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Enhertu mejora la supervivencia al cáncer de seno (mama) metastásico con concentraciones bajas de HER2

, por el Equipo del NCI

Enhertu se une a la proteína HER2 (verde claro) en las células tumorales y luego entra a la célula. Allí, la porción de deruxtecán del medicamento (amarillo) se libera y destruye la célula.

Fuente: Int J Mol Sci. Abril 2021 DOI: 10.3390/ijms22094774. CC BY 4.0.

ACTUALIZACIÓN: El 5 de agosto de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el trastuzumab deruxtecán (Enhertu) para el tratamiento del cáncer de seno (mama) con concentraciones bajas de HER2 inoperable o que se metastatizó (diseminó) a otras partes del cuerpo. 

Para recibir el trastuzumab deruxtecán, se debe cumplir uno de los siguientes requisitos:

  • La persona recibió una quimioterapia anterior para el cáncer de mama metastásico
  • La persona recibió quimioterapia después de una cirugía pero el cáncer regresó a los 6 meses o antes

La FDA tomó esta decisión a partir de los resultados del estudio clínico DESTINY-Breast04, que se describen en el artículo a continuación.

Los resultados de un estudio clínico nuevo podrían dar inicio a la creación de tratamientos más eficaces para cerca de la mitad de las personas con cáncer de seno (mama) metastásico cuyos tumores no tienen concentraciones altas de la proteína HER2. Hasta ahora, había pocas opciones de tratamiento.

En el estudio, las personas con cáncer de mama metastásico que recibieron terapia dirigida a HER2 con trastuzumab deruxtecán (Enhertu), vivieron casi el doble de tiempo sin que el cáncer se diseminara y, en general, vivieron 6 meses más que quienes recibieron quimioterapia estándar. Todos los pacientes del estudio tenían tumores clasificados con “concentración baja de HER2” y se habían tratado antes con por lo menos otro medicamento para el cáncer de mama metastásico.

Hasta ahora, se había observado que los medicamentos dirigidos a HER2 solo beneficiaban a las personas con cáncer de mama cuyos tumores producen concentraciones altas de HER2, que se conoce como cáncer de mama positivo para HER2.  Pero apenas del 15 % al 20 % de las personas con cáncer de mama tienen tumores positivos para HER2. El resto tiene concentraciones de HER2 no detectables o muy bajas. 

La doctora Jane Meisel del Instituto Oncológico Winship de la Universidad de Emory, que no participó en el estudio, dijo que lo que ahora se clasifica como cáncer de mama metastásico con concentraciones bajas de HER2 "tradicionalmente [ha sido] bastante difícil de tratar".

En una rueda de prensa durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2022, la doctora Meisel indicó que se espera que los hallazgos del estudio cambien la forma en que se trata el cáncer de mama metastásico con concentración baja de HER2 y sean "una gran victoria para nuestros pacientes".  Expresó que los hallazgos también "cambiarán por completo" la clasificación de los cánceres de mama en los pacientes con enfermedad metastásica.

La doctora Alexandra Zimmer de la División de Neoplasias Malignas en Mujeres del Centro de Investigación Oncológica del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que tampoco participó en el estudio, estuvo de acuerdo en que los hallazgos son importantes y ofrecen una nueva opción de tratamiento para las personas con cáncer de mama metastásico con HER2 bajo.

Sin embargo, la doctora Zimmer indicó que quedan algunas preguntas; por ejemplo, cómo se aplicarán los resultados a otros medicamentos dirigidos a HER2 que están disponibles ahora o lo estén en el futuro.

La directora del estudio, la doctora Shanu Modi, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, presentó los hallazgos el 5 de junio en la reunión anual de la ASCO en Chicago. 

En la reunión, la doctora Modi dijo que el trastuzumab deruxtecán, que también se conoce como T-DXd, "es la primera terapia dirigida a HER2 que demuestra una mejora clínica importante en la supervivencia general y sin progresión en quienes tienen cáncer de mama con concentración baja de HER-2, comparada con la quimioterapia estándar ".

Los oncólogos y los investigadores del cáncer que asistieron a la reunión estuvieron tan entusiasmados con los resultados, que se publicaron al mismo tiempo en la New England Journal of Medicine, que ovacionaron de pie a la doctora Modi.

El medicamento transporta la quimioterapia y la descarga en las células tumorales

El T-DXd, que se administra mediante infusión en una vena, es un tipo de medicamento conocido como conjugado anticuerpo-fármaco . Estos medicamentos se componen de un anticuerpo monoclonal, en este caso el trastuzumab, que se une químicamente con un medicamento quimioterapéutico que destruye las células, en este caso, el deruxtecán.

El componente de trastuzumab en T-DXd actúa como un dispositivo de búsqueda que ayuda al medicamento a liberar la carga de quimioterapia directamente en las células tumorales que tienen HER2 en su superficie. Luego, el conjugado anticuerpo-fármaco entra a la célula, donde se libera el medicamento quimioterapéutico que destruye la célula.

Además, una vez que se libera la porción quimioterapéutica del T-DXd también entra a las células tumorales vecinas y las destruye, aunque tengan poco o nada de HER2. La doctora Modi dijo que este "efecto por vecindad" único del T-DXd es una razón clave por la que el medicamento es eficaz contra los tumores con concentración baja de HER2, mientras que otros medicamentos que se dirigen a HER2 no lo son.

El T-DXd ya se aprobó para el tratamiento de adultos con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HER2 que recibieron antes otras terapias dirigidas a HER2, según los resultados del estudio clínico anterior, DESTINY-Breast03.

Asimismo, la doctora Modi indicó que hay otros conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2 en desarrollo que “parecen prometedores [para tratar el cáncer de mama con concentraciones bajas de HER2] en estudios de fase temprana”. 

Los participantes del estudio tenían cáncer de mama metastásico o inoperable

En el DESTINY-Breast04, se inscribieron 557 adultos que tenían cáncer de mama metastásico o inoperable con concentraciones bajas de HER2 y que se habían tratado antes con uno o dos tipos de quimioterapia. Casi el 90 % de los participantes tenían la enfermedad positiva para receptores hormonales, es decir,  los tumores tenían receptores para las hormonas estrógeno o progesterona. Daiichi Sankyo y AstraZeneca, que formularon el T-DXd, financiaron el estudio.

Dos tercios de los participantes se asignaron al azar para recibir T-DXd y el resto para recibir la quimioterapia elegida por su médico. El T-DXd se administró por vía intravenosa cada 3 semanas y se siguió a los pacientes durante una mediana de alrededor de 18 meses.

En el grupo que recibió T-DXd, la mediana de tiempo que las personas vivieron sin que el cáncer empeorara (lo que se conoce como supervivencia sin progresión) fue de alrededor de 10 meses, en comparación con 5 meses en el grupo de quimioterapia. Las personas que recibieron T-DXd sobrevivieron una mediana de 23,4 meses en general, mientras que las del grupo de quimioterapia sobrevivieron una mediana de 16,8 meses. 

Los números fueron similares cuando los investigadores observaron solo a los participantes del estudio que tenían la enfermedad con receptores hormonales.

Aunque el estudio no se diseñó centrado en las personas con cáncer de mama triple negativo (es decir, aquellas cuyos tumores no tienen receptores hormonales y tienen una concentración baja de HER2), las pruebas preliminares indican que se beneficiaron del uso de T-DXd. Solo el 10 % de los pacientes en DESTINY-Breast04 tenían esta forma de cáncer de mama muy maligna y difícil de tratar, y la doctora Zimmer dijo que "se necesitan más datos y, de manera ideal, un estudio clínico diseñado para responder a esta pregunta".

Seguimiento de inflamación pulmonar potencialmente grave

Las tasas de efectos secundarios observados en el tratamiento con T-DXd y quimioterapia fueron similares. Los efectos secundarios graves más comunes del T-DXd fueron la disminución en la cantidad de glóbulos rojos y blancos, y fatiga. 

Es posible que el T-DXd también cause un tipo potencialmente grave de inflamación pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial. En el estudio DESTINY-Breast04, hubo 45 personas en el grupo de T-DXd (alrededor del 12 %) que presentaron este efecto secundario y 3 de ellas murieron por esta causa. Por el contrario, solo una persona en el grupo de quimioterapia tuvo esta afección pulmonar y fue leve.

La doctora Modi señaló que los pacientes que reciben T-DXd se deben vigilar con cuidado y tratar de inmediato si tienen signos de inflamación pulmonar.

La doctora y oncóloga licenciada en medicina osteopática Patricia LoRusso del Centro Oncológico de Yale, que no participó en el estudio, explicó que como los oncólogos ya usan T-DXd para tratar a algunas mujeres con cáncer de mama, ahora son más conscientes de esta posible complicación y "saben mucho más sobre cómo diagnosticarla antes y cómo tratarla mejor".

Además, la doctora LoRusso dijo que estar al tanto de esta complicación permitió disminuir la tasa de enfermedad pulmonar intersticial grave observada en las personas tratadas con T-DXd desde que el medicamento se comenzó a usar hace unos años.

Se necesitan nuevos métodos para evaluar las concentraciones de HER2

Después de la presentación de la doctora Modi, la doctora LoRusso comentó formalmente que, debido a que se espera que en los próximos años haya más conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, "también debemos pensar en formas nuevas, más precisas y sensibles de medir las concentraciones de HER2 [en un tumor].

Señaló que un estudio reciente se descubrió que los patólogos no siempre estaban de acuerdo al diferenciar entre los cánceres de mama con concentraciones bajas de HER2 y los que no tienen HER2 cuando usaban pruebas inmunohistoquímicas. También dijo que los investigadores están formulando nuevas pruebas para detectar concentraciones más bajas de HER2, pero que aún no están listas para usar en la atención diaria de los pacientes.

La doctora Zimmer expresó que “necesitamos reevaluar cómo clasificamos el contenido de HER2 de los tumores en términos de [decidir] qué tratamiento ofrecer a los pacientes”. Añadió que todavía no se estableció la medición mínima en la nueva definición de "concentración baja de HER2".

También dijo que otros temas para futuros estudios incluyen determinar cómo el T-DXd se compara con otros medicamentos dirigidos que se usan para tratar los cánceres metastásicos con concentraciones bajas de HER2, como los que bloquean la actividad de las proteínas CDK4 y CDK6 en las células cancerosas. “Lo ideal es hacer estudios clínicos que sirvan para responder cuál es el mejor y aclarar en qué orden se deben ofrecer a los pacientes”.

Además, la doctora LoRusso indicó que "a pesar de las respuestas fenomenales [y duraderas] frente al T-DXd, el cáncer de mama metastásico al final progresa", y que es importante entender por qué los tumores dejan de responder.

En los estudios clínicos en curso se analiza si el T-DXd es un tratamiento eficaz del cáncer de mama en los estadios iniciales y si combinar el T-DXd con otros medicamentos es más eficaz que usarlo solo.

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