células cancerosas de próstata con ácido valproico (AVP) o 1,25-D3, seguido de radiación. Las células tratadas con AVP o 1,25-D3 y radiación presentaron una reducción más pronunciada de la proliferación celular que las tratadas con radiación sola. Las células tratadas con AVP, 1,25-D3 y radiación presentaron la mayor reducción de la proliferación celular.[12]

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre vitamina D y cáncer de próstata ha sido evaluada en estudios epidemiológicos numerosos. Se midieron anualmente, durante cinco años, las concentraciones de vitamina D en pacientes con cáncer de próstata no metastásico. En los resultados se describió que a lo largo del estudio, la insuficiencia de vitamina D prevaleció entre estos pacientes con cáncer.[13] En un estudio de 2011, se evaluaron las concentraciones de los metabolitos de vitamina D en pacientes con cáncer de próstata. En el análisis se describió mayor riesgo de presentar cáncer de próstata metastásico en los pacientes con las concentraciones plasmáticas más bajas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] antes del diagnóstico que en los pacientes con las concentraciones más altas de 1,25(OH)D. Sin embargo, no se encontró relación entre el cáncer de próstata metastásico y las concentraciones circulantes de 1,25(OH)D.[14] En otro estudio, se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en pacientes con cáncer de próstata. En los resultados se indica que las concentraciones séricas intermedias o altas de 25(OH)D se podrían relacionar con mejor pronóstico que las concentraciones bajas. En estos resultados se indica que la 25(OH)D podría tener una función en el avance de la enfermedad y podría ser un marcador pronóstico en los pacientes con cáncer de próstata.[15] Se seleccionaron participantes del estudio Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) con diagnóstico de cáncer de próstata y otros de control con el fin de someterlos a análisis y control durante un máximo de 20 años. En los resultados se indicó que el riesgo de presentar cáncer de próstata fue mayor en los hombres con las reservas más altas de vitamina D (valorada por concentraciones séricas de 25(OH)D) que en los hombres con reservas más bajas de vitamina D.[16] En un estudio retrospectivo de 2008 llevado a cabo en 749 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata realizado después de 1–8 años de la extracción de sangre y en 781 controles apareados se encontró que las concentraciones circulantes más altas de 25(OH)D se podrían vincular con aumento del riesgo de enfermedad dinámica.[9] Ambos estudios [9,16] fueron incluidos en un metanálisis de 21 estudios con 11 941 casos y 13 870 controles. En este metanálisis se encontró aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata en los hombres con las concentraciones más altas de 25(OH)D.[17] Una de las explicaciones sobre estos datos fue un posible sesgo de detección en los hombres de los grupos socioeconómicos más altos quienes tenían concentraciones más altas de vitamina D y mayor probabilidad de ser sometidos a pruebas de antígeno prostático específico (PSA), lo que resulta en tasas de incidencia más altas.

En un estudio de casos y controles de hombres sometidos a biopsias de próstata, fue más probable que se detectara cáncer en la biopsia de los hombres con las concentraciones más bajas de vitamina D antes de la biopsia que en aquellos con concentraciones prebiopsia que no eran bajas.[18] Se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en 667 hombres de Chicago que iban a ser sometidos por primera vez a una biopsia de próstata debido a concentraciones elevadas del PSA o por un examen rectal digital anormal.[18] La deficiencia grave de vitamina D (<12 ng /ml) se vinculó con aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de próstata en la biopsia de los hombres estadounidenses de raza negra. La deficiencia grave se relacionó en forma positiva con una puntaje de Gleason (≥4+4) y estado clínico más alto (>cT2b), así como con una categoría de riesgo general mayor tanto en los hombres estadounidenses blancos como en los de raza negra. En contraste, en un análisis de casos (n = 1731) y cohorte (n = 3203) del Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), en el que se midieron las concentraciones iniciales en suero de 25(OH)D, se describió una reducción significativa en el riesgo de los hombres que tenían concentraciones moderadas (45–70 nmol/L) comparado con el riesgo de los hombres que tenían concentraciones más bajas o más altas.[19] Esta relación en forma de U fue más pronunciada para los casos de cáncer con puntajes de Gleason entre 7 y 10. Ciento noventa hombres participantes de un gran estudio epidemiológico fueron sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata localizado desde el punto de vista clínico.[20] Al momento de la prostatectomía, 87 hombres (45,8 %) exhibían características patológicas adversas, definidas como Gleason 4 primario, cualquier Gleason 5 o una diseminación extraprostática. Los hombres con características patológicas adversas tenían una mediana de concentración sérica de 25(OH)D (22,7 ng/ml) más baja en comparación con sus contrapartes (27,0 ng/ml), y era más probable que presentaran concentraciones séricas de 25(OH)D de menos de 30 ng/ml.

Una manera importantísima de obtener la vitamina D es a través de la luz solar. En estudios se ha investigado la posible relación entre exposición a la luz solar y cáncer de próstata. Según un estudio de 2006, las concentraciones del PSA aumentan a una velocidad menor durante la primavera y el verano en comparación con otras épocas del año; esto se podría relacionar con las concentraciones más altas de vitamina D obtenidas durante esos meses.[21] En un estudio se encontró que aunque los hombres blancos con grado bajo de exposición solar presentaron riesgo aumentado de todos los cánceres de próstata, entre los hombres con cáncer de próstata, una menor exposición solar se relacionó con menor riesgo de enfermedad avanzada. En los resultados de un metanálisis publicado en el mismo informe, se describió que los hombres con exposición solar baja presentaron riesgo aumentado de cáncer de próstata nuevo o avanzado.[22] En el análisis de la tasa de mortalidad entre 1950 y 1994, se encontró que la distribución geográfica de la mortalidad del cáncer de próstata en los Estados Unidos presentó una relación inversa con la radiación UV. Además, esta relación fue más evidente en las áreas situadas al norte de 40°N de latitud.[23] Asimismo, en un estudio en Francia se informó que la radiación UV se podría relacionar con disminución de la mortalidad y el riesgo de cáncer.[24]

En varios estudios se exploró la relación posible entre el receptor de la vitamina D (RVD) y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio prospectivo de 2011 se investigó la expresión del RVD en los tumores de próstata. Los pacientes con grado alto de expresión del RVD presentaron una concentración del PSA más baja al momento del diagnóstico, un estadio tumoral menos avanzado y un riesgo más bajo de cáncer mortal de próstata, en comparación con los pacientes con menor grado de expresión de RVD en los tumores.[25] En un estudio de 2009, se analizaron las variantes genéticas del RVD en pacientes con cáncer de próstata que participaron en el ensayo Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). Se encontraron cinco polimorfismos de RVD en los participantes. En un metanálisis publicado en el mismo informe, no se encontró relación entre las variantes específicas y el estadio del cáncer de próstata (sistema de estadificación TNM), pero se encontró que tres genotipos (BSML, APAL y TAQL) se podrían relacionar con el tipo de cáncer (puntaje de Gleason). Este hallazgo parece indicar que podría existir una relación entre los polimorfismos específicos del RVD y cáncer de próstata avanzado en el momento del diagnóstico.[26] En un estudio de 2010, se evaluaron los polimorfismos del receptor RVD, la enzima que activa la vitamina D (1-α-hidroxilasa, CYP27B1) y la enzima que la inactiva (24-hidroxilasa, CYP24A1). Las variaciones en los tres genes investigados se relacionaron con cambios en el riesgo de recidiva y evolución del cáncer de próstata, así como con la mortalidad por cáncer de próstata.[27] En un estudio de casos y controles, se analizó la correlación entre los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la PUVD y el cáncer de próstata. Dos PSN en la PUVD se relacionaron con un aumento del riesgo de cáncer de próstata y un puntaje de Gleason alto.[28] Sin embargo, en un estudio de consorcio de otra cohorte grande, no se observó un vínculo estadísticamente significativo entre 25(OH)D ni los PSN relacionados con la vitamina D y el cáncer de próstata mortal.[29]

En un metanálisis de 45 estudios de observación de 2008 no se encontró relación entre el consumo de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata.[30] En un metanálisis publicado en 2011 se revisaron 25 estudios que examinaron la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y los indicadores del estado de vitamina D. En el análisis de estos estudios no se encontró relación entre la vitamina D alimentaria o las concentraciones circulantes de la misma y el riesgo de cáncer de próstata.[31]

Estudios de intervención

Calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, fue el centro de algunos estudios de pacientes con cáncer de próstata. En un estudio sin anonimato de fase II se administró tratamiento a pacientes con recidiva del cáncer de próstata con calcitriol y naproxeno durante un año. La combinación de calcitriol y naproxeno fue eficaz para disminuir la tasa de aumento de las concentraciones del PSA en los participantes del estudio, lo que indica que podría retardar la evolución de la enfermedad.[32] En un estudio de 2010, se trató con dexametasona a los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. En los resultados se describió que aunque los participantes toleraron bien los tratamientos, estos no afectaron las concentraciones del PSA.[33]

En un estudio de 2009, se trató con vitamina D2 (ergocalciferol) en dosis diarias de 10 o 25 μg a pacientes de cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado y con evolución asintomática de las concentraciones del PSA. Los investigadores informaron que cerca de 20 % de estos pacientes presentaron al menos 25 % de disminución en las concentraciones del PSA después de 3 meses de iniciar vitamina D2.[34]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre vitamina D para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

Efectos tóxicos de la vitamina D

En la mayoría de los casos, los síntomas de toxicidad de la vitamina D obedecen a la hipercalcemia, pero hay pruebas escasas que indican que las concentraciones altas de vitamina D también se pueden expresar en distintos órganos, incluso los riñones, los huesos, el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular. Los síntomas de toxicidad se pueden observar en una ingesta de 10 000 a 50 000 UI diarias durante muchos años. La hipercalcemia es el resultado de un aumento dependiente de la vitamina D de la absorción intestinal del calcio, que conduce a aumentos rápidos de las concentraciones de calcio en la sangre. Los efectos secundarios incluyen la pérdida del mecanismo de concentración urinario del túbulo renal (que produce poliuria y polidipsia), disminución del receptor del factor de crecimiento, hipercalciuria y calcificación metastásica de los tejidos blandos. El sistema nervioso central también se puede ver afectado, lo que produce depresión y anorexia graves.[35]

Se publicó una revisión sistemática de las interacciones y la farmacocinética de la vitamina D con los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer.[36] Sobre la base de la revisión, 26 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. El calcitriol fue la forma de vitamina D que se administró más comúnmente; los adultos con cáncer de próstata y tumores sólidos fueron las poblaciones mejor representadas en esta revisión sistemática. La hipercalcemia (en dosis de 74 μg/semanales [3000 UI]; 125 μg/semanales [5000 UI] con la adición de dexametasona) fue el efecto secundario que se notificó con más frecuencia. En dos estudios, también se observó hipofosfatemia,[37,38] en los que se administró vitamina D junto con docetaxel a hombres con cáncer de próstata. Los autores concluyeron que no se experimentaron efectos adversos más allá de lo que se esperaba por la administración de complementos con dosis altas de calcitriol y se indicó que presentaba un riesgo bajo de interacción. Algunos regímenes de quimioterapia parecen reducir el 25(OH)-D3 o el 1,25-D3 séricos.

En diversos estudios se evaluó la inocuidad y eficacia de las dosis alta de calcitriol administrados junto con fármacos de quimioterapia a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.[38-40] En los estudios en los que se administró docetaxel y calcitriol a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, no se observó un aumento de los efectos tóxicos en comparación con el docetaxel solo.

En un estudio de hombres con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, se examinó la actividad y tolerabilidad de dosis altas de calcitriol (32 μg/semanales [1300 UI]) semanal con docetaxel en pacientes que se habían sometido antes a tratamiento con docetaxel.[37] El calcitriol se administró en forma oral en tres dosis divididas y el docetaxel se administró en forma intravenosa (30 mg /m2) con dexametasona (8 mg) oral 12 horas antes en el momento de la administración de docetaxel y 12 horas después de esta. La mayoría de los efectos adversos fueron toxicidades que se esperaban relacionadas con la quimioterapia. Se observó hipercalcemia de grado 2 en un paciente. Se interrumpió la administración de calcitriol hasta que se resolvió la hipercalcemia. El consumo del complemento se reinició después de dos semanas. En otro paciente se observó fatiga persistente de grado 3; se interrumpió el tratamiento con calcitriol a medida que se redujo el docetaxel.

Ensayos clínicos de fase I

En los estudios clínicos de fase I se investigó la dosis máxima tolerada (DMT) del calcitriol intravenoso y oral semanal junto con diferentes fármacos quimioterapéuticos para tratar el cáncer. En un estudio se examinó la DMT de calcitriol en conjunción con 250 mg/día de gefitinib (quimioterapia oral utilizada para tratar el cáncer de pulmón) en 32 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado que eran metastásicos o irresecable.[41] En dosis de hasta 74 μg (3000 UI) por semana, no se observaron efectos tóxicos limitantes de dosis. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 2 de 4 pacientes que recibieron 96 μg (3900 UI) de calcitriol por semana y se indicó que no era tolerable. No se observó una inhibición significativa de la médula ósea con ninguna dosis. Se indicó que una dosis de 74 μg (3000 UI) por semana es la DMT. En el estudio no se indica una interacción importante entre el calcitriol y el gefitinib.

En un segundo estudio de fase I se examinó la DMT y las características farmacocinéticas del calcitriol cuando se administra con paclitaxel durante un ciclo de seis semanas.[42] Se inscribieron en el ensayo 36 pacientes (diagnósticos heterogéneos) y se les administró dosis crecientes de calcitriol oral, comenzando con 4 μg (160 UI) durante tres días consecutivos y aumentando a 38 μg (1520 UI) con una infusión semanal de 80 mg/m2 de paclitaxel. Los resultados demostraron que se pueden administrar con inocuidad dosis muy altas de calcitriol con paclitaxel. En el ensayo no hubo efectos tóxicos que limitaran la dosis y, no se presentó una hipercalcemia clínicamente importante con una dosis de 38 μg/semana. Sin embargo, es importante señalar que los participantes recibieron entre 8 y 76 cápsulas de calcitriol y no se informó sobre el cumplimiento terapéutico de la dosis recetada de calcitriol.

Bibliografía
  1. Wolf G: The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus. J Nutr 134 (6): 1299-302, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. National Institutes of Health. Office of Dietary Supplements: Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2011. Available online. Last accessed April 7, 2017.
  3. Hsu JW, Yasmin-Karim S, King MR, et al.: Suppression of prostate cancer cell rolling and adhesion to endothelium by 1α,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Pathol 178 (2): 872-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al.: Vitamin D binding protein-macrophage activating factor directly inhibits proliferation, migration, and uPAR expression of prostate cancer cells. PLoS One 5 (10): e13428, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Karlsson S, Olausson J, Lundh D, et al.: Vitamin D and prostate cancer: the role of membrane initiated signaling pathways in prostate cancer progression. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 413-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Mordan-McCombs S, Brown T, Wang WL, et al.: Tumor progression in the LPB-Tag transgenic model of prostate cancer is altered by vitamin D receptor and serum testosterone status. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 368-71, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Zheng Y, Zhou H, Ooi LL, et al.: Vitamin D deficiency promotes prostate cancer growth in bone. Prostate 71 (9): 1012-21, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Ajibade AA, Kirk JS, Karasik E, et al.: Early growth inhibition is followed by increased metastatic disease with vitamin D (calcitriol) treatment in the TRAMP model of prostate cancer. PLoS One 9 (2): e89555, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Ahn J, Peters U, Albanes D, et al.: Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst 100 (11): 796-804, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Kimura M, Rabbani Z, Mouraviev V, et al.: Role of vitamin D(3) as a sensitizer to cryoablation in a murine prostate cancer model: preliminary in vivo study. Urology 76 (3): 764.e14-20, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Santucci KL, Snyder KK, Baust JM, et al.: Use of 1,25α dihydroxyvitamin D3 as a cryosensitizing agent in a murine prostate cancer model. Prostate Cancer Prostatic Dis 14 (2): 97-104, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Gavrilov V, Leibovich Y, Ariad S, et al.: A combined pretreatment of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and sodium valproate enhances the damaging effect of ionizing radiation on prostate cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 391-4, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Choo CS, Mamedov A, Chung M, et al.: Vitamin D insufficiency is common in patients with nonmetastatic prostate cancer. Nutr Res 31 (1): 21-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Fang F, Kasperzyk JL, Shui I, et al.: Prediagnostic plasma vitamin D metabolites and mortality among patients with prostate cancer. PLoS One 6 (4): e18625, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Tretli S, Hernes E, Berg JP, et al.: Association between serum 25(OH)D and death from prostate cancer. Br J Cancer 100 (3): 450-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Albanes D, Mondul AM, Yu K, et al.: Serum 25-hydroxy vitamin D and prostate cancer risk in a large nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (9): 1850-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Xu Y, Shao X, Yao Y, et al.: Positive association between circulating 25-hydroxyvitamin D levels and prostate cancer risk: new findings from an updated meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 140 (9): 1465-77, 2014. [PUBMED Abstract]
  18. Murphy AB, Nyame Y, Martin IK, et al.: Vitamin D deficiency predicts prostate biopsy outcomes. Clin Cancer Res 20 (9): 2289-99, 2014. [PUBMED Abstract]
  19. Kristal AR, Till C, Song X, et al.: Plasma vitamin D and prostate cancer risk: results from the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 23 (8): 1494-504, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Nyame YA, Murphy AB, Bowen DK, et al.: Associations Between Serum Vitamin D and Adverse Pathology in Men Undergoing Radical Prostatectomy. J Clin Oncol 34 (12): 1345-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  21. Vieth R, Choo R, Deboer L, et al.: Rise in prostate-specific antigen in men with untreated low-grade prostate cancer is slower during spring-summer. Am J Ther 13 (5): 394-9, 2006 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  22. Gilbert R, Metcalfe C, Oliver SE, et al.: Life course sun exposure and risk of prostate cancer: population-based nested case-control study and meta-analysis. Int J Cancer 125 (6): 1414-23, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Schwartz GG, Hanchette CL: UV, latitude, and spatial trends in prostate cancer mortality: all sunlight is not the same (United States). Cancer Causes Control 17 (8): 1091-101, 2006. [PUBMED Abstract]
  24. Grant WB: An ecological study of cancer incidence and mortality rates in France with respect to latitude, an index for vitamin D production. Dermatoendocrinol 2 (2): 62-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  25. Hendrickson WK, Flavin R, Kasperzyk JL, et al.: Vitamin D receptor protein expression in tumor tissue and prostate cancer progression. J Clin Oncol 29 (17): 2378-85, 2011. [PUBMED Abstract]
  26. Chen L, Davey Smith G, Evans DM, et al.: Genetic variants in the vitamin d receptor are associated with advanced prostate cancer at diagnosis: findings from the prostate testing for cancer and treatment study and a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (11): 2874-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  27. Holt SK, Kwon EM, Koopmeiners JS, et al.: Vitamin D pathway gene variants and prostate cancer prognosis. Prostate 70 (13): 1448-60, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Gilbert R, Bonilla C, Metcalfe C, et al.: Associations of vitamin D pathway genes with circulating 25-hydroxyvitamin-D, 1,25-dihydroxyvitamin-D, and prostate cancer: a nested case-control study. Cancer Causes Control 26 (2): 205-18, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. Shui IM, Mondul AM, Lindström S, et al.: Circulating vitamin D, vitamin D-related genetic variation, and risk of fatal prostate cancer in the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Cancer 121 (12): 1949-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  30. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B: Dairy products, dietary calcium and vitamin D intake as risk factors for prostate cancer: a meta-analysis of 26,769 cases from 45 observational studies. Nutr Cancer 60 (4): 421-41, 2008. [PUBMED Abstract]
  31. Gilbert R, Martin RM, Beynon R, et al.: Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Cancer Causes Control 22 (3): 319-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  32. Srinivas S, Feldman D: A phase II trial of calcitriol and naproxen in recurrent prostate cancer. Anticancer Res 29 (9): 3605-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  33. Chadha MK, Tian L, Mashtare T, et al.: Phase 2 trial of weekly intravenous 1,25 dihydroxy cholecalciferol (calcitriol) in combination with dexamethasone for castration-resistant prostate cancer. Cancer 116 (9): 2132-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Newsom-Davis TE, Kenny LM, Ngan S, et al.: The promiscuous receptor. BJU Int 104 (9): 1204-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  35. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes: Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: National Academy Press, 1997. Also available online. Last accessed April 7, 2017.
  36. Kennedy DA, Cooley K, Skidmore B, et al.: Vitamin d: pharmacokinetics and safety when used in conjunction with the pharmaceutical drugs used in cancer patients: a systematic review. Cancers (Basel) 5 (1): 255-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  37. Petrioli R, Pascucci A, Francini E, et al.: Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer previously exposed to docetaxel. BJU Int 100 (4): 775-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  38. Tiffany NM, Ryan CW, Garzotto M, et al.: High dose pulse calcitriol, docetaxel and estramustine for androgen independent prostate cancer: a phase I/II study. J Urol 174 (3): 888-92, 2005. [PUBMED Abstract]
  39. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, et al.: Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in metastatic androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 21 (1): 123-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  40. Beer TM, Ryan CW, Venner PM, et al.: Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. J Clin Oncol 25 (6): 669-74, 2007. [PUBMED Abstract]
  41. Fakih MG, Trump DL, Muindi JR, et al.: A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of intravenous calcitriol in combination with oral gefitinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 13 (4): 1216-23, 2007. [PUBMED Abstract]
  42. Muindi JR, Peng Y, Potter DM, et al.: Pharmacokinetics of high-dose oral calcitriol: results from a phase 1 trial of calcitriol and paclitaxel. Clin Pharmacol Ther 72 (6): 648-59, 2002. [PUBMED Abstract]

Vitamina E

Aspectos generales

  • La mayor parte de la vitamina E alimentaria proviene del tocoferol γ. Las fuentes alimentarias de la vitamina E son, entre otras, el aceite vegetal, las nueces y la yema de los huevos.
  • En investigaciones se indicó que la vitamina E podría proteger contra una variedad de enfermedades crónicas como las enfermedades cardiovasculares.
  • En estudios se indica que la proteína asociada al tocoferol α (PAT) podría actuar como supresor tumoral del cáncer de próstata.
  • Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) iniciaron en el 2001 un gran ensayo clínico multicéntrico, el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) con el fin de investigar los efectos del selenio y la vitamina E en la formación del cáncer de próstata.
  • En los resultados actualizados del SELECT en 2011 se observó que los hombres que tomaron vitamina E sola presentaron aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata en comparación con los hombres que tomaron placebo.
  • En un análisis de resultados de SELECT de 2014, se describió que los hombres con valores iniciales altos de selenio aleatorizados para recibir complementos de selenio presentaron aumento en el riesgo de cáncer de próstata de grado alto; pero la administración de suplementos de vitamina E no tuvo efecto en los hombres con reservas altas de selenio.

Información general y antecedentes

En 1922 se descubrió que la vitamina E es un factor esencial para la reproducción.[1]

La vitamina E se encuentra en ocho formas diferentes: cuatro tocoferoles (α, β, γ y σ) y cuatro tocotrienoles (α, β, γ y σ).[2] En comparación con otros tocoferoles, el tocoferol α (la forma de vitamina E que se encuentra con mayor frecuencia en los suplementos alimentarios) es el más abundante en el cuerpo y es la forma más activa a nivel biológico. La mayor parte de la vitamina E alimentaria proviene del tocoferol γ. El aceite vegetal, las nueces y las yemas de los huevos son algunas de las fuentes alimentarias de vitamina E.[3]

La biodisponibilidad de la vitamina E depende de varios factores, como la matriz alimentaria que la contiene (por ejemplo, alimentos bajos o altos en grasas).[4] Las lipoproteínas de densidad alta y baja (HDL y LDL, respectivamente) transportan la vitamina E a los tejidos. Las LDL entregan vitamina E a través de una vía endocítica, mientras que la proteína del casete de unión al TFA, subfamilia 1 y el receptor depurador clase B tipo 1 (SR-BI) participan en el transporte de la vitamina E en las HDL.[5]

En investigaciones se indica que la vitamina E podría proteger contra una variedad de enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares.[1] Muchos de los beneficios para la salud se han atribuido a sus efectos como un antioxidante potente. Al igual que otros antioxidantes, la vitamina E protege a las membranas celulares por interferencia con las reacciones que forman productos de hidroperóxidos lipídicos.[5] La vitamina E también tiene funciones que no son antioxidantes: se ha mostrado que modula las vías de señalización y expresión génica.[3]

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

El NIH-AARP Diet and Health Study se inició para evaluar si el consumo de suplementos de vitamina E y de tocoferol alimentario podrían prevenir el cáncer de próstata. Los participantes del estudio respondieron cuestionarios sobre la frecuencia de alimentos y se les dio seguimiento durante cinco años. No se encontró relación entre los suplementos de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata avanzado con el consumo elevado de tocoferol γ.[6]

En un estudio de 2010, se midieron las concentraciones de oligoelementos y vitamina E en pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes con cáncer de próstata presentaron concentraciones significativamente menores de vitamina E plasmática que los controles sanos. Además, se observó una relación inversa entre las concentraciones del antígeno prostático específico y la vitamina E plasmática.[7]

En los estudios se indica que la proteína asociada con el tocoferol α (PAT) podría tener actividad de supresión tumoral en el cáncer de próstata. En un estudio de 2007, se examinaron especímenes de cáncer de próstata obtenidos durante la prostatectomía radical con el fin de medir la expresión de PAT. En los resultados se observó que la expresión baja de PAT en el tejido prostático y las concentraciones más bajas de PAT se relacionaron con estadios clínicos más altos y mayor tamaño tumoral.[8]

En un estudio publicado en el 2011 se midió el tocoferol α sérico y el consumo de suplementos de vitamina E con hormonas esteroideas en participantes del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). En los resultados se observó una relación inversa entre las concentraciones séricas de tocoferol α y las hormonas esteroideas sexuales, pero solo en los fumadores.[9]

Se evaluó el tocoferol α sérico, las concentraciones de tocoferol γ y el riesgo de cáncer de próstata en participantes del Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Screening Trial. Se observó una relación inversa entre las concentraciones de tocoferol α y el cáncer de próstata, pero solo en los fumadores activos y en quienes había dejado de fumar recientemente.[10] En un metanálisis de nueve estudios de casos y controles anidados, lo que representó aproximadamente 370 000 hombres de diferentes países, también se encontró una relación inversa entre las concentraciones sanguíneas de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata, en este caso en todos los pacientes del estudio y no solo en el subgrupo de fumadores.[11] En este análisis no se observó relación con las concentraciones de tocoferol γ. El riesgo de cáncer de próstata se redujo en 21 % por cada 25 mg/l de aumento en las concentraciones sanguíneas de tocoferol α.

En el North Carolina-Louisiana Prostate Cancer Project se investigaron las diferencias de raza y ubicación geográfica en relación con la agresividad del cáncer de próstata.[12] Se estudiaron los efectos del consumo alimentario de tocoferoles, la administración de complementos de vitamina E y los biomarcadores de tocoferol en el tejido graso. En 1023 hombres estadounidenses de ascendencia africana y 1079 hombres blancos participantes del estudio que tenían cáncer de próstata nuevo, se observaron relaciones inversas entre las fuentes alimentarias de tocoferol y la agresividad del cáncer de próstata; estas diferencias fueron estadísticamente significativas en los hombres blancos pero no en los hombres estadounidenses de ascendencia africana.

Estudios de intervención

En el Physicians’ Health Study II se investigó si la vitamina C o la vitamina E prevenían el cáncer de próstata y otros tipos de cáncer en hombres. Se aleatorizó a los participantes del estudio para recibir suplementos de vitamina E (400 UI de tocoferol α sintético en días alternos) y vitamina C (500 mg de ácido ascórbico sintético a diario) y, luego, se realizaron controles durante un promedio de 8 años. Las tasas globales de cáncer de próstata fueron muy similares en los grupos de suplementos de vitamina E y placebo, lo que indica que la vitamina E no previene el cáncer de próstata. Además, en estos participantes la vitamina E no afectó la mortalidad ni el cáncer total.[13]

Aunque no se diseñó principalmente con este objetivo, el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study ha sido un recurso para los investigadores que estudian el cáncer de próstata y la vitamina E.[14] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento prolongado en participantes del estudio ATBC. Se evaluaron las concentraciones plasmáticas iniciales de tocoferol α y el aporte alimentario de vitamina E en los participantes y se realizaron controles durante un máximo de 19 años. En los resultados se indica que aunque no se encontró relación entre las concentraciones alimentarias de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata, las concentraciones séricas más altas de tocoferol α se podrían relacionar con disminución del riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado.[15] En un estudio de 2009, se analizaron y se sometieron a genotipificación las muestras de sangre obtenidas de los participantes del estudio ATBC. En los resultados se observó que las variaciones genéticas en los genes TTPA y SEC14L2 se relacionan con el tocoferol α sérico pero no afectan directamente el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, en los resultados se indicó que los polimorfismos en SEC14L2 pueden influir sobre el efecto de la administración de complementos de tocoferol α en el riesgo de cáncer de próstata.[16] En un estudio, que también se centró en el estudio ATBC, se investigó si las concentraciones de tocoferol α afectaban el tiempo de supervivencia de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata. Se evaluaron las concentraciones de tocoferol α sérico al inicio y tres años después. Las concentraciones más altas de tocoferol α, tanto al inicio como a los tres años, se relacionaron con mejora de la supervivencia del cáncer de próstata.[17]

En un estudio de 2011, se investigó la relación entre las concentraciones séricas de tocoferoles α y γ además del riesgo de cáncer de próstata de los participantes del Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). CARET fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo en el que se investigó si la administración diaria de suplementos de betacaroteno y palmitato de retinol podría disminuir el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores empedernidos y en los trabajadores expuestos al (amianto). En los resultados se indicó que en los fumadores activos las concentraciones séricas más altas de tocoferol α y γ se relacionaron con un menor riesgo de cáncer de próstata agresivo. Además, en los resultados se indicó que podría existir una interacción entre el genotipo G-463A de la mieloperoxidasa (MPO), la concentración sérica de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata. Se relacionaron genotipos específicos con el aumento del riesgo de cáncer de próstata en los participantes con las concentraciones séricas más bajas de tocoferol α, mientras que estos mismos genotipos con concentraciones más altas de tocoferol α se relacionaron con la disminución del riesgo de cáncer de próstata.[18]

Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

A partir de los resultados de estudios anteriores,[14,19] los NIH iniciaron, en el 2011, un gran ensayo clínico multicéntrico denominado SELECT, con el fin de estudiar los efectos de selenio y vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata. SELECT fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de base poblacional.[20] Se aleatorizó a más de 35 000 hombres de 50 años, o más, en más de 400 centros de estudio de los Estados Unidos, Canadá y Puerto Rico para recibir a diario vitamina E (acetato de tocoferol α holo-rac, 400 UI cada día) con un placebo, selenio (L-selenometionina, 200 µg, cada día) con un placebo, vitamina E con selenio o dos placebos durante 7 a 12 años. El criterio principal de valoración del ensayo clínico fue la incidencia de cáncer de próstata.[20]

Los resultados iniciales de SELECT se publicaron en 2009. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de próstata entre los cuatro grupos. En el grupo de vitamina E sola, el aumento en las tasas de cáncer de próstata no fue significativo (P = 0,06); en el grupo de selenio solo, se observó un aumento en la incidencia de diabetes mellitus que no fue significativo (P = 0,16). A partir de estos resultados, el comité de datos y control de la seguridad recomendó que los participantes suspendieran el consumo de los suplementos del estudio.[21]

Los resultados actualizados se publicaron en 2011. Cuando se comparó con placebo, la tasa de detección del cáncer de próstata fue significativamente mayor en el grupo de vitamina E sola (P = 0,008), lo que representó un aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata. La incidencia de cáncer de próstata también fue mayor en los hombres que tomaron selenio que en los hombres que tomaron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[22]

Se midieron las concentraciones de selenio en las uñas de los pies en dos estudios de caso-cohorte de un subgrupo de participantes de SELECT. La administración de suplementos de vitamina E (sola) no tuvo efecto en los hombres con mayor dotación de selenio al inicio, pero este tratamiento incrementó el riesgo de cáncer de próstata total (63 %; P = 0,02), de grado bajo (46 %; P = 0,09) y grado alto (111 %; P = 0,008) en los hombres con la menor dotación de selenio al inicio. Los autores concluyeron que los hombres mayores de 55 años deben evitar el consumo de suplementos con vitamina E o selenio en dosis que excedan las recomendaciones alimentarias.[23] En un análisis de casos-cohorte de 1434 hombres en el SELECT que se sometieron al análisis de los polimorfismos de un solo nucleótido en 21 genes, los investigadores hallaron fundamentos para la hipótesis de que las variantes genéticas de los genes que participan en el metabolismo y el transporte del selenio y la vitamina E podrían influir en el riesgo del cáncer de próstata general o de grado alto, y que la complementación con selenio o vitamina E podrían modificar la respuesta de cada persona frente a estos riesgos.[24]

La dosis y forma de la vitamina E utilizada en SELECT pudo afectar los resultados. Según los resultados del estudio ATBC, se decidió que el acetato de tocoferol α holo-rac sería la forma de vitamina E utilizada en SELECT. La dosis utilizada en SELECT (400 UI) fue mayor que la del estudio ATBC. Los investigadores del SELECT optaron por la dosis más alta debido a que era la que se encontraba en los suplementos de vitaminas, además existían pruebas de los beneficios de las dosis altas (incluso de una disminución en la enfermedad de Alzheimer y la degeneración macular relacionada con la edad) y se creía que una dosis mayor protegería más contra el cáncer de próstata que una dosis menor.[25] Después de los resultados del SELECT, se conjeturó que las concentraciones elevadas de tocoferol α podrían afectar las concentraciones de tocoferol γ, otra forma de vitamina E que podría tener efectos de quimioprevención.[26] Otra diferencia importante entre los estudios ATBC y SELECT que podría explicar los resultados fue el tabaquismo como una categoría de los participantes del estudio. Los participantes del estudio ATBC eran fumadores, mientras que 7,5 % de los participantes de SELECT consumían productos de tabaco.[27]

Ensayos clínicos en curso

Consulte, en la lista de ensayos clínicos sobre cáncer del NCI, los ensayos clínicos de MCA sobre vitamina E para los que se están inscribiendo pacientes. Esta información solo está disponible en inglés.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Efectos adversos

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos consideró a los tocoferoles α como sustancias generalmente reconocidas como inocuas.[28]

En el Physicians’ Health Study II, no se notificaron efectos adversos significativos en cuanto a síntomas del tubo gastrointestinal, fatiga, somnolencia, exantema o cambio de color en la piel, o migraña. No obstante, los participantes que tomaron vitamina E (400 UI de tocoferol α, interdiario) presentaron más accidentes cerebrovasculares hemorrágicos que los participantes que tomaron placebo.[13] En el estudio ATBC también se observó un aumento en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en los participantes del grupo de vitamina E (50 mg de tocoferol α).[14]

En el informe inicial de los resultados de SELECT, no se encontraron diferencias significativas en las incidencias de efectos adversos menos graves (por ejemplo, alopecia, dermatitis y nauseas) de los grupos que recibieron vitamina E (400 UI de acetato de tocoferol α holo-rac diario) y los de otros grupos de tratamiento.[21] En el análisis de seguimiento de los participantes de SELECT se encontró aumento del riesgo de cáncer de próstata en los hombres del grupo de vitamina E sola.[22]

Bibliografía
  1. Pekmezci D: Vitamin E and immunity. Vitam Horm 86: 179-215, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Crispen PL, Uzzo RG, Golovine K, et al.: Vitamin E succinate inhibits NF-kappaB and prevents the development of a metastatic phenotype in prostate cancer cells: implications for chemoprevention. Prostate 67 (6): 582-90, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Ni J, Yeh S: The roles of alpha-vitamin E and its analogues in prostate cancer. Vitam Horm 76: 493-518, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Mustacich DJ, Bruno RS, Traber MG: Vitamin E. Vitam Horm 76: 1-21, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Traber MG: Vitamin E. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 841-50.
  6. Wright ME, Weinstein SJ, Lawson KA, et al.: Supplemental and dietary vitamin E intakes and risk of prostate cancer in a large prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (6): 1128-35, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Adaramoye OA, Akinloye O, Olatunji IK: Trace elements and vitamin E status in Nigerian patients with prostate cancer. Afr Health Sci 10 (1): 2-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Wen XQ, Li XJ, Su ZL, et al.: Reduced expression of alpha-tocopherol-associated protein is associated with tumor cell proliferation and the increased risk of prostate cancer recurrence. Asian J Androl 9 (2): 206-12, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Mondul AM, Rohrmann S, Menke A, et al.: Association of serum α-tocopherol with sex steroid hormones and interactions with smoking: implications for prostate cancer risk. Cancer Causes Control 22 (6): 827-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Weinstein SJ, Peters U, Ahn J, et al.: Serum α-tocopherol and γ-tocopherol concentrations and prostate cancer risk in the PLCO Screening Trial: a nested case-control study. PLoS One 7 (7): e40204, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Cui R, Liu ZQ, Xu Q: Blood α-tocopherol, γ-tocopherol levels and risk of prostate cancer: a meta-analysis of prospective studies. PLoS One 9 (3): e93044, 2014. [PUBMED Abstract]
  12. Antwi SO, Steck SE, Su LJ, et al.: Dietary, supplement, and adipose tissue tocopherol levels in relation to prostate cancer aggressiveness among African and European Americans: The North Carolina-Louisiana Prostate Cancer Project (PCaP). Prostate 75 (13): 1419-35, 2015. [PUBMED Abstract]
  13. Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, et al.: Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 301 (1): 52-62, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994. [PUBMED Abstract]
  15. Weinstein SJ, Wright ME, Lawson KA, et al.: Serum and dietary vitamin E in relation to prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (6): 1253-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Wright ME, Peters U, Gunter MJ, et al.: Association of variants in two vitamin e transport genes with circulating vitamin e concentrations and prostate cancer risk. Cancer Res 69 (4): 1429-38, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Watters JL, Gail MH, Weinstein SJ, et al.: Associations between alpha-tocopherol, beta-carotene, and retinol and prostate cancer survival. Cancer Res 69 (9): 3833-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Cheng TY, Barnett MJ, Kristal AR, et al.: Genetic variation in myeloperoxidase modifies the association of serum α-tocopherol with aggressive prostate cancer among current smokers. J Nutr 141 (9): 1731-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, et al.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276 (24): 1957-63, 1996. [PUBMED Abstract]
  20. Klein EA: Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Ann N Y Acad Sci 1031: 234-41, 2004. [PUBMED Abstract]
  21. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301 (1): 39-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  22. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al.: Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 306 (14): 1549-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, et al.: Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin e supplementation on prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 106 (3): djt456, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Chan JM, Darke AK, Penney KL, et al.: Selenium- or Vitamin E-Related Gene Variants, Interaction with Supplementation, and Risk of High-Grade Prostate Cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (7): 1050-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  25. Lippman SM, Goodman PJ, Klein EA, et al.: Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). J Natl Cancer Inst 97 (2): 94-102, 2005. [PUBMED Abstract]
  26. Ledesma MC, Jung-Hynes B, Schmit TL, et al.: Selenium and vitamin E for prostate cancer: post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status. Mol Med 17 (1-2): 134-43, 2011 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  27. Dunn BK, Richmond ES, Minasian LM, et al.: A nutrient approach to prostate cancer prevention: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Nutr Cancer 62 (7): 896-918, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Select Committee on GRAS Substances (SCOGS) Opinion: alpha-Tocopherols. Silver Spring, Md: Food and Drug Administration, 2013. Available online. Last accessed April 7, 2017.

Tratamientos multicomponentes

Pomi-T (granada, té verde, brócoli y cúrcuma)

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se aleatorizó a 199 hombres con cáncer de próstata localizado para recibir un suplemento alimentario, Pomi-T o placebo (2:1) durante 6 meses.[1] El Pomi-T contenía granada entera pulverizada, brócoli pulverizado y cúrcuma pulverizada, 100 mg de cada uno; y 20 mg de extracto de té verde (equivalente a 100 mg de té). Los ingredientes herbarios en este complemento eran materiales de plantas crudos, secos y en polvo plantas que no estaban estandarizados químicamente. La estandarización química se realiza ampliamente en extractos herbarios como medio para mejorar la reproducibilidad de los estudios con suplementos alimentarios a base de hierbas mediante análisis químico cualitativo y cuantitativo. No se presentaron diferencias significativas en la edad o el puntaje de Gleason entre los grupos. Un 40 % de los pacientes presentó concentraciones en aumento del antígeno prostático específico (PSA) después de la terapia local y 60 % estaban en vigilancia activa (terapia prelocal). En el estudio se encontró un aumento de 14,7 % en la mediana del PSA después de 6 meses en el grupo del Pomi-T en comparación con un aumento de 78,5 % en la mediana del PSA en el grupo de placebo. Se toleró bien el suplemento sin que se presentaran aumentos significativos en los fenómenos adversos en comparación con el placebo; aunque se observó una tendencia de aumento de la flatulencia y la diarrea en el grupo bajo suplementos.

Hay diferencias importantes entre la estandarización y preparación de la granada. Aunque, por lo general, la fruta seca pulverizada se encuentra en los mercados, una cantidad equitativa del extracto del fruto del granado tiene un contenido mucho más alto de polifenoles, que son los constituyentes bioactivos que pueden utilizarse en la estandarización química de las preparaciones.

Licopeno, selenio y té verde

En un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble se administró un suplemento con licopeno (35 mg), selenio (55 µg) y catequinas de té verde (600 mg) durante 6 meses a hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) o con proliferación microacinar atípica, se observó una incidencia más alta de cáncer de próstata en la biopsia posterior de los hombres que recibieron el suplemento. Aunque la tasa prevista (o de referencia histórica) de evolución al cáncer de próstata es inferior a 20 % (incluso al año), más de 25,5 % de esta población de hombres recibieron un diagnóstico de cáncer de próstata a los 6 meses, que tal vez se deba a un muestreo insuficiente y posibles cánceres no identificados al medir los valores iniciales. El porcentaje alto de biopsias que dieron positivas plantea inquietudes respecto a los cánceres no identificados durante la biopsia inicial de referencia y, por ende, exige la realización de más estudios.[2]

Licopeno y otros componentes

En un estudio que asignó de forma aleatoria a 79 hombres a una intervención nutricional antes de la prostatectomía para el consumo diario de productos de tomate con 30 mg de licopeno; productos de tomate con selenio, ácidos grasos omega-3, isoflavonas de soja, jugo de uva/granada y té verde/negro; o una alimentación controlada durante 3 semanas.[3] No hubo diferencias en los valores del PSA entre los grupos de intervención y los grupos de control. No obstante, en un análisis de exploración posterior se hallaron valores del PSA más bajos en los hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio que consumieron productos de tomate y en los hombres con el mayor aumento en la concentración de licopeno.

Zyflamend

Aspectos generales

  • Zyflamend es un suplemento alimentario que contiene líquido superior al umbral crítico (CO2) y extractos hidroalcohólicos suspendidos en aceite de oliva de las siguientes hierbas: romero, cúrcuma, jengibre, albahaca sagrada, té verde, Fallopia japónica, Coptis chinensis, agracejo (bérberis), orégano y Scutellaria baicalensis.
  • Los componentes individuales de Zyflamend tienen propiedades antiinflamatorias y posiblemente anticancerígenas.
  • En varios estudios preclínicos, se observó que Zyflamend impide la expresión de ciertos genes que participan en la respuesta inflamatoria y en la evolución del cáncer, como los de la cicloxigenasa 1 (COX-1), COX-2, 5-lipooxigenasa (5-LOX) y 12-LOX.
  • En otros estudios preclínicos, se observó actividad anticancerosa de Zyflamend como sustancia única, y aumento de la supresión del cáncer cuando se administra con fármacos quimioterapéuticos y hormonales.
  • En los resultados de un estudio de fase I de Zyflamend se indica que el consumo de estos suplementos no se relaciona con toxicidad o efectos adversos graves.

Información general y antecedentes

Zyflamend es un suplemento alimentario que contiene líquido superior al umbral crítico (CO2) y extractos hidroalcohólicos suspendidos en aceite de oliva de las siguientes hierbas:

  • Romero (Rosmarinus officinalis L.).
  • Cúrcuma (Curcuma longa L.).
  • Jengibre (Zingiber officinale Roscoe).
  • Albahaca sagrada (Ocimum sanctum L.).
  • Té verde (Camellia sinensis [L.] Kuntze).
  • Hu zhang Fallopia japónica (Polygonum cuspidatum Siebold & Zucc.
  • Fibra de oro china Coptis chinensis Franch.).
  • Agracejo (Berberis vulgaris L.).
  • Orégano (Origanum vulgare L.).
  • Escutelaria asiática (Scutellaria baicalensis Georgi).

Los componentes individuales de Zyflamend tienen propiedades antiinflamatorias y, posiblemente, anticancerígenas. Por ejemplo, en los resultados de un estudio de 2011 se indicó que Zyflamend puede inhibir la multiplicación de células de melanoma.[4]

Se ha observado que el extracto de Zyflamend tiene efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de la actividad de la cicloxigenasa (COX). Las COX son enzimas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas, que se piensa que cumplen una función en la formación tumoral y en las metástasis. Una enzima tipo COX, la COX-2, se activa durante situaciones de enfermedad crónica, como el cáncer.[5]

Se desconocen los mecanismos antitumorogénicos de la actividad de Zyflamend, pero según un estudio, Zyflamend puede impedir la activación del factor nuclear Kappa B (NF-κB) (un factor de transcripción nuclear que participa en la tumorogénesis) y de los productos de los genes regulados por NF-κB.[6]

Estudios preclínicos o con animales

Estudio in vitro

En estudio publicado en 2012, se trató con Zyflamend a células de cáncer de próstata humano in vitro. Las células tratadas con los suplementos en concentraciones que oscilaron entre 0,06 a 0,5 μl /ml presentaron disminuciones dependientes de la dosis en los grados de expresión del receptor androgénico y del PSA, en comparación con las células tratadas con el vehículo de control: dimetil sulfóxido. Se observó que las células cancerosas de la próstata tratadas con la combinación de Zyflamend (0,06 μl/ml) y bicalutamida (25 μM), un inhibidor del receptor androgénico, presentaron disminución en la multiplicación celular, la expresión del PSA y la expresión de una proteína antiapoptótica, en comparación con las células tratadas con Zyflamend o bicalutamida solos.[7]

Aunque se ha observado que los componentes individuales de Zyflamend afectan la actividad de la COX, en un estudio se investigaron los efectos del medicamento sobre la expresión de COX-1 y COX-2 en células cancerosas de próstata. En los resultados se describió que Zyflamend, en concentraciones de 0,9 μl/ml, inhibe la expresión tanto de COX-1 como de COX-2. Se observó un grado de inhibición de la COX-2 con la concentración de 0,45 μl/ml, pero este grado de inhibición se redujo en 50 %. Zyflamend en concentración de 0,1 μl/ml inhibió eficazmente la multiplicación de las células cancerosas de próstata y aumentó las concentraciones de caspasa-3, una enzima proapoptótica. Sin embargo, en otro experimento separado se indicó que las células cancerosas de próstata utilizadas en el estudio (células LNCaP, que son sensibles a los andrógenos) no expresan concentraciones altas de COX-2, lo que indica que los efectos de Zyflamend sobre las células cancerosas de próstata podrían deberse a un mecanismo independiente de la COX.[5]

Las isoenzimas de la lipooxigenasa, 5-LOX y 12-LOX, también son proteínas relacionadas con la inflamación y el crecimiento tumoral. En un estudio de 2007, se investigaron los efectos de Zyflamend sobre la expresión de 5-LOX y 12-LOX. En los resultados se indicó Zyflamend en concentraciones de 0,25 μl/ml a 2 μl/ml produce disminución en la expresión de 5-LOX y 12-LOX en células cancerosas de próstata PC3 (células con potencial metastásico elevado). El suplemento también inhibió la proliferación celular y produjo apoptosis. Además, el tratamiento con Zyflamend produjo disminución en la fosforilación de Rb (las proteínas RB controlan los genes relacionados con la regulación del ciclo celular). Estos resultados permiten indicar que Zyflamend puede inhibir la proliferación de células cancerosas de próstata mediante mecanismos diversos.[8]

En un estudio de 2011, se trató a células cancerosas de próstata con Zyflamend (200 µg /ml). Después de 48 horas de tratamiento, se observó una disminución estadísticamente significativa en la multiplicación celular de las células tratadas con Zyflamend en comparación con las células de control (P < 0,005). En otro experimento se trató a células cancerosas de próstata con factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1; 0–100 ng /ml) solo o en combinación con Zyflamend (200 µg/ml). Las células tratadas con IGF-1 solo presentaron aumentos estadísticamente significativos y dependientes de la dosis en la proliferación celular, mientras que las células tratadas con ambos, IGF-1 y Zyflamend, presentaron disminuciones significativas en la proliferación celular. También se observó que Zyflamend disminuyó las concentraciones celulares del receptor de IGF-1 y del receptor androgénico en las células cancerosas de próstata.[9] En una investigación de 2014 del mismo grupo, se encontró que Zyflamend inhibió la expresión de las histonas deacetilasas (HDAC) clase I y II y aumentó su objetivo posterior: el gen supresor p21.[10] También se evaluaron extractos de los componentes individuales de los 10 elementos botánicos de Zyflamend en un esfuerzo por identificar cuales componentes contribuyen más a la inhibición de la expresión de HDAC. Coptis chinensis y Scutellaria baicalensis parecen ser los que más contribuyen al efecto general de Zyflamend en la expresión de HDAC.

Estudios con animales

Estudios de animales y de laboratorio descritos en 2012 permitieron pruebas adicionales de que Zyflamend promueve la apoptosis de células cancerosas.[11] Se observó que el tratamiento con Zyflamend in vitro de líneas celulares de carcinoma colorrectal humano produjo disminución en la expresión de proteínas antiapoptóticas, aumento en la expresión de Bax (un proteína proapoptótica), y aumento en la expresión del receptor de muerte 5 (DR5), un receptor importante en la apoptosis. Además, cuando se implantaron células de cáncer de páncreas a ratones desnudos que, luego, fueron aleatorizados a recibir Zyflamend o control durante 4 semanas, se observaron reducciones significativas en las proteínas antiapoptóticas y aumentos significativos en la expresión de DR5 en las células tumorales de los ratones tratados con Zyflamend en comparación con las células tumorales de los animales bajo tratamiento de control.

En un estudio de 2011, también se implantaron células cancerosas de páncreas a ratones que, luego, recibieron tratamiento con gemcitabina o Zyflamend. El tratamiento combinado produjo una disminución significativamente mayor en el crecimiento tumoral que el tratamiento con gemcitabina o Zyflamend solos. En otros resultados de este estudio se indica que Zyflamend ejerce sus efectos mediante la sensibilización a la gemcitabina de los tumores de páncreas a través de la supresión de múltiples objetivos relacionados con la tumorogénesis.[12]

Estudios en humanos

Estudios de intervención

En un informe de caso, un paciente con NPIGA recibió Zyflamend 3 veces al día durante 18 meses. Zyflamend no afectó la concentración del PSA en el paciente, pero después de 18 meses, no se observó NPIGA, ni cáncer en la biopsia de la próstata con aguja gruesa.[13]

En un estudio de fase I de 2009, diseñado para evaluar la inocuidad y toxicidad, se asignó a pacientes con NPIGA a tomar Zyflamend (780 mg) 3 veces al día durante 18 meses, junto con mezclas de suplementos alimentarios (es decir, probióticos, multivitamínicos, extractos de té verde y blanco, Scutellaria baicalensis, ácido docosahexaenoico, albahaca sagrada y cúrcuma). Los pacientes toleraron bien el Zyflamend con suplementos alimentarios y no se presentaron episodios adversos graves. Después de 18 meses de tratamiento, 60 % de los participantes del estudio tenía solo tejido benigno de próstata en la biopsia, 26,7 % tenía NPIGA en uno de los cilindros de biopsia y 13,3 % tenía cáncer de próstata.[14]

Efectos adversos

Zyflamend fue bien tolerado en el ensayo clínico de 2009 descrito anteriormente. Se notificó pirosis leve en 9 de 23 participantes, pero se resolvió cuando consumieron los suplementos del estudio junto con alimentos. No se notificó toxicidad ni episodios adversos graves.[14]

Bibliografía
  1. Thomas R, Williams M, Sharma H, et al.: A double-blind, placebo-controlled randomised trial evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer--the U.K. NCRN Pomi-T study. Prostate Cancer Prostatic Dis 17 (2): 180-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Gontero P, Marra G, Soria F, et al.: A randomized double-blind placebo controlled phase I-II study on clinical and molecular effects of dietary supplements in men with precancerous prostatic lesions. Chemoprevention or "chemopromotion"? Prostate 75 (11): 1177-86, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Paur I, Lilleby W, Bøhn SK, et al.: Tomato-based randomized controlled trial in prostate cancer patients: Effect on PSA. Clin Nutr 36 (3): 672-679, 2017. [PUBMED Abstract]
  4. Ekmekcioglu S, Chattopadhyay C, Akar U, et al.: Zyflamend mediates therapeutic induction of autophagy to apoptosis in melanoma cells. Nutr Cancer 63 (6): 940-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Bemis DL, Capodice JL, Anastasiadis AG, et al.: Zyflamend, a unique herbal preparation with nonselective COX inhibitory activity, induces apoptosis of prostate cancer cells that lack COX-2 expression. Nutr Cancer 52 (2): 202-12, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Sandur SK, Ahn KS, Ichikawa H, et al.: Zyflamend, a polyherbal preparation, inhibits invasion, suppresses osteoclastogenesis, and potentiates apoptosis through down-regulation of NF-kappa B activation and NF-kappa B-regulated gene products. Nutr Cancer 57 (1): 78-87, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Yan J, Xie B, Capodice JL, et al.: Zyflamend inhibits the expression and function of androgen receptor and acts synergistically with bicalutimide to inhibit prostate cancer cell growth. Prostate 72 (3): 244-52, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Yang P, Cartwright C, Chan D, et al.: Zyflamend-mediated inhibition of human prostate cancer PC3 cell proliferation: effects on 12-LOX and Rb protein phosphorylation. Cancer Biol Ther 6 (2): 228-36, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Huang EC, Chen G, Baek SJ, et al.: Zyflamend reduces the expression of androgen receptor in a model of castrate-resistant prostate cancer. Nutr Cancer 63 (8): 1287-96, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Huang EC, Zhao Y, Chen G, et al.: Zyflamend, a polyherbal mixture, down regulates class I and class II histone deacetylases and increases p21 levels in castrate-resistant prostate cancer cells. BMC Complement Altern Med 14: 68, 2014. [PUBMED Abstract]
  11. Kim JH, Park B, Gupta SC, et al.: Zyflamend sensitizes tumor cells to TRAIL-induced apoptosis through up-regulation of death receptors and down-regulation of survival proteins: role of ROS-dependent CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein pathway. Antioxid Redox Signal 16 (5): 413-27, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Kunnumakkara AB, Sung B, Ravindran J, et al.: Zyflamend suppresses growth and sensitizes human pancreatic tumors to gemcitabine in an orthotopic mouse model through modulation of multiple targets. Int J Cancer 131 (3): E292-303, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Rafailov S, Cammack S, Stone BA, et al.: The role of Zyflamend, an herbal anti-inflammatory, as a potential chemopreventive agent against prostate cancer: a case report. Integr Cancer Ther 6 (1): 74-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Capodice JL, Gorroochurn P, Cammack AS, et al.: Zyflamend in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a phase I clinical trial. J Soc Integr Oncol 7 (2): 43-51, 2009. [PUBMED Abstract]

Otros suplementos para la salud de la próstata

Aspectos generales

Para la salud de la próstata se han comercializado múltiples suplementos alimentarios disponibles ampliamente. El ciruelo africano (Pygeum africanum) y el betasitosterol son dos suplementos relacionados que se han estudiado como posibles tratamientos para el cáncer de próstata.

Ciruelo africano (P. africanum)

P. africanum es un árbol de la familia de las Rosáceas que crece en zonas tropicales. Se encuentra en muchos países africanos como Kenia, Madagascar, Uganda y Nigeria. La corteza de P. africanum era usada por tribus africanas para tratar síntomas urinarios y dolor gástrico.[1] En el siglo XVIII, los viajeros europeos aprendieron de las tribus africanas que P. africanum se usaba para tratar las molestias vesicales y la “enfermedad del hombre viejo” (crecimiento prostático).

Desde 1969, los extractos de corteza de P. africanum han estado disponibles como medicamentos de receta en Europa y se han usado mucho para tratar la hiperplasia prostática benigna.[2,3] La corteza contiene varios compuestos como ácidos grasos saturados e insaturados, fitosteroles (por ejemplo, betasitosterol), triterpenoides pentacíclicos (por ejemplo, ácido oleanólico), alcoholes y carbohidratos. El extracto se obtiene por maceración y solubilización de la corteza en un solvente orgánico. Luego, se purifica el extracto del solvente.[1]

Dos compuestos de los extractos de P. africanum, ácido atrárico y n-butilbenceno-sulfonamida son inhibidores del receptor androgénico, según se señaló tanto en los estudios in vitro [4-6] como en los estudio in vivo [7] en animales. Cada uno de estos compuestos produce este efecto en concentraciones que son significativamente menores que las concentraciones que el antiandrógeno flutamida alcanza clínicamente.[8]

Betasitosterol

El betasitosterol forma parte de la familia de fitosteroles tipo fitoquímicos. Se encuentra en forma universal en las plantas. El Pygeum africanum, la palma enana africana (Serenoa repens) y algunas legumbres pueden contener concentraciones bastante elevadas. Como tipo de fitosterol (o esterol vegetal), el betasitosterol tiene una estructura semejante a la del colesterol. Los fitosteroles, como el betasitosterol, reducen la absorción del colesterol alimentario y, actualmente, se investiga su potencial para proteger contra las enfermedades cardiovasculares. La media de la concentración plasmática de betasitosterol en un grupo pequeño de voluntarios en Viena (Austria) fue 2,83 μg /ml (aproximadamente 7 μM).[9] Sin embargo, lo curioso es que una afección causada por mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8 del transportador tipo casete de unión al trifosfato de adenosina (ABC) produce una enfermedad heredada de almacenamiento de esteroles en la cual aumentan notablemente las concentraciones séricas de los fitosteroles como el sitosterol, lo que a su vez ocasiona aterosclerosis prematura y xantomas grandes.[10]

Los investigadores también señalaron que los fitosteroles podrían tener propiedades anticancerígenas, pero se desconoce el mecanismo exacto.[11] Los fitosteroles pueden producir efectos antitumorales al actuar sobre los sistemas inmunitario y endocrino, o por acción selectiva sobre los ciclos celulares y sobre la inducción de la apoptosis en células tumorales.[12]

Se observó que el betasitosterol en concentraciones muy altas (es decir, 16 mM o 6,64 mg /ml) produce inhibición significativa de la multiplicación de las células cancerosas PC-3 de la próstata e inducción de la apoptosis.[13,14] El betasitosterol tiene muy poca biodisponibilidad, se calcula que se absorbe 0,41 % del betasitosterol de los alimentos y que las concentraciones sanguíneas circulantes son de unos 3 a 9 μg/ml en las personas que consumen cantidades normales o altas de alimentos de origen vegetal (alrededor de 1000 veces menor a la concentración utilizada en el estudio).[9,15] Se relacionan con estos efectos una disminución en las concentraciones de los reguladores del ciclo celular p21 y p27 en las células cancerosas y un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno.

Bibliografía
  1. Brackman FG, Edgar A, Coates PM: Pygeum. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 650-5.
  2. Ishani A, MacDonald R, Nelson D, et al.: Pygeum africanum for the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med 109 (8): 654-64, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Levin RM, Das AK: A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens. Urol Res 28 (3): 201-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Papaioannou M, Schleich S, Prade I, et al.: The natural compound atraric acid is an antagonist of the human androgen receptor inhibiting cellular invasiveness and prostate cancer cell growth. J Cell Mol Med 13 (8B): 2210-23, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Papaioannou M, Schleich S, Roell D, et al.: NBBS isolated from Pygeum africanum bark exhibits androgen antagonistic activity, inhibits AR nuclear translocation and prostate cancer cell growth. Invest New Drugs 28 (6): 729-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Schleich S, Papaioannou M, Baniahmad A, et al.: Extracts from Pygeum africanum and other ethnobotanical species with antiandrogenic activity. Planta Med 72 (9): 807-13, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Shenouda NS, Sakla MS, Newton LG, et al.: Phytosterol Pygeum africanum regulates prostate cancer in vitro and in vivo. Endocrine 31 (1): 72-81, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VC, et al.: Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. J Med Chem 48 (8): 2972-84, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Duchateau G, Cochrane B, Windebank S, et al.: Absolute oral bioavailability and metabolic turnover of β-sitosterol in healthy subjects. Drug Metab Dispos 40 (10): 2026-30, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Tsubakio-Yamamoto K, Nishida M, Nakagawa-Toyama Y, et al.: Current therapy for patients with sitosterolemia--effect of ezetimibe on plant sterol metabolism. J Atheroscler Thromb 17 (9): 891-900, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Awad AB, Fink CS: Phytosterols as anticancer dietary components: evidence and mechanism of action. J Nutr 130 (9): 2127-30, 2000. [PUBMED Abstract]
  12. Bradford PG, Awad AB: Phytosterols as anticancer compounds. Mol Nutr Food Res 51 (2): 161-70, 2007. [PUBMED Abstract]
  13. Awad AB, Burr AT, Fink CS: Effect of resveratrol and beta-sitosterol in combination on reactive oxygen species and prostaglandin release by PC-3 cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 72 (3): 219-26, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Scholtysek C, Krukiewicz AA, Alonso JL, et al.: Characterizing components of the Saw Palmetto Berry Extract (SPBE) on prostate cancer cell growth and traction. Biochem Biophys Res Commun 379 (3): 795-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Muti P, Awad AB, Schünemann H, et al.: A plant food-based diet modifies the serum beta-sitosterol concentration in hyperandrogenic postmenopausal women. J Nutr 133 (12): 4252-5, 2003. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (04/28/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Licopeno

Esta sección fue objeto de revisión amplia e integral.

Tratamientos multicomponentes

Se añadió Licopeno, selenio y té verde como subsección nueva.

Se añadió Licopeno y otros componentes como subsección nueva.

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Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios son:

  • Donald I. Abrams, MD (UCSF Osher Center for Integrative Medicine)
  • Nagi B. Kumar, PhD, RD, FADA (Fellow of the American Dietetic Association)
  • Channing J Paller, MD (Johns Hopkins Hospital)
  • Jeffrey D. White, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® . PDQ Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/mca/pro/prostata-suplementos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

La información en estos sumarios no se debe utilizar como base para determinar reembolsos por parte de las aseguradoras. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 28 de abril de 2017

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.