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Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

Los tumores de encéfalo primarios, como los tumores teratoides rabdoides atípicos, son un grupo diverso de enfermedades que juntas constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los sumarios de tratamiento de los tumores cerebrales infantiles del PDQ se organizan, ante todo, de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Los tumores cerebrales se clasifican según sus características histológicas, pero los hallazgos de análisis inmunohistoquímicos, citogenéticos y genético moleculares, así como las mediciones de la actividad mitótica se utilizan cada vez más para diagnosticar y clasificar el tumor. La ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para obtener una descripción de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor encefálico, consultar Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) es un tumor raro, muy maligno desde el punto de vista clínico, que la mayoría de las veces afecta a niños de 3 años o menos, pero que también se presenta en niños de más edad y adultos. Alrededor de la mitad de los TTRA se forman en la fosa posterior.[3] La evaluación diagnóstica incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) del eje encefalomedular y un examen del líquido cefalorraquídeo lumbar. El TTRA se vinculó con mutaciones somáticas y de la línea germinal en SMARCB1 y, con menor frecuencia, en SMARCA4; ambos son genes supresores de tumores.[4] Por el momento, no se dispone de un tratamiento estándar para los niños con TTRA. Está en evaluación un tratamiento multimodal que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia.

Según la comprensión biológica actual, el TTRA forma parte de un grupo más amplio de tumores rabdoides. En este sumario, la expresión TTRA se refiere solo a los tumores del SNC; y el término tumor rabdoide contempla la posibilidad de que los tumores se formen en el SNC o fuera de este. A menos que se indique lo contrario en el texto, este sumario se refiere a los TTRA del SNC.

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Incidencia

Es difícil determinar la incidencia exacta de los TTRA del SNC, ya que este tumor es raro y recién se reconoció a partir de 1996.[5]

  • En dos estudios prospectivos realizados en América del Norte por el Children’s Cancer Group y el Pediatric Oncology Group con niños que tenían 3 años o menos en el momento del diagnóstico, la revisión retrospectiva reveló que casi el 10 % de los niños con tumores de encéfalo tenía TTRA.[6]
  • En un estudio realizado en Taiwán, se encontró que los TTRA representaban el 26 % de los tumores primitivos o embrionarios en niños menores de 3 años.[7]
  • En el Austrian Brain Tumor Registry (período de inscripción de pacientes, 1996–2006), se confirmó que los TTRA eran el sexto tumor cerebral más común en 311 niños recién diagnosticados (6,1 %); con una incidencia máxima durante los 2 primeros años de vida.[8]

Se desconoce la incidencia en pacientes de más edad. Sin embargo, en el Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry), 12 de 42 pacientes (29 %) tenían más de 36 meses en el momento del diagnóstico.[9]

Características anatómicas

AmpliarDibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo y la médula espinal.
Anatomía interna del encéfalo, se muestra la glándula pineal y la hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (se muestra el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del encéfalo. La tienda separa el cerebro del cerebelo. La región infratentorial (fosa posterior) se ubica en la parte inferior de la tienda, que contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo. La región supratentorial se ubica en la parte superior de la tienda y designa el área que contiene el cerebro.

Cuadro clínico inicial

El TTRA infantil es un tumor maligno desde el punto de vista clínico que se presenta sobre todo en niños menores de 3 años, pero que también se observa en niños de más edad y adultos.[10,11]

Cerca de la mitad de los TTRA surgen en la fosa posterior, aunque es posible que se presenten en cualquier parte del SNC.[3,6] Los tumores de la fosa posterior en ocasiones se forman en el ángulo pontocerebelar o más cerca de la línea media. También se ha observado compromiso de nervios craneales individuales.

Dado que un TTRA crece rápido, los pacientes suelen tener una evolución de síntomas progresivos bastante breve, medida en días o semanas. Los signos y síntomas dependen de la ubicación del tumor. Los pacientes jóvenes con tumores de la fosa posterior suelen presentar síntomas relacionados con hidrocefalia, como los siguientes:

  • Cefaleas en la madrugada.
  • Vómitos.
  • Letargo.
  • Aumento de la circunferencia de la cabeza.

En ocasiones también presentan ataxia o regresión de las habilidades motoras.

Los datos de un registro indican que hasta el 30 % de los pacientes tienen diseminación de la enfermedad.[9,12,13] La diseminación se produce, por lo general, a través de vías leptomeníngeas y deja semillas de metástasis en la columna vertebral y en otras áreas del encéfalo. Hasta un 35 % de los pacientes exhiben mutaciones en la línea germinal y quizás sean propensos a tener tumores sincrónicos multifocales. También hay pocos informes de pacientes con tumores rabdoides renales sincrónicos y TTRA del SNC.[14-17]

Evaluación diagnóstica

Todos los pacientes en quienes se sospecha un TTRA infantil se deben someter a IRM del encéfalo y la columna vertebral. A menos que esté contraindicado desde el punto de vista médico, se debe realizar una inspección del líquido cefalorraquídeo para evaluar si hay indicios de tumor. En ocasiones, también se somete a los pacientes a una ecografía renal para detectar tumores sincrónicos.

No se puede distinguir de manera confiable los TTRA de otros tumores de encéfalo malignos a partir de la historia clínica o la evaluación radiográfica solas. Es necesaria la cirugía para obtener tejido y confirmar el diagnóstico. La tinción inmunohistoquímica para determinar la pérdida de expresión de la proteína SMARCB1 también se usa para confirmar el diagnóstico.[18,19]

Pronóstico

Los factores pronósticos que afectan la supervivencia de pacientes con TTRA no están plenamente delineados.

Los siguientes son los factores conocidos que están relacionados con un desenlace adverso:

  • Mutación de la línea germinal.[20]
  • Edad menor de 2 años.[21]
  • Metástasis en el momento del diagnóstico.[21]
  • Resección subtotal.[22]
  • Subtipos moleculares de TTRA.[13,23]

La mayor parte de los datos publicados sobre los desenlaces de los pacientes con TTRA se obtuvieron en series pequeñas y son de carácter retrospectivo. En los estudios retrospectivos iniciales, se notificó una supervivencia promedio desde el diagnóstico de solo 12 meses aproximadamente.[5,6,10,22,24] En un informe retrospectivo, la supervivencia general (SG) a 2 años fue mejor en los pacientes que se sometieron a una resección macroscópica total que en aquellos con una resección subtotal. Sin embargo, el efecto de la radioterapia en la supervivencia fue menos claro en este estudio.[22]

Hay informes que dan cuenta de sobrevivientes a largo plazo.[25] En particular, se notificó una mejora de la supervivencia en aquellos que recibieron terapia multimodal intensiva.[12,16]

  • Los niños de 3 años y más con TTRA que recibieron irradiación craneoespinal después de la cirugía y quimioterapia de dosis altas con un alquilante tuvieron una mejor supervivencia en comparación con los pacientes menores de 3 años. En este informe, la incidencia de metástasis leptomeníngeas también fue más alta en los lactantes.[26]
  • En un estudio prospectivo de 25 niños con TTRA que recibieron terapia multimodal intensiva, incluso radioterapia y quimioterapia intratecal, la tasa notificada de supervivencia sin progresión a 2 años fue del 53 % y la tasa de SG fue del 70 %.[27]
  • En los pacientes del ensayo prospectivo ACNS0333 (NCT00653068), la tasa de supervivencia sin complicaciones a 4 años fue del 37 % y la tasa de SG a 4 años fue del 43 %.[28]
  • En la serie prospectiva del European Rhabdoid Registry (EU-RHAB), se observó que los pacientes de 1 año o más con una designación de subgrupo TTRA-tirosinasa (TYR) presentaron una tasa de SG a 5 años del 71 %, mientras que aquellos menores de 1 año con una designación diferente a la del subgrupo TYR tuvieron una tasa de supervivencia muy precaria.[13]
Bibliografía
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  2. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al.: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 131 (6): 803-20, 2016. [PUBMED Abstract]
  3. Dho YS, Kim SK, Cheon JE, et al.: Investigation of the location of atypical teratoid/rhabdoid tumor. Childs Nerv Syst 31 (8): 1305-11, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg 85 (1): 56-65, 1996. [PUBMED Abstract]
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  17. Nemes K, Clément N, Kachanov D, et al.: The extraordinary challenge of treating patients with congenital rhabdoid tumors-a collaborative European effort. Pediatr Blood Cancer 65 (6): e26999, 2018. [PUBMED Abstract]
  18. Bruggers CS, Bleyl SB, Pysher T, et al.: Clinicopathologic comparison of familial versus sporadic atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) of the central nervous system. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1026-31, 2011. [PUBMED Abstract]
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  21. Dufour C, Beaugrand A, Le Deley MC, et al.: Clinicopathologic prognostic factors in childhood atypical teratoid and rhabdoid tumor of the central nervous system: a multicenter study. Cancer 118 (15): 3812-21, 2012. [PUBMED Abstract]
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  23. Upadhyaya SA, Robinson GW, Onar-Thomas A, et al.: Relevance of Molecular Groups in Children with Newly Diagnosed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: Results from Prospective St. Jude Multi-institutional Trials. Clin Cancer Res 27 (10): 2879-2889, 2021. [PUBMED Abstract]
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Características biológicas del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) infantil se describió por primera vez como una entidad clínica aislada en 1987 [1] a partir de sus características patológicas y genéticas distintivas. Antes de eso, se clasificaba con mayor frecuencia como meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo del SNC (TNEP del SNC) o carcinoma del plexo coroideo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el TTRA como una neoplasia embrionaria de grado IV.[2]

Desde el punto de vista histológico, el TTRA es morfológicamente heterogéneo, suele contener capas de células epiteliales grandes con abundante citoplasma eosinofílico y células rabdoides dispersas, por lo general con componentes acompañantes de células neuroectodérmicas primitivas (células pequeñas, redondas y azuladas), células mesenquimatosas o células gliales.[3]

La tinción inmunohistoquímica de marcadores epiteliales (citoqueratina o antígeno de la membrana epitelial), proteína ácida fibrilar glial, sinaptofisina (o neurofilamento) y músculo liso (desmina) en ocasiones ayuda a identificar la heterogeneidad de diferenciación, pero variará según la composición celular.[4] Si bien no están presentes en todos los TTRA, las células rabdoides expresarán vimentina, antígeno de la membrana epitelial y actina de músculo liso.

La prueba inmunohistoquímica para la proteína SMARCB1 es útil para establecer el diagnóstico de TTRA. Se observa una pérdida de tinción SMARCB1 en las células neoplásicas, pero permanece en las células que no son neoplásicas (por ejemplo, las células endoteliales vasculares).[5-7]

El TTRA es un tumor de crecimiento rápido que tiene un índice de rotulación MIB-1 del 50 % al 100 %.[8]

Características genómicas del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central

Genes SMARCB1 y SMARCA4

El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[9] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso en las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[9] El SMARCB1 es un componente de un complejo de reestructuración de la cromatina de SWItch y sacarosa no fermentable (SWI/SNF).[10]

Los casos raros de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones somáticas o germinales en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[7,11,12]

Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[7,11,12] La pérdida de tinción de SMARCB1 o SMARCA4 es un marcador que define el TTRA.

En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[2]

A pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 y SMARCA4,[13-15] se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico.[16-18] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del DNA para 150 TTRA y matrices de expresión génica para 67 TTRA:[17]

  • TTRA TYR. Este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron sobre todo infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y exhibían pérdida del cromosoma 22q.[17] En los pacientes que tenían TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[19] En una serie prospectiva del European Rhabdoid Registry (EU-RHAB), se observó que los pacientes de 1 año o más con una designación de subgrupo TTRA TYR presentaban una tasa de SG a 5 años del 71 %, mientras que aquellos menores de 1 año con una designación diferente a la de un subgrupo TYR tuvieron una tasa de supervivencia muy precaria.[20]
  • TTRA SHH. Este subconjunto representó cerca del 40 % de los casos y se caracterizó por una expresión alta de los genes de la vía del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Si bien la mayoría de los casos se manifestaron antes de los 2 años de edad, alrededor de un tercio de los casos se presentó entre los 2 y los 5 años.[17] En los pacientes con TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[19]
  • TTRA MYC. Este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por una expresión alta de MYC. Los casos de TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Si bien la mayoría de los casos de TTRA MYC se presentaron a los 5 años de edad, el TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a la edad de 6 años o más. Las deleciones focales en SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[17] En los pacientes con TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[19]

El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[19] Para obtener más información, consultar la sección Tumor neuroepitelial cribiforme.

Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones germinales en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes con TTRA.[9,21] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones germinales en SMARCB1.[5] Los niños con alteraciones germinales en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 meses vs 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores multifocales sincrónicos en el cuadro clínico inicial.[5] Se encontró que uno de los progenitores era portador de una anomalía germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones germinales y que 4 de los progenitores portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[5] Esto indica que los TTRA exhiben un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta.

También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[5,6] Se recomiendan exámenes de detección de mutaciones germinales en SMARCB1 a los niños con diagnóstico de TTRA para proporcionar asesoramiento a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA del niño.[5] Se han indicado recomendaciones preliminares para la evaluación genética y los posteriores exámenes de detección de los portadores de mutaciones no afectados (incluso los padres y los hermanos y hermanas del paciente afectado) y es probable que evolucionen a medida que mejore la comprensión de la predisposición al tumor rabdoide.[22] En los pacientes con una predisposición a TTRA quizás la IRM de cuerpo entero ayude a detectar tumores rabdoides sincrónicos fuera del SNC.

La pérdida de la expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica, porque esta pérdida crea una dependencia de la actividad de EZH2 por parte de las células cancerosas.[23] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 presentando inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[24,25] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[26] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante.

Síndrome de predisposición a tumores rabdoides

Se definió de forma clara el síndrome de predisposición a tumores rabdoides (RTPS) que por lo general se relaciona con alteraciones germinales en SMARCB1 (y en menor medida con alteraciones germinales en SMARCA4).[9,21] La presentación sincrónica de tumor rabdoide maligno extracraneal (de riñón o tejido blando) y TTRA, tumores rabdoides malignos bilaterales renales, o tumores rabdoides malignos en dos o más hermanos, es muy indicativa de RTPS.

Este síndrome se manifiesta por una marcada predisposición a la presentación de tumores rabdoides malignos durante la lactancia y la niñez temprana. Se piensa que hasta un tercio de los TTRA surgen en el entorno de un RTPS; la mayoría de ellos se presentan en el primer año de vida. La neoplasia maligna más frecuente del RTPS que no afecta el SNC es el tumor rabdoide maligno de riñón, que también se observa durante la lactancia.

Para obtener más información sobre el RTPS, consultar la sección Pruebas genéticas y vigilancia de los tumores rabdoides de riñón en el sumario Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.

Tumor neuroepitelial cribiforme

El tumor neuroepitelial cribiforme se diferencia del TTRA por sus características histológicas y clínicas, pero tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[19] Al igual que el TTRA, el tumor neuroepitelial cribiforme se presenta en niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) y las células tumorales no expresan SMARCB1. Desde el punto de vista histológico, el tumor neuroepitelial cribiforme se caracteriza por la presencia de hebras y cintas cribiformes, pero carece de células tumorales rabdoides con abundante citoplasma eosinofílico. Al igual que en el TTRA TYR, casi siempre se observa expresión de la tirosinasa. El desenlace de los pacientes con tumor neuroepitelial cribiforme es más favorable que el desenlace de los pacientes con TTRA TYR. En un estudio, se notificó solo 1 muerte entre 10 niños con tumor neuroepitelial cribiforme.[19]

Bibliografía
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  10. Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 62 (1): 323-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Lee RS, Stewart C, Carter SL, et al.: A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers. J Clin Invest 122 (8): 2983-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Kieran MW, Roberts CW, Chi SN, et al.: Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1155-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Hasselblatt M, Isken S, Linge A, et al.: High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 52 (2): 185-90, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. Torchia J, Picard D, Lafay-Cousin L, et al.: Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol 16 (5): 569-82, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al.: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 29 (3): 379-93, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Upadhyaya SA, Robinson GW, Onar-Thomas A, et al.: Relevance of Molecular Groups in Children with Newly Diagnosed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: Results from Prospective St. Jude Multi-institutional Trials. Clin Cancer Res 27 (10): 2879-2889, 2021. [PUBMED Abstract]
  19. Johann PD, Hovestadt V, Thomas C, et al.: Cribriform neuroepithelial tumor: molecular characterization of a SMARCB1-deficient non-rhabdoid tumor with favorable long-term outcome. Brain Pathol 27 (4): 411-418, 2017. [PUBMED Abstract]
  20. Frühwald MC, Hasselblatt M, Nemes K, et al.: Age and DNA methylation subgroup as potential independent risk factors for treatment stratification in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors. Neuro Oncol 22 (7): 1006-1017, 2020. [PUBMED Abstract]
  21. Biegel JA, Fogelgren B, Wainwright LM, et al.: Germline INI1 mutation in a patient with a central nervous system atypical teratoid tumor and renal rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 31-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  22. Foulkes WD, Kamihara J, Evans DGR, et al.: Cancer Surveillance in Gorlin Syndrome and Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome. Clin Cancer Res 23 (12): e62-e67, 2017. [PUBMED Abstract]
  23. Wilson BG, Wang X, Shen X, et al.: Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. Cancer Cell 18 (4): 316-28, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Knutson SK, Warholic NM, Wigle TJ, et al.: Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferase EZH2. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (19): 7922-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Kurmasheva RT, Sammons M, Favours E, et al.: Initial testing (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer 64 (3): , 2017. [PUBMED Abstract]
  26. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

No hay un sistema de estadificación definido para el tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. A efectos de tratamiento, los pacientes se clasifican con enfermedad recién diagnosticada o recidivante con diseminación al eje encefalomedular o sin esta.

Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

Aún no se ha definido un tratamiento estándar para los niños con tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) recién diagnosticado. Dada la naturaleza sumamente maligna del tumor, la mayoría de los pacientes se tratan con terapia multimodal intensiva. Sin embargo, la edad temprana de la mayoría de los pacientes impone limitaciones a la intensidad del tratamiento, en particular, de la radioterapia.

Las siguientes son las opciones de tratamiento de los TTRA del SNC recién diagnosticados:

Cirugía, quimioterapia y radioterapia (terapia multimodal)

Es posible que el alcance de la resección quirúrgica afecte la supervivencia. Los datos del Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry) indican que los pacientes sometidos a resección completa quizás tengan una mediana de supervivencia más alta, aunque la resección quirúrgica completa suele ser difícil debido a la naturaleza invasiva del tumor.[1]

La quimioterapia ha sido la principal terapia adyuvante para los niños muy pequeños con TTRA. En estudios de un grupo cooperativo en los que se incluyó a niños menores de 36 meses, se demostró que la supervivencia fue precaria cuando se trataron solo con regímenes quimioterapéuticos estándar.[2] El Children’s Cancer Group notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 años del 14 % en 28 niños menores de 36 meses tratados con quimioterapia multifarmacológica.[3]

Los regímenes intensivos en los que se usan varias combinaciones quimioterapéuticas de dosis altas,[4][Nivel de evidencia C1]; [5,6][Nivel de evidencia C2] quimioterapia intratecal y radioterapia condujeron a una supervivencia prolongada en algunos pacientes.

Se trató a 13 pacientes del AT/RT Registry con quimioterapia de dosis altas y rescate de células madre hematopoyéticas como parte del tratamiento inicial.[1] Según el último informe, 4 de estos pacientes (2 de los cuales también recibieron radiación), estaban vivos y sin progresión de la enfermedad entre 21,5 y 90 meses después del diagnóstico. De 15 niños evaluables (todos menores de 32 meses en el momento del diagnóstico) que participaron en un protocolo quimioterapéutico de Head Start III, 2 sobrevivieron por más de 47 meses.[7][Nivel de evidencia C1]

La radioterapia parece tener un efecto positivo en la supervivencia de los pacientes con TTRA.

Evidencia (radioterapia):

  1. De los 42 pacientes del AT/RT Registry, 13 (31 %) recibieron radioterapia además de quimioterapia como parte de su tratamiento primario.[1] El campo de radiación se dirigió al lecho del tumor primario en 9 niños, y al lecho del tumor y el eje craneoespinal en 4 niños.
    • La mediana de supervivencia de estos pacientes fue de 48 meses, mientras que la mediana de supervivencia de todos los pacientes del registro fue de 16,75 meses.
  2. En una serie retrospectiva de 31 pacientes con TTRA del St. Jude Children’s Research Hospital, se notificaron los siguientes desenlaces:[8]
    • La tasa de SSC a 2 años de los pacientes mayores de 3 años fue del 78 %, bastante mejor que la tasa de SSC (11 %) de los pacientes menores de 3 años.
    • Todos los pacientes sobrevivientes, salvo 1, (7 de 8) del grupo de mayor edad, recibieron irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva con trasplante de células madre hematopoyéticas.
    • Solo 3 de los 22 pacientes más jóvenes recibieron alguna forma de radioterapia y 2 de ellos permanecen sin enfermedad.
  3. En una revisión del registro Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, la radioterapia se relacionó con mejor supervivencia en niños menores de 3 años.[9]
  4. En el European Registry de series de tumores rabdoides, se observaron los siguientes desenlaces:[10][Nivel de evidencia C1]
    • La radioterapia también se vinculó con una mejora de la supervivencia; la tasa de supervivencia general (SG) a 6 años fue del 66 % (± 0,1 %) en los pacientes irradiados.
    • En una extensión de estas series se corroboró el beneficio significativo de la radioterapia.[11]

Evidencia (terapia multimodal):

  1. En el tercer Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-III) se usó radioterapia, metotrexato intratecal, citarabina, hidrocortisona y quimioterapia sistémica multifarmacológica. Los resultados de una serie retrospectiva pequeña fueron alentadores,[12,13] lo que condujo al primer estudio prospectivo de tratamiento multimodal para este grupo de pacientes.
  2. A partir de la serie piloto previa, se realizó un ensayo multinstitucional prospectivo con niños recién diagnosticados con TTRA del SNC. El tratamiento se dividió en 5 fases: preirradiación, quimiorradiación, consolidación, mantenimiento y terapia de continuación. Se administró quimioterapia intratecal, alternando la ruta intralumbar y la intraventricular. La radioterapia fue focal (54 Gy) o craneoespinal (36 Gy, más refuerzo primario), según la edad del niño y el grado de la enfermedad en el momento del diagnóstico.[14]
    • La tasa de supervivencia sin progresión a 2 años fue del 53 % (± 13 %) y la tasa de SG a 2 años fue del 70 % (± 10 %).
    • Los resultados fueron más favorables en niños mayores sometidos a resección macroscópica total y sin enfermedad metastásica en el momento de la presentación.
    • De los 8 niños sin enfermedad progresiva en el momento del informe, 6 habían recibido radioterapia conformada y 2 habían recibido radioterapia craneoespinal; 7 niños se sometieron a resección macroscópica total y solo 1 niño presentó enfermedad metastásica (este niño presentaba enfermedad persistente y estable 1,5 años después del diagnóstico).
  3. El Children’s Oncology Group realizó un estudio prospectivo de un solo grupo de 65 niños. De esos niños, 54 eran menores de 36 meses y recibieron 2 cursos de metotrexato, ciclofosfamida, cisplatino y etopósido seguido de 3 cursos de dosis altas de carboplatino y tiotepa con apoyo de rescate de células madre periféricas. En los pacientes con enfermedad no diseminada, se ordenó la radioterapia focal al campo comprometido después de la inducción o la consolidación, dependiendo de la edad del paciente. En los pacientes con enfermedad diseminada, se recomendó pero no se ordenó la radioterapia craneoespinal al final del tratamiento.[15]
    • En todos los pacientes, la tasa de SSC a 4 años fue del 37 % y la tasa de SG a 4 años fue del 43 %.
    • De los niños menores de 36 meses en el momento del diagnóstico, la tasa de SSC a 4 años fue del 35 % en comparación con el 6,4 % de una cohorte histórica de pacientes que recibieron quimioterapia sola (P < 0,0005).
    • En los 11 niños con edad de 36 meses o más en el momento del diagnóstico, la tasa de SSC a 4 años fue del 48 % y la tasa de SG a 4 años fue del 57 %.
    • La toxicidad de este régimen fue importante. Se notificaron 4 muertes relacionadas con el tratamiento (6 % de los pacientes), debido a sepsis, insuficiencia respiratoria o necrosis del SNC.

A partir de los 2 estudios que se resumieron antes, la terapia multimodal con cirugía, radioterapia y quimioterapia, parece ser el mejor tratamiento para optimizar la supervivencia de los niños con TTRA. Sin embargo, los efectos tóxicos pueden ser importantes, y todavía se debe determinar el régimen más eficaz y la secuencia óptima de las terapias.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de internet ClinicalTrials.gov.

Bibliografía
  1. Hilden JM, Meerbaum S, Burger P, et al.: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children enrolled in a registry. J Clin Oncol 22 (14): 2877-84, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Packer RJ, Biegel JA, Blaney S, et al.: Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: report on workshop. J Pediatr Hematol Oncol 24 (5): 337-42, 2002 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
  3. Geyer JR, Sposto R, Jennings M, et al.: Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 23 (30): 7621-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Nicolaides T, Tihan T, Horn B, et al.: High-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue for atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system. J Neurooncol 98 (1): 117-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Gardner SL, Asgharzadeh S, Green A, et al.: Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 235-40, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Finkelstein-Shechter T, Gassas A, Mabbott D, et al.: Atypical teratoid or rhabdoid tumors: improved outcome with high-dose chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 32 (5): e182-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Zaky W, Dhall G, Ji L, et al.: Intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue for young children newly-diagnosed with central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors: the Head Start III experience. Pediatr Blood Cancer 61 (1): 95-101, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Tekautz TM, Fuller CE, Blaney S, et al.: Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT): improved survival in children 3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy. J Clin Oncol 23 (7): 1491-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Buscariollo DL, Park HS, Roberts KB, et al.: Survival outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor for patients undergoing radiotherapy in a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer 118 (17): 4212-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Bartelheim K, Nemes K, Seeringer A, et al.: Improved 6-year overall survival in AT/RT - results of the registry study Rhabdoid 2007. Cancer Med 5 (8): 1765-75, 2016. [PUBMED Abstract]
  11. Frühwald MC, Hasselblatt M, Nemes K, et al.: Age and DNA methylation subgroup as potential independent risk factors for treatment stratification in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors. Neuro Oncol 22 (7): 1006-1017, 2020. [PUBMED Abstract]
  12. Olson TA, Bayar E, Kosnik E, et al.: Successful treatment of disseminated central nervous system malignant rhabdoid tumor. J Pediatr Hematol Oncol 17 (1): 71-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  13. Zimmerman MA, Goumnerova LC, Proctor M, et al.: Continuous remission of newly diagnosed and relapsed central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor. J Neurooncol 72 (1): 77-84, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al.: Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 27 (3): 385-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Reddy AT, Strother DR, Judkins AR, et al.: Efficacy of High-Dose Chemotherapy and Three-Dimensional Conformal Radiation for Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor: A Report From the Children's Oncology Group Trial ACNS0333. J Clin Oncol 38 (11): 1175-1185, 2020. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante

No hay un tratamiento estándar para niños con tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) recidivante.

Están en curso ensayos de terapia dirigida molecular. En un estudio del inhibidor EZH2 tazemetostat en adultos con sarcoma epitelioide y tumores rabdoides malignos fuera del sistema nervioso central (SNC) que exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4, se observó enfermedad estable prolongada, así como respuestas objetivas.[1] La actividad del tazemetostat en niños con TTRA está en evaluación clínica.

La radioterapia estereotáctica o la radiocirugía estereotáctica, así como la radioterapia focal también se pueden considerar para el tratamiento de niños con enfermedad recidivante.[2]

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • NCT02114229 (Phase II Study of Alisertib Therapy for Rhabdoid Tumors [SJATRT]): en este ensayo de fase II se estudia la eficacia de un inhibidor de la cinasa aurora (alisertib), administrado solo o en combinación con quimioterapia y radioterapia, para tratar a niños más pequeños con TTRA del SNC recién diagnosticado, progresivo o recidivante.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children’s Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials

Bibliografía
  1. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]
  2. Spina A, Gagliardi F, Boari N, et al.: Does Stereotactic Radiosurgery Positively Impact the Local Control of Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors? World Neurosurg 104: 612-618, 2017. [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este sumario (08/22/2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

Se añadió Upadhyaya et al. como referencia 23.

Características biológicas del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

Se añadió Upadhyaya et al. como referencia 18.

Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante

Se añadió texto para indicar que la radioterapia estereotáctica o la radiocirugía estereotáctica, así como la radioterapia focal también se pueden considerar para el tratamiento de niños con enfermedad recidivante (se citó a Spina et al. como referencia 2).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
  • D. Williams Parsons, MD, PhD
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-atrt-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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