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La combinación de ribociclib y letrozol mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de seno (mama) avanzado

, por NCI Staff

Los inhibidores de CDK4 y CDK6 interrumpen el ciclo celular para evitar que las células cancerosas se multipliquen.

Los resultados actualizados de un estudio grande consolidaron más la función de los medicamentos llamados inhibidores de CDK4 y CDK6 en el tratamiento de las personas con la forma más común de cáncer de seno (mama) metastásico.

En el estudio clínico, llamado MONALEESA-2, las mujeres que recibieron tratamiento inicial para el cáncer de seno avanzado con el inhibidor de CDK4 y CDK6 ribociclib (Kisqali) y el inhibidor de hormonas letrozol (Femara) en general vivieron cerca de 1 año más que las mujeres tratadas solo con el letrozol

La mediana de supervivencia general fue de casi 64 meses en las pacientes tratadas con ambos medicamentos y de más de 51 meses en las pacientes que solo recibieron el letrozol. Todas las mujeres del estudio eran posmenopáusicas y tenían cáncer que era positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

“Esta es la mediana de supervivencia más prolongada que se notificó hasta la fecha en un estudio clínico de fase 3 de cáncer de seno avanzado”, comentó el investigador principal del estudio, el doctor Gabriel Hortobagyi, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. El doctor Hortobagyi presentó los resultados el 18 de septiembre en la conferencia de 2021 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).

Por otra parte, más de la mitad de las participantes del estudio que recibieron tratamiento con ribociclib y letrozol seguían vivas 5 años después de iniciar el tratamiento. Señaló que, esta es la primera vez que esto sucede en un estudio de personas con cáncer de seno avanzado.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ya aprobó el ribociclib como tratamiento inicial, o de primera línea (con un inhibidor de la aromatasa, como el letrozol) para mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado positivo para el receptor hormonal y negativo para HER2. Esa aprobación se basó en resultados anteriores del estudio MONALEESA-2 que indicaron que las pacientes tratadas con ribociclib y letrozol vivieron más tiempo sin que el cáncer empeorara (supervivencia sin progresión), en comparación con quienes fueron tratadas solo con el letrozol.

Otros dos inhibidores de CDK4 y CDK6, el palbociclib (Ibrance) y el abemaciclib (Verzenio), también se aprobaron para el tratamiento de personas con esta misma forma de cáncer de seno, ambos a partir de estudios clínicos grandes en los que se demostró que los medicamentos mejoraron la supervivencia sin progresión.

La combinación de un inhibidor de CDK4 y CDK6 con un medicamento inhibidor de hormonas es ahora el tratamiento estándar de primera línea para las mujeres posmenopáusicas con esta forma de cáncer de seno avanzado, explicó el doctor y licenciado en Medicina Stanley Lipkowitz, director de la División de Neoplasias Malignas en Mujeres en el Centro de Investigación Oncológica del NCI.

Ahora que se comprobó que el ribociclib prolonga la supervivencia general de las pacientes, “la pregunta es si debería ser el inhibidor de CDK4 y CDK6 preferido para la mayoría de estas pacientes”, comentó el doctor Lipkowitz.

Agregar inhibidores de CDK4 y CDK6 a la terapia endocrina

Como su nombre lo implica, los inhibidores de CDK4 y CDK6 funcionan al inhibir o bloquear la actividad de dos enzimas, la CDK4 y la CDK6, que ayudan a controlar la multiplicación celular. Ambas enzimas se encuentran con frecuencia en cantidades más altas de las normales en las células del cáncer de seno, sobre todo en las que producen demasiados receptores hormonales.

Por muchos años, el tratamiento de cáncer de seno avanzado, positivo para el receptor hormonal y negativo para HER2, se centraba en terapias que debilitaban la capacidad del estrógeno para estimular el cáncer, también llamada terapia endocrina. Esos tratamientos incluyen los inhibidores de la aromatasa, el tamoxifeno y el fulvestrant (Faslodex). 

Aunque estos tratamientos son muy eficaces, a la larga dejan de funcionar en la mayoría de las pacientes.

La aparición de los inhibidores de CDK4 y CDK6 a mediados de la década de 2010 cambió el panorama del tratamiento. Los estudios clínicos indicaron que la combinación de inhibidores de CDK4/6 con medicamentos inhibidores de estrógeno podía prolongar de forma considerable el tiempo en que los tumores de las pacientes se volvían resistentes al tratamiento, sin importar si eran posmenopáusicas.

En la actualidad, los oncólogos especializados en el tratamiento del cáncer de seno en general concuerdan en que los tres inhibidores de CDK4 y CDK6, que se toman como pastilla, tienen la misma eficacia. Sin embargo, hay varios factores que influyen en la decisión de los oncólogos sobre qué medicamento usar para cada paciente, comentó la doctora Melissa McShane, del Programa Oncológico de Cáncer de Seno en el Centro Oncológico Fox Chase. Los efectos secundarios son un factor importante.

Por ejemplo, la neutrocitopenia, una concentración baja de glóbulos blancos, es un efecto secundario común del ribociclib y el palbociclib, explicó la doctora McShane. La neutrocitopenia provoca episodios febriles y sarpullido, entre otros síntomas, y deja a las pacientes vulnerables a las infecciones. Por lo tanto, si las pacientes no pueden ir a un centro para hacerse pruebas de recuento sanguíneo con regularidad, los oncólogos les recetan el abemaciclib.

Sin embargo, es mucho más probable que el abemaciclib cause diarrea, que es un problema sobre todo para pacientes con ciertas afecciones médicas.

Así que, la selección de un inhibidor de CDK4/6, “en realidad, depende de la paciente”, comentó.

Para la mayoría de los médicos, una consideración clave al elegir el tratamiento es si este ayudará a prolongar la vida de las pacientes, indicó el doctor Howard A. “Skip” Burris, del Instituto Oncológico Sarah Cannon en Tennessee Oncology, e investigador en el estudio MONALEESA-2.

Y hasta ahora, añadió el doctor Burris, en ningún estudio clínico de estos medicamentos se había comprobado que prolongaban la vida de las pacientes.

La supervivencia más prolongada en pacientes con cáncer de seno avanzado

En el estudio MONALEESA-2, se inscribió a 668 participantes que se asignaron al azar para recibir un tratamiento inicial con ribociclib y letrozol o con un placebo y letrozol. Casi todas las participantes tenían al menos un tumor metastásico confirmado. Novartis, la compañía que fabrica el ribociclib, financió el estudio.

Las participantes siguieron tomando el tratamiento asignado hasta que el cáncer comenzó a empeorar, en cuyo momento la mayoría de ellas recibieron otros tratamientos en consulta con sus oncólogos, o hasta que tuvieron efectos secundarios que dificultaron mucho continuar con el tratamiento.

Los resultados del primer seguimiento del estudio indicaron que las participantes tratadas con el ribociclib y el letrozol vivieron considerablemente más tiempo sin que la enfermedad empeorara que quienes recibieron tratamiento solo con el letrozol. 

Con el seguimiento más largo, hubo una mejora de 12,5 meses en la mediana de supervivencia general, informó el doctor Hortobagyi en la conferencia de la ESMO. Además, el 52 % de las participantes en el grupo del ribociclib estaban vivas 5 años después de iniciar el tratamiento, en comparación con el 44 % de las participantes del grupo que recibió solo el letrozol.
 

Tratamiento Supervivencia sin progresión (mediana) Supervivencia general (mediana) Participantes del estudio que estaban vivas a los 5 años
Ribociclib y letrozole 25,3 meses 63,9 meses 52 %
Letrozole y placebo 16,0 meses 51,4 meses 44 %

Más de la mitad de las pacientes en el grupo del ribociclib siguieron tomando el medicamento por al menos 2 años, informó el doctor Hortobagyi.

Cuando el cáncer de la paciente comienza a empeorar durante el tratamiento inicial, a menudo recibe quimioterapia como parte de su siguiente línea de tratamiento. Sin embargo, el doctor Hortobagyi informó que en el estudio MONALEESA-2, las pacientes en el grupo del ribociclib lograron evitar la quimioterapia por 1 año o más que las del grupo que recibió solo el letrozol. 

Más de un tercio de las pacientes del grupo que recibió tratamiento solo con el letrozol, a la larga recibieron un inhibidor de CDK4 y CDK6 diferente, más a menudo el palbociclib, después de que el cáncer comenzó a empeorar.

El doctor Burris señaló que las pacientes tienden a tolerar muy bien los efectos secundarios del ribociclib. Aun así, en el estudio MONALEESA-2, cerca del 11 % de las participantes que tomaban el ribociclib dejaron de tomarlo en algún momento por los efectos secundarios, en comparación con cerca del 3 % de las participantes en el grupo que recibió solo el letrozol.

Una preocupación respecto a los inhibidores de CDK4 y CDK6 es que se asocia con el síndrome de QT largo, una afección del ritmo cardíaco. Menos del 5 % de las pacientes que tomaron el ribociclib tuvieron esta afección, informó el doctor Hortobagyi, y ninguna tuvo problemas clínicos relacionados con esta.

Comentó que, en general, muchos de los efectos secundarios que podrían ser graves, incluso la neutrocitopenia, no causaron síntomas y se “revirtieron por completo”.

Uso de los inhibidores de CDK4 y CDK6 como tratamiento de primera línea

Algunos oncólogos a menudo aún reservan los inhibidores de CDK4 y CDK6 como tratamiento de segunda línea para las pacientes con cáncer de seno avanzado, hasta que la enfermedad empeora mientras reciben las terapias inhibidoras de hormonas. Pero el doctor Burris espera que esta forma de pensar cambie ahora.

“No deberíamos ‘guardar’ estas terapias para después”, comentó el doctor Burris. “No importa qué [medicamento] se elija, los oncólogos deben ofrecer a las pacientes estos medicamentos como tratamiento de primera línea”.

No parece haber un consenso respecto a si los resultados actualizados de MONALEESA-2 significan que el ribociclib debería ser el tratamiento inicial preferido.

El doctor Burris señaló que se observaron mejoras similares en la supervivencia general con el ribociclib en otros dos estudios clínicos grandes que incluyeron a personas con cáncer de seno avanzado: MONALEESA-3 (en combinación con fulvestrant) y MONALEESA-7 (en pacientes premenopáusicas más jóvenes).

Al considerar su larga trayectoria en los estudios clínicos del ribociclib y la coherencia de los datos de supervivencia obtenidos en estos estudios, el doctor Burris comentó que tiende a favorecer este medicamento para tratar a muchas de sus pacientes.

Es probable que otros oncólogos consideren los resultados del estudio MONALEESA-2 como una confirmación de que cualquiera de los inhibidores de CDK4/6 son una buena opción, indicó la doctora McShane.

Se espera que pronto estén disponibles los datos de supervivencia general de estudios clínicos grandes del palbociclib y el abemaciclib como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado, positivo para el receptor hormonal y negativo para HER2 (llamados PALOMA-2 y MONARCH 3, respectivamente), comentó la doctora McShane. Ella espera que también demuestren una mejora en la supervivencia general con el inhibidor de CDK4/6.

Añadió que, de todos modos, los datos del estudio MONALEESA-2 son importantes. 

“Anticipábamos estos resultados y es emocionante verlos”, destacó la doctora McShane. “Se relacionan con lo que observamos en la vida real. Y las pacientes siempre piden números [de la supervivencia], y ahora se los podemos dar”.

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