Durante las últimas 5 décadas, se han logrado avances notables en la formulación de tratamientos curativos para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más del 80 % de los niños con cáncer sobrevivan hasta la edad adulta si tienen acceso a tratamientos contemporáneos.[1] En ocasiones, los tratamientos que hacen posible esta supervivencia también producen desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses o años después de terminar el tratamiento del cáncer.
Se han utilizado muchos abordajes para estudiar la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a la mortalidad temprana. En estas iniciativas se ha usado una gama de recursos que incluye datos de las siguientes fuentes:
Se necesitan datos de gran calidad para establecer los perfiles de presentación y riesgo de toxicidad tardía del tratamiento del cáncer; por lo general, esos datos provienen de estudios en los que se notifican desenlaces en sobrevivientes sometidos a evaluaciones médicas que proporcionan estados clínicos en detalle, exposiciones al tratamiento y efectos tardíos específicos. Cualquiera que sea la metodología de un estudio, es importante tener en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohortes en el contexto de los resultados.
Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil
Por lo general, se presentan efectos tardíos en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta con el transcurso del tiempo desde el diagnóstico del cáncer. En estudios multinstitucionales y poblacionales, se observó un riesgo excesivo de morbilidad hospitalaria en sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez o juventud, en comparación con los controles ajustados por edad y sexo, con alguna evidencia de que este riesgo es desproporcionadamente alto entre los sobrevivientes de poblaciones raciales y étnicas minoritarias.[3,9-13]
Entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen a una carga de morbilidad alta. En las investigaciones se observó lo siguiente:[4,7,14-18]
Del 60 % a más del 90 % de los sobrevivientes presentan una o más afecciones crónicas.
Del 20 % al 80 % de los sobrevivientes experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales en la edad adulta.
La acumulación de morbilidad se acelera en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con la de sus hermanos y la de la población general. La acumulación de enfermedades crónicas predice el riesgo de muerte temprana.[19]
La finalidad del estudio de cohorte St. Jude Life (SJLIFE) fue describir la carga acumulada del tratamiento del cáncer mediante un parámetro de carga acumulada, que incorpora múltiples afecciones y episodios de recidiva en un solo parámetro que tiene en cuenta riesgos contrapuestos. A los 50 años de edad, los sobrevivientes de esta cohorte presentaron un promedio de 17,1 afecciones crónicas, 4,7 de las cuales fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales.[16] Este hallazgo contrasta con la carga acumulada en controles emparejados de la comunidad, que presentaron 9,2 afecciones crónicas, 2,3 de las cuales fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (consultar la Figura 1).[16]
AmpliarFigura 1. La figura muestra la distribución de la carga acumulada por edad entre los sobrevivientes de subtipos específicos de cáncer infantil y los controles de la comunidad que participaron en el estudio de cohorte SJLIFE. La carga acumulada a los 30 años y la tasa de aumento de la carga acumulada varía entre los subtipos de cáncer y de sistemas orgánicos. Reproducción de The Lancet, volumen 390, número 10112, Bhakta N, Liu Q, Ness KK, Baassiri M, Eissa H, Yeo F, Chemaitilly W, Ehrhardt MJ, Bass J, Bishop MW, Shelton K, Lu L, Huang S, Li Z, Caron E, Lanctot J, Howell C, Folse T, Joshi V, Green DM, Mulrooney DA, Armstrong GT, Krull KR, Brinkman TM, Khan RB, Srivastava DK, Hudson MM, Yasui Y, Robison LL, The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE), páginas 2569–2582, Derechos de autor (2017), autorizada por Elsevier. Cumulative burden of individual: carga acumulada individual; Neoplasms: neoplasias; Cardiovascular: cardiovascular; Renal: renal; Haematological: hematológico; Ocular: ocular; Gastrointestinal: gastrointestinal; Pulmonary: pulmonar; Endocrine: endocrino; Musculoskeletal: osteomuscular; Neurological: neurológico; Reproductive: reproductor; Infections: infecciones; Auditory: auditivo; Controls: controles; ALL: leucemia linfoblástica aguda; AML: leucemia mieloide aguda; Hodgkin's: linfoma de Hodgkin; NHL: linfoma no Hodgkin; CNS: sistema nervioso central; Bone tumours: tumores óseos; STS: sarcomas de tejidos blandos; Wilms' tumours: tumor de Wilms; Neuroblastoma: neuroblastoma; Retinoblastoma: retinoblastoma; Germ cell: células germinativas; Primary diagnosis by age strata: diagnóstico primario por estrato de edad.
Los investigadores del estudio de cohorte SJLIFE compararon la carga acumulada de afecciones crónicas en 4612 sobrevivientes adolescentes y adultos jóvenes a la edad de 18 años (período de transición de la atención pediátrica a la atención como adultos dentro del sistema de salud) y a la de 26 años (período de transición del plan de seguro familiar a un plan de seguro individual) con la de 625 controles.[20]
A la edad de 18 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 22,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 3,5 en los controles, y también padecieron 128,7 afecciones de menor gravedad (en riesgo de progresar a una afección con mayor grado de incapacidad) versus 12,4 en los controles.
A la edad de 26 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 40,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 5,7 en los controles, y también padecieron 240,5 afecciones de menor gravedad versus 51,3 en los controles.
La carga acumulada de afecciones específicas causantes de discapacidad a la edad de 18 y 26 años fue más sobresaliente en los sobrevivientes de tumores óseos (osteomusculares: 99,9 y 121,70, respectivamente), sarcomas de tejido blando (osteomusculares: 49,5 y 54,1, respectivamente), y tumores del sistema nervioso central (SNC) (neurológicos: 24,7 y 36,8, respectivamente).
La carga acumulada de afecciones de menor gravedad (susceptibles de intervención) a los 18 y 26 años fue más notable para las afecciones neurológicas en la mayoría de subgrupos de cáncer; la carga acumulada más alta fue para los sobrevivientes de tumores del SNC (95,2 y 162,3, respectivamente).
Estos hallazgos resaltan la importancia de optimizar el acceso a la atención médica y a los seguros médicos para los sobrevivientes a medida que envejecen y ya no les es posible recibir atención en los sistemas de atención pediátrica.
La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:
Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas según el riesgo).
Intensidad y época del tratamiento.
Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte, a medida que envejecen, aumenta más allá de la 4.ᵃ década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue del 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con el 19,8 % en los hermanos (de ambos sexos) del grupo de control. Entre los sobrevivientes que llegaron a la edad de 35 años sin presentar ninguna afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, el 25,9 % presentó una nueva afección de grado 3 a grado 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con el 6,0 % de los hermanos sanos.[4]
La presencia de afecciones crónicas graves, incapacitantes y potencialmente mortales perjudica el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo relativo al deterioro funcional y las limitaciones de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[21] Las mujeres sobrevivientes exhiben un deterioro del estado de salud en función de la edad más pronunciado que los varones sobrevivientes.[22] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes analizadas usando criterios clínicos, se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes de detección y estrategias de vigilancia.[7]
Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos. En el estudio se comparó la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de los participantes hispanos (n = 750) y participantes negros que no son hispanos (n = 694) con los participantes blancos que no son hispanos (n = 12 397).[23] Se observaron los siguientes resultados:
El tratamiento del cáncer no explicó las desigualdades en la mortalidad, las afecciones crónicas ni las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
Las diferencias en el nivel socioeconómico y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros que no son hispanos que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después del ajuste según el nivel socioeconómico.
El riesgo de presentar diabetes fue elevado entre los grupos de minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por nivel socioeconómico y obesidad.
Fue más probable que los pacientes negros que no son hispanos notificaran afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular.
Los participantes negros que no son hispanos no notificaron cáncer de piel no melanoma, un hallazgo reproducido en otros estudios;[24] los participantes hispanos tuvieron un riesgo más bajo de presentar cáncer de piel no melanoma que los participantes blancos no hispanos.
El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y variedad de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo, que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos.
En el CCSS se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de la radiación terapéutica de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución significativa del riesgo de neoplasias subsiguientes.[25]
A excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo para neoplasias malignas resistentes al tratamiento o en recaída, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico).
Sin embargo, con frecuencia, los sobrevivientes aún presentan una morbilidad que les altera la vida debido a los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.
En una investigación del CCSS se examinaron los patrones temporales de incidencia acumulada de afecciones crónicas graves y mortales en los sobrevivientes tratados entre 1970 y 1999.[26]
La incidencia acumulada a 20 años de por lo menos una afección crónica de grado 3 a 5 disminuyó de manera significativa, del 33,2 % para los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1970 y 1979, al 29,3 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989, y hasta el 27,5 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999, en comparación con una incidencia del 4,6 % en la cohorte de hermanos.
La disminución general en la incidencia de afecciones crónicas durante las 3 décadas de tratamiento se explica, en parte, por la disminución sustancial de las endocrinopatías, las neoplasias malignas subsiguientes (NMS), las afecciones osteomusculares y las afecciones gastrointestinales, mientras que la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó durante este período.
La disminución en la morbilidad no fue uniforme en los diferentes grupos de diagnóstico o tipos de afección debido a diferencias en los patrones de tratamiento y supervivencia a lo largo del tiempo. Para obtener más información en inglés, consultar la Figura 2.
A pesar de la disminución de las afecciones crónicas a lo largo del tiempo, el estado de salud autonotificado no ha mejorado en las épocas de tratamiento más recientes. Es posible que este hallazgo se deba a la supervivencia de los niños con enfermedad de riesgo más alto que habrían fallecido de cáncer en épocas anteriores, o a un conocimiento más profundo de los efectos tardíos y su vigilancia entre los sobrevivientes tratados de manera más reciente.[27]
AmpliarFigura 2. Incidencia acumulada de enfermedades crónicas de grado 3 a 5 en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años por década de diagnóstico e incidencia en hermanos. A) Incidencia acumulada de la primera afección de grado 3 a 5. B) Incidencia acumulada de 2 o más afecciones de grado 3 a 5. El área sombreada representa el intervalo de confianza (IC) de 95 %. Debajo del eje x se indica el número de participantes en riesgo (número censurado) en cada intervalo de 5 años posterior al diagnóstico. El número censurado no incluye a los que presentaron un episodio competitivo de riesgo (muerte por una causa diferente a una afección crónica de grado 5). Reproducción de The Lancet Oncology, volumen 19, número 12, Todd M Gibson, Sogol Mostoufi-Moab, Kayla L Stratton, Wendy M Leisenring, Dana Barnea, Eric J Chow, Sarah S Donaldson, Rebecca M Howell, Melissa M Hudson, Anita Mahajan, Paul C Nathan, Kirsten K Ness, Charles A Sklar, Emily S Tonorezos, Christopher B Weldon, Elizabeth M Wells, Yutaka Yasui, Gregory T Armstrong, Leslie L Robinson, Kevin C Oeffinger, Temporal patterns in the risk of chronic health conditions in survivors of childhood cancer diagnosed 1970–99: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Páginas 1590-1601, Derechos de autor (2018), autorizada por Elsevier. Cumulative Incidence (%): incidencia acumulada (%); Siblings: hermanos; Time since diagnosis (years): tiempo desde el diagnóstico (años); Number at risk (number censored): número en riesgo (número censurado).
Mortalidad
Tal como se observa en los siguientes estudios, los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo:
En varios estudios de cohortes grandes de sobrevivientes, se notificó mortalidad temprana en las personas tratadas por cáncer infantil en comparación con los controles de la población general emparejados por edad y sexo. El cáncer primario en recaída o resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de muerte, seguido de un exceso de mortalidad por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes, así como toxicidad cardíaca y pulmonar.[28-33]
En un estudio del CCSS, se evaluaron las causas específicas de mortalidad tardía y exceso de muertes por causas relacionadas con la salud, en comparación con la población general de los Estados Unidos para identificar objetivos que permitan reducir el riesgo futuro.[33]
Al cabo de una mediana de seguimiento de 29 años desde el diagnóstico, la tasa acumulada de mortalidad a 40 años por todas las causas fue del 23,3 %, y el 51,2 % de las muertes se atribuyeron a causas relacionadas con la salud.
A partir de 40 años o más desde el diagnóstico, se produjo un exceso de 131 muertes de sobrevivientes relacionadas con la salud por 10 000 años-persona (intervalo de confianza [IC] 95 %, 111–163). El exceso de muertes se relacionó con mayor frecuencia con cáncer (exceso de riesgo absoluto por 10 000 años-persona, 54; IC 95 %, 41–68), cardiopatía (27; 18–38) y enfermedad cerebrovascular (10; 5–17).
El estilo de vida saludable (evaluado por el consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas, la actividad física, el índice de masa corporal y la ausencia de hipertensión y diabetes) se relacionó con una reducción del 20 % al 30 % en la mortalidad relacionada con la salud, con independencia de otros factores.
En un análisis de los datos del CCSS y del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program se evaluó la supervivencia condicional. En el estudio se demostró una tasa de supervivencia subsiguiente a 5 años del 92 % o más en la mayoría de los diagnósticos a los 5, 10, 15 y 20 años. Entre las personas que sobrevivieron por lo menos 5 años a partir del diagnóstico, la probabilidad de mortalidad por todas las causas en los siguientes 10 años fue del 8,8 % en el CCSS y del 10,6 % en el estudio SEER, y las neoplasias representaron la causa de muerte en alrededor del 75 % de los sobrevivientes.[34]
A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[28,30,31,35,36]
Los investigadores del CCSS evaluaron la mortalidad tardía por cualquier causa y la mortalidad tardía relacionada con la salud (incluso con efectos tardíos del tratamiento del cáncer), las NMS, las afecciones crónicas y los desenlaces neurocognitivos entre 6148 sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda infantil (mediana de edad, 27,9 años; intervalo, 5,9–61,9 años) diagnosticados entre 1970 y 1999.[37]
En términos generales, la tasa de mortalidad tardía por cualquier causa a 20 años fue del 6,6 %.
En comparación con los participantes que se trataron en la década de 1970, los participantes que recibieron tratamiento con regímenes estratificados según el riesgo en la década de 1990 presentaron una mortalidad tardía relacionada con la salud más baja (razón de tasas: riesgo estándar en la década de 1990, 0,2; riesgo alto en la década de 1990, 0,3), lo que fue comparable con la población de los Estados Unidos (razón de mortalidad estandarizada [RME]: riesgo estándar en la década de 1990, 1,3; riesgo alto en la década de 1990, 1,7).
El riesgo de mortalidad tardía y afecciones crónicas graves ha disminuido con el tiempo entre los sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA). Los investigadores del CCSS evaluaron la morbilidad, mortalidad y estado de salud a largo plazo a 5 años de más de 800 de sobrevivientes de LMA infantil según el tratamiento y la época del tratamiento. Los sobrevivientes se compararon por grupo de tratamiento (trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]); quimioterapia con radiación craneal [RTC]; quimioterapia sola) y década de diagnóstico.[38]
Entre 856 sobrevivientes, la incidencia acumulada de mortalidad tardía a 20 años fue más alta después del TCMH (13,9 %; quimioterapia con RTC, 7,6 %; quimioterapia sola, 5,1 %).
La incidencia acumulada de mortalidad disminuyó en los sobrevivientes de TCMH diagnosticados en la década de 1990 (8,5 %), en comparación con la década de 1970 (38,9 %), al igual que las tasas de mortalidad estandarizadas.
El estado de salud autonotificado fue de bueno a excelente para el 88,2 % de los sobrevivientes de LMA infantil, con independencia del tratamiento.
La mayoría de los sobrevivientes no presentaron ninguna afección crónica de grado 3 a 5 después de 20 años (TCMH, 45,8 %; quimioterapia con RTC, 23,7 %; quimioterapia sola, 27,0 %).
Se observó una reducción temporal de la incidencia acumulada de afecciones crónicas después del TCMH (1970, 76,1 %; 1990, 38,3 %; P = 0,02), reflejo de una reducción en el uso de irradiación corporal total.
Se utilizaron datos poblacionales de un registro estatal de cáncer para evaluar las diferencias en la supervivencia y los desenlaces a largo plazo por raza y etnia en 4222 niños con diagnóstico de cáncer entre 1987 y 2012.[12]
En comparación con los niños blancos que no son hispanos, la hospitalización fue un 70 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,7) más común 5 o más años después del diagnóstico para los niños indígenas de los Estados Unidos y nativos de Alaska y un 50 % (CRI, 1,5) más común para los niños negros.
Entre los sobrevivientes a los 5 o más años del diagnóstico, se observaron aumentos relativos estadísticamente significativos de 2,3 a 3,6 veces en las hospitalizaciones por afecciones específicas para niños indígenas de los Estados Unidos y nativos de Alaska (CRI, 2,3 para afecciones relacionadas infecciones; CRI, 3,0 para afecciones hematológicas; CRI, 2,6 para afecciones digestivas). Los mayores aumentos se observaron en las afecciones relacionadas con la salud mental (CRI, 3,6), un patrón que también se observó en los niños negros (CRI, 2,5).
En un análisis del estudio de cohorte SJLIFE se exploraron las relaciones entre las afecciones crónicas modificables y la mortalidad tardía en el contexto de los determinantes sociales de la salud.[39]
Entre los 9440 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que se incluyeron en el análisis (mediana de edad en el momento del último seguimiento, 27,5 años; mediana de seguimiento, 18,8 años), la mortalidad por todas las causas (RME, 7,6; IC 95 %, 7,2–8,1) y la mortalidad tardía relacionada con la salud (RME, 7,6; IC 95 %, 7,0–8,2) fue significativamente más alta de lo esperado para las tasas de mortalidad en los Estados Unidos.
Entre los 3407 participantes adultos que completaron una evaluación en el campus (mediana de edad en el momento de la evaluación, 35,4 años; mediana de seguimiento, 27,3 años), se relacionaron los aumentos significativos en las muertes tardías por todas las causas y las vinculadas con la salud con el número de afecciones crónicas modificables, el pertenecer a una sección del censo de los Estados Unidos asociado con un índice de privación de área alto y fragilidad.
Las asociaciones específicas para el exceso de mortalidad relacionada con la salud fueron las siguientes: 1 afección crónica modificable de grado 2 (razón de tasas [RR], 2,2; IC 95 %, 1,1–4,4), 2 afecciones crónicas modificables de grado 2 (RR, 2,5; IC 95 %, 1,2–5,2), 3 afecciones crónicas modificables de grado 2 (RR, 4,0; IC 95 %, 1,9–8,4), índice de privación de área en el percentil 51º a 80º (RR, 9,2; IC 95 %, 1,2–69,7), índice de privación de área en el percentil 81º a 100º (RR, 16,2; IC 95 %, 2,1–123,7) y fragilidad (RR, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,1).
En el CCSS y en un estudio de cohorte del SJLIFE se investigó la contribución al riesgo de mortalidad tardía por NMS (5 años o más después del diagnóstico) de las variantes de predisposición al cáncer.[40]
De 12 469 participantes (6172 hombres y 6297 mujeres), entre los que se incluyeron 4402 de la cohorte del SJLIFE (mediana del tiempo de seguimiento desde la recolección de la primera muestra biológica, 7,4 años) y 8067 de la cohorte del CCSS (mediana del tiempo de seguimiento desde la recolección de la primera muestra biológica, 12,6 años), 641 (5,1 %) participantes presentaban variantes de predisposición al cáncer.
Las variantes de predisposición se relacionaron significativamente con un aumento de la gravedad de las NMS (criterios terminológicos comunes para el grado de efectos adversos ≥4 vs. grado <4: oportunidad relativa [OR], 2,15; IC 95 %, 1,18–4,19).
Se presentaron muertes relacionadas con las NMS en 263 participantes (2,1 %) y muertes por otra causa en 426 sobrevivientes (3,4 %).
Al cabo de 10 años desde de la recolección de la primera muestra biológica, la tasa de mortalidad acumulada relacionada con una NMS en los portadores de variantes de predisposición al cáncer fue del 3,7 % (IC 95 %, 1,2–8,5 %) en SJLIFE y del 6,9 % (4,1–10,7 %) en el CCSS. En comparación, la tasa de mortalidad acumulada relacionada con una NMS en aquellos que no presentaban variantes de predisposición al cáncer fue del 1,5 % (1,0–2,1 %) en el SJLIFE y del 2,1 % (1,7–2,5 %) en el CCSS.
La presencia de variantes de predisposición al cáncer se relacionó con un aumento del riesgo de muerte por NMS (SJLIFE: CRI, 3,40; IC 95 %, 1,37–8,43; CCSS: CRI, 3,58; IC 95 %, 2,27–5,63).
Sobrevivientes de cánceres diagnosticados durante la adolescencia y adultez temprana
Se dispone de poca información sobre la mortalidad tardía de los sobrevivientes de un cáncer diagnosticado cuando eran adolescentes o adultos jóvenes (AAJ).[41-43]
Con los datos del SEER, se estudió la supervivencia relativa condicional hasta 25 años después del diagnóstico en una cohorte de pacientes (N = 205 954) a los que se diagnosticó un primer cáncer maligno durante la adolescencia o adultez temprana (tiroides, melanoma, testículo, mama, linfoma, leucemia o tumores del SNC).[41]
Para todos los tipos de cáncer combinados, entre las personas que sobrevivieron hasta 5 años, la tasa relativa de supervivencia a 5 años subsiguiente fue superior al 95 % a los 7 años del diagnóstico.
La mayoría de los pacientes con cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana que sobrevivieron por lo menos 7 años después del diagnóstico presentaron pocas diferencias en la supervivencia, en comparación con la población general.
Para tipos de cáncer específicos, incluso tumores del SNC, cáncer de mama en mujeres, linfoma de Hodgkin y leucemia, existe evidencia de que el exceso de riesgo de mortalidad persistió o reapareció más de 10 años después del diagnóstico de cáncer.
La supervivencia relativa condicional fue más baja en pacientes AAJ, aunque los pacientes de 15 a 29 años exhibieron una tasa de supervivencia más alta que los pacientes de 30 a 39 años en el momento del diagnóstico de sus tumores del SNC.
En un análisis independiente de sobrevivientes a 5 años de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana (edad 15–39 años en el momento del diagnóstico), donde también se utilizaron los datos del SEER (N = 282 969), se demostró lo siguiente:[42]
La tasa de mortalidad por cualquier causa a 10 años disminuyó desde el 8,3 % para los pacientes diagnosticados entre 1975 y 1984 hasta el 5,4 % para los pacientes diagnosticados entre 2005 y 2011.
La reducción de la mortalidad fue resultado, ante todo, de un menor número de muertes por el cáncer inicial.
Los investigadores del CCSS compararon las afecciones crónicas y la mortalidad por todas las causas y causas específicas entre 5804 sobrevivientes de cáncer de aparición temprana durante la adolescencia o adultez temprana (diagnóstico de cáncer, edad de 15–20 años; mediana de edad, 42 años) y 5804 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnóstico de cáncer, edad <15 años; mediana de edad, 34 años) emparejados según el diagnóstico del cáncer primario.[43]
La RME fue de 5,9 (IC 95 %, 5,5–6,2) para los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano durante la adolescencia o adultez temprana, y de 6,2 (IC 95 %, 5,8–6,6) para los sobrevivientes de cáncer infantil más jóvenes, en comparación con la población general.
Los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano durante la adolescencia o adultez temprana tuvieron una RME más baja para la muerte por causas relacionadas con la salud que los sobrevivientes de cáncer infantil (RME, 4,8 [IC 95 %, 4,4–5,1] vs. 6,8 [IC 95 %, 6,2–7,4]), que se observó sobre todo más de 20 años después del diagnóstico de cáncer.
Los sobrevivientes de cáncer infantil y de cáncer de inicio temprano durante la adolescencia o adultez temprana tuvieron un riesgo mayor de presentar afecciones graves e incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (grados 3 a 5) que hermanos y hermanas de la misma edad (CRI, 4,2 [IC 95 %, 3,7–4,8] para sobrevivientes de cáncer de inicio temprano durante la adolescencia o adultez temprana, y 5,6 [IC 95 %, 4,9–6,3] para sobrevivientes de cáncer infantil), si bien el riesgo fue menor para los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano que para los sobrevivientes de cáncer infantil.
En un estudio de cohorte poblacional retrospectivo de Kaiser Permanente se examinó la mortalidad por causa específica en sobrevivientes a 2 años (n = 10 574) de cánceres diagnosticados durante la adolescencia o adultez temprana (pacientes de 13 a 39 años diagnosticados entre 1990 y 2012) y se comparó con la de personas sin cáncer.[44]
Los sobrevivientes de cáncer durante la adolescencia o adultez temprana tuvieron un riesgo de muerte 10,4 veces mayor, en comparación con la cohorte emparejada sin cáncer, y este riesgo siguió siendo elevado más de 20 años después del diagnóstico (razón de tasas de incidencia [RTI], 2,9).
A partir de los 15 años después del diagnóstico, la incidencia de la mortalidad relacionada con segundos cánceres superó la tasa de mortalidad relacionada con la recidiva.
El riesgo de muerte por suicidio se duplicó en los sobrevivientes de cáncer durante la adolescencia o adultez temprana, en comparación con la cohorte sin cáncer.
En un estudio de cohorte poblacional retrospectivo se investigaron las afecciones comórbidas a los 2 años del diagnóstico en 6778 sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana controlados en Kaiser Permanente.[45]
Alrededor del 17 % de los sobrevivientes presentaron más de una afección comórbida. Las afecciones comórbidas más comunes fueron dislipidemia (22 por 1000 años-persona), hipertensión (16 por 1000 años-persona), diabetes (10 por 1000 años-persona), trastornos tiroideos (9 por 1000 años-persona) y depresión o ansiedad graves (8 por 1000 años-persona).
Los RTI fueron más altos en los sobrevivientes que en los controles sin un antecedente de cáncer; las mayores diferencias se observaron en la necrosis avascular (RTI, 8,25), seguida por la osteoporosis (RTI, 5,75), el reemplazo articular (RTI, 3,89), el accidente cerebrovascular (RTI, 3,19), la insuficiencia ovárica prematura (CTI, 2,87), y la miocardiopatía o insuficiencia cardíaca (RTI, 2,64).
Para los sobrevivientes de cáncer en AAJ, la prevalencia de múltiples afecciones comórbidas fue de cerca del 40 % 10 años después de la fecha índice (punto de tiempo a los 2 años del diagnóstico), en comparación con el 20 % para aquellos sin cáncer (P < 0,001).
Vigilancia de los efectos tardíos
El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos del tratamiento del cáncer. En consecuencia, los resultados de la investigación sobre los efectos tardíos han desempeñado una función importante en las siguientes áreas:
Cambio de los abordajes terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.[46]
Formulación de recomendaciones para el asesoramiento sobre los riesgos y los exámenes médicos de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de características clínicas y terapéuticas de quienes tienen un riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.[47]
Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:
Crecimiento y desarrollo.
Funcionamiento orgánico.
Capacidad reproductiva y estado de salud de los descendientes.
Carcinogénesis secundaria.
Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.
Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar según las exposiciones terapéuticas, pero hay numerosos factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente. Se deben considerar múltiples factores en la evaluación del riesgo para un efecto tardío determinado (consultar la Figura 3).[48]
Factores relacionados con el cáncer
Órganos o tejidos afectados por el cáncer.
Efectos directos en el tejido.
Disfunción orgánica inducida por el cáncer u otros efectos tisulares.
Factores relacionados con el tratamiento
Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido expuesto.
Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, pauta de administración.
Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente
Exámenes de detección según el riesgo
La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine reconocen la necesidad de establecer un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico basado en el riesgo que incluya un plan sistemático para los exámenes de detección, la vigilancia y la prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo basados en los siguientes aspectos:[48]
Cáncer anterior.
Tratamiento del cáncer.
Predisposición genética.
Comportamientos propios del estilo de vida.
Afecciones comórbidas.
Sexo.
Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en el control apropiado del avance educativo y vocacional. Es posible que los tratamientos específicos para el cáncer infantil, en especial los que afectan de manera directa las estructuras del sistema nervioso, generen deficiencias sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras. En apoyo de ello, en una investigación del CCSS se observó lo siguiente:[49]
El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más se vinculó con posibilidades más altas de desempleo (relacionado con la salud: OR, 3,47; intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95 %, 1,15–2,71).
Los sobrevivientes desempleados notificaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, un grado de escolaridad e ingresos más bajos, y mayor probabilidad de contar con seguro del sistema público, en comparación con los hermanos o hermanas desempleados.
Estos datos subrayan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios educativos individualizados, los cuales revelaron una repercusión positiva en los logros educativos que,[50] a su vez, es posible que mejoren las oportunidades vocacionales.
Además de los exámenes de detección para los efectos tardíos médicos del tratamiento según el riesgo, también se hace hincapié en la repercusión de los comportamientos que afectan la salud en los riesgos relacionados con el cáncer. En los sobrevivientes del cáncer infantil se hace hincapié en los comportamientos que favorecen la salud. Las iniciativas educativas centradas en conductas para un estilo de vida saludable comprenden los siguientes aspectos:
Abstinencia del consumo de tabaco, el consumo excesivo de bebidas alcohólicas y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias subsiguientes.
Prácticas alimentarias saludables (por ejemplo, una dieta rica en alimentos de origen vegetal y moderada en alimentos de origen animal) [51] y un estilo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento.
Actividad física regular para reducir los problemas neurocognitivos y mejorar los desenlaces psicológicos.[52,53]
Los sobrevivientes que realizaron actividad física constante, con el tiempo, tuvieron menos problemas neurocognitivos, como dificultades con la eficiencia de tareas, regulación emocional, organización y memoria. También experimentaron mayores mejoras neurocognitivas, en comparación con aquellos que tenían niveles de actividad irregulares.[52]
En los sobrevivientes, el ejercicio vigoroso se relacionó con una prevalencia más baja de depresión y somatización, así como menos deterioro en el funcionamiento físico, la salud general y la vitalidad, las limitaciones de la función emocional y los dominios de la calidad de vida de la salud mental.[53]
Es conveniente abordar de manera proactiva los comportamientos poco saludables y de riesgo porque varias investigaciones confirman que los sobrevivientes a largo plazo consumen tabaco y bebidas alcohólicas y llevan estilos de vida inactivos, a pesar del mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[54-56]
Acceso de los sobrevivientes a la atención según el riesgo
La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención que se recomienda según el riesgo. En el CCSS se observó lo siguiente:
De los sobrevivientes, el 92,8 % notificó que recibió algún tipo de atención médica en el año anterior.[57]
Casi un 40 % notificó que recibió atención centrada en el cáncer previo (atención enfocada en el sobreviviente).[57]
La vigilancia de los casos nuevos de cáncer fue muy baja en sobrevivientes que presentaron el riesgo más alto de cáncer de colon, mama o piel; lo que indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan recibir educación sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[58]
Los factores sociodemográficos se han vinculado con la disminución de las tasas de atención de seguimiento a medida que pasa el tiempo desde el momento del diagnóstico. En la encuesta más reciente de seguimiento de los participantes del CCSS, los varones que tenían ingresos familiares anuales inferiores a $20 000 y menores logros educativos (educación de bachillerato como máximo) tuvieron mayor probabilidad de notificar no haber recibido atención para su salud. Esta tendencia es preocupante porque la prevalencia de las afecciones crónicas aumenta a medida que pasa más tiempo desde el diagnóstico de cáncer en los adultos tratados por cáncer durante la niñez.[59]
En un estudio en el que participaron 975 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se identificaron factores relacionados con la asistencia a las consultas médicas relacionadas con el cáncer recomendadas según el riesgo. El riesgo relativo de asistir a una consulta relacionada con el cáncer fue mayor en los sobrevivientes que tenían las siguientes características:[60]
Otorgaban más importancia a estas consultas.
Percibían una mayor susceptibilidad a presentar problemas de salud.
Padecían un problema de salud crónico relacionado con el cáncer de moderado a potencialmente mortal.
Estaban en contacto con personal de atención primaria por un problema relacionado con el cáncer.
Habían recibido un plan de atención para el tratamiento del cáncer.
Expresaban una mayor confianza en la capacidad de los médicos para responder preguntas e inquietudes.
El acceso al seguro médico parece desempeñar una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo.[61,62] La falta de acceso a un seguro médico afecta los siguientes aspectos:
Consultas relacionadas con el cáncer. En el CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes sin seguro médico notificaran una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (riesgo relativo ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,75–0,91) o una consulta en un centro oncológico (riesgo relativo ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, fue más probable que los sobrevivientes con seguro público notificaran haber asistido a una consulta relacionada con el cáncer (riesgo relativo ajustado, 1,22; IC 95 %, 1,11–1,35) o una consulta en un centro oncológico (riesgo relativo ajustado 1,41; IC 95 %, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[61]
Desenlaces de atención de la salud. En un estudio, en el que se compararon los desenlaces de atención de la salud a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la juventud o adultez temprana con los desenlaces de personas sin antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro médico no difirió entre los 2 grupos.[63]
Carga económica. Es posible que los subgrupos de adultos sobrevivientes de cáncer infantil tengan un riesgo adicional de enfrentar obstáculos para la atención de la salud debido a dificultades económicas. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres, los sobrevivientes que no eran blancos y los sobrevivientes que notificaron tener una salud más precaria enfrentaron más barreras económicas, lo que quizás impida la detección temprana de efectos tardíos.[63] Los sobrevivientes tienen más probabilidades que sus hermanos o hermanas de renunciar a la atención médica necesaria por causa de dificultades económicas.[64]
En términos generales, la falta de seguro médico sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[65,66] La legislación, como la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos (HIPAA),[67,68] mejoró el acceso y la retención del seguro médico de los sobrevivientes; sin embargo, no se han estudiado bien ni la calidad ni las limitaciones relacionadas con estas normas.
Transición a la atención del sobreviviente
Programas de seguimiento a largo plazo
La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.
Cuando se dispone de programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en el centro oncológico pediátrico, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para proporcionar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que atienden a los sobrevivientes.[69]
Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluya los siguientes aspectos:
Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus riesgos para la salud (por ejemplo, tipo y dosis acumulada de quimioterapia, campos y dosis de radioterapia, procedimientos quirúrgicos, transfusiones de hemoderivados y trasplante de células hematopoyéticas).
Recomendaciones personalizadas para los exámenes médicos de detección.
Información acerca de los factores de estilo de vida que modifican los riesgos.
En una investigación del CCSS en la que se analizaron las percepciones sobre la salud futura y el riesgo de cáncer se resaltó la importancia de continuar la educación de los sobrevivientes durante las evaluaciones del seguimiento a largo plazo. En un subgrupo importante de adultos sobrevivientes se notificó falta de preocupación sobre los riesgos futuros de salud (24 %) y de cáncer subsiguiente (35 %), incluso después de la exposición a tratamientos relacionados con un aumento del riesgo. Estas conclusiones señalan el problema de que los sobrevivientes quizás sean menos propensos a participar en exámenes de detección beneficiosos y en actividades de reducción del riesgo.[70]
En el CCSS se evaluaron las prácticas de vigilancia y detección de 11 337 sobrevivientes de cáncer infantil. Se estableció que menos de la mitad de los sobrevivientes de riesgo alto que tenían la susceptibilidad más alta a presentar NMS o disfunción cardíaca recibieron la vigilancia recomendada, lo que acarrea riesgo de morbilidad y mortalidad prevenibles.[58]
Entre los sobrevivientes, el 27 % contaba con un plan de atención de seguimiento y, entre el personal de atención primaria, el 20 % tenía dicho plan. Los sobrevivientes tratados después de 1990 tenían más probabilidades de contar con un plan de atención del sobreviviente.
Los sobrevivientes de riesgo alto que tenían un plan de atención del sobreviviente exhibieron mayor cumplimiento con la vigilancia recomendada por el COG para la mama (22 vs. 8 %), la piel (35 vs. 23 %) y el corazón (67 vs. 33 %). La existencia de un plan de atención del sobreviviente se relacionó con mayor cumplimiento de la vigilancia de la piel (40 vs. 23 %).
Entre 2007 y 2016, en los sobrevivientes de riesgo alto, aumentó el cumplimiento de la vigilancia colorrectal (14 a 41 %, P < 0,001) y cardíaca (22 a 38 %, P < 0,001) y disminuyó el cumplimiento de la vigilancia mamaria (38 a 13 %, P < 0,001).
En el caso de los sobrevivientes de riesgo medio, se observó mejor cumplimiento de las recomendaciones expedidas por la American Cancer Society para los exámenes de detección mamarios (57 %), cervicouterinos (84 %) y colorrectales (69 %), en comparación con las recomendaciones expedidas por el COG. La existencia de un plan de atención del sobreviviente se relacionó con un mayor cumplimiento de los exámenes de detección mamarios y colorrectales. Los sobrevivientes cumplieron en menor medida con los exámenes de detección mamarios que la población general y también cumplieron en menor medida con los exámenes de detección cervicouterinos que sus hermanos o hermanas.
En el caso de los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla, en inglés, que los sobrevivientes a veces usan para organizar un resumen del tratamiento personal. Para obtener más información en inglés, consultar las Survivorship Guidelines, Appendix 1 del COG.
Directrices del Children's Oncology Group para el seguimiento a largo plazo de sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia o adultez temprana
Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta para guiar la atención según el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria según la exposición y el riesgo con el fin de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[71]
El compendio de recursos incluye lo siguiente:
Directrices de seguimiento a largo plazo. El documento en inglés del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers contiene directrices apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para una evaluación médica de rutina a partir de las exposiciones que se realiza 2 o más años después de finalizar el tratamiento.
Health Links. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como Health Links, proporcionan información detallada en inglés con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[72]
La información sobre los efectos tardíos se sintetiza en los cuadros de este resumen.
Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección según el riesgo, como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[7,73,74] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudios se incluyen las siguientes:
Variabilidad de la edad de la cohorte en el momento del tratamiento.
Edad en el momento del examen de detección.
Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
Sesgo de participación.
En conjunto, estos estudios demuestran que los exámenes de detección permiten identificar una proporción importante de personas con complicaciones clínicas de diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento que no se habían reconocido antes. En los resultados de los estudios también se identificaron evaluaciones de rendimiento bajo que alentaron revisiones de las recomendaciones sobre los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en el que se toman en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.
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Neoplasias subsiguientes
Las neoplasias subsiguientes (NS) se definen como neoplasias con características histológicas diferentes a la neoplasia primaria, que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria; las NS pueden ser benignas o malignas. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS, de causa multifactorial, que varía de acuerdo con los siguientes factores:
Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
Tratamiento del cáncer primario.
Exposiciones ambientales.
Factores relacionados con el estilo de vida.
Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]
Todas las neoplasias subsiguientes: un 20,5 % (IC 95 %, 19,1–21,8 %).
Cáncer de piel no melanoma (CPNM): un 9,1 % (IC 95 %, 8,1–10,1 %).
NS con características histológicas malignas (excluidos los CPNM): un 7,9 % (IC 95 %, 7,2–8,5 %).
Meningioma: un 3,1 % (IC 95 %, 2,5–3,8 %).
Esto representa un aumento del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer que es 6 veces mayor que el de la población general.[2]
El exceso de riesgo de NS se ha descrito en varios estudios.[3,4]
Evidencia (exceso de riesgo de NS):
En un estudio poblacional, en el que se aprovecharon los datos de registro, se evaluaron los segundos tumores primarios tempranos que se presentaron dentro de los 5 años de un primer cáncer primario diagnosticado antes de los 15 años (1971–2010).[5]
En el 0,4 % de los sobrevivientes de cáncer se presentaron segundos tumores primarios tempranos, lo que representa un exceso de riesgo de 7 veces (razón de incidencia estandarizada [RIE], 7,7; IC 95 %, 6,7–8,9).
El exceso de riesgo fue más alto en los niños diagnosticados entre 1981 y 1990 (CIE, 9,5; IC 95 %, 7,1–12,5), en comparación con décadas anteriores o posteriores (CIE, 6,5–7,5).
Los síndromes de predisposición al cáncer fueron un factor de repercusión en el 21 % de los niños con segundos tumores primarios tempranos y se sospechó su presencia en otro 5 %.
En un estudio internacional de casos y controles se combinaron datos para un análisis del riesgo de meningioma después del tratamiento del cáncer infantil. En el estudio se evaluó la magnitud de la relación dosis-respuesta de radiación, los posibles modificadores del riesgo de radiación y la función de la quimioterapia.[6]
El aumento de la dosis de radiación se relacionó con un aumento del riesgo de meningioma (exceso de oportunidad relativa [OR]/Gy, 1,44; IC 95 %, 0,6–3,6), sin evidencia de desviación de la linealidad.
La exposición a dosis de radiación de 24 Gy o más se relacionó con una probabilidad 30 veces más alta de presentar un meningioma (OR, 33,7; IC 95 %, 14,1–80,3).
Los pacientes de 10 años o más en el momento del tratamiento tuvieron una relación significativamente más baja entre la dosis de radiación y la respuesta, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento antes de los 10 años (exceso de OR/Gy, 0,57; IC 95 %, 0,18–1,91 vs. 2,20; IC 95 %, 0,87–6,31).
El tratamiento con metotrexato se relacionó con un aumento del riesgo de meningioma (OR, 3,43; IC 95 %, 1,56–7,57), pero sin evidencia de una relación entre la dosis y la respuesta o interacción con la dosis de radiación.
El riesgo de meningioma relacionado con la exposición a la radiación se mantuvo significativamente elevado 30 años después del tratamiento (exceso de OR/Gy, 3,76; IC 95 %, 0,77–29,15).
En una cohorte del CCSS se notificó cualquier NS nueva (incluso neoplasias malignas, CPNM, meningiomas benignos y otras neoplasias benignas) que se presentara después de los 40 años de edad.[3]
A la edad de 55 años, la incidencia acumulada de cualquier NS nueva fue del 34,6 %. La incidencia de NS malignas fue del 16,3 %.
En un análisis multivariante, el sexo femenino y la exposición a la radiación terapéutica se relacionaron con un aumento del riesgo de presentar NS.
Más aún, mediante un seguimiento prolongado, se estableció que las NS múltiples son comunes en los sobrevivientes de cáncer infantil a medida que envejecen.[7,8]
Las personas tratadas en las épocas de tratamientos más recientes presentaron una disminución del riesgo de NS (incluso neoplasias malignas subsiguientes, CPNM y meningiomas benignos), en comparación con aquellas que se trataron antes; si bien esto se relacionó con la disminución de la exposición a la radiación terapéutica,
Las personas tratadas en la década de 1990 todavía tienen un aumento de riesgo de NS, en comparación con la población general.
Los investigadores del CCSS evaluaron la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el meningioma en 4221 participantes que recibieron radioterapia craneal.[9]
La incidencia acumulada de un meningioma subsiguiente a los 40 años de edad fue del 5,6 % en este grupo de pacientes; además, la incidencia no tuvo una meseta demostrable.
Los factores de riesgo de un meningioma subsiguiente fueron el sexo femenino (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,7; IC 95 %, 1,2–2,3) y las dosis más altas de radiación craneal (CRI, 2,6; IC 95 %, 1,6–4,2 después de 30 Gy o más).
Entre los sobrevivientes que notificaron meningioma, el riesgo de secuelas neurológicas 5 años o más después del diagnóstico del cáncer primario aumentó en términos de convulsiones (CRI, 10,0; IC 95 %, 7,0–15,3); deficiencias auditivas, vestibulares, visuales y sensoriales (CRI, 2,3; IC 95 %, 1,3–4,0); disfunción neurológica focal (CRI, 4,9; IC 95 %, 3,2–7,5) y cefaleas graves (CRI, 3,2; IC 95 %, 1,9–5,4).
Al cabo de una mediana de seguimiento de 72 meses después de un diagnóstico de meningioma, el 13 % de los pacientes había muerto; 6 de las muertes se atribuyeron al meningioma.
Los investigadores del Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)-LATER evaluaron la incidencia acumulada del meningioma y formularon modelos del exceso de riesgo relativo de meningiomas benignos en pacientes de cáncer infantil.[10]
Entre 5843 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento, 23,3 años; intervalo, 5,0–52,2 años), 97 pacientes presentaron un meningioma benigno; 80 después de recibir un volumen total de radiación craneal y 14 después de recibir un volumen parcial de radiación craneal.
La incidencia acumulada a 40 años de meningioma después de cualquier radiación craneal fue de 12,4 % (IC 95 %, 9,8–15,2 %).
En comparación con las dosis de radiación craneal de 1 a 19 Gy, la ausencia de radiación craneal se relacionó con un riesgo bajo de meningioma (CRI, 0,04; IC 95 %, 0,01–0,15), sin embargo se observó un aumento del riesgo para dosis de 20 a 39 Gy (CRI, 1,66; IC 95 %, 0,83–3,33) y 40 Gy o más (CRI, 2,81; IC 95 %, 1,30–6,08).
Los sobrevivientes que se diagnosticaron antes de los 5 años de edad mostraron un aumento significativo del riesgo (CRI, 2,38; IC 95 %, 1,39–4,07), en comparación con los pacientes diagnosticados entre los 10 y los 17 años.
El volumen de radiación no se relacionó de manera significativa con un aumento del riesgo (CRI para el volumen total vs. el volumen parcial, 1,66; IC 95 %, 0,86–3,22) y los efectos de la dosis no variaron significativamente en función de la edad de exposición o el volumen de radiación.
El tratamiento con carboplatino se relacionó con el riesgo de meningioma (CRI, 3,55; IC 95 %, 1,62–7,78), pero no se observó ninguna respuesta según la dosis y los 9 casos expuestos habían recibido dosis altas de radiación craneal.
En un estudio de seguimiento de la cohorte DCOG-LATER, el 90 % de los sobrevivientes con meningioma consultaron por presentar síntomas en lugar de detectarse en consultorios o clínicas de efectos tardíos, y el 32 % de los sobrevivientes presentaron meningiomas síncronos.[11]
Los investigadores del CCSS evaluaron también la relación entre la quimioterapia y las neoplasias malignas subsiguientes (NMS) en sobrevivientes a largo plazo que no habían sido irradiados.[12]
De 1498 NMS en 1344 sobrevivientes, 229 se presentaron en 206 sobrevivientes que solo recibieron quimioterapia.
La incidencia acumulada a 30 años de NMS fue del 3,9 % en el grupo de quimioterapia sola, el 9,0 % en el grupo de quimioterapia y radiación, el 10,8 % en el de radiación sola y el 3,4 % en el grupo que no recibió ninguno de los 2 tratamientos.
El razón de incidencia estandarizada (RIE) de las NMS aumentó para cualquier NMS (RIE, 2,8), leucemia o linfoma subsiguiente (RIE, 1,9), cáncer de mama (RIE, 4,6), sarcoma de tejido blando (RIE, 3,4), cáncer de tiroides (RIE, 3,8) y melanoma (RIE, 2,3).
La tasa de NMS se relacionó de manera significativa con la exposición a quimioterapia con derivados del platino en dosis superiores a 750 mg/m2 (tasa relativa, 2,7) y con alquilantes (tasa relativa, 1,2 por 5000 mg/m2).
La tasa de cáncer de mama exhibió una respuesta lineal en relación con la dosis (tasa relativa, 1,3 por 100 mg/m2) de exposición a una antraciclina.
Los investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de un cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001 (mediana de seguimiento, 20,7 años).[13]
La incidencia acumulada de NS a 25 años fue del 3,9 % y no cambió a lo largo de las décadas.
Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo relacionado con la dosis, de todos los cánceres sólidos y el cáncer de mama. Esta relación fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres infantiles relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, cáncer del sistema nervioso central [SNC] y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
Entre las mujeres sobrevivientes que no recibieron radiación torácica ni irradiación corporal total (ICT) y presentaron cáncer de mama (n = 31), los CRI para los terciles de dosis de doxorrubicina fueron de 1,3 (IC 95 %, 0,3–6,1), 5,6 (IC 95 %, 1,9–16,2) y 9,9 (IC 95 %, 4,2–23,8).
Se confirmó una relación entre la dosis de ciclofosfamida y la respuesta para un sarcoma subsiguiente; en particular, el sarcoma óseo. El CRI para el sarcoma subsiguiente fue de 3,1 (IC 95 %, 1,5–6,0) en los sobrevivientes que recibieron dosis de ciclofosfamida superiores a 9400 mg/m2 y de 2,6 (IC 95 %, 1,3–5,2) en aquellos que recibieron ifosfamida.
Los investigadores del estudio de cohorte St. Jude Life (SJLIFE) evaluaron la contribución al riesgo de NS de las variantes patogénicas y posiblemente patogénicas de genes de predisposición al cáncer en sobrevivientes de cáncer infantil.[14]
De los 3006 participantes del estudio en quienes se evaluó la secuenciación del genoma completo (30 veces), se diagnosticaron 1120 NS en 439 sobrevivientes (14,6 %) y se identificaron 175 variantes patogénicas y posiblemente patogénicas en el 5,8 % de los sobrevivientes; la prevalencia de variantes patogénicas y posiblemente patogénicas en sobrevivientes no irradiados con NS fue mucho más alta, del 18 %.
Las variantes se relacionaron con un incremento significativo en las tasas de cáncer de mama (riesgo relativo [RR], 13,9) y sarcoma (RR, 10,6) en los sobrevivientes irradiados y que presentaron cualquier NS (RR, 4,7), cáncer de mama (RR, 7,7), cáncer de piel no melanoma (RR, 11), y 2 o más NS de tipo histológico diferente (RR, 18,6).
Los portadores de variantes no presentaron aumento de la tasa de meningioma o cáncer de tiroides.
La incidencia y el tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:
Diagnóstico del cáncer primario.
Tipo de tratamiento recibido.
Presencia de afecciones genéticas.
Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes 2 grupos diferentes:
Síndrome mielodisplásico posterior a tratamiento citotóxico (SMD-pCT) y leucemia mieloide aguda posterior a tratamiento citotóxico (LMA-pCT) (antes conocidos como SMD-t y LMA-t).
NS sólidas relacionadas con el tratamiento.
Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda posteriores a tratamiento citotóxico
Se notificaron leucemias primarias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, leucemia, sarcoma, tumores del SNC, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma y tumor de Wilms. En una cohorte de casi 70 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil, estos presentaron un riesgo 4 veces más alto (CIE, 3,7) de leucemia, con un exceso de riesgo absoluto de 7,5. En particular, se notificó un riesgo relativo 6 veces más alto de presentar leucemia mieloide (CIE, 5,8).[15]
El riesgo se mantuvo elevado de manera significativa 20 años después de la neoplasia maligna primaria inicial (CIE, 2,4).
Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin presentaron el exceso de riesgo más alto de leucemias subsiguientes (CIE, 7,9) y, en particular, de leucemia mieloide (CIE, 12,1); el mayor exceso de riesgo se observó antes de los 20 años de seguimiento.
En un análisis agrupado se examinaron todos los estudios publicados con datos detallados sobre el tratamiento de niños con cáncer diagnosticado entre 1930 y 2000. Los datos de tratamiento incluyeron la dosis estimada de radiación dirigida a la médula ósea activa y la dosis de fármacos quimioterapéuticos específicos. En este informe, 147 casos de una segunda leucemia primaria (69 %, LMA) se emparejaron con 522 controles.[16]
Después de controlar por otros tratamientos, el uso de un inhibidor de la topoisomerasa II se relacionó con un aumento del riesgo de una segunda LMA (sin radiación y >2500 mg/m2 vs. ninguno de estos: OR, 14,3; IC 95 %, 2,7–75,1).
La dosis de radiación dirigida a la médula ósea activa también se relacionó con un aumento del riesgo de una segunda LMA entre los pacientes que no recibieron quimioterapia (>0–12 Gy: OR, 4,9; IC 95 %, 0,95–25,6), pero no entre aquellos que recibieron quimioterapia.
Fue más probable que una segunda leucemia ocurriera durante los 10 años posteriores al tratamiento del cáncer.
Las características del SMD-pCT y la LMA-pCT son las siguientes:[17,18]
Latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario). El riesgo del SMD-pCT y la LMA-pCT se estabiliza luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece muy elevado más allá de los 15 años posteriores al diagnóstico primario (CIE, 3,5; IC 95 %, 1,9–6,0), estos casos son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1000 años-persona.[18]
Relación con los alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.
A partir de las definiciones actualizadas de la Organización Mundial de la Salud, el SMD-pCT y la LMA-pCT son trastornos clonales que se presentan en pacientes expuestos previamente a terapia citotóxica, ya sea quimioterapia o radioterapia de campo amplio, para una neoplasia no relacionada.[19] Los siguientes 2 tipos de SMD-pCT y LMA-pCT son los que se observan con mayor frecuencia en los sobrevivientes:
Tipo vinculado a un alquilante: los alquilantes relacionados con el SMD-pCT y la LMA-pCT son la ciclofosfamida, la ifosfamida, la clormetina (mecloretamina), el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[20]
El riesgo de SMD o LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se vincula con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[20]
Tipo vinculado a un inhibidor de la topoisomerasa II: los inhibidores de la topoisomerasa II son el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.
La mayoría de las translocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II afectan la región de ruptura situada entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el KMT2A con un gen compañero.[20] La LMA-t vinculada a un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como una leucemia evidente después de un periodo de latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con translocaciones equilibradas que comprometen las bandas cromosómicas 11q23 o 21q22.[21]
Neoplasias subsiguientes sólidas relacionadas con el tratamiento
Las neoplasias subsiguientes (NS) sólidas relacionadas con el tratamiento representan el 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los siguientes casos:[4,13]
Edad temprana en el momento de la exposición a la radiación.
Dosis total alta de radiación.
Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.
Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto de neoplasias que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas) (consultar la Figura 4).[4,13,22,23]
Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[13,28]
También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[4,10,29]
Neoplasias subsiguientes después de un trasplante de células madre hematopoyéticas
Los receptores de TCMH se tratan con quimioterapia de dosis alta y, con frecuencia, ICT, con lo cual su riesgo de NS es único en la población oncológica general.
En 4318 receptores de TCMH alogénico tratados por primera vez por LMA y leucemia mieloide crónica entre 1986 y 2005, y acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), se notificaron 66 cánceres sólidos al cabo de una mediana de 6 años después del TCMH.[30]
La incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos fue del 0,9 % a los 5 años y del 2,4 % a los 10 años y es similar, con independencia de la exposición a la radiación.
El acondicionamiento con Bu-Cy sin ICT se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que los de la población general.
La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo el de neoplasias que comprometen la cavidad oral.
En un estudio de 4905 sobrevivientes a 1 año de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) de tipo alogénico que se sometieron al trasplante entre 1969 y 2014 por enfermedades malignas o de otro tipo, y que se observaron durante una mediana de 12,5 años, se demostró un fuerte efecto de la dosis de ICT y la dosis de fraccionamiento en el riesgo de NS.[31]
La incidencia acumulada a 20 años de NS después de un TCMH en las personas tratadas antes de los 20 años de edad fue del 8,1 %.
El riesgo más alto de NS correspondió a los sobrevivientes expuestos a dosis altas de ICT de fracción única (6–12 Gy) o dosis muy altas de ICT fraccionadas (14,4–17,5 Gy).
Con dosis bajas de ICT (2–4,5 Gy), el riesgo de NS fue comparable al riesgo con quimioterapia sola, aunque era aún 2 veces más alto que el de la población general.
Entre las personas tratadas antes de los 20 años de edad, el número de NS fue 12,5 veces más alto que lo esperado para la población general, y el exceso de riesgo absoluto fue de 10,6 por 1000 años-persona. Los sobrevivientes tratados con TCMH a esta edad temprana fueron más propensos a presentar NS que los sobrevivientes que se trataron después de los 50 años de edad (CRI, 2,3).
Algunas de las NS sólidas bien establecidas se describen en las secciones a continuación:
Cáncer de mama
Las mujeres sobrevivientes de un cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia y adultez temprana que recibieron radioterapia en campos que comprenden el tórax tienen un riesgo mayor de presentar cáncer de mama.
Las tasas de incidencia acumulada de cáncer de mama oscilan del 8 % al 20 % entre los 40 y los 45 años de edad en las sobrevivientes de cáncer infantil, y llegan al 35 % a los 50 años de edad en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (tasas comparables a las observadas entre las portadoras de una variante del gen BRCA).[17,32-35]
La dosis de radiación y el volumen de la mama expuesta son factores importantes que inciden en el riesgo; los fármacos quimioterapéuticos específicos, en especial los alquilantes y las antraciclinas, también afectan el riesgo.[32,34,36]
Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de mama):
El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento después de un diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin.[17,33] Entre las mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil se ha observado lo siguiente:
Se notificó un exceso de riesgo de cáncer de mama en mujeres sobrevivientes tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años de edad o antes.[37]
Los datos indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[38]
Las pacientes que recibieron un volumen limitado de radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[36]
Para las pacientes tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca al 20 %.[17]
El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia < 0,001).[39]
El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlaciona con reducción del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[36,40,41]
El número observado de casos de cáncer de mama invasivo en sobrevivientes jóvenes (de <30 años), en comparación con lo que se espera en la población general, ha disminuido en las épocas de tratamiento recientes (1970, CIE, 55,0 vs. 1990, CIE, 14,3).[35]
Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se expuso el tejido de la mama a dosis de radiación más bajas administradas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms o sarcoma).
En 116 niños de la cohorte del CCSS que recibieron tratamiento con 2 a 20 Gy dirigida a los pulmones (mediana de 14 Gy), el CIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[34]
En un informe de 2492 mujeres que participaron en los 4 primeros estudios de los National Wilms Tumor Studies (1969–1995) se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[42]
De las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, 16 presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, [IC 95 %, 8,7–24,5 %]). El CIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se determinó sobre la base de un seguimiento de 5010 años-persona.
De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigidas al tórax fueron de menos de 12 Gy en el 4 % de las pacientes, de 12 Gy en el 64 %, de 13 a 15 Gy en el 19 % y de más de 15 Gy en el 13 %.
Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).
En un estudio colaborativo internacional se obtuvieron los datos individuales de 17 903 sobrevivientes de cáncer infantil. En el estudio se evaluaron los efectos dependientes de la dosis de las antraciclinas en la formación de cánceres de mama subsiguientes y las interacciones con la radioterapia dirigida al tórax. Hubo 782 sobrevivientes (4,4 %) que presentaron un cáncer de mama subsiguiente.[43]
La doxorrubicina se relacionó con un aumento dependiente de la dosis del riesgo de cáncer de mama subsiguiente (CRI cada 100 mg/m2, 1,24; IC 95 %, 1,18–1,31).
El riesgo aumento más del doble en los sobrevivientes que se trataron con dosis acumuladas de doxorrubicina de 200 mg/m2 o más, en comparación con aquellos que no recibieron doxorrubicina (CRI, 2,50 con 200–299 mg/m2; CRI, 2,33 con 300–399 mg/m2; CRI, 2,78 con ≥400 mg/m2).
Las relaciones con daunorrubicina no fueron estadísticamente significativas, mientras que la epirrubicina se relacionó con un mayor riesgo subsiguiente de cáncer de mama (exposición vs. ausencia de exposición: CRI, 3,25; IC 95 %, 1,59–6,63).
Los CRI cada 100 mg/m2 de doxorrubicina fueron de 1,11 (IC 95 %, 1,02–1,21) en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al tórax y de 1,26 (IC 95 %, 1,17–1,36) en aquellos que no recibieron radioterapia dirigida al tórax.
En el CCSS se evaluó el riesgo de presentar cáncer de mama después de la radioterapia y la quimioterapia con antraciclinas. En un estudio de casos y controles anidado de 271 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnosticadas entre 1970 y 1986) que fueron luego diagnosticadas con cáncer de mama, la combinación de antraciclinas y radioterapia en la mama guardó relación con mayor riesgo de cáncer de mama, lo cual es congruente con una interacción aditiva.[32]
Para el grupo de estudio, la mediana de edad en el momento del diagnóstico del primer cáncer fue de 15 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer de mama fue de 39 años.
La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis creciente de radiación en la mama (OR por cada 10 Gy, 3,9; IC 95 %, 2,5–6,5) y fue similar en los cánceres positivos para el receptor de estrógeno y en los negativos para este receptor.
La OR por cada 10 Gy en la mama fue superior en las mujeres que recibieron en los ovarios dosis de menos de 1 Gy (OR, 6,8; IC 95 %, 3,9–12,5) que en las mujeres que recibieron dosis de 15 Gy o más (OR, 1,4; IC 95 %, 1,0–6,4).
La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis acumulativa de antraciclina (OR por 100 mg/m2, 1,23; IC 95 %, 1,09–1,39; P < 0,01 para la tendencia).
Hubo una interacción aditiva entre la radioterapia y el tratamiento con antraciclinas. La OR fue de 19,1 (IC 95 %, 7,6–48,0) para la asociación combinada de tratamiento con antraciclinas y dosis de radiación dirigida a la mama de 10 Gy o más (en comparación con 0 a menos de 1 Gy) versus 9,6 (IC 95 %, 4,4–20,7) sin tratamiento con antraciclinas.
Las sobrevivientes de cáncer infantil que no estuvieron expuestas a radiación dirigida a la mama también tuvieron un aumento de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana.
En el estudio SJLIFE se evaluó el riesgo subsiguiente de cáncer de mama en 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer, así como el riesgo relacionado con la exposición a las antraciclinas. En el estudio también se evaluó si las imágenes de vigilancia afectan los desenlaces del cáncer de mama.[24]
En las mujeres que no recibieron radiación torácica ni antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 2 % a los 35 años y del 15 % a los 50 años. En las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron del 7 % a los 35 años de edad y del 46 % a los 50 años.
Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron presentando una asociación significativa con el aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excepto para las sobrevivientes con variantes génicas de predisposición al cáncer, las que recibían radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más, o quienes presentaron ambas características.
En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.
Las imágenes duales con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama en esta cohorte conformaron un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama que necesitan tratamiento menos intensivo que los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.
En una investigación del CCSS se examinó el riesgo de cáncer de mama en 3768 participantes mujeres que no recibieron radiación torácica.[44]
Se observó un exceso de riesgo 4 veces superior (CIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) de cáncer de mama, en comparación con tasas en la población general.
El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (CIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (CIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 5,8 % y del 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
Los investigadores del CCSS también examinaron el riesgo de NS entre 7448 participantes que solo recibieron tratamiento con quimioterapia.[12]
La incidencia de cáncer de mama fue 4,6 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (CIE, 4,6; IC 95 %, 3,5–6,0).
Se demostró una respuesta lineal en relación a la dosis entre las antraciclinas y la tasa de cáncer de mama (RR, 1,3/100 mg/m2; IC 95 %, 1,2–1,6).
Investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[13]
Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
En un estudio con datos del SEER Program se evaluaron las tendencias, entre 1990 y 2016, en el tratamiento quirúrgico y la incidencia acumulada a 5 y 10 años de cáncer de mama contralateral en mujeres tratadas con radioterapia por linfoma de Hodgkin antes de los 30 años y diagnosticadas con un cáncer de mama subsiguiente.[45]
En general, 263 (89,2 %) mujeres presentaron cáncer de mama unilateral, 50 (19,0 %) se sometieron a cirugía de conservación de la mama y 213 (81,0 %) se sometieron a mastectomía (40,5 % bilateral).
La incidencia a 5 años de cáncer de mama contralateral en mujeres sometidas a cirugía unilateral fue del 9,4 % (IC 95 %, 5,6–15,4 %), y aumentó al 20,2 % (IC 95 %, 13,7–29,2 %) a los 10 años y al 29,9 % (IC 95 %, 20,8–41,9 %) a los 15 años. Este hallazgo destaca la importancia de la vigilancia continua del cáncer de mama y la consideración de la mastectomía profiláctica.
El riesgo de cáncer de mama varía entre los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radioterapia dirigida al tórax y el riesgo se basa en múltiples factores clínicos. El primer modelo personalizado de predicción del riesgo de cáncer de mama se desarrolló y se validó usando cohortes multinacionales de mujeres sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticadas antes de los 21 años y que recibieron irradiación torácica (n = 2147). El modelo incluye la edad actual, el campo de irradiación torácica, si la radioterapia torácica se administró en el año siguiente a la menarquia, la exposición a antraciclinas, la edad de la menopausia y el antecedente de cáncer de mama en un familiar de primer grado. El modelo está disponible en inglés como calculadora de riesgos en línea.[46]
Cáncer de mama subsiguiente versus de nueva aparición
En varios estudios se investigaron las características clínicas de cánceres de mama subsiguientes que surgen en mujeres que recibieron radioterapia como tratamiento de un cáncer infantil.[47-51]
En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se comprobó por un riesgo 2 veces mayor de cáncer de mama negativo para receptores de estrógeno y progesterona en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin después de 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[47]
En otros estudios se observó una proporción más alta de subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos ajustados por edad.[48,49]
Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en los que no se identificó una variación significativa en el estado de receptores hormonales cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos tampoco se demostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[50,51]
En un estudio con datos del SEER Program se evaluaron las características clinicopatológicas de 321 cánceres de mama diagnosticados en 257 mujeres (mediana de edad, 22 años; intervalo, 18–26 años en el momento del diagnóstico de linfoma de Hodgkin) que se trataron previamente con radiación para linfoma de Hodgkin.[52]
Las mujeres que presentaron cáncer de mama después de la radiación para linfoma de Hodgkin eran más jóvenes que las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama sin neoplasia maligna previa (43 vs. 60 años) y tenían menos probabilidad de presentar carcinoma ductal in situ (0,4 vs. 14,9 %).
La radiación no se relacionó con características biológicas más precarias, en comparación con los cánceres de mama diagnosticados en mujeres de edad similar que no presentaban neoplasia maligna previa. Sin embargo, se encontraron proporciones más altas de tumores en el cuadrante superior izquierdo y tumores más pequeños (≤2 cm).
La mayoría de los tumores en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin eran sensibles a las hormonas (casi 2 tercios eran positivos para receptores de estrógeno y negativos para HER2). Este hallazgo indica que la prevención endocrina puede ser una opción para esta población de riesgo alto.
Mortalidad después del cáncer de mama subsiguiente
En un estudio de mujeres participantes en el CCSS, que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó lo siguiente:[53]
Las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0), incluso después de ajustar el tratamiento del cáncer de mama.
Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir por otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NMS y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa, en comparación con los controles (a los 5 años, un 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. un 2,7 % entre los controles; P < 0,001).
Aunque la evidencia disponible en la actualidad es insuficiente para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.
En apoyo de la vigilancia, los investigadores del SJLIFE observaron que, en comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas (3,3 cm de tamaño tumoral medio detectado por examen físico vs. 1,1 cm detectado por imágenes), sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.[24]
Los investigadores utilizaron datos del CCSS y 2 modelos de simulación de cáncer de mama de la Red de Modelos de Intervención y Vigilancia del Cáncer para estimar los beneficios clínicos, los daños y la rentabilidad de los exámenes de detección del cáncer de mama entre los sobrevivientes de cáncer infantil que habían sido tratados con radiación dirigida al tórax.[54]
Se anticipa que la detección con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM), como se recomienda en las directrices del COG Long-Term Follow-Up, evitará la mitad de las muertes por cáncer de mama esperadas entre las sobrevivientes de riesgo alto.
En un programa anual, un sobreviviente obtendrá un promedio de 4 o 5 resultados positivos falsos en los exámenes de detección, y 1 a 2 resultados benignos de biopsias a lo largo de su vida.
Debido a los grandes beneficios de supervivencia, se consideró que el equilibrio entre daños y beneficios para los sobrevivientes era apropiado, lo que resultó en una relación entre daños y beneficios más favorable.
En otra investigación del CCSS se cuantificó la relación entre los cambios temporales en el tratamiento del cáncer durante 3 décadas y el riesgo subsiguiente de cáncer de mama.[35]
La incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 8,1 % (IC 95 %, 7,3–9,0 %) a los 45 años en 11 550 mujeres sobrevivientes (mediana de edad, 34,2 años), lo que representa un exceso de riesgo 6 veces mayor (CIE, 6,6; IC 95 %, 6,1–7,2), en comparación con controles emparejados por edad, sexo y año calendario.
Al mismo tiempo que los cambios en el tratamiento por década, como la reducción de las tasas de radioterapia torácica y pélvica, el aumento de las tasas de exposición a la quimioterapia con antraciclinas, y el ajuste por edad actual y edad en el momento del diagnóstico, la tasa de cáncer de mama invasivo disminuyó en un 18 % por cada 5 años de edad del diagnóstico primario de cáncer (razón de tasas, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,90). Este hallazgo se relacionó en gran medida con la reducción de la tasa de radioterapia dirigida al tórax.
Cáncer de tiroides
El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[12,23,55,56]
Radioterapia dirigida al cuello por linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y tumores de encéfalo.
Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
Quimioterapia sola, sin radiación terapéutica.
La incidencia acumulada a 25 años del cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es del 0,5 %.[13] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es más de 10 veces el de la población general (CIE, 10,5; IC 95 %, 9,1–12).[4] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[27,57]
Sexo femenino.
Menor edad en el momento de la exposición.
Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
Dosis de radiación. Se observa una relación lineal entre la dosis y la respuesta de la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides hasta una dosis de 10 Gy, luego la relación se estabiliza entre 10 y 30 Gy, y cuando las dosis son más altas se produce una disminución en la OR, en especial en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que indica un efecto citolítico en las células tratadas con dosis más altas.[23,27,58]
En un estudio de casos y controles de Países Bajos, los sobrevivientes de cáncer infantil con cáncer de tiroides subsiguiente tuvieron más probabilidad que la población general de presentar tumores más pequeños y tumores bilaterales. Los desenlaces del tratamiento fueron similares entre los cánceres de tiroides subsiguientes y esporádicos.[59]
Para obtener información sobre la detección de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides, consultar la sección Nódulos tiroideos.
Tumores del sistema nervioso central
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) subsiguientes representan un conjunto de subtipos histológicos que abarca desde los gliomas de grado alto hasta los meningiomas benignos. En el CCSS se ha notificado latencia más corta para los gliomas que para los meningiomas.[60] Las opiniones y prácticas variables con respecto a las neuroimágenes, en comparación con la vigilancia de los síntomas en los sobrevivientes a largo plazo tratados con radiación craneal, no permiten la evaluación exacta de la prevalencia de las lesiones de grado bajo y las lesiones benignas. Por lo tanto, es probable que la prevalencia de estos tumores sea más alta de lo demostrado.
Aparecen tumores de encéfalo después de la irradiación craneal dirigida a otro tipo histológico de tumor de encéfalo o cuando se usa para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[61] Los CIE notificados para las neoplasias subsiguientes del SNC después del tratamiento del cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3 en todos los estudios.[23]
El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[25,60]
El riesgo de meningioma después de la radiación aumenta con la dosis de radiación[9] y, en algunos estudios, se potencia aún más con el aumento de la exposición a metotrexato intratecal;[25] sin embargo, esta conclusión no se ha repetido en forma uniforme.[10]
También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[62-64]
Los investigadores del Dutch Long-Term Effects after Childhood Cancer (LATER) describieron las características clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron meningiomas confirmados mediante análisis histológico.[11]
De los 6015 sobrevivientes de cáncer infantil de la cohorte LATER, entre los que 1551 se sometieron a radioterapia craneal previa, 93 sobrevivientes de cáncer infantil presentaron meningiomas.
De estos pacientes, 89 (95,7 %) habían recibido radioterapia craneal. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 31,8 años (intervalo, 13,2–50,5 años).
De los sobrevivientes, 30 presentaron meningiomas sincrónicos, y 84 tuvieron síntomas. Solo el 16 % de los meningiomas se detectaron en consultorios o clínicas de efectos tardíos.
Todos los sobrevivientes se sometieron a cirugía, y un tercio de ellos (n = 31) recibió también radioterapia. De los sobrevivientes, 12 se sometieron por lo menos a 3 cirugías por crecimiento del tumor residual, recidivas y nuevos meningiomas. Aunque no se describió el grado de resección quirúrgica, las indicaciones de radioterapia durante el seguimiento tras la resección quirúrgica incluyeron tumor residual, recidivas, localización o nuevo meningioma. Durante el seguimiento, 38 sobrevivientes (40,9 %) presentaron nuevos meningiomas, 22 (23,7 %) tuvieron recidivas y al menos 4 murieron a causa del meningioma.
Es posible que las secuelas neurológicas asociadas con los meningiomas incluyan convulsiones, deficiencias auditivas, vestibulares y visuales, disfunción neurológica focal y cefaleas graves.[9] Pese a que se conoce el aumento del riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, y ha aumentado el reconocimiento de la morbilidad asociada, la bibliografía médica actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios del uso rutinario de exámenes de detección para estas lesiones.[65] La decisión de iniciar la vigilancia se debe tomar de manera conjunta entre el sobreviviente de cáncer y el proveedor de atención de la salud, después de un análisis profundo en el que se consideren los riesgos y beneficios de la vigilancia de las neoplasias del SNC, como un meningioma.
La radioterapia de protones para el meduloblastoma infantil se relaciona con tasas bajas de lesión del tronco encefálico y neoplasias malignas secundarias. Se notificaron efectos a largo plazo en 178 pacientes pediátricos con meduloblastoma que recibieron tratamiento con cirugía, radioterapia de protones y quimioterapia entre 2002 y 2016 (mediana de seguimiento, 9,3 años).[66]
A los 10 años, 8 pacientes (4,5 %) presentaron un tumor secundario (benigno o maligno) al cabo de una mediana de seguimiento de 9,1 años. De los pacientes, 3 (1,7 %) presentaron una neoplasia maligna secundaria.
Las segundas neoplasias malignas en el campo fueron glioblastoma (n = 2), meningioma (n = 2) y glioma de grado alto (n = 1). Las otras neoplasias malignas fueron una de cada caso: fibroma ovárico, fibromixoma plexiforme de esófago y carcinoma de tiroides papilar.
De los pacientes 4 presentaron lesión del tronco encefálico en una mediana de 4,2 años. La incidencia acumulada a 5 años de lesión del tronco encefálico fue del 1,1 % y la incidencia acumulada a 10 años fue del 1,9 %.
Tumores de hueso y de tejido blando
Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores de hueso malignos tienen un riesgo particularmente alto de presentar tumores de hueso y de tejido blando subsiguientes.[67-71]
La radioterapia presenta una relación lineal entre la dosis y la respuesta.[72,73]
Después del ajuste por radioterapia, los tratamientos con alquilantes [13] y antraciclinas [74] se relacionaron con el sarcoma; este riesgo aumenta con la exposición acumulada a estos fármacos.[74]
Hay varios subtipos histológicos de sarcomas de tejido blando, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos de tumores raros.
Evidencia (exceso de riesgo de tumores de hueso y de tejido blando):
En un estudio de casos y controles anidado se incluyeron 228 casos y 228 controles emparejados dentro de una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer. En el estudio se investigó el riesgo de cáncer de hueso primario subsiguiente de acuerdo a los diferentes grados de exposición a la radiación acumulada, y la relación dosis-respuesta según los diferentes tipos específicos de quimioterapia.[75]
En comparación con el tejido óseo que no se expuso, la OR relacionada con el tejido óseo que se expuso a entre 1 y 4 Gy fue 4,8 veces superior (IC 95 %, 1,2–19,6). La OR relacionada con el tejido óseo que se expuso a entre 5 y 9 Gy fue 9,6 veces superior (IC 95 %, 2,4–37,4). La OR aumentó de manera linear con el incremento de las dosis de radiación (Ptendencia < 0,001), hasta 78 veces (IC 95 %, 9,2–669,9) para dosis de 40 Gy o más.
Para las dosis de alquilantes acumuladas de 10 000 a 19 999 mg/m2 y 20 000 mg/m2 o más, las OR ajustadas por radiación fueron de 7,1 (IC 95 %, 2,2–22,8) y 8,3 (IC 95 %, 2,8–24,4), respectivamente. Hubo contribuciones independientes de la exposición a procarbazina, ifosfamida o ciclofosfamida.
En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer diagnosticado antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados:[68,69]
El riesgo de un cáncer de hueso primario subsiguiente fue 22 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 0,6 %, en comparación con la tasa esperada del 0,03 % en la población general.[68]
El exceso de casos de cáncer de hueso primario subsiguiente disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.[68]
El riesgo de un sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces mayor que el de la población general, con una incidencia acumulada a 45 años del 1,4 %, en comparación con una tasa esperada del 0,1 % en la población general.[69]
La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.[69]
Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de vaina del nervio periférico.[69]
El CIE de los sarcomas primarios fibromatosos subsiguientes disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que el CIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de vaina de nervio periférico permanecieron altos en forma uniforme durante todos los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.[69]
Por lo general, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico).[69]
El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general.[69]
Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (CIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (CIE, 74,2).
De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, el 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.
En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma óseo o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[26]
La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue del 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y del 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.
Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratados entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[72]
Los resultados demostraron que el riesgo de sarcoma óseo aumentó de manera leve hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95 %, 0,62–5,94).
En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, el sarcoma es la NS maligna que se observa con más frecuencia, en particular, el osteosarcoma.[76-78] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de tumores malignos sólidos se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario a 5 años diagnosticados entre 1914 y 1996 y observados hasta 2009.[67]
El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia, en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs.1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).
En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil:[74]
Los sarcomas de tejido blando se presentaron en una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal entre la dosis y la respuesta.
La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.
En una cohorte de 952 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 2006 que recibieron irradiación, los investigadores del CCSS observaron que el riesgo elevado de sarcomas óseos y de tejido blando variaba según la edad, la ubicación y el sexo.[78]
Los sarcomas óseos de cabeza y cuello y los sarcomas de tejido blando se diagnosticaron desde la primera infancia y continuaron hasta la edad adulta (incidencia acumulada a 60 años del 6,8 % y el 9,3 %, respectivamente).
La incidencia de los sarcomas óseos de cuerpo y extremidades se redujo después de la adolescencia (incidencia acumulada a 60 años, 3,5 %).
La incidencia de sarcoma de tejido blando de cuerpo y extremidades fue muy baja hasta los 30 años, momento en que la incidencia aumentó de manera brusca (incidencia acumulada a 60 años, 6,6 %), en especial, en las mujeres (incidencia acumulada a 60 años, 9,4 %).
En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con retinoblastoma hereditario que recibieron radioterapia no se determinó ninguna correlación entre la edad (antes o después de los 12 meses) a la que se administró la radioterapia de haz externo y la formación de una neoplasia maligna subsiguiente.[70]
Los pacientes con una neoplasia maligna subsiguiente o sin esta, no diferían en cuanto al tipo de variante de RB1. Además, no hubo relación entre el tipo de variante y la ubicación de la NMS, o el tipo de neoplasia y la edad en el momento del diagnóstico.
En el estudio se demostró que los pacientes con una variante de penetrancia baja que reciben radioterapia de haz externo continúan presentando riesgo de NMS y se les debe realizar un seguimiento minucioso.
Cáncer de piel
Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) son algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[4,79] La observancia de conductas de protección solar reduce la exposición a la radiación UV que exacerba el riesgo.
El CCSS llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado y de eficacia comparativa con el fin de evaluar métodos para mejorar la detección temprana del cáncer de piel en los sobrevivientes de cáncer infantil de riesgo alto después de la exposición a la radioterapia. Los participantes se asignaron al azar al grupo experimental, que recibió materiales impresos en combinación con estrategias mHealth (mensajes de texto y uso del sitio web Advancing Survivors’ Knowledge), o al grupo de control. La tasa de exámenes de detección mejoró 1,5 veces en el grupo experimental. En los 3 grupos de intervención las tasas de examen médico de la piel aumentaron desde el inicio hasta los 12 meses, y las tasas de autoexamen aumentaron desde el inicio hasta los 18 meses. Sin embargo, el aumento de las tasas no fue diferente entre los grupos de intervención.[80]
Evidencia (exceso de riesgo de CPNM):
En comparación con los participantes que no recibieron radioterapia, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[81]
El 90 % de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificaron carcinomas de células basales subsiguientes (CCB). Los niños que recibieron 35 Gy o más de radiación dirigida a un sitio cutáneo presentaron un exceso de riesgo de CCB casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. Los resultados fueron congruentes con una relación lineal entre la dosis y la respuesta con un exceso de OR por cada Gy de 1,09 (IC 95 %, 0,49–2,64).
En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del DCOG-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un riesgo 30 veces mayor de presentar CCB.[29]
Después del primer diagnóstico de CCB, el 46,7 % de los pacientes presentaron otros CCB.
El riesgo de CCB se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación pertinente (sitio de CCB) (CRI, 14,32) y con el porcentaje calculado del área de superficie de la piel expuesta (26–75 %). CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; Pde tendencia entre los expuestos = 0,002).
El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación ni la probabilidad del área de piel de exponerse al sol.
De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).
Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[7]
Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas del 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron CPNM como primera NS, en comparación con el 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.
También se notificó melanoma maligno como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM.
Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[82]
Radioterapia.
Combinación de alquilantes y antimitóticos.
Evidencia (exceso de riesgo de melanoma):
En una revisión sistemática, que incluyó datos de 19 estudios originales (n total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[82]
Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales; sin embargo, el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en los estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.
Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (CIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21 años).[83]
La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue del 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73 %), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15).
Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.
Riesgo de cáncer de piel después de retinoblastoma
La incidencia de melanoma y CPNM se evaluó en una cohorte de 1851 sobrevivientes blancos a largo plazo de retinoblastoma (1020, hereditario y 831, no hereditario) diagnosticado entre 1914 y 2006, que se vigilaron hasta 2016.[84]
De todos los pacientes, 33 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 7 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario presentaron melanoma, mientras que 26 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 9 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, presentaron CPNM. La mediana de edad de la aparición del cáncer de piel fue alrededor de 20 años más temprana en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, en comparación con los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario.
La mayoría de los CPNM se presentaron en la cabeza y el cuello, mientras que los melanomas estaban repartidos en una zona más amplia, de manera similar a la distribución que se observa en las familias propensas al melanoma.
Al cabo de 50 años desde el diagnóstico de retinoblastoma, en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario la incidencia acumulada de melanoma fue del 4,5 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 3,7 %. En los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, la incidencia acumulada de melanoma fue del 0,7 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 1,5 %.
Cáncer de pulmón
Entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco frecuente, con una latencia prolongada desde el diagnóstico de cáncer infantil hasta la aparición de una NS pulmonar.[13,85]
Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de pulmón):
La incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue del 0,16 % (IC 95 %, 0,09–0,23 %), lo que representa un CIE de 4,0 (IC 95 %, 2,9–5,4).[85]
El riesgo de cáncer de pulmón demostró una relación con la dosis de radiación torácica: 10 a 30 Gy (CRI, 3,4; IC 95 %, 9,1–11,0), más de 30 a 40 Gy (CRI, 4,6; IC 95 %, 1,5–14,3) y más de 40 Gy (CRI, 1,05; IC 95 %, 10–27,0).
La incidencia acumulada de NMS pulmonares fue más alta en los fumadores o exfumadores, en comparación con aquellas personas que nunca habían fumado.
El CIE para el cáncer de pulmón fue más alto entre los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (CIE, 9,3; IC 95 %, 6,2–13,4) y cáncer de hueso (CIE, 4,4; IC 95 %, 1,8–9,1).
La incidencia acumulada a 25 años de cáncer de pulmón en la cohorte del DCOG-LATER fue del 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,3 %).[13]
La incidencia fue alrededor de 4 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (CIE, 4,3; IC 95 %, 1,9–8,5).
Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un linfoma de Hodgkin.[86]
El riesgo aumenta conforme lo hace el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
El consumo de tabaco se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un linfoma de Hodgkin.[86]
El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según se incrementa la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).
Cáncer digestivo
Hay evidencia reciente de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas digestivas con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general. Esta evidencia respalda la necesidad de iniciar temprano la vigilancia del carcinoma colorrectal.[87-89]
Evidencia (exceso de riesgo de cáncer digestivo):
En un estudio de casos y controles anidados en una cohorte de Francia y Reino Unido de sobrevivientes de tumores sólidos infantiles diagnosticados antes de los 17 años de edad, el riesgo de presentar una NS de órgano digestivo varió con el tratamiento.[90]
El riesgo de cáncer digestivo fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para una dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para una dosis de 30 Gy o superior, en comparación con los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS digestiva (CIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; CIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8, respectivamente).
El consorcio de los estudios PanCare Childhood and Adolescent Cancer Survivor Care y PanCareSurFup (estudio de seguimiento) cuantificó el riesgo absoluto según las características del tratamiento de radioterapia en una cohorte de 69 450 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa. Las OR se calcularon a partir de un estudio de casos y controles que incluyó 143 cánceres colorrectales subsiguientes dentro de la cohorte de sobrevivientes de cáncer infantil.[89]
Los sobrevivientes que recibieron cualquier radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis tuvieron una probabilidad 3 veces superior de presentar un cáncer colorrectal subsiguiente que aquellos que no recibieron radioterapia (OR, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,6).
Hacia los 40 años de edad, los sobrevivientes que habían recibido radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis tenían un riesgo similar de cáncer colorrectal que las personas de 50 años de la población general, que es cuando comienzan a realizarse los exámenes de detección en la población.
El riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la dosis de radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis. Los sobrevivientes que se trataron con radioterapia dirigida a la columna vertebral o al abdomen completo tienen un riesgo mayor que aquellos que se trataron con radioterapia dirigida a otros campos del abdomen o la pelvis.
Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS digestiva entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1).[87]
Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
El CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
El riesgo más alto de las NS digestivas se relacionó con la irradiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
Las dosis altas de procarbazina (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS digestiva.
Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0), en comparación con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[88]
La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (n = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % en los sobrevivientes a 5 años.
El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó en un 70 % con cada aumento de 10 Gy en la dosis de radiación. El incremento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de riesgo de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en el 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[91]
La prevalencia de pólipos es, por lo menos, tan alta como la notificada con anterioridad para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de un 24 % para los pacientes de cáncer de colon no polipósico hereditario. No se conocen las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de personas entre los 35 a 49 años.
En un estudio de vinculación de registros del DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[92]
La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de un 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus un 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus un 1,0 % en los hermanos.
Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron la radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), la ICT (CRI, 10,6), el uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), el diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y los antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).
El consorcio delPanCareSurFup informó sobre cánceres digestivos en una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa.[93]
Los sobrevivientes de tumor de Wilms (CIE, 12,1; IC 95 %, 9,6–15,1) y linfoma de Hodgkin (CIE, 7,3; IC 95 %, 5,9–9,0) tuvieron el riesgo más alto de NMS digestivas.
A los 55 años, el 2,3 % de los sobrevivientes de tumor de Wilms y linfoma de Hodgkin presentaron un cáncer colorrectal secundario, una tasa comparable a la de la población general con 2 o más familiares de primer grado afectados por cáncer digestivo.
En un estudio de casos y controles anidado se examinó la tasa de cáncer colorrectal de acuerdo con la dosis de radioterapia para el intestino grueso y la dosis de procarbazina en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin a 5 años diagnosticados entre los 15 y 50 años de edad (solo el 27 % de los casos tenían entre 15 y 24 años de edad) en 5 centros hospitalarios de los Países Bajos (diagnosticado entre 1964 y 2000; mediana de seguimiento, 26 años).[94]
La mediana de intervalo entre el diagnóstico de linfoma de Hodgkin y el cáncer colorrectal subsiguiente fue de 25,7 años (intervalo, 18,2–31,6 años).
El tratamiento con radioterapia subdiafragmática (RR, 2,4; IC 95 %, 1,4–4,1) y más de 8,4 g/m2 de procarbazina (RR, 2,5; IC 95 %, 1,3–5,0) se relacionó con un aumento de las tasas de cáncer colorrectal en el análisis univariante.
La tasa de cáncer colorrectal aumentó de manera lineal con la dosis media de radioterapia dirigida a todo el intestino grueso y la dosis dirigida al segmento intestinal afectado. La respuesta a la dosis se hizo más pronunciada con dosis más altas de procarbazina y aumentó 1,2 veces (IC 95 %, 1,1–1,3) por cada aumento de 1 g/m2 en procarbazina.
Cánceres de la boca
El consorcio PanCareSurFup informó sobre los riesgos de segundas neoplasias primarias orales (validadas mediante informes patológicos) en una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa.[95]
Segundas neoplasias primarias orales (n = 145; 64 glándula salival, 38 lengua, 20 faringe, 2 labio, y otros 21) en 143 sobrevivientes a una mediana de edad de 32 años. Esto representa un exceso de riesgo 5 veces mayor que el esperado en la población general.
Los grupos de diagnóstico de cáncer infantil con mayor riesgo de una segunda neoplasia primaria oral fueron leucemia (CIE, 19,2; IC 95 %, 14,6–25,2), sarcoma óseo (CIE, 6,4; IC 95 %, 3,7–11,0), linfoma de Hodgkin (CIE, 6,2; IC 95 %, 3,9–9,9) y sarcoma de tejido blando (CIE, 5,0; IC 95 %, 3,0–8,5).
Las relaciones específicas observadas con las segundas neoplasias primarias orales incluyeron radioterapia y neoplasias de glándulas salivales (CIE, 33; IC 95 %, 25,3–44,5), quimioterapia (cualquier exposición) y neoplasias de lengua (CIE, 15,9; IC 95 %, 10,6–23,7).
No se disponía de datos para evaluar la contribución de los comportamientos de salud (consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas) y el estado de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) a la aparición de segundas neoplasias primarias orales.
Cánceres urogenitales
La aparición de cánceres urogenitales primarios subsiguientes en sobrevivientes de cáncer diagnosticados durante la niñez o adolescencia es poco frecuente.
Con los datos del SEER de 43 991 pacientes (edad <20 años) diagnosticados con un primer cáncer primario entre 1975 y 2016, el riesgo de cáncer del aparato urinario fue más alto tanto para mujeres (CIE, 5,18; IC 95 %, 3,65–7,14) como para hombres (CIE, 2,80; IC 95 %, 1,94–3,92), en comparación con la población general.[96]
Las mujeres tuvieron más probabilidad que los hombres de presentar un cáncer subsiguiente del aparato urinario (CIE, 1,86; IC 95 %, 1,13–3,03) y cáncer de riñón (CIE, 1,97; IC 95 %, 1,11–3,53).
Las mujeres con cualquier primer cáncer tuvieron un riesgo más alto que la población general de presentar cánceres de cuerpo uterino (CIE, 2,32; IC 95 %, 1,49–3,45) y vulva (CIE, 4,27; IC 95 %, 1,38–9,95).
Carcinoma renal
De acuerdo con los informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[28,97,98] Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función en el riesgo de presentar carcinomas renales porque se observaron casos infrecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[97] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionados con las translocaciones de Xp11.2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[99-101]
Evidencia (exceso de riesgo de carcinoma renal):
Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (CIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7), en comparación con la población general.[97]
El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[97] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[102]
Personas tratadas con 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[97]
Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[97]
Neoplasias malignas relacionadas con el virus del papiloma humano
Evidencia (neoplasias malignas subsiguientes relacionadas con el virus del papiloma humano [VPH]):
En un estudio del CCSS se evaluó la presencia de tipos de cáncer en los que el VPH es un factor de riesgo etiológico establecido. En el estudio participaron 24 363 sobrevivientes de cáncer infantil que presentaban una mediana de 21 años desde el diagnóstico.[103]
La incidencia acumulada a 30 años de un cáncer relacionado con el VPH fue del 0,3 % (IC 95 %, 0,2–0,4 %), lo que refleja un exceso de riesgo 3 veces superior (CIE, 2,86; IC 95 %, 2,05–4,00) respecto al de la población general.
Los hombres y las mujeres sobrevivientes de cáncer tenían un riesgo elevado de presentar NMS relacionadas con el VPH orofaríngeas (CIE en hombres, 4,06; CIE en mujeres, 8,44) y anorrectales (CIE en hombres, 13,56; CIE en mujeres, 9,16). Sin embargo, las mujeres no tuvieron un riesgo mayor de cáncer de cuello uterino o vulva, en comparación con la población general.
Entre los factores de riesgo independientes para los cánceres relacionados con el VPH identificados mediante un modelo multivariante estaban el sexo masculino (vs. sexo femenino: CIE relativo, 1,99; IC 95 %, 1,00–3,94); dosis de radioterapia dirigida a la cabeza, el cuello y la pelvis superiores a 30 Gy (vs. ninguna dosis: CIE relativo, 2,35; IC 95 %, 1,11–4,97); y dosis equivalentes de cisplatino superiores a 400 mg/m2 (vs. ninguna dosis: CIE relativo, 4,51; IC 95 %, 1,78–11,43).
En un estudio poblacional se usaron los datos del registro Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para evaluar los factores de riesgo y la tendencia a presentar NMS relacionadas con el VPH de 374 408 pacientes adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) (edad en el momento del diagnóstico: 11 % de 15–24 años, 28 % de 25–34 años y 61 % de 35–44 años). Los pacientes se diagnosticaron entre 1976 y 2015.[104]
La incidencia de NMS relacionadas con el VPH se redujo a lo largo del periodo del estudio y la incidencia general de NMS relacionadas con el VPH entre sobrevivientes de cáncer AAJ fue baja; solo afectó a un 0,4 % de los sobrevivientes.
En los sobrevivientes AAJ, el riesgo de cualquier NMS relacionada con el VPH aumentó un 70 % (CIE, 1,70; IC 95 %, 1,61–1,79) y el riesgo de cáncer de orofaringe aumentó un 117 % (CIE, 2,17; IC 95 %, 2,00–2,35), en comparación con la población general.
En general, el riesgo de cáncer de cuello uterino fue bajo entre las sobrevivientes (CIE, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,95), pero las sobrevivientes AAJ hispanas tuvieron un aumento significativo del cáncer de cuello uterino (CIE, 1,46; IC 95 %, 1,01–2,06).
Entre los sobrevivientes con cánceres primarios asociados al VPH, haber recibido quimioterapia y radioterapia se vinculó con cualquier NMS relacionada con el VPH. Sin embargo, esos tratamientos no se vincularon con NMS relacionadas con el VPH entre los sobrevivientes cuyos cánceres primarios no se asociaban al VPH.
Desenlaces de supervivencia después de neoplasias subsiguientes
El desenlace después del diagnóstico de una NS es variable porque es posible que el tratamiento de algunos subtipos histológicos se vea comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de fármacos que superó el umbral de tolerancia tisular.
Se compararon personas menores de 60 años que presentaban por primera vez una neoplasia maligna primaria (n = 1 332 203) con sobrevivientes de cáncer infantil (n = 1409) que presentaban una segunda neoplasia maligna primaria utilizando los datos del SEER Program.[105]
Los sobrevivientes de cáncer infantil a los que se les diagnosticó una segunda neoplasia maligna primaria presentaron una supervivencia general más precaria que la de sus pares sin antecedentes de cáncer (CRI, 1,86; IC 95 %, 1,72–2,02) después de que en el estudio se hubiese tenido en cuenta el tipo de cáncer, la edad, el sexo, la raza y la década en la que se hizo el diagnóstico.
El antecedente de cáncer infantil se relacionó de manera constante con un riesgo de muerte 2 a 3 veces mayor por las segundas neoplasias malignas primarias de diagnóstico más frecuente, incluso cáncer de mama, cáncer de tiroides, LMA, cáncer de encéfalo, melanoma, cáncer de hueso y sarcoma de tejido blando.
En un estudio de mujeres participantes en el CCSS, que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó que las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0), incluso después de ajustar según el tratamiento del cáncer de mama.[53]
Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir como resultado de otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NMS y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa, en comparación con los controles (a los 5 años, 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. 2,7 % entre los controles; P < 0,001).
Neoplasias subsiguientes y susceptibilidad genética
En la bibliografía médica se sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un aumento de riesgo de cáncer; por ejemplo, el síndrome de Li-Fraumeni.[106,107] En un estudio poblacional del Swiss Childhood Cancer Survivor Study los síndromes de predisposición al cáncer se relacionaron con un riesgo alto de segundas neoplasias primarias antes de los 21 años y representaron el factor de riesgo más importante (CRI, 7,8; IC 95 %, 4,8–12,7) de presentar un segundo cáncer primario.[108]
En estudios previos se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares del síndrome de Li-Fraumeni en particular o con antecedentes familiares de cáncer tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[109,110] En un registro prospectivo se hizo un seguimiento a 480 personas con variantes de la línea germinal patogénicas o posiblemente patogénicas en TP53.[111] Se realizó un seguimiento a las personas que presentaron un primer cáncer para detectar si se presentaba una segunda neoplasia maligna. Entre las personas que tenían menos de 17 años en el momento del diagnóstico del primer cáncer, el 50 % presentó un segundo cáncer en el transcurso de 20 años.
Es posible que el riesgo de NS se modifique debido a variantes de los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome de Li-Fraumeni).[110] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de variantes de los genes de penetrancia alta.
De igual manera, los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presentan un tumor primario tienen un riesgo mayor de NS, en comparación con los sobrevivientes de cáncer infantil sin NF1. El tratamiento con radiación pero sin alquilantes aumenta el riesgo de NS en los sobrevivientes de NF1.[112] Las NS representan un factor importante en el exceso de mortalidad en adultos sobrevivientes de glioma infantil con NF1.[113] Estos sobrevivientes presentaron NMS de inicio tardío (>5 años desde el diagnóstico) a una tasa 4 veces superior a la de los sobrevivientes de glioma sin NF1 (4,02; intervalo, 2,12–7,62). La tasa de mortalidad tardía por todas las causas a 30 años fue del 46,3 % (IC 95 %, 23,9–62,2 %) en los sobrevivientes de glioma con NF1, en comparación con el 18 % (IC 95 %, 16,1–20,0 %) en los sobrevivientes de glioma sin NF1. Las causas más comunes de muerte entre los sobrevivientes con NF1 y glioma fueron las NS.
En el Cuadro 1 se resume el conjunto de neoplasias, los genes afectados y el modelo mendeliano de herencia de síndromes específicos de predisposición hereditaria al cáncer.
Cuadro 1. Síndromes específicos de predisposición hereditaria al cáncera
Síndrome
Tipos principales de tumor
Gen afectado
Moo de herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndromes mielodisplásicos; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurológico.
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar variantes espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colon
Cáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago y cáncer de tiroides
APC
Dominante
Ataxia-telangiectasia
Leucemia, linfoma
ATM
Recesivo
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Carcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms
CDKN1C, NSD1
Dominante
Síndrome de Bloom
Leucemia, linfoma, cáncer de piel
BLM
Recesivo
Anemia de Diamond-Blackfan
Cáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMD
RPS19 y otros genes RP
Dominante, espontáneob
Anemia de Fanconi
Tumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosas
FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG
Recesivo
Síndrome de poliposis juvenil
Tumores digestivos
SMAD4
Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni
Carcinoma corticosuprarrenal, tumor de encéfalo, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando
TP53
Dominante
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1
Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma de paratiroides, adenoma hipofisario
MEN1
Dominante
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2
Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma
RET
Dominante
Neurofibromatosis de tipo 1
Neurofibroma, glioma de la vía óptica, tumor de vaina del nervio periférico
NF1
Dominante
Neurofibromatosis de tipo 2
Schwannoma vestibular
NF2
Dominante
Síndrome del carcinoma nevoide de células basales
Carcinoma de células basales, meduloblastoma
PTCH
Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers
Cánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas
STK11
Dominante
Retinoblastoma
Osteosarcoma, retinoblastoma
RB1
Dominante
Esclerosis tuberosa
Hamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renales
TSC1, TSC2
Dominante
Síndrome de Von Hippel-Lindau
Hemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y del sistema nervioso central
VHL
Dominante
Síndrome WAGR
Gonadoblastoma, tumor de Wilms
WT1
Dominante
Síndrome de tumor de Wilms
Tumor de Wilms
WT1
Dominante
Xeroderma pigmentoso
Leucemia, melanoma
XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH
Recesivo
El instrumento en inglés McGill Interactive Pediatric OncoGenetic Guidelines (MIPOGG) permite identificar a niños con cáncer que tienen mayor probabilidad de presentar un síndrome de predisposición al cáncer. Este instrumento guía a los profesionales clínicos durante una serie de preguntas que se pueden contestar "sí" o "no", y el resultado final indica si se recomienda una evaluación genética.[115,116]
En un estudio de casos y controles anidados en la población, el instrumento MIPOGG identificó a los sobrevivientes con riesgo alto de NMS, después de controlar según la exposición a radiación y quimioterapia (CRI, 1,53; IC 95 %, 1,06–2,19).
La predicción de NMS fue superior en los sobrevivientes de neoplasias en el SNC y tumores sólidos, y en los sobrevivientes no irradiados durante el tratamiento de la neoplasia maligna primaria.
El uso del instrumento MIPOGG en pacientes de oncología pediátrica, en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento del sobreviviente, quizás ayude a dar prioridad a las personas que deben someterse a una evaluación genética.
Polimorfismos en enzimas que metabolizan fármacos y que participan en la reparación del DNA
Es más probable que la variabilidad interindividual con respecto al riesgo de NS se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetrancia baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos de fármacos o son responsables de la reparación del DNA. Las interacciones entre los genes y el ambiente quizás magnifiquen las diferencias funcionales sutiles que producen las variaciones genéticas.
En una investigación relacionada, los investigadores del SJLIFE evaluaron los tratamientos del cáncer y las variantes germinales patogénicas en 127 genes de 6 vías de reparación del DNA principales para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil con mayor riesgo de NS..[117]
Entre los 4402 sobrevivientes que se sometieron a secuenciación del genoma completo, 495 (11,2 %) presentaron 1269 NS.
Entre 508 sobrevivientes (11,5 %), se identificaron 538 variantes germinales patogénicas en 98 vías de reparación del DNA (por ejemplo, POLG, MUTYH, ERCC2 y BRCA2).
Se determinó que los siguientes 3 grupos tenían un riesgo elevado de NS:
Las sobrevivientes con variantes de genes de recombinación homóloga que se trataron con dosis altas de radiación (≥20 Gy) dirigida al tórax (CRI, 4,4; IC 95 %, 1,6–12,4) o una dosis acumulada de antraciclinas en el segundo o tercer tercil (CRI, IC 4,4; 95 %, 1,7–11,4) tuvieron un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama.
Los sobrevivientes con variantes de genes de recombinación homóloga que recibieron dosis de alquilantes en el tercer tercil tuvieron una mayor tasa de sarcomas subsiguientes (CRI, 14,9; IC 95 %, 4,0–38,0).
Los sobrevivientes con variantes de los genes de reparación por escisión de nucleótidos que se trataron con radiación dirigida al cuello (≥30 Gy) tuvieron un aumento del riesgo de cáncer de tiroides subsiguiente (CRI, 12,9; IC 95 %, 1,6–46,6).
Enzimas que metabolizan fármacos
El metabolismo de los genotóxicos se produce en 2 fases.
La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el DNA, una reacción que lleva a cabo de manera principal la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP).
La función de las enzimas de fase II (conjugación) es inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase II son la glutatión S–transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona–oxidorreductasa-1 (NQO1), entre otras enzimas.
El equilibrio entre los 2 grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima de fase II quizás produzcan daños en el DNA.
Polimorfismos de reparación del DNA
Los mecanismos de reparación del DNA protegen las células somáticas de variantes de los genes oncosupresores y los oncogenes que pueden conducir al inicio y progresión del cáncer. La capacidad individual de reparación del DNA está determinada por las características genéticas.[118] Varios genes de reparación del DNA contienen variantes polimórficas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del DNA.[118] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del DNA en el riesgo de NS es un área activa de investigación.
Riesgo poligénico
Con la disminución del uso de la radioterapia, ha sido importante definir la función de la susceptibilidad genética en las NMS relacionadas con la quimioterapia. Los investigadores del estudio de cohortes SJLIFE evaluaron las NMS relacionadas con el tratamiento entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. Para cada sobrevivientes, se calculó una puntuación de riesgo poligénico (PRS) de 179 variantes con validación externa relacionado con el riesgo de cánceres comunes que se presentan en la edad adulta en la población general.[119]
Las NMS más frecuentes que se presentaron en 1594 sobrevivientes incluyeron el carcinoma de células basales (n = 822), el cáncer de mama (n = 235) y el cáncer de tiroides (n = 221).
La relación entre las NMS y las PRS fue mínima en los sobrevivientes de ascendencia europea que recibieron radioterapia (CRI, 1,22; n = 4630).
Entre los sobrevivientes de ascendencia europea que no recibieron radioterapia (n = 4322), el aumento de la incidencia acumulada de NMS a 30 años y el CRI al comparar los quintiles de las PRS superiores e inferiores fue estadísticamente significativo en aquellos que se trataron con alquilantes (17 vs. 6 %; CRI, 2,46; P < 0,01), antraciclinas (20 vs. 8 %; CRI, 2,86; P < 0,001), epipodofilotoxinas (23 vs. 1 %; CRI, 12,20; P < 0,001) o derivados del platino (46 vs. 7 %; CRI, 8,58; P < 0,01).
Entre los sobrevivientes con ascendencia africana que no recibieron radioterapia (n = 414), la PRS también predijo de forma significativa el riesgo de NMS relacionada con las epipodofilotoxinas. Las mayores mejoras en la predicción del riesgo fueron para los sobrevivientes que recibieron epipodofilotoxinas (CRI, 2,68; P < 0,01).
Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes
Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[120] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, así como la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío.
Los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil aportaron evidencia irrefutable que vincula exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG], DCOG) usaron esta evidencia para formular por consenso directrices de práctica clínica para aumentar la conciencia y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista clínico.[121]
En todas las directrices sobre exámenes médicos de detección para los sobrevivientes de cáncer infantil se emplea un abordaje híbrido que se basa, tanto en la evidencia (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un grupo de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[120,121]
Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque de vigilancia intensificada debido a factores predisponentes del huésped, o factores conductuales y terapéuticos.[120]
Exámenes de detección de la leucemia: el SMD-pCT o la LMA-pCT se suele manifestar dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia usando los antecedentes y el examen físico en busca de signos y síntomas de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
Exámenes de detección después de la exposición a la radiación: la mayoría de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y se suelen manifestar luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones de los exámenes de detección incluyen realizar un cuidadoso examen físico anual de la piel y los tejidos (con frecuencia subyacentes) cercanos al campo de radiación.
Las observaciones específicas para la detección de las NS más comunes relacionados con la radiación son las siguientes:
Exámenes de detección del cáncer de piel de inicio temprano: se recomienda un examen dermatológico anual que se centre en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se asesora a los sobrevivientes sobre los siguientes aspectos:
Aumento del riesgo de cáncer de piel.
Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
Beneficios de adherirse a comportamientos para proteger la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
Exámenes de detección del cáncer de mama de inicio temprano: debido a que el desenlace del cáncer de mama se vincula de manera directa con el estadio en el momento del diagnóstico, es posible que la vigilancia minuciosa que permite establecer un diagnóstico temprano confiera una ventaja de supervivencia.[122] Varios grupos de cáncer infantil respaldaron la recomendación de iniciar temprano la vigilancia del cáncer de mama (antes de la detección del cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imágenes en mujeres jóvenes que recibieron irradiación dirigida al tórax.[122]
La mamografía, que es el instrumento de detección de aceptación más generalizada para el cáncer de mama en la población general, quizás no sea la herramienta de detección ideal, por sí sola, para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas. De acuerdo con la investigación realizada entre mujeres jóvenes que heredaron la susceptibilidad al cáncer de mama, es posible que los métodos de imágenes dobles mejoren la detección temprana relacionada con una sensibilidad más alta de la IRM para detectar lesiones premenopáusicas en mamas densas y la superioridad de la mamografía para identificar un carcinoma ductal in situ;[123-125] en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM para la detección.[126] La sensibilidad y especificidad altas para detectar las lesiones en estadio temprano de la vigilancia por imágenes dobles se contrarresta con una tasa importante de evaluaciones adicionales atribuibles a resultados positivos falsos.[125]
Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación por la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que se calcula que la media de dosis de radiación dirigida a la mama en las mamografías contemporáneas de detección estándar de 2 proyecciones es de 3,85 a 4,5 mGy.[127-129] Así, 15 mamografías adicionales de detección realizadas entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax hasta un total de 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con la predisposición al riesgo que determina el 0,3 % de exposición adicional a la radiación.
Para mantener a las mujeres jóvenes comprometidas en la vigilancia de la salud de las mamas, en las directrices del COG se recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron una dosis de radiación de 10 Gy o más dirigidas al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares:
Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
Examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
Examen clínico de la mama cada 6 meses con mamografía e IRM anuales comenzando 8 años después de la radioterapia o a los 25 años de edad (lo que ocurra más tarde).
El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 10 Gy de radiación con posible efecto en la mama es de una magnitud más baja que para quienes recibieron más de 10 Gy. El control de las pacientes tratadas con menos de 10 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina en forma individual después de una consulta médica sobre los beneficios y riesgos o daños de los exámenes de detección. Si se toma la decisión de administrar los exámenes de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 10 Gy.
Exámenes de detección del cáncer de tiroides: las recomendaciones de vigilancia para el cáncer de tiroides en los sobrevivientes tratados con radioterapia dirigida a la glándula tiroidea varían mucho. El International Guidelines Armonization Group (IGHG) elaboró con el consorcio PanCareSurFup recomendaciones de consenso para la vigilancia. En última instancia, ninguna de las dos estrategias de vigilancia, la ecografía tiroidea y la palpación del cuello, demostró ser superior. Este hallazgo pone de relieve la necesidad de una toma de decisiones compartida entre el proveedor médico y el paciente.[130]
Exámenes de detección de neoplasias subsiguientes en el SNC: en el IGHG se identificó una escasez de evidencia de alta calidad para los exámenes de detección del SNC. El grupo determinó que no había suficiente evidencia para establecer si la detección temprana de neoplasias en el SNC produce una reducción de la morbilidad o la mortalidad. Por lo tanto, no se hizo ninguna recomendación a favor ni en contra de la vigilancia por IRM. Se recomienda la toma de decisiones compartida entre el proveedor médico y la persona sobreviviente para elaborar un plan de detección.[65]
Exámenes de detección del cáncer colorrectal de inicio temprano: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de inicio temprano (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluyen una colonoscopia cada 5 años o una prueba multidirigida de DNA en heces cada 3 años desde los 30 años de edad o 5 años después de la radioterapia (lo que ocurra más tarde). Para obtener más información en inglés, consultar COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
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Efectos tardíos en el sistema cardiovascular
Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-3]
Evidencia (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):
En el North American Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se diagnosticó y trató a más de 34 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil entre 1970 y 1999.[1]
Los participantes a los que se les realizó un seguimiento durante 15 años presentaron un razón de mortalidad estandarizada (RME) de 11,7 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 9,4–14,4) para la mortalidad cardíaca.
La mortalidad tardía por problemas cardíacos en niños que recibieron tratamiento más recientemente (es decir, en la década de los 90) ha disminuido (por ejemplo, la incidencia acumulada fue del 0,5 % en 1970–1974 vs. el 0,1 % en 1990–1994).
En el CCSS se compararon los desenlaces de los pacientes diagnosticados y tratados en la adolescencia y adultez temprana (de >15 a <21 años) con los sobrevivientes de cánceres similares diagnosticados durante la niñez (de <15 años) y la población general.[4]
Los sobrevivientes de cáncer infantil (n = 5804) presentaron una RME mayor que los sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana (n = 5804) para las muertes cardíacas que comenzaron 20 años después del diagnóstico (RME, 5,4; IC 95 %, 3,7–7,8 vs. RME, 1,8; IC 95 %, 0,7–4,3).
En comparación con hermanos y hermanas de la misma edad, los sobrevivientes de cáncer infantil (n = 4082) tuvieron un riesgo más alto de presentar afecciones cardíacas crónicas de grados 3 a 5 que los casos en adolescentes y jóvenes (n = 4082) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 5,6 [4,5–7,1] vs. 4,3 [3,5–5,4]).
La enfermedad cardíaca cobra cada vez más importancia a medida que los sobrevivientes de cáncer infantil alcanzan la edad adulta. Este hallazgo se observó en el estudio poblacional British Childhood Cancer Survivor Study, en el que participaron 34 489 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil diagnosticado entre 1940 y 2006.[2,5]
En los sobrevivientes de cáncer infantil de 60 años de edad y más, la enfermedad circulatoria supera a las neoplasias primarias subsiguientes como la causa principal del excedente de mortalidad (el 37 % del número excedente de muertes fue causado por afecciones circulatorias, en comparación con el 31 % de las muertes ocasionadas por neoplasias primarias subsiguientes).[2]
El riesgo de mortalidad cardíaca y por miocardiopatía o insuficiencia cardíaca general fue mayor entre los diagnosticados entre 1980 y 1989. Los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989 tuvieron 28,9 veces el número excedente de muertes por problemas cardíacos que los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico ya sea antes de 1970 o de 1990 al presente.[5]
Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:
Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
Cardiopatía isquémica.
Cardiopatía pericárdica.
Valvulopatía.
Trastornos de conducción.
Enfermedad cerebrovascular.
Tromboembolia venoso.
Si bien en esta sección también se tratará con brevedad la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. Se publicó una revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[6]
Desenlaces cardiovasculares
Varios estudios se centran en los episodios cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil. Existen estudios de cohortes muy grandes, muchos con varias décadas de seguimiento, realizados en hospitales,[7-9] con base en ensayos clínicos [10,11] o de carácter poblacional.[2,3,5]
Cabe destacar, que el promedio de edad de estas poblaciones es aún joven (adultos jóvenes o de mediana edad). Por ende, el riesgo notificado de desenlaces cardiovasculares graves quizá sea muy alto en relación con la población general de la misma edad, mientras que el riesgo absoluto a menudo aún es bajo, con lo que limita la potencia de muchos estudios.
Entre los estudios muy grandes con miles de sobrevivientes, la principal limitación ha sido la capacidad inadecuada para determinar de forma clínica las complicaciones cardiovasculares tardías, con una mayor dependencia de los registros administrativos (por ejemplo, registros de defunción), las autonotificaciones o los informes indirectos.
Si bien cada diseño de estudio tiene algunos sesgos inherentes, la bibliografía en general, que se basa en una combinación de desenlaces autonotificados, comprobación clínica y fuentes de datos administrativos, concluye de manera firme que ciertas exposiciones relacionadas con el cáncer predisponen a los sobrevivientes a un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
Aunque la investigación de los efectos tardíos no está al día con los cambios en el tratamiento contemporáneo, muchas terapias vinculadas con los efectos tardíos cardiovasculares aún son de uso común en la actualidad. No obstante, a menudo se administran dosis restringidas de estas terapias a los pacientes con presentaciones de la enfermedad biológicamente favorables. Además, la cardioprotección con dexrazoxano también se usa de manera amplia para los pacientes expuestos a estas terapias.[12-14]
La investigación en curso es importante para asegurar que el uso de los nuevos fármacos dirigidos no produzca efectos cardiovasculares inesperados.[15]
Evidencia (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):
En un estudio de casos y controles de la cohorte PanCareSurFup y ProCardio se evaluaron los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca relacionados con el tratamiento en sobrevivientes de cáncer infantil (5 o más años) diagnosticados entre 1940 y 2009.[16]
La incidencia acumulada de insuficiencia cardíaca a 50 años en toda la cohorte fue del 2 % (IC 95 %, 1,7–2,2 %).
En un estudio de subcohortes se evaluaron 500 casos de insuficiencia cardíaca sintomática y 500 controles sin insuficiencia cardíaca (emparejados por sexo, edad, año calendario del primer diagnóstico y duración del seguimiento) para quienes se disponía de exposiciones detalladas al tratamiento. El riesgo de insuficiencia cardíaca aumentó más de 5 veces (oportunidad relativa [OR], 5,5; IC 95 %, 2,5–12,3) en los sobrevivientes que recibieron una dosis media de radioterapia cardíaca de 5 a 15 Gy o menos, en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia cardíaca. El riesgo aumentó con un volumen más grande de radiación que exponía el corazón.
El riesgo de insuficiencia cardíaca aumentó de manera lineal con dosis medias más altas de radioterapia cardíaca.
Los sobrevivientes que recibieron una dosis acumulada de antraciclina de más de 100 mg/m2 presentaron un aumento sustancial del riesgo de insuficiencia cardíaca (OR, 5,8; IC 95 %, 2,9–11,3 para 100 a <250 mg/m2 y OR, 21,2; IC 95 %, 11,4–39,2 para >250 mg/m2).
Una dosis de antraciclina inferior a 100 mg/m2 no fue un factor de riesgo significativo de insuficiencia cardíaca.
Los investigadores del CCSS notificaron episodios cardíacos de importancia entre los participantes diagnosticados con cáncer infantil entre 1970 y 1999.[17]
En esta actualización, la incidencia acumulada a 20 años de insuficiencia cardíaca y arteriopatía coronaria para pacientes tratados en la década de los 90 disminuyó con el transcurso de las décadas hasta un 0,54 % y un 0,19 %, respectivamente, pero fue significativa solo para la arteriopatía coronaria.
El riesgo de arteriopatía coronaria disminuyó en forma considerable desde las décadas de los 70, 80 y 90 (0,38, 0,24 y 0,19 %, respectivamente; CRI, 0,65) y se atribuyó a reducciones históricas en la exposición a radiación cardíaca, en particular entre sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.
Para los pacientes tratados en la década de los 90, la incidencia acumulada a 20 años fue del 0,05 % para la valvulopatía, 0,03 % para la enfermedad pericárdica y 0,13 % para las arritmias; estas cifras no se modificaron con el cambio de época (1970–1990).
En el CCSS, se usaron datos de 24 214 sobrevivientes a 5 años diagnosticados entre 1970 y 1999 para evaluar los efectos de la dosis de radioterapia y el volumen cardíaco expuesto, fármacos quimioterapéuticos específicos y la edad en el momento de la exposición en el riesgo de cardiopatía de inicio tardío.[18]
La incidencia acumulada de enfermedad cardíaca (cualquier cardiopatía, arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca) 30 años después del diagnóstico fue del 4,8 %. Los varones sobrevivientes tuvieron mayor probabilidad de presentar arteriopatía coronaria y menos probabilidad de presentar insuficiencia cardíaca que las mujeres sobrevivientes. Los sobrevivientes negros que no son hispanos tuvieron mayor probabilidad de presentar cualquier enfermedad cardíaca que los sobrevivientes blancos que no son hispanos.
Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionaron con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca de 1,6 veces, en comparación con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.
Las dosis altas (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionaron con una tasa elevada de enfermedad cardíaca, en comparación con sobrevivientes no expuestos.
Se observó una relación entre la dosis y la respuesta de la exposición a antraciclina y la insuficiencia cardíaca; los niños más jóvenes (<13 años) presentaron el riesgo más alto de insuficiencia cardíaca después de una dosificación comparable.
En otro estudio del CCSS se evaluaron las relaciones dosis-respuesta de radiación para las subestructuras cardiacas y los desenlaces cardiacos entre 25 481 sobrevivientes a 5 años que recibieron tratamiento entre 1970 y 1999. De estos sobrevivientes, el 48,2 % recibió radioterapia.[19]
Con una mediana de edad de 30 años, la incidencia acumulada (35 años desde el diagnóstico) fue del 3,9 % (IC 95 %, 3,4–4,3 %) para la enfermedad arterial coronaria, del 3,8 % (IC 95 %, 3,4–4,2 %) para la insuficiencia cardiaca, del 1,2 % (IC 95 %, 1,0–1,5 %) para la valvulopatía y del 1,4 % (IC 95 %, 1,1–1,96 %) para la arritmia.
Las dosis medias de 5 a 9,9 Gy dirigidas a todo el corazón no aumentaron el riesgo de ninguna cardiopatía, mientras que las dosis medias de 5 a 9,9 Gy en la arteria coronaria derecha (riesgo relativo [RR], 2,6; IC 95 %, 1,6–4,1) y en el ventrículo izquierdo (RR, 2,2; IC 95 %, 1,3–3,7) aumentaron el riesgo de enfermedad coronaria.
Las dosis medias de 5 a 9,9 Gy en la válvula tricúspide (RR, 5,5; IC 95 %, 2,0–15,1) y el ventrículo derecho (RR, 8,4; IC 95 %, 3,7–19,0) aumentaron el riesgo de valvulopatía.
El modelado estadístico indicó que cualquier radiación dirigida a las subestructuras cardiacas eleva el riesgo de cardiopatías, y no existe ninguna dosis umbral que mitigue este riesgo.
En un estudio transversal del CCSS participaron 571 adultos sobrevivientes de cáncer infantil en edad adulta (mediana de edad, 37,7 años; 28,5 años desde el diagnóstico del cáncer). En el estudio se compararon las tasas de subdiagnóstico y subtratamiento de los factores de riesgo modificables entre los sobrevivientes y los encuestados de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES).[20]
Las tasas de subdiagnóstico de la presencia de un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular fueron similares (27,1 % de los sobrevivientes vs. 26,1 % de los participantes del NHNES; P = 0,73). Sin embargo, fue más probable que los sobrevivientes se sometieran a tratamiento insuficiente (21,0 versus 13,9 %, P = 0,007; OR, 1,8; IC 95 %, 1,2–2,7).
La hipertensión (18,9 %) y la dislipidemia (16,3 %) representaron los factores de riesgo más subdiagnosticados y subtratados.
Los hombres y los sobrevivientes que tenían sobrepeso u obesidad tenían más probabilidad de recibir un diagnóstico o tratamiento insuficientes.
Estos sobrevivientes de cáncer infantil de edad adulta tuvieron casi el doble de probabilidades de recibir tratamiento insuficiente debido a esas afecciones.
La dislipidemia es más frecuente y constituye un factor predictivo independiente de enfermedad cardiovascular entre los sobrevivientes, en comparación con los controles. Se investigaron anomalías lipídicas específicas y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica en 4115 sobrevivientes de cáncer infantil de la cohorte St. Jude Life (SJLIFE).[21]
En esta cohorte, 3406 sobrevivientes no habían recibido ningún diagnóstico previo de dislipidemia.
El colesterol HDL bajo (CRI, 2,9) y los triglicéridos elevados (CRI, 3,1) se relacionaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio.
El diagnóstico de colesterol LDL elevado (CRI, 2,2), colesterol no HDL elevado (CRI 2,2), colesterol HDL bajo (CRI, 3,9) y triglicéridos elevados (CRI, 3,8) se relacionó con un mayor riesgo de miocardiopatía.
En un estudio neerlandés del CCSS-LATER, se evaluó la prevalencia y los factores de riesgo de hipertensión en sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 32,5 años; mediana de seguimiento, 25,5 años) que se trataron con terapias potencialmente nefrotóxicas.[22]
Los sobrevivientes (16,3 %) y los controles (18,2 %) presentaron tasas comparables de hipertensión. La hipertensión no diagnosticada prevaleció en el 12 % de los sobrevivientes y el 17,8 % de los controles.
Los factores de tratamiento relacionados con el riesgo de hipertensión fueron la radioterapia abdominal de más de 20 Gy y la irradiación corporal total (ICT).
Entre los sobrevivientes de cáncer infantil, la tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 se relacionó de manera significativa con la hipertensión (OR, 3,4; IC 95 %, 1,4–8,5).
El CCSS demostró que la incidencia acumulada de episodios cardíacos graves (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares) en los sobrevivientes de cáncer infantil continúa aumentando más allá de los 45 años de edad.[7]
El riesgo de estos episodios se potenció (es decir, más allá de lo que cabría esperar por un modelo aditivo) por la presencia de afecciones simultáneas posiblemente modificables como obesidad, dislipidemia, diabetes y, en particular, hipertensión.
La hipertensión se relacionó de forma independiente con todos los desenlaces cardíacos graves (razón de tasas, 6 a 19 veces mayor), incluso después del ajuste por el uso de antraciclinas e irradiación dirigida al tórax.
De los 670 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) que sobrevivieron 10 años o más, se realizó una evaluación clínica de 348 pacientes en el estudio de cohorte SJLIFE.[23]
En general, los sobrevivientes tenían una carga acumulada más alta (una medición novedosa de la carga de enfermedad en la que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en un solo parámetro) que los controles comunitarios, con la carga total acumulada entre los grados 3 y 5 de los sobrevivientes de 30 años de edad, comparable a la de los controles comunitarios a los 50 años.
En estos sobrevivientes se notificó que, a los 50 años de edad, la incidencia acumulada de por lo menos una afección cardiovascular de grado 3 a grado 5 fue del 45,5 % (IC 95 %, 36,6–54,3 %), en comparación con el 15,7 % (IC 95 %, 7,0–24,4 %) para los controles de la comunidad.
El infarto de miocardio y los defectos cardíacos estructurales fueron los que más contribuyeron al exceso de la carga acumulada de grado 3 a grado 5 en los sobrevivientes, mientras que no hubo ninguna diferencia notable entre los sobrevivientes y los controles de la comunidad a los 50 años de edad para la carga acumulada de grados 3 a 5 de dislipidemia o hipertensión arterial esencial.
En otro análisis del estudio de cohorte SJLIFE, se comparó la prevalencia de anomalías electrocardiográficas (ECG) graves y leves entre 2715 participantes y 268 controles de la comunidad.[24]
Las anomalías graves en el ECG fueron mucho más prevalentes en los sobrevivientes (10,7 %) que en los controles (4,9 %); las anomalías más comunes fueron anomalías aisladas de la onda ST-T (7,2 %), indicios de infarto de miocardio (3,7 %) e hipertrofia ventricular izquierda con rasgos de distensión (2,8 %).
Las exposiciones al tratamiento que predijeron un aumento de riesgo de anomalías graves incluyeron dosis de antraciclina de 300 mg/m2 o más (OR, 1,7; IC 95 %, 1,1–2,5) y radiación cardíaca (OR, 2,1; IC 95 %, 1,5–2,9 [0,01–19,99 cGy]; OR, 2,6; IC 95 %, 1,6–3,9 [20–29,99 cGy]; OR, 10,5; IC 95 %, 6,5–16,9 [≥30 cGy]).
Las anomalías graves en el ECG permitieron pronosticar la mortalidad por todas las causas (CRI, 4,0; IC 95 %, 2,1–7,8).
En el Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, se investigó la mortalidad cardíaca en más de 200 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana (edad 15–39 años).[3]
Se determinó que la edad en el momento del diagnóstico y el tipo de cáncer eran importantes para determinar el riesgo de mortalidad cardíaca.
La RME para todas las enfermedades cardíacas combinadas más alta fue la de las personas diagnosticadas entre los 15 y los 19 años (4,2) y disminuyó a 1,2 para aquellas de 35 a 39 años (2P para la tendencia < 0,0001). Este efecto de la edad fue más aparente en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en quienes también se concluyó que presentaron el mayor riesgo global.
Las limitaciones de este estudio incluyeron la falta de información detallada sobre las exposiciones a la radioterapia (dosis y campos), las exposiciones a la quimioterapia (en particular, dosis de antraciclina) y los factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, consumo de tabaco, obesidad, hipertensión, diabetes y antecedentes familiares).
Investigadores neerlandeses evaluaron el riesgo de insuficiencia cardíaca, los cambios temporales según los períodos de tratamiento y los factores de riesgo para la insuficiencia cardíaca en 6165 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 27,3 años; mediana de seguimiento, 19,8 años) diagnosticados entre 1963 y 2002.[25]
La incidencia acumulada de insuficiencia cardíaca 40 años después de un diagnóstico de cáncer infantil fue de un 4,4 % (3,4–5,5 %) entre los miembros de la cohorte.
La incidencia acumulada a 20 años de insuficiencia cardíaca de grado 3 o superior fue más alta en los sobrevivientes que se trataron en los períodos de tratamiento más recientes (para los sobrevivientes diagnosticados entre 1990 y 2001, 1,5 %; entre 1980 y 1989, 1,6 %; y entre 1970 y 1979, 0,5 %) que en los sobrevivientes que se trataron antes; sin embargo, la mortalidad por insuficiencia cardíaca disminuyó en los pacientes que se trataron en períodos más recientes.
Con el análisis multivariante se demostró que los pacientes que recibieron dosis más altas de mitoxantrona o ciclosfosfamida tenían un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca, en comparación con los sobrevivientes que estuvieron expuestos a dosis más bajas.
La iniciativa Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) informó sobre el riesgo de cardiopatía tardía en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia o radioterapia.[26]
Por cada aumento de 10 Gy en la dosis de radiación cardiaca media corregida en fracciones de 1,8 Gy a 2,0 Gy, los CRI estimados fueron de 2,01 (IC 95 %, 1,79–2,25) para la enfermedad arterial coronaria, 1,87 (IC 95 %, 1,70–2,06) para la insuficiencia cardiaca, 1,87 (IC 95 %, 1,78–1,96) para la valvulopatía y 1,88 (IC 95 %, 1,75–2,03) para cualquier cardiopatía.
Por cada aumento de 100 mg/m2 en la dosis acumulada de antraciclina, el CRI fue de 1,93 (IC 95 %, 1,58–2,36) para la aparición de insuficiencia cardiaca, lo que equivale a un aumento en la dosis media de radiación cardiaca de alrededor de 10,5 Gy.
Factores de riesgo del tratamiento
La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) y la radioterapia, administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población.[3,9,16,27]
Antraciclinas y fármacos relacionados
Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan de forma directa los cardiomiocitos por la inhibición de la topoisomerasa-IIβ en los cardiomiocitos y la formación de especies reactivas al oxígeno, con lo cual se activan vías de muerte celular y la inhibición de la apoptosis mitocondrial.[28,29] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, como el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción e insuficiencia cardíaca clínica.[30,31]
Los factores de riesgo de la miocardiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[18,32]
Dosis acumulada; en particular, mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
Edad más temprana en el momento de la exposición, en particular, niños menores de 5 años.
Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.
Si bien no hay ningún umbral de dosis baja verdaderamente inocuo, las dosis que superan de 250 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de miocardiopatía, con incidencias acumuladas superiores al 5 % después de 20 años de seguimiento, y en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada del 10 % a los 40 años de edad.[17,18,31]
La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de miocardiopatía,[9,27,33] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[7,34]
Si bien la insuficiencia cardíaca clínica a veces ocurre al cabo de unos pocos años de la exposición a la antraciclina, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas en la mayoría de los sobrevivientes, incluso quienes recibieron dosis muy altas.
Equivalencia de las dosis de antraciclinas
En forma tradicional, la equivalencia de las dosis de antraciclinas se ha basado en gran medida en la equivalencia de la toxicidad hematológica aguda, en lugar de la toxicidad cardíaca tardía.
En análisis que reunieron datos agrupados de más de 28 000 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo, que se siguieron hasta los 40 años de edad (que resultaron en 399 casos de miocardiopatía), se cuestionaron las hipótesis anteriores que consideraban la daunorrubicina equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina.[35,36]
En estas investigaciones se encontró que la daunorrubicina era significativamente menos cardiotóxica que la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,5; IC 95 %, 0,4–0,7).[35]
La mitoxantrona, en comparación con la doxorrubicina, es significativamente más cardiotóxica de lo que se pensaba antes (relación de equivalencia, 10,5; IC 95 %, 6,2–19,1), mientras que la epirrubicina fue isoequivalente a la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,8; IC 95 %, 0,3–1,4).[36]
Los datos fueron demasiado escasos para comparar la idarrubicina con la doxorrubicina.
Cardioprotección contra las antraciclinas
Se han explorado estrategias de cardioprotección como las siguientes:
Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas. En general, los datos sobre la reducción de la toxicidad de las formulaciones liposomales de antraciclinas en los niños son limitados.[37,38]
Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de infusión se relacionó con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[39,40]
Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado diversos fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró un beneficio definitivo y no se consideran tratamiento estándar.[41,42]
Dexrazoxano. Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector, pero sobre todo para adultos con cáncer, para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó con el fin de usarlo en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien con el tratamiento adicional con antraciclinas.[41]
En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano quizás disminuya algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[43-46]
Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con un aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[47]
En un estudio a largo plazo se evaluaron los desenlaces de niños con cáncer recién diagnosticados tratados con regímenes con dexrazoxano en ensayos clínicos aleatorizados (dosis acumulada prescrita de doxorrubicina, 100–360 mg/m2; mediana de seguimiento, 18,6 años). El dexrazoxano no se relacionó con recaída del cáncer (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,63–1,13), segundos cánceres (CRI, 1,19; IC 95 %, 0,62–2,30), mortalidad por todas las causas (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,78–1,47) ni mortalidad cardiovascular (CRI, 1,45; IC 95 %, 0,41–5,16).[48]
En otro estudio se evaluaron los desenlaces cardíacos a largo plazo de 195 niños con leucemia linfoblástica aguda o linfoma de Hodgkin que recibieron doxorrubicina con dexrazoxano o sin este en 4 ensayos aleatorizados y pacientes con osteosarcoma que recibieron doxorrubicina con dexrazoxano en un ensayo no aleatorizado.[49]
A los 18,1 años del diagnóstico de cáncer (51 % expuesto al dexrazoxano; dosis acumulada de doxorrubicina, 297 mg/m2), la administración de dexrazoxano se relacionó con el acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo superior (diferencia absoluta, 1,4 %; IC 95 %, 0,3–2,5) y fracción de eyección (diferencia absoluta, 1,6 %; IC 95 %, 0,0–3,2) y menor estrés miocárdico según el péptido natriurético de tipo B (-6,7 pg/ml; IC 95 %, -10,6 a -2,8).
El uso de dexrazoxano se relacionó con una reducción del riesgo de funcionamiento ventricular izquierdo inferior (acortamiento fraccional del 30 % o fracción de eyección del 50 %; OR, 0,24; IC 95 %, 0,07–0,81); esto se observó sobre todo en aquellos tratados con dosis acumuladas de doxorrubicina de 250 mg/m2 o más.
Radioterapia
Si bien las antraciclinas dañan de forma directa los cardiomiocitos, la radioterapia afecta de manera principal la vasculatura fina de los órganos afectados.[6]
Enfermedad cardiovascular
Los efectos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:
Pericarditis diferida, que se presenta de forma abrupta o como un derrame pericárdico crónico.
Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
Miocardiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se presenta incluso sin exposición a antraciclinas.
Cardiopatía isquémica.
Lesión funcional en las válvulas, a menudo en las aórticas.
Defectos de conducción.
Estos efectos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:
Tamaño de la fracción individual de radiación.
Volumen del corazón expuesto a la radiación.[18,50]
Dosis total de radiación.
En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy.[9,11,17,18,27]
Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores al 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que las dosis inferiores a 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo relativo es bajo (es decir, 2,5) y el IC 95 % es alto (es decir, 0,2–41,5); además, los análisis dosimétricos son, por lo general, cálculos de la exposición cardíaca accidental.[9,17,27]
Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca (es decir, 1,6 veces), en comparación con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.[18]
Las dosis altas de radiación (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionan con una tasa elevada de enfermedad cardíaca (riesgo relativo, 2,4).[18,51]
En consecuencia, se necesitan datos confirmatorios adicionales para una evaluación exacta del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.
De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos en ocasiones se demora años y hasta décadas.
Los pacientes expuestos a radioterapia que afecta el sistema cardiovascular y a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[9,18] Este riesgo tal vez esté disminuyendo, según los ensayos clínicos de linfoma de Hodgkin del Children's Oncology Group (COG) que abarcan desde 2002 hasta 2022.[52]
En un estudio de cohortes de 2563 pacientes con linfoma de Hodgkin que recibieron tratamiento en cuatro ensayos clínicos consecutivos del COG entre 2002 y 2022 (AHOD0031, AHOD0831, AHOD1331, S1826), se estimó que la incidencia acumulada de cardiopatías de grados 3 a 5 disminuyó, del 10 % en el primer ensayo al 6 % en el último.
Todos los pacientes recibieron doxorrubicina, 1362 recibieron radioterapia mediastínica y 307 recibieron el cardioprotector dexrazoxano (el 80 % de los niños del estudio S1826). La radioterapia se redujo y perfeccionó de forma sustancial, mientras que las dosis de antraciclina aumentaron.
Según la modelización utilizada como parte de este estudio —sobrevivientes tratados en el reciente ensayo de linfoma de Hodgkin de riesgo alto (S1826)— el riesgo a 30 años de morbilidad cardiaca grave aumentará en menos de un 2 % por encima de la tasa esperada en una población no tratada (5 %). Se estimó que las reducciones en la proporción de niños que reciben radioterapia mediastínica y los aumentos en el uso de dexrazoxano compensaron el aumento de la dosis de doxorrubicina, produciendo una reducción neta de las cardiopatías tardías.
Estos resultados indican que se cree que los efectos tóxicos cardiacos serán menos en los ensayos de linfoma de Hodgkin más recientes en comparación con los más antiguos, incluso en mujeres de 12 años o menores, que son el grupo más susceptible a presentar insuficiencia cardiaca inducida por antraciclinas.
Enfermedad cerebrovascular
La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío que se observa en los sobrevivientes.
El daño vascular inducido por la radiación es un proceso complejo que implica daño tanto arterial como capilar, donde las venas son menos sensibles.
El conjunto de anomalías comprende lesiones lagunares, malformaciones vasculares, telangiectasias, hemorragia intracraneal, moyamoya, microhemorragias y cavernomas, cada una con posibles consecuencias sintomáticas.[53,54]
Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[55-58]
En un análisis del PENTEC, se analizó y modeló el riesgo de toxicidad cerebrovascular y el riesgo futuro de accidente cerebrovascular (riesgos proporcionales de COX e incidencias iniciales acumuladas de accidente cerebrovascular en pacientes de cáncer sin radioterapia, con coincidencia de edad y la población general).[59]
De los 3898 pacientes pediátricos analizados en 5 informes, 101 presentaron al menos un efecto tóxico cerebrovascular (por ejemplo, ataque isquémico transitorio [AIT], accidente cerebrovascular, moyamoya o arteriopatía).
El riesgo de cualquier efecto tóxico cerebrovascular fue del 0,2 % a 30 Gy, del 1,3 % a 45 Gy y del 4,4 % a 54 Gy (D50, 75,6 Gy; 68,4–89,4 Gy).
A la edad de 35 años, la incidencia de accidente cerebrovascular prevista a dosis d fue del 0,9 % al 1,3 % a 30 Gy, del 1,8 % al 2,7 % a 45 Gy y del 2,8 % al 4,1 % a 54 Gy (riesgo inicial de la población, 0,2–0,3 %).
A la edad de 45 años, la incidencia de accidente cerebrovascular prevista fue del 2,1 % a 4,2 % a 30 Gy, del 4,5 % al 8,6 % a 45 Gy y del 6,7 % al 13,0 % a 54 Gy (riesgo inicial de la población, 0,5–1,0 %).
Por lo tanto, el riesgo de toxicidad cerebrovascular futura continúa aumentando a medida que aumenta la duración del seguimiento. Además, debido a que el riesgo de accidente cerebrovascular se basó en la dosis prescrita en el lecho tumoral en lugar de la dosis dirigida al polígono de Willis, es probable que se subestimara el riesgo de accidente cerebrovascular notificado.
En los sobrevivientes de linfoma que recibieron solo radioterapia dirigida al tórax o cuello, se cree que la enfermedad cerebrovascular es causada por aterosclerosis de vasos grandes y embolia cardíaca.[56]
El riesgo aumenta con la dosis acumulativa recibida. En un estudio (N = 325) se notificó que el riesgo de accidente cerebrovascular aumentó en un 5 % (CRI, 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que lleva a una incidencia acumulada del 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y del 4 % después de 10 años.[60]
Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron un riesgo significativamente mayor de nuevos accidentes cerebrovasculares.[61]
Evidencia (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):
En el estudio poblacional British Childhood Cancer Survivor Study (n = 13 457) se utilizaron datos de Hospital Episode Statistics en Inglaterra para evaluar el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con episodios cerebrovasculares (por ejemplo, hemorragia intracraneal no traumática, infarto cerebral u oclusión de la arteria cerebral), en particular en pacientes mayores de 50 años.[58]
Se encontró que un 2,3 % de los sobrevivientes habían sido hospitalizados al menos una vez debido a una enfermedad cerebrovascular, con un riesgo 4 veces mayor, en comparación con la tasa esperada.
Los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC) o leucemia que recibieron irradiación craneal tuvieron un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular (razón estandarizada de hospitalización [REH] del tumor en el SNC, 15,6; IC 95 %, 14,0–17,4 y leucemia SHR, 5,4; IC 95 %, 4,5–6,4).
Después de los 60 años, en promedio, un 3,1 % de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con irradiación craneal fueron hospitalizados cada año por enfermedad cerebrovascular. A los 65 años, hasta un 26 % de estos pacientes habrán sido hospitalizados debido a un episodio cerebrovascular.
Los investigadores del CCSS observaron que 295 de 13 060 participantes (el 35 % recibió tratamiento con radioterapia craneal) notificaron haber sufrido un accidente cerebrovascular (6,3 %; IC 95 %, 5,1–7,5 %) a los 50 años de edad (mediana de seguimiento, 19 años). Para los sobrevivientes considerados de riesgo alto, la incidencia acumulada de enfermedad cerebrovascular hasta los 50 años fue del 19,9 %.[62]
A partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido, se realizó un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que se vigilaron durante una media de 26 años. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de los 2202 niños tratados con radioterapia.[63]
Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de sufrir un accidente cerebrovascular, a diferencia de los pacientes que no recibieron radioterapia, que no tuvieron un riesgo elevado.
El riesgo relativo fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue del 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con un 1 % para la población general.
Los investigadores del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study (N = 178 962) evaluaron el riesgo de hospitalización por un episodio cerebrovascular entre los sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados entre los 15 y 39 años.[64]
Los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cánceres diagnosticados durante la juventud y adultez temprana tenían un aumento del 40 % en el riesgo de hospitalización por episodios cerebrovasculares, en comparación con la población general.
Los sobrevivientes de tumores del SNC (SHR, 4,6), tumores de cabeza y cuello (SHR, 2,6) y leucemia (SHR, 2,5) tenían el mayor riesgo de hospitalización por una complicación cerebrovascular.
Los hombres tenían exceso de riesgo absoluto significativamente más altos que las mujeres, en especial, los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello. A los 60 años, el 9 % de los sobrevivientes de tumores del SNC, el 6 % de los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello, y el 5 % de los sobrevivientes de leucemia habían sido hospitalizados por un episodio cerebrovascular.
El riesgo de hospitalización por un infarto cerebral aumentó de manera especial entre los sobrevivientes de un tumor del SNC mayores de 60 años, mientras que este riesgo se incrementó en los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello de todas las edades.
Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores de predicción de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[61]
Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 32 años).
Los factores de predicción independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue del 21 % en general y del 33 % en aquellos participantes tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
En un estudio de seguimiento de 224 participantes del CCSS que tuvieron un accidente cerebrovascular se demostró un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y en relación con la salud además de repercusión negativa en el logro social, la función neurocognitiva, el malestar psíquico y otras medidas de la calidad de vida relacionadas con la salud.[65]
En un estudio multicéntrico retrospectivo neerlandés se evaluaron sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin diagnosticado antes de los 51 años (25 % de los pacientes en edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años. Entre 2201 sobrevivientes, 96 presentaron enfermedad cerebrovascular (ACV y AIT).[56]
La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
La incidencia acumulada de ACV isquémico o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue del 7 %.
El razón de incidencia estandarizada (RIE) para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de la RIE fueron mayores en los sobrevivientes de cáncer infantil, con un CIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
Tromboembolismo venoso
Los niños con cáncer tienen un exceso de riesgo de tromboembolismo venoso dentro de los primeros 5 años posteriores al diagnóstico; sin embargo, no se ha estudiado el riesgo a largo plazo de tromboembolismo venoso entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[66]
Los investigadores del CCSS evaluaron el tromboembolismo venoso autonotificado de inicio tardío (5 años o más después del diagnóstico de cáncer) entre los miembros de la cohorte (mediana de seguimiento de 21,3 años).[67]
La incidencia acumulada a 35 años de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes fue del 4,9 %, lo cual representa un riesgo más de 2 veces superior, en comparación con la cohorte de hermanos (razón de tasas, 2,2; IC 95 %, 1,7–2,8).
Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes incluyeron el sexo femenino, el tratamiento con cisplatino o asparaginasa, la obesidad o el peso insuficiente, un cáncer primario recidivante o un cáncer subsiguiente.
El riesgo de tromboembolismo venoso tardío fue más alto en los sobrevivientes de osteosarcoma de extremidad inferior tratados con cirugía con conservación del miembro, en comparación con los pacientes tratados con amputación, quizás por las alteraciones en la anatomía vascular periférica y en la homeostasis.
El tromboembolismo venoso se relacionó con casi el doble de riesgo de mortalidad tardía (RR, 1,9; IC 95 %, 1,6–2,3).
Afecciones cardiovasculares convencionales
Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que influyen también directa o indirectamente en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.
Estas afecciones son tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[7,68-71]
Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento meticuloso para detectar estas afecciones porque representan objetivos de intervención potencialmente modificables.
Esto incluye la vigilancia de las afecciones relacionadas, como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona del crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8] Para obtener más información, consultar la sección Predicción del riesgo e intervenciones en enfermedades cardiovasculares.
Otros factores de riesgo
Sexo. En algunos estudios, aunque no en todos, el sexo femenino se relaciona con un riesgo mayor de miocardiopatía relacionada con las antraciclinas.[6]
Características genéticas. La evidencia emergente indica que los factores genéticos, como los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que regulan el metabolismo y la distribución de los fármacos, podrían explicar la heterogeneidad de la susceptibilidad a lesiones cardíacas mediadas por antraciclinas.[72-80] Sin embargo, estos hallazgos genéticos aún necesitan validación adicional antes de incorporarse en cualquier algoritmo de detección clínica.[80]
Disfunción cardíaca del periparto
Los sobrevivientes a largo plazo de neoplasias malignas diagnosticadas durante la niñez, adolescencia y adultez temprana con exposición anterior a tratamientos potencialmente cardiotóxicos están en riesgo de disfunción cardíaca del periparto.
En la población general, la miocardiopatía del periparto o puerperal es una afección inusual caracterizada por la insuficiencia cardíaca durante el embarazo (por lo general en el último trimestre o <5 meses del período puerperal). La incidencia estimada en la población general es de 1 caso por 3000 recién nacidos vivos.[81]
Los datos sobre la prevalencia en sobrevivientes de neoplasias malignas diagnosticadas durante la niñez, la adolescencia y la adultez temprana que recibieron tratamientos cardiotóxicos son limitados.
En una serie retrospectiva del SJCRH, se produjeron 3 casos de disfunción cardíaca del periparto en 1554 embarazos completados, que corresponde a una incidencia del 0,2 %; el 27 % de las 847 sobrevivientes a largo plazo no se habían expuesto a tratamientos cardiotóxicos.[82]
En una serie de 64 mujeres que habían recibido tratamiento cardiotóxico (el 44 % recibió radioterapia dirigida al tórax y antraciclinas, 14 % recibió radioterapia dirigida al tórax, el 42 % recibió solo antraciclinas y 5 mujeres (7,8 %) tuvieron episodios cardíacos durante el periparto (3 sintomáticos, 2 subclínicos). De los 110 recién nacidos vivos, 2 madres se clasificaron con diagnóstico de miocardiopatía del periparto, lo cual representa un riesgo 55 veces mayor que la población general. Los factores de riesgo fueron la edad más joven en el momento del diagnóstico de cáncer y una dosis de antraciclinas más alta. En 4 mujeres, la función cardíaca en el posparto no volvió al estado inicial (80 %).[83]
En un estudio de un solo centro se calculó el riesgo de presentar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) durante el embarazo en 1 de 3 mujeres sobrevivientes de cáncer con antecedentes de cardiotoxicidad.[84] Se identificaron retrospectivamente 78 mujeres sobrevivientes consecutivas de cáncer expuestas con anterioridad a tratamientos con potencial cardiotóxico (quimioterapia o radioterapia dirigida al tórax en niños, adolescentes o adultos jóvenes) que tuvieron 94 embarazos en clínicas de riesgo alto entre 2005 y 2015.
Un total de 55 mujeres recibieron antraciclinas (intervalo, 90–500 mg/m2), mientras que 23 recibieron quimioterapia sin antraciclinas o radioterapia solamente. De las 13 mujeres con cardiotoxicidad previa, 8 tenían una fracción de eyección ventricular izquierda reducida en la primera consulta prenatal. La ICC se presentó en 5 embarazos (4 mujeres; 5,3 %).
La incidencia de ICC fue del 31 % en las mujeres con antecedentes de cardiotoxicidad y del 0 % en las mujeres sin dichos antecedentes. Cuando se compararon las características clínicas de las mujeres con ICC o sin ICC, no hubo ninguna diferencia en la edad del diagnóstico de cáncer, el tipo de cáncer o la exposición a las antraciclinas.
Los factores de riesgo de presentar ICC fueron antecedentes de cardiotoxicidad antes del embarazo, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en la consulta visita prenatal o recibir medicamentos para el corazón.
A partir de la evidencia disponible sobre la miocardiopatía periparto, el International Guideline Armonization Group consideró que la vigilancia de la miocardiopatía es razonable antes del embarazo o en el primer trimestre para las mujeres sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia y adultez temprana con riesgo moderado y alto porque se trataron con antraciclinas o radioterapia torácica.[32]
Riesgo de mortalidad después de episodios cardiovasculares graves
Los sobrevivientes de cáncer infantil representan una población de riesgo alto de mortalidad tras episodios cardiovasculares graves. Los investigadores calcularon la incidencia acumulada de mortalidad por todas las causas, así como por causas cardiovasculares específicas, entre los sobrevivientes del CCSS que habían sufrido un episodio cardiovascular grave y las compararon con las de sus hermanos. También compararon los resultados de los sobrevivientes de cáncer del CCSS con una cohorte poblacional de adultos de diversas razas del estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA).[85]
Entre los 25 658 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 7 años; mediana de edad en el momento del seguimiento o la muerte, 38 años) y 5051 hermanos, 1780 sobrevivientes y 91 hermanos experimentaron un episodio cardiovascular.
La tasa de mortalidad por todas las causas a 10 años para los sobrevivientes fue del 30 % tras insuficiencia cardiaca, del 36 % tras enfermedad arterial cardiovascular y del 29 % después de un accidente cerebrovascular. La tasa de mortalidad por todas las causas a los 10 años para los hermanos fue del 14 % después de insuficiencia cardiaca, del 14 % tras enfermedad arterial coronaria y del 4 % después de accidente cerebrovascular (P < 0,001 para todos los sobrevivientes).
Los riesgos de mortalidad por todas las causas entre los sobrevivientes de cáncer infantil aumentaron después de insuficiencia cardiaca (CRI, 7,32), enfermedad arterial coronaria (CRI, 5,54) y accidente cerebrovascular (CRI, 3,57).
De los 5114 participantes en el estudio CARDIA, 345 sufrieron un episodio grave. Los participantes en CARDIA eran, en promedio, décadas mayores en el momento de los episodios (mediana de edad, 57 años vs. 31 años). Sin embargo, los riesgos de mortalidad fueron similares, salvo que la mortalidad por todas las causas tras enfermedad coronaria aumentó significativamente entre los sobrevivientes de cáncer infantil (CRI, 1,85).
Trasplante de corazón después de cáncer infantil
Los datos sobre la prevalencia y los desenlaces de los sobrevivientes con insuficiencia cardíaca que necesitan trasplante de corazón son limitados.
En un estudio de trasplantes de vísceras macizas con 13 318 sobrevivientes en el CCSS, 62 sobrevivientes presentaban insuficiencia cardíaca en etapa terminal que justificaba trasplante de corazón y 37 de ellos recibieron dicho trasplante.[86]
A los 35 años del diagnóstico de cáncer, la incidencia acumulada del trasplante de corazón fue del 0,30 %, y la incidencia acumulada de entrar en la lista de espera o de recibir un corazón fue del 0,49 %.[86]
La tasa de supervivencia a 5 años del trasplante de corazón fue del 80,6 %, que es similar al desenlace en la población general del mismo intervalo de edad.[86]
Conocimientos insuficientes
A pesar del abundante conocimiento adquirido en los últimos 20 años para comprender mejor la carga y los factores de riesgo a largo plazo de la enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil, aún se necesita investigar muchas áreas como las siguientes:
Es posible que la radiación tenga efectos directos e indirectos en el endotelio vascular, lo que contribuye al daño vascular más allá del campo primario de radiación.[87]
Aún se deben determinar los efectos a largo plazo de las dosis de radiación más bajas, en particular en el entorno de tecnología avanzada que permite centrarse en el tumor desde múltiples direcciones y reduce la exposición de tejidos normales adyacentes.[88]
Todavía no están claros los efectos a largo plazo de los antineoplásicos más nuevos que se basan en objetivos moleculares, aunque se sabe que algunos de ellos producen efectos tóxicos cardíacos en el corto plazo.[15]
Es necesario estudiar más la eficacia de las estrategias de protección cardíaca en los niños, incluso el uso de formulaciones alternativas de antraciclinas que han resultado alentadoras para los adultos.[42]
Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento
El International Guideline Armonization Group ha trabajado de manera colaborativa para armonizar las recomendaciones de vigilancia cardíaca basadas en evidencia y ha identificado carencias de conocimiento para ayudar a orientar los estudios futuros.[32,71] Los grupos de riesgo, definidos por exposiciones acumuladas de antraciclina y radioterapia dirigida al tórax, así como las recomendaciones de vigilancia de la miocardiopatía se resumen en el Cuadro 2.
Consenso en torno a exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento
No hay evidencia clara (al menos hasta los 50 años de edad o 30 a 40 años después del tratamiento) de que se produzca una meseta en el riesgo después de cierto tiempo para los sobrevivientes expuestos a tratamientos de cáncer relacionados con efectos tardíos cardiovasculares.[89,90] Por lo tanto, se recomienda vigilancia de por vida para uno de los grupos, aunque la relación de la eficacia en función del costo de ciertas estrategias de detección todavía no está clara.[32,91-93]
Cuadro 2. Recomendaciones sobre los grupos de riesgo y la vigilancia de la miocardiopatía para sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia y adultez tempranaa
Grupo de riesgo
Antraciclina (mg/m2)
Radioterapia dirigida al tórax (Gy)
Antraciclina (mg/m2) y radioterapia dirigida al tórax (Gy)
Cada vez hay más bibliografía en la que se comienza a establecer el rendimiento de estos estudios de detección, lo cual ayudará a guiar la formulación de directrices futuras.[8,94-96] Por ejemplo, en estos estudios de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se encontraron indicios de miocardiopatía de acuerdo con cambios ecocardiográficos en casi el 6 % de los sobrevivientes en riesgo. En general, en una cohorte de más de 1000 sobrevivientes (mediana de edad, 32 años), en casi un 60 % de los sobrevivientes en riesgo sometidos a detección se identificó alguna anomalía cardíaca mediante comprobación clínica.[8]
Dado el aumento de evidencia que avala que las afecciones cardiovasculares convencionales, como hipertensión, dislipidemia y diabetes, aumentan mucho el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves entre los sobrevivientes, los médicos deben considerar con cuidado los valores de referencia y los exámenes de detección de seguimiento, así como el tratamiento de estas afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular (consultar el Cuadro 3).[7,56,68,97]
También hay nueva evidencia que indica que la adopción de factores de estilo de vida más sanos disminuye la morbilidad cardiovascular futura en sobrevivientes en riesgo.[98,99] Por lo tanto, se asesora a los sobrevivientes, igual que a la población general, para que mantengan un peso saludable, participen con regularidad en actividades físicas, cumplan con un régimen de alimentación saludable para el corazón y se abstengan de fumar.
El COG ha elaborado folletos sobre la enfermedad cardiovascular y temas conexos, incluso opciones para un estilo de vida saludable escritos en términos coloquiales para facilitar el asesoramiento y la información para los sobrevivientes. Para obtener más información en inglés, consultar COG Survivorship Guidelines.
Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares
Los intentos por formular una predicción más individualizada del riesgo de enfermedad cardiovascular podrían contribuir a refinar la vigilancia y el asesoramiento en el futuro.
Varios grupos han colaborado para formular y validar calculadoras de riesgo individualizado para insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca isquémica y accidente cerebrovascular hasta los 50 años de edad.[33,62,97]
Modelos actualizados basados solo en datos del CCSS han incorporado la hipertensión, la dislipidemia y la diabetes, además de su evolución temporal para refinar más la predicción.[97]
Una calculadora del riesgo en línea que incorpora estos modelos se puede consultar en el siguiente enlace en inglés del sitio web del CCSS.
Predicción del riesgo e intervenciones en enfermedades cardiovasculares
Se ha creado y validado una calculadora de riesgo de insuficiencia cardíaca sobre la base de las características demográficas y de tratamiento fácilmente disponibles, con datos de 4 cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil bien anotadas (CCSS, National Wilms Tumor Study Group, Países Bajos y SJCRH) que es posible que proporcione un cálculo más individualizado del riesgo de insuficiencia cardíaca clínica de los sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que recién completaron el tratamiento y hasta los 40 años de edad. Debido a la edad temprana de los participantes en el momento de la predicción inicial (supervivencia a 5 años), este estimador es limitado, dado que no se pudo incorporar información sobre afecciones cardiovasculares convencionales, tales como hipertensión, dislipidemia o diabetes.[33]
En otro estudio de colaboración, se usaron datos del CCSS, los Países Bajos y el SJCRH para formular modelos de predicción del riesgo a 50 años de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Mediante el empleo de puntuaciones de riesgo derivadas de un modelo de predicción estándar que incluía sexo, exposición a la quimioterapia y exposición a la radioterapia, se identificaron grupos diferenciados a partir del análisis estadístico: riesgo bajo, riesgo moderado y riesgo alto. Las incidencias acumuladas a los 50 años en los grupos de riesgo bajo del CCSS fueron inferiores al 5 %, en comparación con cerca del 20 % en los grupos de riesgo alto y solo el 1 % en los hermanos o hermanas.[62]
Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales siguen siendo importantes para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular entre los adultos sobrevivientes de cáncer infantil, como se demostró en una investigación del CCSS que construyó modelos de predicción teniendo en cuenta las exposiciones a tratamientos del cáncer cardiotóxicos, en combinación con información sobre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales como la hipertensión, la dislipidemia y la diabetes. Las puntuaciones de riesgo a partir información demográfica, del tratamiento del cáncer, hipertensión, dislipidemia y diabetes demostraron un buen desempeño (área bajo la curva de rendimiento diagnóstico y el estadístico de concordancia ≥0,70) para predecir episodios cardiovasculares en los modelos aplicados a cohortes de descubrimiento y replicación. Las exposiciones con mayor influencia fueron el uso de antraciclinas, el uso de radioterapia, la presencia de diabetes y la presencia de hipertensión.[97]
Se ha demostrado que la actividad física es una intervención inocua contra la gran carga de efectos tardíos cardiovasculares en sobrevivientes de cáncer infantil. En un ensayo controlado y aleatorizado se investigó el efecto de una intervención de actividad física supervisada de manera parcial, personalizada, de 1 año de duración, sobre la salud cardiovascular en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[100] Se asignó al azar a 151 sobrevivientes de cáncer infantil (1:1) a realizar más de 2,5 horas de actividad física intensa adicional por semana (grupo de intervención) o continuar realizando el ejercicio físico habitual (grupo de control). Se observó una reducción significativa y consistente de la puntuación de riesgo de enfermedad cardiovascular a los 6 y 12 meses en el grupo de intervención, en comparación con el grupo de control. La diferencia en la reducción de la puntuación z del riesgo de enfermedad cardiovascular de -0,18 (P = 0,003) a los 12 meses favoreció al grupo de intervención.
Cuadro 3. Efectos tardíos cardiovascularesa,b
Tratamiento predisponente
Posibles efectos cardiovasculares
Exámenes médicos de detección
TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aLas directrices del Children's Oncology Group (COG) también se refieren a otras afecciones que tal vez repercutan en el riesgo cardiovascular, como obesidad y diabetes mellitus o deterioro del metabolismo de la glucosa.
Cualquier antraciclina o radiación dirigida al corazón
Toxicidad cardíaca (arritmia, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica, valvulopatía y cardiopatía isquémica)
Antecedentes médicos y examen físico anuales
Electrocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo
Ecocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo, repetido de forma periódica de acuerdo con las exposiciones previas y otros factores de riesgo
Radiación dirigida al cuello y la base del cráneo (en especial, ≥40 Gy)
Arteriopatía carotídea o subclavia
Antecedentes médicos y examen físico anuales; considerar una ecografía Doppler 10 años después de la exposición
Radiación dirigida al encéfalo o el cráneo (en especial, ≥18 Gy)
Enfermedad cerebrovascular (cavernomas, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva y accidente cerebrovascular)
Antecedentes médicos y examen físico anuales
Radiación dirigida al abdomen
Diabetes
Exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Irradiación corporal total (por lo general <14 Gy)
Dislipidemia; diabetes
Lipidograma en ayunas y exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Exposición a metales pesados (carboplatino y cisplatino) e ifosfamida; radiación dirigida a los riñones; TCMH y nefrectomía
Hipertensión (debido a toxicidad renal)
Evaluaciones anuales de la presión arterial; estudios de laboratorio del funcionamiento renal al principio del seguimiento a largo plazo y repetición conforme se indique clínicamente.
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Efectos tardíos en el sistema nervioso central
Neurocognitivos
Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen tratamientos dirigidos al sistema nervioso central (SNC), entre los que se incluyen los siguientes:
Radioterapia craneal.
Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
Los niños con tumores del SNC o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes, con más probabilidad, resulten afectados. Los factores de riesgo de los efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[3-7]
Sexo femenino.
Edad más temprana en el momento del tratamiento.
Localización del tumor.
Tratamiento con radioterapia craneal y fármacos quimioterapéuticos (sistémicos o intratecales).
Dosis más alta de radiación craneal.
Tiempo desde el tratamiento.
Los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC a veces difieren de los trastornos del desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en los sobrevivientes de LLA y tumores de encéfalo difiere del trastorno por déficit de atención o hiperactividad (TDAH) del desarrollo debido a que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad importantes y, en cambio, tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo.[8,9]
El Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) realizó una revisión exhaustiva con el fin de crear modelos que facilitan la identificación de las restricciones de dosis para las morbilidades del SNC relacionadas con la radiación.[10]
Los modelos indican un riesgo del 5 % de presentar un cociente intelectual (CI) posterior inferior a 85 cuando sucede lo siguiente:
El 10 % del encéfalo se irradia con 35,7 Gy.
El 20 % del encéfalo se irradia con 29,1 Gy.
El 50 % del encéfalo se irradia con 22,2 Gy.
El 100 % del encéfalo se irradia con 18,1 Gy.
Nota: todos a 2 Gy/fracción y sin metotrexato.
La exposición al metotrexato aumentó el riesgo de CI inferior a 85, de forma similar a como sucede con una dosis de radiación cerebral uniforme generalizada de 5,9 Gy. No obstante, la falta de datos sobre las dosis totales de metotrexato, tanto intravenosas como intratecales, fue una limitación de este análisis.
El modelo para predecir el CI esperado, que también incluía el efecto de la dosis, la edad y el metotrexato, indicó que cada uno de estos factores tiene un efecto independiente, pero tal vez acumulativo, sobre el CI.
Además de los efectos directos de los tratamientos neurotóxicos, como la radiación craneal, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) observaron que las afecciones crónicas que resultan de las exposiciones a tratamientos que no son neurotóxicos (por ejemplo, radiación torácica) pueden afectar de modo adverso el funcionamiento neurocognitivo, debido a disfunción cardiopulmonar y endocrina.[11] Además, algunas secuelas de la terapia neurotóxica (por ejemplo, hipoacusia grave) se han relacionado con déficits neurocognitivos independientes del tratamiento neurotóxico recibido.[12]
En una investigación relacionada del CCSS se evaluaron asociaciones longitudinales entre la actividad física y los problemas neurocognitivos en adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[13]
Los sobrevivientes eran menos propensos a notificar actividad física constante (28,1 vs. 33,6 %) en comparación con sus hermanos o hermanas.
Los sobrevivientes que notificaron más actividad física constante presentaron menos problemas neurocognitivos y mayores mejoras de problemas neurocognitivos años después del tratamiento.
El índice de masa corporal (IMC) y las afecciones crónicas graves afectaron, en cierta medida, la relación entre la actividad física y la neurocognición, pero este efecto fue pequeño.
En una revisión sistemática y un metanálisis posteriores se compararon los efectos de las intervenciones de actividad o ejercicio físico sobre la función cognitiva en personas diagnosticadas de cáncer (de 0 a 19 años) con los de los controles. Se encontraron 22 estudios únicos (16 ensayos controlados aleatorizados) con datos de 12 767 personas.[14] La mediana de edad al comienzo del estudio fue de 12 años (intervalo intercuartil [RIC], 11–14 años), la mediana de edad desde la finalización del tratamiento del cáncer fue de 2,5 años (RIC, 1,1–3,0 años) y la mediana del período de intervención fue de 12 semanas (RIC, 10–24 semanas).
En comparación con los controles, hubo evidencia de calidad moderada de que la actividad y el ejercicio físico mejoraron las medidas de rendimiento cognitivo y de la función cognitiva en los sobrevivientes de cáncer según la notificación de los pacientes.
Es posible que los sobrevivientes de cáncer infantil tengan riesgo de presentar deterioro cognitivo a lo largo de la vida (aunque no se manifieste en los primeros 10 años después del tratamiento). En un estudio de 2375 sobrevivientes adultos de LLA infantil, linfoma de Hodgkin o tumores del SNC (edad media en el momento de la evaluación, 31,8 años) y los hermanos del grupo de control, el deterioro de la memoria de nueva aparición fue más frecuente en los sobrevivientes, décadas después del diagnóstico y el tratamiento del cáncer.[15]
En comparación con los hermanos, una mayor proporción de sobrevivientes sin deterioro de la memoria al inicio del estudio presentaron deterioro de la memoria de nueva aparición durante el seguimiento, de la siguiente manera:
Porcentaje de hermanos, 7,8 %.
Sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola, 14,0 %.
Sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia craneal, 25,8 %.
Sobrevivientes de tumores del SNC, 34,7 %.
Sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, 16,6 %.
La factores de riesgo relacionados con trastorno de memoria de nueva aparición incluso radiación craneal en sobrevivientes de tumores del SNC (riesgo relativo [RR], 1,97) y dosis de 8000 mg/m2 o más de quimioterapia con alquilantes en sobrevivientes de LLA tratados sin radioterapia craneal (RR, 2,80).
Las condiciones neurológicas mediaron el efecto de la radioterapia craneal en el deterioro de la memoria de nueva aparición en sobrevivientes de tumores del SNC.
El consumo de tabaco, la obesidad, el nivel educativo bajo y la actividad física escasa se relacionaron con un mayor riesgo de aparición de un nuevo deterioro de la memoria.
Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de tumores de encéfalo
Los efectos cognitivos a largo plazo causados por la enfermedad y los tratamientos administrados son efectos de morbilidad bien establecidos en sobrevivientes de tumores de encéfalo durante la niñez y la adolescencia. En este grupo, los factores de riesgo para los efectos adversos neurocognitivos son los siguientes:
Radioterapia craneal.
Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo, en particular, en los niños más pequeños.[3,4]
Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta, conforme a la cual los pacientes que reciben las dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[3,4]
Se ha observado que la dosis de radiación dirigida a regiones específicas del encéfalo como los lóbulos temporales y el hipocampo, afecta de manera significativa las puntuaciones longitudinales del CI y las puntuaciones de los logros académicos en los niños tratados con irradiación craneoespinal por un meduloblastoma.[16]
El efecto negativo del tratamiento con radiación se caracterizó por cambios en las puntuaciones de CI, que cayeron alrededor de entre 2 a 5 años después del diagnóstico.[23-25]
La disminución continúa 5 a 10 años después; sin embargo, se tiene menos información sobre la posible estabilización o la disminución adicional de las puntuaciones de CI varias décadas después del diagnóstico.[23,25]
La disminución de las puntuaciones de CI con el paso del tiempo suele reflejar más la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[26]
Los niños afectados tal vez también presenten alteraciones en otras áreas cognitivas, incluso en el ámbito académico (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptuales.[27]
Los cambios en el funcionamiento cognitivo se explican, en parte, por la reducción (inducida por la radiación) del volumen de sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de las vías de la sustancia blanca evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[28,29]
La reducción de la integridad de la sustancia blanca se vinculó de forma directa con una menor velocidad de procesamiento cognitivo en los sobrevivientes de tumores de encéfalo,[30] mientras que un mayor volumen de sustancia blanca se relacionó con una mejor memoria operativa; sobre todo en las mujeres.[29]
Los datos de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal, radiación con haz de protones y volúmenes de tratamiento más precisos reducen la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[3,18]
Evidencia (factores de predicción de deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC):
Los estudios de cohortes longitudinales han permitido entender la evolución y los factores pronósticos del deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC.
En un ensayo prospectivo longitudinal multisitio se evaluaron predictores de desempeño cognitivo en 139 lactantes con tumores de encéfalo que recibieron quimioterapia con radioterapia focal de protones o fotones, o sin esta.[31]
El CI, la memoria operativa notificada por un progenitor y la función adaptativa notificada por un progenitor fueron más bajas que las expectativas al inicio; los factores predictivos fueron la edad más temprana y un nivel socioeconómico más bajo.
El CI permaneció estable en el tiempo, mientras que aumentaron la atención notificada por un progenitor y la alteración de la función ejecutiva.
Los desenlaces cognitivos no difirieron según la exposición al tratamiento (quimioterapia sola vs. quimioterapia con radioterapia).
Los cambios en el funcionamiento cognitivo se relacionaron con una ubicación supratentorial del tumor y una derivación del líquido cefalorraquídeo.
En el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH), se estudió a 78 pacientes menores de 20 años (media de 9,7 años) con diagnóstico de glioma de grado bajo.[32]
Se observó deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radioterapia craneal conformada (consultar la Figura 5).
La edad en el momento de la radiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo y se estimó que los niños menores de 5 años tendrían el mayor deterioro cognitivo.
En un estudio de 51 niños con gliomas de grado bajo y tumores glioneurales de grado bajo diagnosticados durante el primer año de vida, se notificaron los siguientes resultados:[33]
Media de puntuación de CI de 75,5; el 75 % de los niños tenían puntuaciones de CI inferiores a 85.
Los factores de predicción de un CI bajo fueron la localización supratentorial del tumor primario y el tratamiento con más regímenes de quimioterapia, pero no el uso de radiación.
La capacidad del niño de completar tareas apropiadas para la edad se afectó de la misma manera que las puntuaciones de CI.
En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o 36 a 39,6 Gy de radiación craneoespinal (con una dosis conformada de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), se evaluó la velocidad de procesamiento, la atención y el funcionamiento de la memoria.[34]
Las puntuaciones de velocidad de procesamiento disminuyeron de manera significativa con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en la atención y la memoria. Las dosis de radiación más altas y la edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad de procesamiento más lenta a lo largo del tiempo.
Los estudios de memoria operativa y logros académicos de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (SJMB03 [NCT00085202] del SJCRH), indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico,[35,36] pero en ambos estudios, un síndrome de fosa posterior, una dosis más alta de radiación craneal y una edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más precario con el paso del tiempo.
La hipoacusia grave se relacionó con un deterioro intelectual y académico con el paso del tiempo.[36]
En un estudio prospectivo de 178 niños con meduloblastoma, 60 (34 %) presentaron síndrome de la fosa posterior. De esos pacientes, 40 (23 %) presentaron mutismo completo y 20 (11 %) disminución del habla.[37]
Todos los niños con síndrome de fosa posterior presentaron ataxia grave, y el 42,5 % de los pacientes con síndrome de fosa posterior y mutismo completo tenían trastornos del movimiento.
Los factores de riesgo independientes para el síndrome de la fosa posterior incluyeron una edad más temprana y la cirugía en un centro quirúrgico con bajo volumen de pacientes. El riesgo fue menor entre los niños con tumores con activación de erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]).
Los niños con síndrome de fosa posterior y mutismo completo recuperaron el habla y la capacidad de marcha al cabo de una mediana de 2,3 y 0,7 meses, respectivamente. Los niños con síndrome de fosa posterior y habla disminuida recuperaron el habla y la capacidad de marcha al cabo de una mediana de 2,1 y 1,5 meses, respectivamente. Sin embargo, después de 12 meses de seguimiento, 12 de 27 niños (44,4 %) con síndrome de fosa posterior y mutismo completo no caminaban al cumplir 1 año de edad.
La presencia de un trastorno del movimiento o un puntaje elevado de ataxia se relacionó con un retraso en la recuperación del habla, mientras que la edad avanzada y un puntaje elevado de ataxia se asociaron con un retraso en la recuperación de la marcha.
Los síntomas mejoraron en todos los niños, pero ningún niño con síndrome de la fosa posterior tuvo una exploración neurológica normal al cabo de una mediana de 23 meses tras la cirugía.
En un estudio prospectivo se compararon 36 pacientes de meduloblastoma infantil que presentaron síndrome de la fosa posterior con 36 pacientes de meduloblastoma que no presentaron este síndrome, pero que estuvieron emparejados según el tratamiento y la edad en el momento del diagnóstico.[37,38]
El grupo de síndrome de la fosa posterior presentó una media más baja para las puntuaciones de capacidad intelectual, velocidad de procesamiento, memoria operativa y relaciones espaciales, en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico.
El grupo con síndrome de la fosa posterior exhibió poca recuperación con el tiempo y empeoramiento adicional en algunos dominios (atención y memoria operativa), en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior.
Un grupo de investigadores canadienses evaluó el efecto de la radiación (volumen de dosis y refuerzo) y las complicaciones neurológicas en modelos de funcionamiento intelectual en una cohorte de 113 sobrevivientes de meduloblastoma (media de edad en el momento del diagnóstico, 7,5 años; media de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 6 años).[4]
Los sobrevivientes tratados con dosis reducidas de radioterapia craneoespinal y refuerzo al lecho del tumor exhibieron un funcionamiento intelectual estable.
Las complicaciones neurológicas, como la hidrocefalia que requiere derivación del líquido cefalorraquídeo y produce mutismo, y el tratamiento con dosis más altas y volúmenes de refuerzo más grandes produjeron una disminución intelectual con una evolución característica.
En los estudios se están empezando a examinar los desenlaces cognitivos en subtipos de tumores de encéfalo con características histológicas distintivas.
En los datos de una muestra de 121 pacientes de meduloblastoma se observó una variación en los desenlaces cognitivos de 4 subgrupos moleculares distintos y diferencias en los perfiles de cambio con el paso del tiempo.[39]
Se requiere más investigación para establecer si los desenlaces neurocognitivos varían entre los subtipos biológicos característicos de los tumores de encéfalo infantiles.
El nivel socioeconómico predice desenlaces cognitivos a largo plazo en sobrevivientes de tumores de encéfalo. En un estudio prospectivo longitudinal de fase II de 248 niños tratados con radioterapia conformada (54–59,4 Gy) por ependimoma, glioma de grado bajo o craneofaringioma, los pacientes se vigilaron de manera seriada con evaluaciones cognitivas durante 10 años.[22]
Al inicio, antes de la radioterapia, se observaron asociaciones significativas entre el nivel socioeconómico y los puntajes de CI, lectura y matemáticas, así como la atención sostenida y la función adaptativa. Un nivel socioeconómico más alto se asoció con mejor desempeño (P < 0,005).
El nivel socioeconómico predijo un cambio de los puntajes de CI, lectura y matemáticas que se observó con el tiempo. Un nivel socioeconómico más alto se asoció con menos deterioro (P < 0,001).
Estos resultados indican que el nivel socioeconómico más alto es un factor de protección de efectos tardíos cognitivos.
Evidencia (factores de predicción de deterioro cognitivo en sobrevivientes a largo plazo de tumores del SNC):
Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y quizás empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre el funcionamiento neurocognitivo en sobrevivientes a muy largo plazo de tumores del SNC.
En un estudio longitudinal se evaluó la relación entre la dosis dirigida al hipocampo y el deterioro en la memoria a corto plazo en 80 niños y adolescentes con gliomas de grado bajo (mediana de edad, 9,5 años en el momento del tratamiento) que recibieron 54 Gy de radioterapia.[40]
Al cabo de una mediana de seguimiento neurocognitivo de 9,8 años, una dosis dirigida al hipocampo más alta (volumen recibido de 40 Gy) se relacionó con una reducción más profunda en el recuerdo diferido.
De los adultos sobrevivientes que participaron en el CCSS, los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5937) y los hermanos del grupo de control (n = 382).[41]
En otro estudio del CCSS donde se evaluaron los patrones de mortalidad y morbilidad en 2821 adultos sobrevivientes de tumores del SNC se notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3 %) y de memoria (14,3–37,4 %); se observaron diferencias según el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[42]
En un análisis del estudio de cohorte St. Jude Life (SJLIFE) con 224 adultos sobrevivientes de tumores de encéfalo en la niñez, se observó que del 20 % al 30 % de los sobrevivientes exhibieron deterioro neurocognitivo grave (definido como un mínimo de 2 desviaciones estándar por debajo de la media de referencia) en las evaluaciones clínicas de inteligencia, memoria y funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, planificación, organización y flexibilidad).[3]
Entre los adultos de la población general, la tasa de deterioro esperada en este umbral es del 2 %.
Los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal a todo el encéfalo tuvieron entre 1,5 y 3 veces más probabilidades de deterioro neurocognitivo grave que los sobrevivientes que no la recibieron.
La hidrocefalia con colocación de una derivación y las convulsiones también se relacionaron con un aumento del riesgo de deterioro.
En el CCSS, los investigadores compararon los desenlaces a largo plazo de aspectos neuropsicológicos y de nivel socioeconómico de 181 adultos sobrevivientes de gliomas infantiles de grado bajo con los desenlaces de un grupo de comparación compuesto por hermanos emparejados por edad y sexo.[43]
Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia (mediana de edad en el momento del diagnóstico de 7 años; mediana de edad en el momento de la evaluación de 41 años) tuvieron una puntuación más baja en el CI calculado que los sobrevivientes tratados con cirugía sola, que tuvieron una puntuación más baja que los hermanos (cirugía y radioterapia, 93,9; cirugía sola, 101,2; hermanos, 108,5; todos los valores de P < 0,0001).
La edad más temprana en el momento del diagnóstico predijo puntuaciones bajas en todos los desenlaces neuropsicológicos, excepto la velocidad de atención o procesamiento.
Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia tuvieron puntuaciones de empleo, ingreso y educación más de 2 veces por encima de las puntuaciones de los sobrevivientes tratados con cirugía sola.
En una revisión retrospectiva de 528 sobrevivientes de tumores de encéfalo diagnosticados entre 2000 y 2015, la prevalencia de un diagnóstico de TDAH fue del 13,1 %.[44]
De los sobrevivientes, el 12,1 % recibió medicación para el TDAH y el 19,9 % de los sobrevivientes tuvieron síntomas de TDAH sin un diagnóstico clínico.
El diagnóstico de TDAH se relacionó con una edad más joven en el momento del diagnóstico del tumor y una ubicación supratentorial del mismo, pero no con el sexo, el tipo del tumor ni el tipo de tratamiento.
Es posible que las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento tengan un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores de encéfalo.
En la niñez y la adolescencia, las alteraciones neurocognitivas se han relacionado con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de las habilidades sociales.[45,46]
Los sobrevivientes de tumores del SNC tienen más probabilidades de necesitar servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[47]
Los adultos sobrevivientes de tumores del SNC tienen menos probabilidades de vivir en forma independiente, casarse y graduarse de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[48]
Desenlaces cognitivos después de la radioterapia de protones
Están surgiendo datos acerca de los desenlaces cognitivos tras la radiación de protones dirigida al SNC.[49-51] Sin embargo, estos estudios se han visto limitados por el análisis retrospectivo de desenlaces cognitivos en cohortes relativamente pequeñas de pacientes con tumores de encéfalo infantiles heterogéneos desde el punto de vista clínico y por el uso de pacientes con antecedentes de tratamiento con fotones o de poblaciones estándar como grupos de comparación.
En los estudios que describen sobre todo los cambios en el CI durante el seguimiento temprano (<5 años desde la radiación), los resultados demuestran una ausencia de diferencia en las pendientes de cambio del CI entre los pacientes tratados con fotones y protones,[49] además de disminuciones significativas en la velocidad de procesamiento cognitivo en los pacientes tratados con radiación de protones.[50]
En un estudio se comparó la evolución intelectual entre pacientes pediátricos con meduloblastoma que recibieron radioterapia de protones y fotones (4,3 años de media de seguimiento después de una mediana de dosis de irradiación craneoespinal de 23,4 Gy). Cabe destacar que la dosis de refuerzo y los márgenes fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos.[51]
Los niños que recibieron radioterapia de protones presentaron desenlaces superiores a largo plazo en el CI general, el razonamiento perceptivo y la memoria operativa en comparación con los niños que recibieron radioterapia con fotones.
El grupo de radioterapia con fotones mostró una disminución significativa en el CI general, la memoria operativa y la velocidad de procesamiento.
El grupo de radioterapia de protones mostró puntuaciones estables a lo largo del tiempo en todos los dominios, excepto en la velocidad de procesamiento.
Teniendo en cuenta el tiempo de seguimiento relativamente corto desde la radiación, el seguimiento longitudinal es importante para determinar si la radiación de protones ofrece un beneficio clínico apreciable en la protección del funcionamiento cognitivo en comparación con la radiación de fotones. Además, volúmenes de radiación de fotones dirigidos con más precisión quizás reduzcan las posibles diferencias.
Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda
A fin de reducir al máximo el riesgo de secuelas cognitivas tardías, para el tratamiento contemporáneo de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) se utiliza un abordaje de riesgo estratificado que reserva la irradiación craneal para los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.
Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal
En los sobrevivientes de LLA, la radiación craneal quizás produzca secuelas neurológicas clínicas y radiográficas tardías como las siguientes:
Leucoencefalopatía clínica. La leucoencefalopatía clínica, caracterizada por encefalopatía fluctuante, síntomas similares a los del accidente cerebrovascular, espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia y convulsiones, es poco frecuente después del tratamiento contemporáneo de la LLA. Por el contrario, las neuroimágenes suelen mostrar anomalías en la sustancia blanca en sobrevivientes tratados con irradiación craneal o dosis altas de metotrexato.
Se notificó leucoencefalopatía radiográfica en hasta el 80 % de los niños que recibieron algún régimen de tratamiento.
Se informó que las dosis más altas y los ciclos más numerosos de metotrexato intravenoso aumentan el riesgo de leucoencefalopatía.[52]
En muchos pacientes, las anomalías en la sustancia blanca son transitorias y su prevalencia, grado e intensidad disminuyen cuando pasa más tiempo después de completar el tratamiento.[52]
La leucoencefalopatía produce volúmenes reducidos de sustancia blanca que se correlacionaron con deficiencias cognitivas.[52]
Aunque estas anomalías son leves en los pacientes irradiados (disminución general del CI de casi 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana tal vez presenten dificultades de aprendizaje importantes.[53,54]
Deficiencias neurocognitivas. Hay informes sobre deficiencias del funcionamiento neurocognitivo, en aspectos como la integración visomotriz, la velocidad de procesamiento, la atención y la memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[53,55,56]
Las mujeres y los niños tratados en edades más tempranas son más vulnerables a los efectos adversos de la radiación craneal en el encéfalo en desarrollo.[5]
El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución del funcionamiento cognitivo a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de la radioterapia.[5,6]
En unos pocos estudios se indica que los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil tratados con irradiación craneal tienen riesgo de deterioro cognitivo progresivo compatible con un deterioro cognitivo leve de inicio temprano; este riesgo es más elevado en los pacientes tratados con dosis de 24 Gy de radiación craneal.[57,58]
Leucemia linfoblástica aguda y tratamiento del sistema nervioso central con quimioterapia sola
Debido a su penetrancia en el sistema nervioso central (SNC), se ha utilizado el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos de dosis bajas y altas para tratar la leucemia en el SNC.
El metotrexato sistémico en dosis altas, combinado con radioterapia o sin esta, puede conducir a una leucoencefalopatía infrecuente pero bien descrita, la cual se relacionó con deterioro cognitivo.[52]
Cuando se comparan en forma directa los desenlaces neurocognitivos posteriores a los regímenes de radioterapia y quimioterapia sola, se aprecia un mejor desenlace para los pacientes tratados con quimioterapia sola, aunque en algunos estudios no se observa ninguna diferencia significativa.[59,60]
En un análisis longitudinal de 210 sobrevivientes de LLA infantil, la leucoencefalopatía aguda durante el tratamiento del SNC con quimioterapia sola pronosticó riesgos más altos de problemas neuroconductuales a largo plazo (por ejemplo, deficiencias en la organización e iniciación de tareas [componentes del funcionamiento ejecutivo]) y reducción de la integridad de la sustancia blanca en las regiones frontales del encéfalo.[61]
En comparación con la irradiación craneal, la quimioterapia sola dirigida al SNC produce deficiencias neurocognitivas que comprometen los procesos de atención, la velocidad de procesamiento de la información, la memoria, la comprensión verbal, las destrezas visoespaciales, el funcionamiento visomotriz y el funcionamiento ejecutivo; aunque se suele preservar el funcionamiento intelectual general.[55,59,62-64]
Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los desenlaces neurocognitivos a largo plazo y que notifiquen datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[62]
Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA se ubican en general en el promedio de lectura y ortografía; las deficiencias afectan sobre todo el desempeño en aritmética.[59,65]
Los factores de riesgo de un desenlace neurocognitivo adverso después del tratamiento con quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[64,66]
Se ha observado un estado de limitación cognitiva relacionado con una integridad reducida de las regiones neuroanatómicas esenciales para la formación de recuerdos (por ejemplo, volumen hipocámpico disminuido con aumento de la activación y cortezas parietales más delgadas).[61]
Todavía se investiga de forma activa el efecto a largo plazo de estas anomalías neurocognitivas y de neuroimágenes prevalentes en el estado funcional en adultos en proceso de envejecimiento tratados por una LLA infantil, en particular, aquellos tratados con abordajes contemporáneos de quimioterapia sola.
La investigación en sobrevivientes de LLA infantil que recibieron tratamiento con quimioterapia sola indica que la predisposición genética tal vez module el riesgo de presentar efectos neurocognitivos tardíos. También proporciona información sobre los posibles mecanismos subyacentes a las deficiencias neurocognitivas.[67,68]
Evidencia (funcionamiento neurocognitivo de cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil):
Los investigadores del CCSS identificaron asociaciones específicas por sexo entre el tratamiento y las afecciones crónicas con las alteraciones neurocognitivas en 1207 sobrevivientes de LLA (media de edad, 30,6 años) tratados con quimioterapia sola.[7]
Los sobrevivientes de ambos sexos notificaron aumento de la prevalencia de alteración de la eficiencia de tareas (atención y velocidad de procesamiento; oportunidad relativa ajustada [OR], 1,89 para hombres; OR, 1,50 para mujeres) y deterioro de la memoria (OR, 1,89 para hombres; OR, 1,96 para mujeres) en comparación con 2273 hermanos o hermanas del mismo sexo.
Entre los varones sobrevivientes, la alteración en la eficiencia de tareas se asoció con afecciones neurológicas de grado 2 a 4 (OR, 4,33) y afecciones pulmonares (OR, 4,99). La alteración en la memoria se asoció con un aumento de la dosis acumulada de metotrexato intratecal (OR, 1,68) y exposición a dexametasona (OR, 2,44).
En las mujeres sobrevivientes, las afecciones endocrinas de grado 2 a 4 se asociaron con riesgo más alto de alteraciones en la eficiencia de tareas (OR, 2,19) y memoria (OR, 2,26).
En el CCSS se examinaron los problemas cognitivos, de comportamiento y aprendizaje, notificados por los padres de 1560 adolescentes sobrevivientes de LLA infantil que se trataron con quimioterapia sola entre 1970 y 1999.[69]
Los sobrevivientes tratados con irradiación craneal tuvieron una frecuencia mucho más alta de problemas en ansiedad y depresión, desatención e hiperactividad, así como retraimiento social que los pacientes que no recibieron irradiación craneal.
En comparación con los hermanos, los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola tuvieron más probabilidad de demostrar comportamiento obstinado (19 de los sobrevivientes vs. 14 % de los hermanos, P = 0,010), desatención e hiperactividad (19 vs. 14 %, P < 0,0001), retraimiento social (18 vs. 12 %, P = 0,002) y presentaron tasas más altas de problemas de aprendizaje (28 vs. 14 %, P < 0,0001).
En modelos multivariantes aplicados a los sobrevivientes, el aumento de la dosis acumulada de metotrexato intravenoso (es decir, >4,3 g/m2) confirió un aumento de riesgo de desatención e hiperactividad (RR, 1,53).
Los sobrevivientes adolescentes con problemas cognitivos o de comportamiento, y aquellos con problemas de aprendizaje tuvieron menos probabilidades de graduarse en la universidad en la juventud que los sobrevivientes adolescentes sin esos problemas.
Los problemas de desatención e hiperactividad se relacionaron con el riesgo más alto de recibir educación especial durante la adolescencia. La participación en educación especial durante la adolescencia no mejoró los logros educativos en la edad adulta.
En el ensayo del SJCRH TOTAL XVI (NCT00549848) se evaluó si una dosis más alta de pegaspargasa y la intensificación temprana de la terapia intratecal triple (TIT; metotrexato, hidrocortisona y citarabina) mejorarían el control sistémico y del SNC en niños con LLA recién diagnosticada. La TIT intensificada se definió como más de 21 dosis acumuladas para pacientes con LLA de riesgo bajo (70 de 194) y más de 27 dosis para aquellos con LLA de riesgo estándar y alto (81 de 206). Las pruebas neurocognitivas se completaron al final del tratamiento.[70]
El grupo general presentó normas por debajo de la edad en las medidas de inteligencia global (P < 0,0001), atención (P = 0,0051), memoria operativa (P = 0,0001), velocidad de procesamiento (P = 0,0002), velocidad motora fina (P = 0,0001) y habilidades matemáticas (P = 0,0087). Las calificaciones del cuidador del funcionamiento del paciente mostraron riesgos elevados de problemas de atención P = 0,0173), función ejecutiva (P = 0,0001) y habilidades de adaptación (P = 0,0001).
En el grupo de riesgo bajo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes tratados con ITT intensificada o sin esta.
Los pacientes con LLA de riesgo estándar y alto que recibieron tratamiento con ITT intensificada presentaron una memoria operativa más precaria (P = 0,0328) y velocidad motora fina (P = 0,0403), y índices elevados de falta de atención (P = 0,0189) y disfunción ejecutiva (P = 0,0245). Las mujeres de este grupo de riesgo tratadas con ITT intensificada presentaron puntuaciones de memoria operativa más bajas.
En el ensayo del SJCRH Total XV (NCT00137111), en el que se omitió la irradiación craneal profiláctica, la evaluación cognitiva integral realizada en la semana 120 a 243 pacientes reveló lo siguiente:[71]
Un riesgo más alto de funcionamiento inferior al promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las habilidades académicas o la memoria.
El riesgo de deficiencias cognitivas se correlacionó con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad ni el sexo en el momento del diagnóstico.
El seguimiento prolongado (promedio de 7,7 años desde el diagnóstico) de esta cohorte permitió demostrar que la inteligencia estaba dentro de los límites normales en comparación con las expectativas poblacionales, pero las mediciones del funcionamiento ejecutivo, la velocidad de procesamiento y la memoria estuvieron por debajo de las medias poblacionales.
Las concentraciones sanguíneas más altas de metotrexato se relacionaron con disfunción ejecutiva, corteza cerebral más gruesa y actividad más alta de las regiones frontales del encéfalo en la IRM funcional.
En un estudio prospectivo grande sobre desenlaces neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, se asignó al azar a 555 niños a recibir terapia dirigida al SNC según el grupo de riesgo.[72]
El grupo de riesgo bajo se asignó al azar a recibir metotrexato intratecal o dosis altas de metotrexato.
El grupo de riesgo alto se asignó al azar a recibir dosis altas de metotrexato o 24 Gy de radioterapia craneal.
Se observó una reducción significativa en las puntuaciones de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, con independencia del tratamiento administrado al SNC.
Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI inferiores a 80 al cabo de 3 años del tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, con independencia del tratamiento asignado, lo cual indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos del tratamiento.
Se han observado deficiencias cognitivas persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de los logros educativos y desempleo.[5,54,58] Los resultados de un estudio de más de 500 adultos sobrevivientes de LLA infantil (promedio de 26 años después del diagnóstico) mostraron lo siguiente:[54]
Los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en todos los dominios neurocognitivos (oscilaron entre un 28,6 % y un 58,9 % en cada dominio).
La tasa de deterioro grave aumentó en función de la dosis de radiación craneal, pero fue común entre los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y quimioterapia sola.
El deterioro de las habilidades del funcionamiento ejecutivo aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico según la dosis de radiación craneal; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó de forma progresiva a medida que bajaba la edad en el momento de administración de la radiación craneal y según la dosis; y el deterioro neurocognitivo se relacionó con desenlaces funcionales en la edad adulta, incluso menos probabilidades de obtener un título universitario y un empleo a tiempo completo.
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con corticoesteroides
El tipo de corticoesteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la LLA quizás afecte el funcionamiento cognitivo.
En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo (media de seguimiento de 9,8 años) realizadas a 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones medias del rendimiento neurocognitivo y académico.[73]
En contraste, en un estudio de 567 adultos sobrevivientes de leucemia infantil (media de edad, 33 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años), se notificaron los siguientes resultados:[54]
La exposición a la dexametasona se asoció con un aumento del riesgo de alteración en la memoria (RR, 2,12; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,11–4,03) y el funcionamiento ejecutivo (RR, 2,42; IC 95 %, 1,20–4,91), de manera independiente de la exposición al metotrexato.
La hidrocortisona intratecal también aumentó el riesgo de problemas de atención (RR, 1,24; IC 95 %, 1,05–1,46).
Otros tipos de cáncer
Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de adultos sobrevivientes de cánceres infantiles fuera del SNC (entre ellos, LLA, n = 5937) se notificaron los siguientes resultados:[56]
Del 13 % al 21 % de los sobrevivientes notificaron alteraciones en la eficiencia de tareas, organización, memoria o regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue casi un 50 % más alta que la notificada en el grupo de comparación de hermanos.
Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.
Datos recientes indican que las afecciones crónicas que se inician durante la edad adulta tal vez contribuyan a los deterioros cognitivos en los sobrevivientes a largo plazo de cánceres fuera del SNC.
En un análisis del estudio de cohorte SJLIFE se evaluó si los niños que presentaron lesiones en el SNC tenían un riesgo más alto de deterioro neurocognitivo relacionado con afecciones crónicas de inicio tardío subsiguientes. Un grupo de 2859 sobrevivientes de 18 años o más completaron un conjunto de análisis neurocognitivo y un examen clínico al cabo de, por lo menos, 10 años del diagnóstico. De estos pacientes, 1598 había recibido tratamiento dirigido al SNC, como radiación craneal, metotrexato intratecal o neurocirugía.[74]
Los sobrevivientes que recibieron tratamiento en el SNC tuvieron un desempeño más deficiente en todas las pruebas neurocognitivas en comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento dirigido al SNC, y fue más probable que presentaran deterioro neurocognitivo general (46,9 vs. 35,3 %).
Se observó una relación entre la dosis y la respuesta y la puntuación de gravedad o entre la carga de afecciones crónicas y el deterioro neurocognitivo solo entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento dirigido al SNC (OR alto, 2,24; IC 95 %, 1,42–3,53; OR muy alto, 4,07; IC 95 %, 2,30–7,17).
Se estableció una relación entre las afecciones cardiovasculares y pulmonares y los desenlaces cognitivos (velocidad de procesamiento, funcionamiento ejecutivo y deterioro de la memoria) solo en los sobrevivientes con afecciones neurológicas que habían recibido tratamiento dirigido al SNC.
Se notificaron anomalías neurocognitivas como resultado de los siguientes cánceres:
Leucemia mieloide aguda (LMA). Investigadores del CCSS compararon los desenlaces neurocognitivos y psicosociales de 482 sobrevivientes (mediana de edad, 30 años) con los de 3190 hermanos del grupo de control (mediana de edad, 32 años).[75]
En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a notificar deterioro de la calidad de vida emocional general (CRI, 2,19; IC 95 %, 1,51–3,18), neurocognitiva (CRI, 2,03; IC 95 %, 1,47–2,79) y física (CRI, 2,71; IC 95 %, 1,61–4,56).
Los sobrevivientes también tenían un aumento del riesgo de deficiencias psicosociales, incluso un menor nivel de educación (CRI, 1,15; IC 95 %, 1,03–1,30), desempleo (CRI, 1,41; IC 95 %, 1,16–1,71) e ingresos más bajos (CRI, 1,39; IC 95 %, 1,17–1,65).
Los desenlaces no fueron estadísticamente diferentes entre los sobrevivientes que recibieron un trasplante y los sobrevivientes que solo recibieron quimioterapia intensiva.
Osteosarcoma. En un estudio, en el que se evaluó el funcionamiento neurocognitivo de 80 sobrevivientes a largo plazo de osteosarcoma (media de tiempo desde el diagnóstico, 24,7 años), los sobrevivientes presentaron puntuaciones medias más bajas en las habilidades de lectura, atención, memoria y velocidad de procesamiento que los controles de la comunidad.[76]
La presencia de afecciones cardíacas, pulmonares y endocrinas exhibió una relación significativa con un desempeño más deficiente en las mediciones de memoria y velocidad de procesamiento.
Sarcoma de tejido blando. Los investigadores del estudio SJLIFE evaluaron el funcionamiento neurocognitivo y el estado de salud de 150 sobrevivientes de sarcoma de tejido blando infantil (mediana de edad, 33 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 24 años).[77]
En comparación con los controles de la comunidad y la población, los sobrevivientes presentaron parámetros más bajos de razonamiento verbal, matemáticas y memoria a largo plazo.
Se observó que la exposición acumulada a las antraciclinas (cada 100 mg/m2) se relacionaba con valores de razonamiento verbal, lectura y vitalidad notificada por el paciente más precarios.
Las afecciones neurológicas y neurosensoriales crónicas se relacionaron con puntuaciones más precarias en el desempeño matemático e hipoacusia.
Un mejor rendimiento cognitivo se relacionó con un mayor logro social.
Tumor de Wilms. Los investigadores del estudio SJLIFE examinaron la prevalencia y los predictores de desenlaces neurocognitivos, logro social, sufrimiento emocional y calidad de vida relacionada con la salud en los sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms (n = 158; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 29 años; mediana de edad, 33 años) y compararon los resultados con controles comunitarios.[78]
Los sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms presentaron un funcionamiento neurocognitivo más bajo, que abarcó el razonamiento verbal, el desempeño académico, la atención, la memoria y el funcionamiento ejecutivo, en comparación con los controles.
Fue menos probable que los sobrevivientes de tumor de Wilms se graduaran de la universidad (OR, 2,23) y presentaran más afecciones neurológicas de moderadas a graves en comparación con los controles (18,4 vs. 8,2 %; P < 0,001).
Retinoblastoma. La evaluación en serie del funcionamiento cognitivo y adaptativo en un grupo de sobrevivientes menores de 6 años reveló deterioro del desarrollo funcional a lo largo del tiempo; el deterioro más pronunciado se observó en pacientes con deleciones 13q.[79,79]
En un seguimiento longitudinal posterior de esta cohorte se identificaron mejoras del funcionamiento adaptativo en todos los grupos de tratamiento y en el funcionamiento cognitivo de los sobrevivientes tratados con enucleación sola entre los 5 y 10 años de edad.[80]
A los 10 años de edad, el funcionamiento general se mantuvo en el intervalo promedio, si bien el CI calculado fue significativamente inferior a la media normativa para los niños tratados con enucleación sola.[80]
En un estudio de adultos sobrevivientes a muy largo plazo, en promedio 33 años después del diagnóstico, se demostró, en general, un funcionamiento cognitivo dentro del promedio para los dominios de inteligencia, memoria, atención y funcionamiento ejecutivo.[81]
Linfoma. En el pasado, los sobrevivientes de linfoma no se consideraban en riesgo de presentar efectos tardíos neurocognitivos.
Sin embargo, en un informe se observó que más de dos tercios de los sobrevivientes de linfoma no Hodgkin infantil experimentaron por lo menos un leve deterioro neurocognitivo, incluso alteraciones graves en el funcionamiento ejecutivo (13 %), la atención (9 %) y la memoria (4 %).[82]
De manera similar, en un estudio de 62 adultos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, los sobrevivientes tuvieron un peor desempeño en las mediciones de atención sostenida, memoria a corto y largo plazo, y fluidez cognitiva en comparación con datos normativos nacionales.[83] Cabe destacar que las mediciones del funcionamiento cardíaco y pulmonar también se vincularon con deterioro neurocognitivo en este grupo de sobrevivientes.
Neuroblastoma. Los investigadores del CCSS compararon los desenlaces cognitivos entre 837 sobrevivientes de neuroblastoma (mediana de edad, 1 año en el momento del diagnóstico; mediana de edad alcanzada, 25 años) y una cohorte de hermanos (mediana de edad alcanzada, 23 años) mediante el CCSS NeuroCognitive Questionnaire (NCQ).[84]
Los sobrevivientes tuvieron un riesgo un 50 % mayor de deterioro en la atención y la velocidad de procesamiento, así como en la regulación emocional.
El riesgo de deterioro neurocognitivo fue más alto en los sobrevivientes con afecciones crónicas de salud.
También fue menos probable que los sobrevivientes alcanzaran hitos de la vida adulta, como vivir de manera independiente.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en niños, y estas incluyen, entre otras, las siguientes:
En un estudio de encuesta se evaluaron los resultados neurocognitivos tardíos entre 199 sobrevivientes de TCMH (TCMH a la edad de <21 años; mediana de seguimiento desde el TCMH, 27,6 años).[85]
Según la evaluación del CCSS NCQ, entre el 18,9 % y el 32,5 % de los sobrevivientes notificaron alteraciones en la eficiencia de las tareas, la memoria, la regulación emocional o la organización, en comparación con la tasa esperada del 10 % (población general).
La calidad de vida, evaluada mediante el Neuro-Quality of Life Cognitive Function Short Form (Neuro-QoL), entre los sobrevivientes (puntuación T media, 49,6) fue comparable a la de la población normativa (50).
Los factores de riesgo independientes de deterioro de la Neuro-QoL (puntuación T <40) incluían problemas auditivos (OR, 4,7; IC 95 %, 1,96–12,6), antecedentes de accidente cerebrovascular o convulsiones (OR, 4,46; IC 95 %, 1,44–13,8) y trastornos del sueño (OR, 6,96; IC 95 %, 2,53–19,1).
Los investigadores del SJCRH examinaron la influencia de la edad y el acondicionamiento con irradiación corporal total (ITC) en la trayectoria de la función cognitiva tras el TCMH. De los 315 pacientes que completaron una evaluación inicial, 183 estaban vivos 1 año después del TCMH y completaron evaluaciones adicionales 1, 3 y 5 años después.[86]
A los 5 años del TCMH, los pacientes más jóvenes (de <3 años de edad al inicio del estudio) que recibieron ICT mostraron un CI significativamente menor que los que no recibieron ICT.
Los análisis longitudinales demostraron un efecto significativo de la edad y la ICT a lo largo del tiempo, con descensos en el funcionamiento cognitivo durante el primer año entre los pacientes más jóvenes y recuperación del funcionamiento en los años posteriores entre los pacientes que no recibieron ICT.
Los pacientes jóvenes que recibieron ICT no recuperaron las pérdidas experimentadas durante el primer año tras el TCMH, demostrando estabilidad en su funcionamiento, pero a un nivel inferior.
Secuelas neurológicas
El riesgo de complicaciones neurológicas quizás esté determinado por los siguientes aspectos:
En los niños con tumores en el SNC, es posible que el efecto de la masa, la infiltración tumoral y el aumento de la presión intracraneal produzcan alteraciones motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como convulsiones y complicaciones cerebrovasculares.[87]
En numerosos informes se describen anomalías en la integridad y el funcionamiento del SNC, pero tales estudios suelen tener limitaciones por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la determinación transversal de los resultados y el período variable de tiempo de evaluación desde las exposiciones del tratamiento. Por el contrario, en relativamente pocos estudios se determinan de modo integral o sistemático los desenlaces relacionados con el funcionamiento del sistema nervioso periférico.
Los sobrevivientes de tumores del SNC siguen teniendo un riesgo más alto de nuevas complicaciones neurológicas adversas a lo largo de la vida en comparación con sus hermanos. No se ha alcanzado ninguna meseta para las nuevas secuelas adversas, incluso 30 años después del diagnóstico, según un estudio longitudinal de 1876 sobrevivientes de tumores del SNC a 5 años del CCSS. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 23 años y la mediana de edad de los pacientes estudiados fue de 30,3 años.[88]
La radiación craneal, el accidente cerebrovascular, la recidiva del tumor y la aparición de un meningioma se relacionaron de modo independiente con un inicio tardío de secuelas neurológicas (convulsiones, disfunción neurológica focal y anomalías neurosensoriales).
Este hallazgo apoya la necesidad de controlar en forma minuciosa a estos pacientes con seguimiento neurológico continuo en el marco o en estrecha asociación con un centro de atención multidisciplinaria para sobrevivientes de cáncer.
Las complicaciones neurológicas que a veces se presentan en los adultos sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
Convulsiones
Las convulsiones pueden ser secundarias al efecto de la masa tumoral dentro del SNC o por terapias neurotóxicas dirigidas al SNC.
En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia de convulsiones aumentó del 27 % en sobrevivientes a 5 años desde el diagnóstico hasta el 41 % en sobrevivientes a 30 años desde el diagnóstico.[88]
Las convulsiones de inicio tardío se relacionaron con radiación de 50 Gy dirigida al lóbulo frontal (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,8) y radiación dirigida al lóbulo temporal de manera dependiente de la dosis (CRI, 1,9 para 1–49 Gy; CRI, 2,2 para >50 Gy).
Otros factores de riesgo relacionados con convulsiones de inicio tardío incluyeron recidiva (CRI, 2,3), presentación de un meningioma (CRI, 2,6) y antecedentes de accidente cerebrovascular (CRI, 2,0).
El riesgo de convulsiones fue más elevado en los sobrevivientes que en los hermanos (CRI, 12,7).
Entre los sobrevivientes de leucemia infantil en el CCSS (n = 4151; 64,5 % tratados con irradiación craneal), el 6,1 % notificó un trastorno convulsivo, y las convulsiones ocurrieron más de 5 años después del diagnóstico en el 51 % de estos pacientes.[89]
En un análisis del estudio SJLIFE se evaluó el efecto de los factores relacionados con las convulsiones sobre los desenlaces neurocognitivos, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y sociales en 2022 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 31,5 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 23,6 años).[90]
Se identificaron convulsiones en 232 sobrevivientes (el11,5 %; el 29,9 % de los sobrevivientes con tumores del SNC y el 9,0 % de los sobrevivientes sin tumores del SNC).
Entre los sobrevivientes de tumores del SNC, las convulsiones se relacionaron con una función ejecutiva y una velocidad de procesamiento más precarios (según las puntuaciones z estándar ajustadas por edad). La resolución de las convulsiones se relacionó con una mejora de la atención y la memoria.
Entre los sobrevivientes de tumores que no afectan el SNC, las convulsiones se relacionaron con una peor función en todos los dominios cognitivos, en comparación con los sobrevivientes sin convulsiones. La gravedad de las convulsiones se relacionó con una peor velocidad de procesamiento, y la resolución de las convulsiones se relacionó con una mejor función ejecutiva y atención.
Los sobrevivientes de tumores fuera del SNC con convulsiones tuvieron desenlaces más precarios de CVRS (funcionamiento físico, limitaciones de tareas físicas y salud general). Las convulsiones, tanto en los sobrevivientes de tumores del SNC como en los sobrevivientes de tumores fuera del SNC, aumentaron el riesgo de desempleo y de empleo a tiempo parcial.
Neuropatía periférica
Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y los metales pesados (cisplatino y carboplatino) pueden causar neuropatía periférica.[91-93]
La neuropatía periférica se presenta durante el tratamiento y suele mejorar o resolverse, desde el punto de vista clínico, después del tratamiento.[91] Sin embargo, en estudios recientes de sobrevivientes a largo plazo se indica que es probable que no se haya evaluado lo suficiente la neuropatía periférica inducida por quimioterapia.[94]
Dosis más altas acumuladas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil, lo cual indica que los efectos persistentes de estos fármacos afectan el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[91]
Los investigadores del estudio SJLIFE encontraron vínculos entre la neuropatía periférica y el deterioro en las mediciones de desempeño del movimiento (movilidad y resistencia al caminar) y la calidad de vida (funcionamiento físico, desempeño físico y salud general) entre los sobrevivientes de LLA infantil.[95]
La alteración del equilibrio estático de pie (factor de predicción de caída en los siguientes 90 días) fue más frecuente en los sobrevivientes en comparación con los controles, pero no se relacionó con la neuropatía periférica.[95]
En los adultos sobrevivientes de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico de 25 años), la evaluación estandarizada del funcionamiento neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[92]
En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones en la capacidad de resistencia y movilidad.
Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.
Accidente cerebrovascular u otros efectos cerebrovasculares
Los sobrevivientes de tumores del SNC en la niñez tienen un riesgo 43 veces más elevado de sufrir accidentes cerebrovasculares en comparación con los hermanos.[42,96]
La radioterapia craneal (dependiente de la dosis), la arteroesclerosis inicial, la hipertensión y la etnia afroamericana son factores de riesgo identificados.[97-99] Para obtener información sobre el accidente cerebrovascular, consultar la sección Enfermedad cerebrovascular.
En el CSS británico (n = 13 457 sobrevivientes), en el que participaron 2885 sobrevivientes de tumores del SNC infantil, se notificaron los siguientes resultados:[100]
Los sobrevivientes de tumores del SNC que recibieron irradiación craneal presentaron aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular entre los 50 y 65 años.
La incidencia acumulada de enfermedad cerebrovascular en sobrevivientes fue del 11,6 % a la edad de 40 años, del 16 % a los 50 años y del 26 % a los 65 años, en comparación con la incidencia esperada del 4,2 %.
Entre los 271 participantes del CCSS con antecedentes de accidente cerebrovascular a una edad mediana de 19 años, 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular a una edad mediana de 32 años.[101]
La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular recidivante tardío fue del 21 % en total, y del 33 % para los participantes que recibieron tratamiento con radioterapia craneal de 50 Gy o superior.
Los factores de riesgo de accidente cerebrovascular recidivante fueron los siguientes:
Radioterapia craneal de 50 Gy o superior (CRI, 4,4; IC 95 %, 1,4–13,7).
Hipertensión (CRI, 1.9; IC 95 %, 1,0–3.5).
Edad avanzada en el momento del primer accidente cerebrovascular (CRI, 6.4; IC 95 %, 1,8–23).
En una revisión de PENTEC se identificaron 101 de 3989 pacientes pediátricos que experimentaron al menos un efecto tóxico cerebrovascular (accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, moyamoya o arteriopatía).[102]
Las incidencias previstas se basaron en la dosis de radiación dirigida al polígono de Willis: 0,2 % a 30 Gy, 1,3 % a 45 Gy y 4,4 % a 54 Gy.
A una edad alcanzada de 35 años, la incidencia de accidente cerebrovascular prevista fue del 0,9 % al 1,3 % para 30 Gy, del 1,8 % al 2,7 % para 45 Gy y del 2,8 % al 4,1 % para 54 Gy (en comparación con un riesgo basal de 0,2–1,0 %).
A la edad de 45 años, la incidencia prevista de accidente cerebrovascular fue del 1,2 % al 4,2 % para 30 Gy, del 4,5 % al 8,6 % para 45 Gy y del 6,7 % al 13 % para 54 Gy (en comparación con un riesgo basal del 0,5–1,0 %).
Hipersomnia (somnolencia diurna) o narcolepsia
En una revisión retrospectiva de pacientes con tumor de encéfalo tratados en el SJCRH, los investigadores identificaron a 39 de 2336 pacientes con diagnóstico de hipersomnia o narcolepsia, para una tasa de prevalencia de 1670 casos por 100 000, muy por encima de una tasa de prevalencia de 20 a 50 casos por 100 000 notificados en la población general.[103]
Esto podría ser una subestimación en los sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles porque en muchos pacientes con síntomas leves a moderados, como fatiga y trastornos del sueño, a veces no se reconocen estos trastornos ni se derivan a un especialista del sueño.
La hipersomnia o narcolepsia se diagnosticó a una mediana de 6 años (intervalo, 0,4–13,2 años) desde el diagnóstico del tumor y 4,7 años (intervalo, 1,5–10,4 años) desde la radiación craneal.
La ubicación del tumor en la línea media y el uso de medicamentos antiepilépticos se correlacionaron con hipersomnia o narcolepsia, mientras que una dosis de radiación superior a 30 Gy tendió a ser significativa.
La ubicación del tumor en la fosa posterior se relacionó con un riesgo reducido de hipersomnia.
El tratamiento de la hipersomnia o narcolepsia se debe individualizar y la intervención farmacológica con estimulantes a veces resulta beneficiosa.
En una evaluación inicial de 82 sobrevivientes de tumores del SNC infantil (mediana de edad, 13,8 años) que participaban en un ensayo controlado aleatorizado sobre neurorretroalimentación, el 48 % de los sobrevivientes refirieron problemas para dormir y obtuvieron puntuaciones significativamente peores que la norma en la Sleep Disturbance Scale for Children en las subescalas de inicio y mantenimiento del sueño, de somnolencia excesiva y en la escala total.[104]
Los problemas emocionales y la hiperactividad o desatención fueron posibles factores de riesgo independientes para los problemas para dormir. Los problemas para dormir se relacionaron también con un peor funcionamiento ejecutivo notificado por los progenitores.
Otras secuelas neurológicas
En un informe del CCSS en el que se compararon los efectos tardíos neurológicos autonotificados de 4151 adultos sobrevivientes de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de inicio tardío de problemas de coordinación, problemas motrices, convulsiones y cefaleas.[89]
La incidencia general acumulada fue del 44 % a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada del 25,8 % a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2 %) y convulsiones (7 %).
Los niños tratados con regímenes que incluían irradiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tuvieron un aumento del riesgo de secuelas neurológicas de inicio tardío.
En un estudio transversal se evaluó la morbilidad neurológica y la calidad de vida de 162 sobrevivientes de LLA infantil (mediana de edad en el momento de la evaluación, 15,7 años; mediana de edad desde el momento de finalización del tratamiento, 7,4 años) y además se sometieron a un examen neurológico.[105]
Se presentaron síntomas neurológicos en el 83 % de los sobrevivientes, pero la morbilidad relacionada con los síntomas fue baja y la calidad de vida fue alta en la mayoría de los sobrevivientes.
Los síntomas notificados con más frecuencia fueron neuropatía (63 %), cefalea (46,9 %), mareos (33,3 %) y dorsalgia (22,8 %).
El sexo femenino, haber recibido 10 dosis o más de quimioterapia intratecal, la irradiación craneal, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y los antecedentes de recaída de la LLA se relacionaron con morbilidad neurológica.
Los estudios de neuroimagen en sobrevivientes de LLA que recibieron irradiación y aquellos que no la recibieron exhiben una variedad de anomalías del SNC, como leucoencefalopatía, lagunas cerebrales, atrofia cerebral y calcificaciones distróficas (microangiopatía mineralizante).[52,58,106,107]
Entre estas, las anomalías en la integridad y el volumen de la sustancia blanca cerebral se correlacionaron con los desenlaces neurocognitivos.
También se observaron cavernomas en sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal. Se ha especulado que son el resultado de procesos angiogénicos en oposición a oncogénicos.[108]
En un estudio transversal retrospectivo, 101 sobrevivientes de LLA infantil (media de tiempo desde el diagnóstico, 27,6 años) tratados con irradiación craneal (63,4 % recibieron ≤18 Gy) se sometieron a pruebas neurocognitivas e IMR tridimensional del encéfalo.[109]
Mediante el uso de imágenes ponderadas de susceptibilidad se identificaron hemorragias intracerebrales focales pequeñas que solo son visibles con secuencias de IRM muy sensibles.
Se encontró por lo menos 1 microhemorragia en el 85 % de los sobrevivientes, y el sitio de presentación más frecuente fueron los lóbulos frontales.
Una dosis de radiación de 24 Gy produjo un riesgo 5 veces más alto de presentar múltiples microhemorragias, en comparación con una dosis de 18 Gy.
No se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones neurocognitivas con la presencia o ausencia de microhemorragias ni su ubicación.
Los investigadores del CCSS evaluaron las secuelas neurológicas relacionadas con el tratamiento en sobrevivientes de tumores del SNC infantil.[88]
En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia acumulada de cefaleas aumentó desde el 38 % a los 5 años del diagnóstico hasta el 53 % a 30 años del diagnóstico.
Los problemas de coordinación aumentaron del 21 % 5 años después del diagnóstico, hasta el 53 % 30 años después del diagnóstico; las alteraciones motoras aumentaron del 21 % hasta el 35 % durante este período.
El aumento de riesgo de alteraciones motoras se relacionó con la recidiva tumoral (CRI, 2,6), presentación de un meningioma (CRI, 2,3) y accidente cerebrovascular (CRI, 14,9).
La incidencia acumulada de hipoacusia aumentó del 9 % 5 años después del diagnóstico, al 23 % 30 años después del diagnóstico; la incidencia acumulada de acúfenos aumentó del 8 % 5 años después del diagnóstico, al 21 % 30 años después del diagnóstico; y la incidencia acumulada de vértigo aumentó del 9 % 5 años después del diagnóstico, al 17 % 30 años después del diagnóstico.
Los riesgos de deterioro motor (CRI, 7,6) e hipoacusia (CRI, 18,4) fueron elevados, en comparación con los riesgos de los hermanos.
Los investigadores del CCSS calcularon la prevalencia y la incidencia acumulada de la disfunción neuromuscular (disfunción motora o sensorial) entre 25 583 sobrevivientes de cáncer infantil y 5044 hermanos.[110]
La disfunción neuromuscular fue prevalente en el 14,7 % de los sobrevivientes 5 años después del diagnóstico, en comparación con el 1,5 % en los hermanos (razón de prevalencia [RP], 9,9 %; IC 95 %, 7,9–12,4).
La prevalencia de la disfunción neuromuscular fue mayor en los sobrevivientes de tumores del SNC (RP, 27,6; IC 95 %, 22,1–34,6) y de sarcomas (RP, 11,5; IC 95 %, 9,1–14,5).
La incidencia acumulada a 20 años aumentó hasta el 24,3 % en los sobrevivientes 20 años después del diagnóstico.
Los tratamientos contra el cáncer relacionados con el aumento de la prevalencia de la disfunción neuromuscular incluyeron la radioterapia vertebral, el aumento de las dosis de radioterapia craneal y los derivados del platino.
La disfunción neuromuscular se relacionó con resultados adversos posteriores, como obesidad concurrente o posterior (RP, 1,1; IC 95 %, 1,1-1,2), ansiedad (RP, 2,5; IC 95 %, 2,2–2,9), depresión (RP, 2,1; IC 95 %, 1,9–2,3) y menor probabilidad de graduarse en la universidad (RP, 0,92; IC 95 %, 0,90–0,94) y de encontrar empleo (RP, 0,8; IC 95 %, 0,8–0,9).
En el Cuadro 4 se resumen los efectos tardíos en el SNC y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 4. Efectos tardíos en el sistema nervioso centrala
Tratamiento predisponente
Efectos neurológicos
Exámenes médicos de detección
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Evaluación de la presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía encefálica
Alteraciones motoras o sensoriales (parálisis, trastornos del movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis de los nervios oculares, paresia de la mirada, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]); convulsiones
Examen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía encefálica
Hidrocefalia, disfunción de la derivación
Radiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebral
Vejiga neurogénica, incontinencia urinaria
Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nicturia, flujo urinario anormal
Neurocirugía en la columna vertebral
Intestino neurogénico, incontinencia fecal
Antecedentes: estreñimiento crónico e incontinencia fecal
Examen del recto
Tratamiento predisponente
Efectos neurológicos
Exámenes médicos de detección
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta, IV o IT), radioterapia con exposición del encéfalo, neurocirugía encefálica
Deficiencias neurocognitivas (funcionamiento ejecutivo, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), deficiencias de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento
Evaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neuropsicológica formal
Psicosociales
Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una reducción de la calidad de vida, deterioro del estado de salud u otros desenlaces psicosociales adversos, en comparación con los grupos de hermanos o de población sin cáncer.[111,112] Se han identificado grupos vulnerables relacionados con factores sociodemográficos (p. ej., sexo femenino), diagnósticos específicos de cáncer (p. ej., tumor del SNC), tratamientos contra el cáncer (p. ej., radioterapia craneal), conductas saludables (p. ej., consumo de tabaco) y tipo o carga acumulada de enfermedades crónicas. El diagnóstico de cáncer infantil a veces afecta los desenlaces psicológicos y el logro de la independencia funcional y social en la vida adulta. En varias investigaciones se demostró que los sobrevivientes de tumores del SNC infantil son particularmente vulnerables.[48,113]
La evidencia de una adaptación psicosocial adversa después del cáncer infantil se ha obtenido de una variedad de fuentes que abarcan desde desenlaces notificados por pacientes o sus representantes hasta datos de registros poblacionales. La evidencia obtenida del primer tipo de fuente a veces es limitada por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, así como por la variación de métodos y lugares (encuestas clínicas vs. encuestas a distancia) de las evaluaciones. La evidencia obtenida del segundo tipo de fuente a menudo no se correlaciona bien con las características clínicas y de tratamiento para permitir la identificación de sobrevivientes con riesgo alto de alteraciones psicosociales.
Idoneidad social
Los sobrevivientes con deficiencias neurocognitivas son particularmente vulnerables a presentar carencias en el logro de la idoneidad social esperada en la edad adulta.
En un estudio poblacional de adultos sobrevivientes de tumores del SNC diagnosticados en la niñez o la adolescencia, los sobrevivientes tuvieron desenlaces significativamente más precarios en las funciones de autopercepción y autoestima que la población general. El sexo femenino, las secuelas físicas permanente y visibles, el tipo específico de tumor y el tratamiento con radioterapia craneal fueron factores de predicción de desenlaces precarios en la autopercepción.[114]
En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los múltiples indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más prevalentes en los sobrevivientes que notificaron una disfunción neurocognitiva.[41]
En conjunto, en los estudios en los que se evalúan los desenlaces psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC se indican deficiencias en la competencia social que empeoran con el tiempo.[115] Estos incluyen problemas por el rechazo de pares y el aislamiento durante la niñez o la adolescencia, así como la incapacidad para cultivar amistades y mantener relaciones románticas como adultos.
En un estudio del CCSS, en el que se evaluaron los factores de predicción del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, fue menos probable que los adultos sobrevivientes de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos llevaran una vida independiente como adultos que los hermanos del grupo de comparación.[116]
En un análisis del estudio SJLIFE con 224 sobrevivientes de tumores del SNC (mediana de edad actual, 26 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 18 años), el deterioro neurocognitivo se relacionó de forma significativa con logros educativos inferiores, desempleo y dependencia.[3]
En un subgrupo, las deficiencias significativas en las habilidades de percepción social, incluso el reconocimiento del afecto, contribuyeron al logro limitado de resultados funcionales. Los autoinformes de ajuste social se encontraban en general dentro de los límites normales, lo que indica una autopercepción limitada de las deficiencias sociales.[117]
En una serie con 1560 sobrevivientes adolescentes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola, en el CCSS se identificó una proporción significativa de sobrevivientes que todavía experimentaban problemas de comportamiento obstinado, desatención e hiperactividad y aislamiento social, que se relacionaron con un aumento de riesgo de necesitar educación especial y pronosticaron logros educacionales reducidos en la edad adulta.[69]
En un estudio transversal de 855 sobrevivientes de leucemia infantil (media, 10,2 años desde el diagnóstico), los investigadores de la cohorte del Leucémie de l’Enfant et de l’Adolescent (LEA) identificaron factores independientes relacionados con la repetición de un grado escolar, como un bajo nivel educativo de los padres y problemas financieros en el hogar, resaltando la importancia de tener en cuenta los factores socioeconómicos que a veces afectan el acceso al apoyo educativo. Los sobrevivientes que eran adolescentes (edad 11–17 años) en el momento del diagnóstico también presentaron un riesgo mayor al de los sobrevivientes que eran niños (edad <11 años) en el momento del diagnóstico.[118]
En un estudio poblacional de supervivencia transversal, el 28 % de los sobrevivientes de sarcoma diagnosticado durante la adolescencia y adultez temprana (18–39 años en el momento del diagnóstico; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 6,2 años) experimentaron deterioro del funcionamiento social.[119] En el análisis multivariante se identificaron relaciones independientes con deterioro del funcionamiento social y el desempleo (OR, 3,72; IC 95 %, 1,26–10,97) y la necesidad de hacer cambios en el estilo de vida debido a problemas financieros causados por el estado físico o el tratamiento médico de una persona (OR, 3,39; IC 95 %, 1,12–10,30). Por el contrario, un mejor apoyo social redujo el riesgo de deterioro del funcionamiento social (OR, 0,74; IC 95 %, 0,57–0,96).
Sufrimiento psicológico y tendencias suicidas
Los sobrevivientes de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico y tendencias suicidas.[120]
Se usó información del estudio SJLIFE para comparar el riesgo de ideación suicida, comportamiento suicida y mortalidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil en comparación con personas de la población general.[121]
Los sobrevivientes (n = 3096) notificaron una prevalencia a 12 meses de ideación suicida similar a la de la población general (razón de incidencia estandarizada [RIE], 0,68) y una prevalencia inferior de comportamiento suicida (planeación: CIE, 0,17; intentos: CIE, 0,07) y mortalidad (razón de mortalidad estandarizada, 0,60).
Entre los sobrevivientes, la depresión (RR, 12,30), la ansiedad (RR, 2,19), y el estrés financiero (RR, 1,47) fueron factores de riesgo relacionados con la ideación suicida.
Los sobrevivientes solteros, viudos o divorciados; quienes no trabajaban a tiempo completo y quienes notificaron estrés financiero durante el año previo o alteraciones del sueño presentaron una prevalencia de ideación suicida entre un 30 % a un 50 % más alta.
En un estudio del CCSS se evaluó la prevalencia de ideación suicida recidivante entre 9128 adultos sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[122]
Fue más probable que los sobrevivientes notificaran una ideación suicida tardía (OR, 1,9; IC 95 %, 1,5–2,5) e ideación suicida recurrente (OR, 2,6; IC 95 %, 1,8–3,8) en comparación con los hermanos.
Los antecedentes de convulsiones de los sobrevivientes se relacionaron con el doble de probabilidad de presentar ideación suicida.
En un estudio poblacional se evaluó el suicidio en adultos tratados por cáncer antes de los 25 años de edad.[123]
El riesgo absoluto de suicido fue bajo (24 casos entre 3375 muertes).
El CRI de suicidio aumentó en las personas tratadas por cáncer durante la niñez (0–14 años; CRI, 2,5; IC 95 %, 1,7–3,8) la adolescencia y adultez temprana (15–24 años; CRI, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,6).
Las afecciones crónicas también pueden afectar aspectos de la salud psicológica.
En un estudio, en el que se evaluaron los desenlaces psicológicos en sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, el 22 % de los sobrevivientes y el 8 % de los hermanos del grupo de control notificaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó al 15 % de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo 3 veces más alto que el riesgo de los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves o potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[124]
En un informe del CCSS, se notificó que la presencia de afecciones pulmonares, endocrinas y cardíacas crónicas en una muestra de 5021 adultos sobrevivientes de cáncer infantil se vinculó con un aumento del riesgo de síntomas de sufrimiento psicológico.[125]
En una investigación del CCSS, en la que se evaluaron los desenlaces psicológicos y educativos a largo plazo en sobrevivientes de neuroblastoma, los sobrevivientes tenían riesgo elevado de alteraciones psicológicas que se relacionaron con el uso de servicios de educación especial y menores logros académicos. La presencia de 2 o más afecciones crónicas, pero no las exposiciones terapéuticas comunes, fue predictiva de las alteraciones psicológicas. En concreto, la enfermedad pulmonar fue un factor de predicción de alteraciones en los 5 dominios psicológicos, mientras que la enfermedad endocrina y la neuropatía periférica fueron factores de predicción individual de alteraciones en 3 dominios.[126]
La incorporación de exámenes de detección psicológicos en las consultas médicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa. Sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes vuelven a los consultorios de seguimiento a largo plazo quizás produzca una submuestra sesgada de los sobrevivientes con más dificultades y sea más difícil establecer tasas precisas de prevalencia.
En un estudio de 101 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se realizaron exámenes de detección del ámbito psicológico durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute.[127]
En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sobrevivientes obtuvieron un resultado positivo (indicador de sufrimiento psicológico) y 14 sobrevivientes notificaron por lo menos un síntoma suicida.
Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico fueron, entre otros, la insatisfacción de los sobrevivientes con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con irradiación craneal.
En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de los aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, en 80 % de los casos, no se generó malestar en los sobrevivientes al completar el instrumento.
En un estudio poblacional realizado en Taiwán se comparó la prevalencia de enfermedades mentales graves en 5121 sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez o adolescencia con la de controles poblacionales.[128]
Los sobrevivientes (media de edad, 9 años; 60 % tenían 5 años de edad o más después del diagnóstico) mostraron un aumento del riesgo de 6 enfermedades mentales graves, en comparación con los controles. Estos trastornos incluyeron los siguientes:
Trastorno del espectro autista (CRI, 10,42; IC 95 %, 4,58–23,69).
Trastorno por déficit de atención o hiperactividad (CRI, 6,59; IC 95 %, 4,91–8,86).
Trastorno bipolar (CRI, 2,93; IC 95 %, 1,26–6,80).
Trastorno depresivo grave (CRI, 1,88; IC 95 %, 1,26–2,79).
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) (CRI, 3,37; IC 95 %, 1,33–8,52).
Trastorno de estrés postraumático (TEPT) (CRI, 6,10; IC 95 %, 1,46–25,54).
Los sobrevivientes eran más jóvenes que los controles en el momento del diagnóstico de TDAH, esquizofrenia, trastorno depresivo grave y TOC.
Los riesgos de enfermedades mentales graves variaron según los tipos de cáncer específicos. El mayor número de trastornos psiquiátricos mayores se observó entre los sobrevivientes de cáncer de encéfalo y cáncer de tejido linfático o hematopoyético.
En un estudio poblacional se vinculó a personas con antecedentes de 6 cánceres comunes diagnosticados entre los 15 y los 21 años de edad con datos provinciales de atención sanitaria para comparar las tasas de visitas ambulatorias (médico de cabecera y psiquiatra) por indicaciones psiquiátricas y el tiempo transcurrido hasta que se produjeron acontecimientos psiquiátricos graves (visita a urgencias, hospitalización y suicidio). El estudio incluyó a 2208 pacientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia y adultez temprana y a 10 457 controles emparejados.[129]
Los sobrevivientes a 5 años de un cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana experimentaron mayores tasas de visitas ambulatorias de salud mental que los controles (671 frente a 506 visitas por 1000 personas-año; RR, 1,3), mayor riesgo de episodio psiquiátrico grave (CRI, 1,2) y mayor riesgo de episodio grave relacionado con un trastorno psicótico (CRI, 2,0).
El tratamiento en un centro de adultos se relacionó con tasas de visitas ambulatorias sustancialmente mayores, en comparación con el tratamiento en centros pediátricos (RR, 1,8).
Trastorno de estrés postraumático después del cáncer infantil
A pesar del exceso de factores estresantes relacionados con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, en general, en los estudios se revelan índices bajos de síntomas de estrés postraumático y trastorno por estrés postraumático (TEPT) en niños con cáncer, que por lo habitual no superan los índices en los niños sanos en las comparaciones.[130]
Se notificó que la prevalencia de TEPT y síntomas de estrés postraumático es del 15 % al 20 % en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[131]
En una cohorte de 5121 sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez y adolescencia (media de edad, 9 años), la incidencia de TEPT fue del 0,59 %. En comparación con los controles, los sobrevivientes presentaron un riesgo 6,10 veces más alto de recibir un diagnóstico de TEPT. Los sobrevivientes de cáncer de encéfalo tuvieron el riesgo más alto de todos los diagnósticos de cáncer de TEPT (CRI, 18,50; IC 95 %, 2,11–162,64).[128]
El estilo de adaptación del paciente y sus progenitores son factores determinantes importantes de TEPT en el entorno de la oncología pediátrica.[132,133]
Los sobrevivientes con TEPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[134,135]
Un subconjunto de adultos sobrevivientes (9 %) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TEPT.[136]
El TEPT fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones con los hermanos.
El TEPT se relacionó estrechamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a $20 000, estar desempleado, contar con estudios secundarios o inferiores y ser mayor de 30 años.
En particular, los sobrevivientes tratados con irradiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo alto de presentar TEPT.
El tratamiento intensivo del cáncer también se relacionó con un aumento del riesgo de TEPT pleno.
Dado que evitar lugares y personas relacionadas con el cáncer forma parte del TEPT, el síndrome a veces interfiere con la obtención de atención médica adecuada.[137]
Aquellas personas con TEPT perciben mayores amenazas actuales para su vida o la vida de sus hijos.
Otros factores de riesgo de TEPT son el funcionamiento familiar deficiente, la disminución del apoyo social y los factores de estrés que no se relacionan con el cáncer.
Consecuencias psicosociales en sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia y adultez temprana
La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se ha centrado en personas que presentaron cáncer diagnosticado durante la niñez. Se sabe poco acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer durante la adolescencia o del efecto del cáncer infantil en los desenlaces psicosociales de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ).
Evidencia (desenlaces psicosociales en sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana):
Se comparó un grupo de adultos sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia (entre los 15 y 18 años) (n = 825) con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de comparación de adultos sin cáncer.[138]
Las mujeres sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia alcanzaron menos hitos del desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde.
Fue más probable que los varones sobrevivientes vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo.
Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia se hubieran casado o tenido hijos. Los sobrevivientes tenían muchos más años en el momento de casarse por primera vez y en el momento del nacimiento de su primer hijo que aquellos controles de la muestra ajustada por edad.
Los sobrevivientes de esta cohorte estaban mucho menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control de la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[139]
En una encuesta de 4054 sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana y 345 592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, se notificaron los siguientes resultados:[140]
Los sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia o adultez temprana eran más propensos a fumar (26 vs. 18 %), presentar obesidad (31 vs. 9 %) y sufrir de afecciones crónicas como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7 %), hipertensión (35 vs. 9 %), asma (15 vs. 8 %), incapacidades (36 vs 18 %) y salud mental precaria (20 vs. 10 %).
También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15 %).
En el CCSS se evaluaron los desenlaces en 2979 sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la adolescencia y 649 hermanos de ambos sexos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en 6 dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, comportamiento obstinado, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[141]
Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (IC 95 %, 1,1–2,1) que los hermanos de presentar síntomas de depresión o ansiedad, y 1,7 veces más alta de exhibir comportamientos antisociales que los hermanos (IC 95 %, 1,3–2,2).
Las puntuaciones en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevadas en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC en comparación con las puntuaciones de los hermanos.
Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial.
Los tratamientos dirigidos al SNC (radioterapia craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de desenlaces conductuales adversos.
En otro estudio del CCSS, se evaluó el funcionamiento psicológico y neurocognitivo de 2589 sobrevivientes a largo plazo de un cáncer diagnosticado cuando eran adolescentes o adultos jóvenes.[142]
En comparación con la cohorte de hermanos, los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico siendo adolescentes o adultos jóvenes notificaron tasas más altas de depresión (OR, 1,55; IC 95 %, 1,04–2,30) y ansiedad (OR, 2,00; IC 95 %, 1,17–3,43) y más problemas cognitivos que afectaban el eficiencia de tareas (OR, 1,72; IC 95 %, 1,21–2,43), la regulación emocional (OR, 1,74; IC 95 %, 1,26–2,40) y la memoria (OR, 1,44; IC 95 %, 1,09–1,89).
Los sobrevivientes de linfoma y sarcoma que recibieron el diagnóstico durante la adolescencia tardía tuvieron menor riesgo de problemas psicosociales y neurocognitivos en comparación con quienes recibieron el diagnóstico antes de los 11 años de edad. Estos desenlaces no difirieron según la edad en el momento del diagnóstico en los sobrevivientes de leucemia o tumores del SNC.
Fue menos probable que aquellos sobrevivientes que recibieron el diagnóstico cuando eran adolescentes o adultos jóvenes obtuvieran una educación universitaria, trabajaran a tiempo completo, contrajeran matrimonio o vivieran de forma independiente en comparación con sus hermanos del grupo de control; los desenlaces inferiores en el dominio social se relacionaron con síntomas neurocognitivos.
En un estudio de seguimiento del CCSS se evaluaron los perfiles de síntomas comórbidos de 3993 adolescentes (13–17 años) tratados por cáncer.[143] En el análisis del perfil latente se identificaron los siguientes 4 perfiles de síntomas:
Sin síntomas importantes.
Síntomas internalizados elevados (ansiedad o depresión, retraimiento social y problemas de atención).
Síntomas externalizados elevados (comportamiento obstinado y problemas de atención).
Síntomas internalizados y externalizados elevados.
Los resultados generales apoyan la idea de que los síntomas conductuales, emocionales y sociales se suelen presentar en forma simultánea y se vinculan con exposiciones al tratamiento (radiación craneal, corticoesteroides y metotrexato) y efectos tardíos (obesidad, dolor relacionado con el cáncer y alteraciones sensoriales) en los adolescentes sobrevivientes que se diagnosticaron entre 1970 y 1986.
En otro estudio del CCSS se caracterizó la prevalencia del riesgo de dolor, la interferencia clínicamente significativa del dolor en las actividades diarias y el dolor recurrente en 10 012 adultos sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 23 años).[144]
Una minoría significativa de sobrevivientes refirió dolor de moderado a grave (29 %), interferencia del dolor de moderada a extrema (20 %) y dolor recurrente de moderado a grave (9 %).
La edad avanzada en el momento del diagnóstico y el seguimiento, el sexo femenino y la presencia de afecciones crónicas de grados 3 a 4 se asociaron con un aumento del riesgo de peores desenlaces respecto al dolor.
Pertenecer a grupos de minorías raciales o étnicas, tener un diagnóstico de tumor del SNC y el tratamiento de quimioterapia con derivados de platino y radiación craneal se relacionaron con un aumento del riesgo de dolor de presentación tardía e interferencia del dolor.
La depresión y la ansiedad se vincularon con un aumento del riesgo de todos los desenlaces de dolor, y la vitalidad precaria intervino en los efectos de la ansiedad sobre el dolor intenso y la interferencia del dolor.
En un análisis del estudio SJLIFE se evaluaron las asociaciones entre las evaluaciones médicas, neurocognitivas y físicas detallada, además del dolor autonotificado, la calidad de vida y el funcionamiento social en 2836 sobrevivientes (media de edad, 32,2 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 23,7 años) y 343 controles comunitarios sin cáncer.[145]
El dolor moderado a muy intenso que interfiere de manera moderada a extrema con las actividades diarias fue notificado por el 18 % de los sobrevivientes, en comparación con el 8 % de los controles (P < 0,001).
Los sobrevivientes de sarcoma de tejido blando (OR, 9,25), linfoma no Hodgkin (OR, 4,13) y sarcoma de Ewing u osteosarcoma (OR, 3,93) tenían la probabilidad más alta de dolor con interferencia diaria, en comparación con los controles.
En modelos multivariantes, las exposiciones a tratamientos, los antecedentes de amputación (OR, 1,89) y la cirugía con conservación del miembro (OR, 2,30) fueron las características asociadas con aumento de la probabilidad de interferencia diaria.
El dolor con interferencia diaria se asoció con aumento del riesgo de deterioro neurocognitivo (atención: RR, 1,88; memoria: RR, 1,65) y funcionamiento físico (capacidad aeróbica: RR, 2,29; movilidad: RR, 1,71).
El dolor con interferencia diaria también se asoció con aumento del riesgo de deterioro del funcionamiento social (incapacidad de mantenerse empleado o asistir a la escuela: RR, 4,46; ayuda con las necesidades rutinarias o de cuidado personal: RR, 5,64), y calidad de vida relacionada con la salud (física: RR, 6,34; emocional: RR, 2,83).
En un estudio de cohorte de registros nórdico, se evaluó si los sobrevivientes de cáncer infantil (n = 18 621) tenían un riesgo más alto de presentar trastornos psiquiátricos más adelante en la vida, en comparación con sus hermanos (n = 24 775) y la población general (n = 88 630).[146]
La incidencia acumulada de contacto con un hospital psiquiátrico a la edad de 30 años fue del 15,9 % en los sobrevivientes de cáncer infantil, del 14,0 % en los hermanos y del 12,7 % en los controles poblacionales emparejados (por año de nacimiento, país o municipio).
La diferencia absoluta fue pequeña, pero los sobrevivientes tenían un RR más alto de un contacto con un hospital psiquiátrico que sus hermanos (1,39) y los controles emparejados (CRI, 1,34).
Evidencia (independencia funcional y social):
En un estudio de 665 sobrevivientes de tumores del SNC (54 % varones; 52 % tratados con radioterapia craneal; mediana de edad, 15 años; y 12 años desde el diagnóstico), los investigadores del CCSS observaron los siguientes resultados:[113]
Casi el 50 % de los sobrevivientes presentaron dificultades sociales en las relaciones con sus pares que excedían las dificultades de los sobrevivientes de tumores sólidos y de los hermanos del grupo de control.
La exposición a radiación craneal predijo la dificultad en las relaciones sociales y de pares, además las alteraciones cognitivas intervinieron en estas asociaciones.
En un análisis del estudio SJLIFE se investigó la independencia funcional y social en 306 sobrevivientes de tumores del SNC (astrocitoma [n = 130], meduloblastoma [n = 77], ependimoma [n = 36], y otros [n = 63]; mediana de edad, 25 años; y tiempo desde el diagnóstico, 16,8 años).[48]
Solo el 40 % de los sobrevivientes a largo plazo en esta cohorte lograron la independencia completa como adultos.
Los factores pronósticos de la falta de independencia fueron el tratamiento con irradiación craneoespinal, antecedentes de hidrocefalia con derivación y una edad más joven en el momento del diagnóstico.
Además de la alteración en la puntuación de CI, las limitaciones funcionales en la capacidad aeróbica, la flexibilidad y la función física adaptativa se relacionaron de manera significativa con la falta de independencia.
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Efectos tardíos en el aparato digestivo
Dentales
Aspectos generales
Es posible que la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía produzcan varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de la evidencia científica vigente relacionada con este desenlace es limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.
Las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
Las anomalías notificadas en el desarrollo de la dentición en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:[1-12]
Falta de desarrollo de la dentición.
Microdoncia.
Hipoplasia adamantina.
Deformidad radicular.
Hipodoncia.
La prevalencia de hipodoncia ha variado mucho en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación.
Los tratamientos para el cáncer que se relacionaron con defectos en el desarrollo dental son los siguientes:[3,10]
Los niños menores de 5 años tienen un mayor riesgo de presentar anomalías de la dentición, como agenesia radicular, erupción demorada, defectos adamantinos o exceso de caries relacionadas con una alteración de la actividad de los ameloblastos (productores de esmalte) y los odontoblastos (productores de dentina) que se produce al principio de la vida.[3]
Los siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo de la dentición:
Radioterapia
La radiación dirigida a la cavidad oral o las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías de la dentición porque los ameloblastos se pueden dañar de modo permanente con dosis de tan solo 10 Gy. Además, la exposición de las glándulas mayores y menores repercute en la función salival.[3-5]
El grado más importante de aplasia dental o erupción demorada se presenta en los niños más pequeños (<4 años) expuestos a dosis de radiación de 20 Gy o más.[13]
En ocasiones, los dientes en desarrollo se irradian durante el tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de nasofaringe y tumores de encéfalo, y durante la irradiación corporal total (ICT) para un TCMH.
Las dosis de 10 a 40 Gy a veces causan acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[14]
Se notificaron anomalías de la dentición significativas, como hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía en más del 85 % de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación superiores a 40 Gy.[4,15]
En la cohorte St. Jude Life (SJLIFE) los sobrevivientes que recibieron radioterapia, que potencialmente expuso la cavidad oral, tuvieron más probabilidad de informar al menos un problema de salud dental (oportunidad relativa [OR], 1,48; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,26–1,72) y al menos una anomalía de tejido blando (OR, 1,52; IC 95 %, 1,25–1,84) después del control por factores socioeconómicos, edad en el último seguimiento y diagnóstico, otras exposiciones al tratamiento y acceso a servicios dentales.[12]
Quimioterapia
La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo de la dentición.[3,5,6]
La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia o el neuroblastoma se vincula con acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anormalidades en el esmalte.[8,16,17]
En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y un aumento de la exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo importante de anomalías en el desarrollo de la dentición en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
En el estudio SJLIFE, los sobrevivientes que recibieron alquilantes clásicos (OR, 1,6; IC 95 %, 1,36–1,88) o antibióticos tipo antraciclinas (OR, 1,22; IC 95 %, 1,04–1,42) tenían más probabilidad de notificar al menos un problema de salud dental después de controlar por factores socioeconómicos, edad en el último seguimiento y diagnóstico, otras exposiciones al tratamiento y acceso a servicios dentales.[12]
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Es posible que el acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en particular los regímenes con ICT, produzcan agenesia dental y malformaciones en las raíces.[1,2]
Los niños más pequeños que no han desarrollado la dentición secundaria son los más vulnerables.[1,2,5]
Los niños que se someten a TCMH con ICT a veces presentan raíces en forma de V, microdoncia, hipoplasia adamantina o cierre apical prematuro.[1,2,7]
Una edad más joven en el momento del TCMH se vincula con problemas más graves de malformación dental y menor crecimiento vertical de la parte inferior de la cara.[8]
Las anomalías de la dentición se notificaron en pacientes que recibieron TCMH sin ICT, en particular en pacientes menores de 2 años en el momento del trasplante.[17]
Disfunción de las glándulas salivales
La xerostomía, sensación de sequedad en la boca, es un efecto secundario posible después de la irradiación de cabeza y cuello o el TCMH que a veces afecta de forma grave la calidad de vida.[18]
Las complicaciones producidas por la reducción de la secreción de saliva son las siguientes:[18,19]
Aumento de caries.
Susceptibilidad a infecciones orales.
Alteraciones del sueño.
Dificultades para masticar, tragar y hablar.
La prevalencia de la disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimulada o no estimulada).[20]
En general, la prevalencia de xerostomía persistente autonotificada después del tratamiento suele ser baja en los sobrevivientes de cáncer infantil.
En el CCSS, la prevalencia de xerostomía autonotificada por los sobrevivientes fue del 2,8 %, en comparación con el 0,3 % en los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]
Los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el funcionamiento de las glándulas salivales son los siguientes:
Radioterapia
La irradiación accidental de las glándulas salivales relacionada con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin genera un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, que a veces se revierte después de dosis inferiores a 40 Gy, pero que tal vez sea irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizante.[18]
En un estudio alemán de 114 pacientes pediátricos, el riesgo de xerostomía aguda y tardía aumentó según la dosis dirigida a la glándula parótida y submandibular. En general, se observó xerostomía de grado 1 o superior en pacientes que recibieron una dosis máxima superior a 20 Gy en las glándulas salivales. Las probabilidades de presentar xerostomía aguda y tardía fueron más altas en los pacientes que recibieron quimioterapia simultánea en comparación con los que recibieron radioterapia sola, con una OR de 3,64 (IC 95 %, 1,49–8,89) para la xerostomía aguda y de 5,15 (IC 95 %, 1,20–22,15) para la xerostomía tardía.[21]
La iniciativa Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) notificó los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radioterapia para los cánceres de cabeza y cuello.[22] Se observó xerostomía de grado 1 o superior en pacientes que recibieron una dosis máxima de más de 20 Gy en las glándulas salivales. La probabilidad de xerostomía aguda y crónica fue mayor en los pacientes que habían recibido quimioterapia y radioterapia simultáneas (OR de xerostomía aguda, 3,64; IC 95 %, 1,49–8,89 y xerostomía tardía OR, 5,15; IC 95 %, 1,20–22,15), en comparación con los pacientes tratados con radioterapia sola. Una dosis media parotídea de 35 a 40 Gy se relacionó con un riesgo del 32 % de presentar xerostomía aguda superior a grado 2 y un riesgo del 13 % al 32 % de xerostomía crónica.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento para el trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con la enfermedad dental resultante.
En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, el 60 % de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de ICT en una sola dosis tuvieron una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con el 26 % de aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[23]
En contraste, en otro estudio, la prevalencia de reducción de secreción salival no difirió entre los sobrevivientes a largo plazo según el régimen de acondicionamiento (ICT en dosis única, 47 %; ICT fraccionada, 47 %; busulfano, 42 %).[24]
Quimioterapia
La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[18]
Solo en un estudio de pacientes pediátricos se demostró un exceso de riesgo (OR, 12,32, IC 95 %, 2,1–74,4) de disminución del flujo de saliva estimulado en pacientes tratados con ciclofosfamida. Sin embargo, no se observó un aumento de caries dental y no se evaluó la xerostomía notificada por el paciente.[6]
Anomalías en el desarrollo craneofacial
La alteración del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello, que se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[4,25]
El grado y la gravedad de desfiguramiento osteomuscular se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, así como el volumen y la dosis de la radioterapia; el riesgo es más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron radioterapia de 30 Gy o más.[25]
Otras complicaciones orales
La osteorradionecrosis en la mandíbula es una complicación infrecuente en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con dosis altas de radiación craneofacial (>40 Gy), en particular después de extracciones dentales en mandíbulas irradiadas.[26,27]
Suelen ser necesarias varias intervenciones quirúrgicas para corregir las anomalías cosméticas y funcionales.
Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[5]
Atención posterior al tratamiento
En algunos estudios, se indica que los productos con fluoruro o los enjuagues con clorhexidina tal vez sean beneficiosos para los pacientes que se sometieron a radioterapia.[28]
La caries dental es una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo de saliva. El uso de fluoruro tópico reduce de manera considerable la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos mejoran secuelas como la xerostomía.[19]
En el Cuadro 5 se resumen los efectos tardíos orales y dentales, y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 5. Efectos tardíos orales o dentalesa
Tratamiento predisponente
Efectos orales o dentales
Exámenes médicos de detección e intervenciones
TC = tomografía computarizada; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; IRM = imágenes por resonancia magnética.
Cualquier tipo de quimioterapia; radioterapia con exposición de la cavidad oral
Anomalías del desarrollo dental; agenesia de dientes o raíces; microdoncia; adelgazamiento o acortamiento de las raíces; displasia adamantina
Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radioterapia con exposición de la cavidad oral
Oclusión dental defectuosa y disfunción de la articulación temporomandibular
Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Derivación a un otorrinolaringólogo para obtener dispositivos auxiliares para la apertura de la mandíbula
Radioterapia con exposición de la cavidad oral; TCHM con antecedentes de EICH crónica
Xerostomía o disfunción de las glándulas salivales; enfermedad periodontal; caries; cáncer oral (carcinoma de células escamosas)
Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Tratamiento complementario con sustitutos de saliva, hidratantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Derivación para biopsia de lesiones sospechosas.
Radioterapia con exposición de la cavidad oral (≥40 Gy)
Osteorradionecrosis
Antecedentes: curación deficiente o tardía después de procedimientos dentales
Hallazgos del examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo
Los estudios con imágenes (radiografía, TC o IRM) quizás sean útiles para el diagnóstico
A veces se necesita una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Considerar el tratamiento con oxígeno hiperbárico
Tubo digestivo
Aspectos generales
El tubo digestivo es sensible a los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. Estas modalidades importantes de tratamiento también causan problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis.
Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el tubo digestivo se ven limitados debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.
Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:
Efectos tardíos en el tubo digestivo superior e inferior relacionados con la intensidad de la dosis de quimioterapia o de radiación abdominal.
Adherencias posteriores a la cirugía abdominal que predisponen a la obstrucción intestinal posoperatoria.
Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tubo digestivo:
Dismotilidad esofágica.
Estenosis esofágica.
Reflujo gastroesofágico.
Gastritis, enteritis o colitis.
Disfunción de la motilidad del tubo digestivo (diarrea, estreñimiento, encopresis, obstrucción intestinal).
Neoplasias malignas subsiguientes (NMS).
Efectos del tipo histológico del cáncer en los desenlaces en el tubo digestivo
El abdomen representa una localización relativamente común de varias neoplasias malignas infantiles, como el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma.
Los tumores intraabdominales a menudo necesitan tratamiento multimodal, a veces resección del intestino, quimioterapia que lesiona el intestino o radioterapia. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean particularmente propensos a producir problemas a largo plazo en el tubo digestivo.
Desenlaces en el tubo digestivo a partir de estudios de cohortes específicos
Evidencia (desenlaces en el tubo digestivo a partir de estudios de cohortes específicos):
En los sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones digestivas autonotificadas fue del 37,6 % 20 años después del diagnóstico del cáncer (25,8 % por complicaciones digestivas altas y 15,5 % por complicaciones digestivas bajas); estas cifras representan un exceso de riesgo de casi el doble de complicaciones digestivas altas (riesgo relativo [RR], 1,8; IC 95 %, 1,6–2,0) y de complicaciones digestivas bajas (RR, 1,9; IC 95 %, 1,7–2,2), en comparación con los hermanos de control.[29]
Los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones digestivas específicas son los siguientes:
Mayor edad en el momento del diagnóstico.
Intensificación del tratamiento (antraciclinas para complicaciones digestivas altas y alquilantes para complicaciones digestivas bajas).
Radioterapia abdominal.
Cirugía abdominal.
Daños relacionados con la radiación dirigida al tubo digestivo
Los daños tardíos por la radiación dirigida al tubo digestivo se atribuyen a lesión vascular.
Se puede presentar necrosis, úlcera, estenosis o perforación, caracterizadas por hipoabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[30-32]
En general, es posible administrar las dosis de radiación fraccionada de 20 a 30 Gy al intestino delgado sin morbilidad significativa en el largo plazo.[33]
Las dosis superiores a 40 GY se relacionan con un riesgo más alto de obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[33]
Los fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes, como la dactinomicina o las antraciclinas, tal vez aumenten este riesgo.
En un número limitado de informes, se describen complicaciones digestivas en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radioterapia:
En el CCSS se evaluó la morbilidad a largo plazo entre los sobrevivientes de tumor de Wilms no sindrómico unilateral (n = 2008) de acuerdo con los regímenes de tratamiento convencionales. Todos los pacientes se sometieron a nefrectomía unilateral.[34]
La incidencia acumulada a 35 años de obstrucción intestinal fue del 8,1 % (IC 95 %, 6,6–9,6 %).
En relación con los hermanos, los sobrevivientes tratados con vincristina y actinomicina D (VA) mostraron un riesgo elevado de obstrucción intestinal (RR, 9,4). El riesgo con el tratamiento de VA fue más bajo que para los grupos de tratamiento que recibieron terapia más intensiva (intervalo RR, 15,4–46,8).
La tasa de obstrucción intestinal fue más alta en los sobrevivientes que recibieron más de 20 Gy de radioterapia completa dirigida al abdomen o al flanco.
En el CCSS se evaluó la incidencia y el riesgo de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico en 12 316 sobrevivientes a 5 años (2002 con tumores abdominopélvicos y 10 314 sin este tipo de tumores) y 4023 hermanos.[35]
Los diagnósticos más comunes en los sobrevivientes con tumores abdominopélvicos fueron tumor de Wilms y neuroblastomas, pero también se incluyeron sarcomas de tejidos blandos, linfomas y tumores de hueso.
La incidencia acumulada de una obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico a los 35 años fue del 5,8 % en los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, del 1,0 % entre aquellos sin tumores abdominopélvicos y del 0,3 % en los hermanos.
El riesgo alto de obstrucción intestinal que exigió tratamiento quirúrgico se relacionó con la presencia de un tumor abdominopélvico (razón de tasas ajustada [RTA], 3,6; P < 0,001) y la exposición a la radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis dentro de los 5 años siguientes al diagnóstico de cáncer (RTA, 2,4; P < 0,001).
En los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico fue de 12 años (intervalo, 8–19 años).
El linfoma se relacionó con la incidencia acumulada más alta de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico (7,2 % a los 35 años del diagnóstico).
En el CCSS se evaluó la enfermedad anorrectal de inicio tardío en miembros de la cohorte:[36]
Entre los sobrevivientes, la radioterapia pélvica superior a 30 Gy dentro de los 5 años del diagnóstico de cáncer se relacionó con enfermedad anorrectal de inicio tardío (CTA para 30–49,9 Gy vs. ninguna, 1,6; CTA para ≥50 Gy vs. ninguna, 5,4).
La enfermedad anorrectal que se notificó con mayor frecuencia fue la fístula, seguida de estenosis y NMS anorrectal.
La enfermedad anorrectal de inicio tardío se relacionó con afectación psicológica en todos los ámbitos, que se caracteriza por un aumento de sufrimiento emocional y deterioro de la calidad de vida.
Según informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, en el que se evaluó la toxicidad en el tubo digestivo en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, las anomalías en el intestino irradiado fueron infrecuentes.[37-39]
Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca del 10 % de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular, y de vejiga o próstata, como adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica y formación de estenosis o fístulas intestinales.
El CCSS evaluó la prevalencia de estenosis esofágica e identificó factores de riesgo clínicos y de tratamiento relacionados entre 17 121 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil y 3400 hermanos.[40]
La prevalencia de estenosis esofágica entre los sobrevivientes fue del 2,0 % (IC 95 %, 1,8–2,2 %), lo que representa un riesgo 7,6 veces mayor, en comparación con los hermanos.
Los factores que se relacionaron de manera significativa con el riesgo de estenosis esofágica fueron el diagnóstico de linfoma de Hodgkin, dosis más altas de radiación torácica, edad más temprana en el momento del diagnóstico del cáncer, exposición a la quimioterapia con derivados del platino y someterse a un TCMH.
En el Cuadro 6 se resumen los efectos tardíos en el tubo digestivo y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 6. Efectos tardíos en el tubo digestivoa
Tratamiento predisponente
Efectos digestivos
Exámenes médicos de detección e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; RUV= riñones, uréteres, vejiga (radiografía simple del abdomen).
Dilatación del esófago, tratamiento médico y cirugía antirreflujo
Radioterapia con exposición del intestino
Enterocolitis crónica, fístulas, estenosis
Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea
Concentraciones séricas de proteínas y albúmina una vez al año para pacientes con diarrea crónica o fístulas; consulta gastroenterológica
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radioterapia con exposición del intestino; laparotomía
Obstrucción intestinal
Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos y estreñimiento
Hallazgos del examen: sensibilidad a la palpación, defensa abdominal y distensión (episodio agudo)
Evaluación clínica en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al tratamiento clínico
Cirugía pélvica y cistectomía
Incontinencia fecal
Antecedentes: estreñimiento crónico e incontinencia fecal
Examen del recto
Hepatobiliares
Aspectos generales
Las complicaciones hepáticas del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como toxicidad aguda en respuesta al tratamiento.[41] Debido a que muchos fármacos quimioterapéuticos y la radiación son hepatotóxicos, las anomalías transitorias de la función hepática son comunes durante el tratamiento. Las complicaciones hepáticas graves son infrecuentes. Los sobrevivientes de cáncer infantil presentan, en ocasiones, una lesión hepática prolongada.[42]
Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:
No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
Los niños con tumores hepáticos primarios que exigen una resección hepática importante o incluso un trasplante, tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
Los niños sometidos a radioterapia dirigida al hígado tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
Los niños que se someten a un trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesiones hepáticas.
Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y el efecto progresivo de una hepatitis viral u otras complicaciones infecciosas, exigen atención adicional en futuros estudios.
Tipos de efectos tardíos hepatobiliares
Las elevación asintomática de enzimas hepáticas es la complicación hepatobiliar más común.
Elevación asintomática de enzimas hepáticas. La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de progreso lento. Si bien las concentraciones elevadas de alanina–aminotransferasa (ALT), aspartato–aminotransferasa (AST) y γ-glutamil–transferasa (γ-GT) pueden reflejar una lesión hepática aguda transitoria durante la quimioterapia, no pronostican disfunción hepática tardía o cirrosis.
Investigadores neerlandeses observaron disfunción hepatobiliar en el 8,7 % de 1362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento 12,4 años desde el diagnóstico) evaluada mediante ALT para la lesión hepatocelular y mediante GGT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva.[43]
Los factores de predicción de concentraciones elevadas de ALT y γ-GT evaluados por medio de análisis multivariantes incluyeron la radioterapia con exposición del hígado, un índice de masa corporal (IMC) más alto, un mayor consumo de bebidas alcohólicas y el tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó de forma significativa con concentraciones elevadas de γ-GT.
En un análisis del estudio SJLIFE se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de concentraciones elevadas de ALT entre 2751 adultos sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 31,4 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 23,2 años).[44]
En el 41,3 % de los sobrevivientes predominó una concentración de ALT mayor que los límites superiores de normalidad específicos para el sexo; sin embargo, la prevalencia de daño hepático de grado 3 o 4 fue infrecuente (<1 %).
Los factores de riesgo independiente para la elevación de la ALT incluyeron la raza o la etnia blanca no hispana, la edad más avanzada en el momento de la evaluación, el sobrepeso o la obesidad, la presencia de síndrome metabólico, el tratamiento actual con una estatina, la infección por el virus de la hepatitis C, el tratamiento previo con busulfano o tioguanina, el antecedente de cirugía hepática y el porcentaje del hígado que se trató con dosis de 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, o mayores.
Las complicaciones hepatobiliares que se notificaron menos fueron las siguientes:[45]
Colelitiasis
En pocos estudios, un aumento de riesgo de colelitiasis se relacionó con el conducto ileal, la nutrición parenteral, la cirugía abdominal, la radioterapia abdominal y el TCMH.[46,47]
La incidencia acumulada de colecistectomía tardía (5 o más años después del diagnóstico de cáncer) en 25 549 participantes del CCSS diagnosticados entre 1970 y 1999 (mediana de seguimiento, 21,9 años) fue del 7,2 % en comparación con el 6,6 % en un grupo de control de hermanos (razón de tasas, 1,3; IC 95 %, 1,1–1,5).[48]
Los factores de riesgo independiente para la colecistectomía incluyen la edad, el sexo femenino, un mayor IMC y exposición a dosis altas (>750 mg/m2) de quimioterapia con derivados de platino (razón de tasas, 2,6; IC 95 %, 1,5–4,5), quimioterapia con alcaloide de vinca (razón de tasas, 1,4; IC 95 %, 1,1–1,8) o ICT (cociente de tasas, 2,2; IC 95 %, 1,2–2,4).[48]
Hiperplasia nodular focal
En estudios con imágenes de detección después de la quimioterapia o un TCMH, se descubrieron de forma casual lesiones formadas por la regeneración del hígado, llamadas lesiones por hiperplasia focal nodular (HFN).[49,50]
Se piensa que las HFN son una manifestación iatrogénica benigna de daño vascular, y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) e irradiación hepática.[49]
Se desconoce la prevalencia de la HFN que, si bien se menciona como inferior al 1 % en algunos artículos,[50] es probable que esté subestimada.
En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada de HFN fue del 35 % a los 150 meses del trasplante.[49]
La HFN puede simular tumores metastásicos o subsiguientes, pero en las imágenes con IRM exhiben un modelo característico que suele ser diagnóstico.[49]
Por lo general, no son necesarias la biopsia o la resección a menos que las lesiones crezcan o los pacientes tengan síntomas preocupantes.[49]
Hiperplasia nodular regenerativa
La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve.[45]
La etiopatogenia de la hiperplasia nodular regenerativa no está bien establecida, pero es posible que represente una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[51]
Esta afección se ha observado con poca frecuencia en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con irradiación dirigida al hígado o sin esta.[52,53]
A veces se necesita realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.[53]
Cambio en la grasa microvesicular
Se observaron indicios histológicos de infiltración grasa (93 %) y siderosis (hasta 70 %) en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que recién habían completado el tratamiento intensificado. Entre los pacientes, el 11 % presentó fibrosis que se relacionó con una concentración sérica más alta de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).[54]
También se notificó que el hígado graso con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radioterapia craneal e ICT antes de un TCMH alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[55]
Se necesitan estudios prospectivos para definir si el cambio agudo del hígado graso después del tratamiento contribuye a la presentación de esteatohepatitis tardía o síndrome metabólico en esta población.
Hemocromatosis adquirida
La transfusión de glóbulos rojos a veces produce una acumulación del hierro excedente causada por la alteración de la homeostasis del almacenamiento y la distribución de este mineral cuando se acumula hierro exógeno en los órganos.
Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en el ámbito de la oncología pediátrica, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad no se conocen bien.
La IRM se ha convertido en un medio exacto y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos.[56,57]
En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de mediana de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última transfusión), las concentraciones de hierro en las IMR estaban elevadas en el hígado (49,3 %) y el páncreas (26,4 %), pero no en el corazón.[56]
En un análisis multivariante, el volumen acumulado de concentrados de eritrocitos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[56]
La recepción de un trasplante alogénico es un factor de riesgo significativo de sobrecarga de hierro transfusional.[58]
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento de los efectos tardíos hepatobiliares
El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de efectos hepatobiliares tardíos. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con causas microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y otras causas tóxicas.
Los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en la presentación de complicaciones hepatobiliares son los siguientes:
Quimioterapia
Los fármacos quimioterapéuticos con potencial hepatotóxico comprobado son los antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina.
Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, en particular, 6-tioguanina.[59]
Se notificó fibrosis progresiva e hipertensión portal en un subgrupo de niños que presentaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[59]
Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[60,61]
También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ICT, busulfano o ciclofosfamida, y carmustina, ciclofosfamida o etopósido.[62] Se especula que las dosis altas de ciclofosfamida, comunes en todos estos regímenes, son un posible factor causal.
Radioterapia
La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[63]
En los adultos, todo el hígado tiene tolerancia de hasta 30 a 35 Gy con el fraccionamiento convencional, la prevalencia de enfermedad hepática inducida por radiación varía del 6 % al 66 %, según el volumen de hígado comprometido y la reserva hepática.[63,64]
La hepatopatía inducida por la radiación después del tratamiento contemporáneo es infrecuente en los sobrevivientes a largo plazo sin afecciones predisponentes como la hepatitis vírica o la sobrecarga de hierro.[65]
El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de quimioterapia con radiomiméticos como la dactinomicina y la doxorrubicina.[66-69]
Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de 40 Gy dirigida a, por lo menos, un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o superiores dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[42]
Se llevó a cabo una revisión exhaustiva de PENTEC para la creación de modelos que sirvan de base a las restricciones de dosis para la toxicidad hepática asociada a la radiación.[70]
En un modelo creado para calcular el riesgo de presentar SOS después de la radioterapia de todo el hígado, la dosis de radiación y la recepción de quimioterapia no alquilante fueron factores de riesgo significativos. La edad inferior a 20 años en el momento de la radioterapia fue casi significativa.
El riesgo previsto de SOS fue del 2 % con una dosis de radioterapia nula, del 6,1 % tras el tratamiento con 10 Gy y del 14,5 % tras el tratamiento con 20 Gy en todo el hígado.
Los pacientes con tumor de Wilms tratados con radioterapia en el flanco derecho (dosis estimada, 6,54 ± 2,50 Gy) presentaron una mayor tasa observada de SOS que los pacientes que recibieron radioterapia en el flanco izquierdo (dosis estimada, 2,16 ± 1,15 Gy).
Los datos fueron escasos con respecto a las tasas de lesión hepática tardía después de la radioterapia, lo que indica tasas bajas de toxicidad grave después del tratamiento para neoplasias malignas pediátricas comunes.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
La disfunción hepática crónica en pacientes que se sometieron a un TCMH es de causa multifactorial, por ejemplo, sobrecarga de hierro, EICH crónica y hepatitis vírica.[71]
Los pacientes de EICH crónica en el aparato digestivo que presentan bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[72]
Si bien la disfunción hepática crónica se observa en más de la mitad de los sobrevivientes de TCMH a largo plazo y la evolución de la enfermedad es lenta, es necesario un seguimiento continuo para establecer su efecto a largo plazo en la salud del sobreviviente.[73]
Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares
En ocasiones, la hepatitis por los virus B y C complica el curso de tratamiento del cáncer infantil y produce una disfunción hepática crónica.
La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil oscila entre el 5 % y el 50 %, según la ubicación geográfica del centro notificador.[74-80]
La hepatitis crónica predispone a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular.[78,79]
La infección simultánea con ambos virus de hepatitis B y C combinados o con otros virus hepatotróficos acelera la progresión de la hepatopatía.[75,77]
Dado que la mayoría de los pacientes reciben algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a veces no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomiendan los exámenes de detección según la fecha de diagnóstico o tratamiento.[81]
Todos los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron tratamiento antes de 1972 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis B, además, todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1993 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis C y ser remitidos para analizar las opciones de tratamiento si los resultados de dichos exámenes son positivos.[81]
Atención posterior al tratamiento
Los sobrevivientes con disfunción hepática deberán recibir asesoramiento respecto a los métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas.
Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse de consumir bebidas alcohólicas y vacunarse contra los virus de la hepatitis A y B.[42]
En los pacientes de hepatitis crónica, también se deberán analizar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a los contactos sexuales.
En el Cuadro 7 se resumen los efectos tardíos hepatobiliares y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 7. Efectos tardíos hepatobiliaresa
Tratamiento predisponente
Efectos hepáticos
Exámenes médicos de detección e intervenciones
ALT = alanina–aminotransferasa; AST = aspartato–aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina; TCMH
Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal
Hallazgos del examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST, concentración de bilirrubina y de plaquetas
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radioterapia con exposición del hígado o las vías biliares, y TCMH
Fibrosis hepática o cirrosis, hiperplasia focal nodular
Hallazgos del examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, xantomas, hepatomegalia y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales en los exámenes de detección de alteraciones hepáticas
Exámenes de detección de hepatitis vírica en pacientes con funcionamiento hepático anómalo persistente o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática persistente
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad contra estos virus
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radioterapia con exposición del hígado o las vías biliares
Colelitiasis
Antecedentes: dolor cólico abdominal relacionado con el consumo de alimentos grasos y flatulencia excesiva
Hallazgos del examen: dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho o en el epigastrio (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico
Páncreas
Se pensaba que el páncreas era relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos en el páncreas. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o irradiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[82-84]
Si bien los corticoesteroides y la asparaginasa se relacionan con toxicidad aguda en el páncreas, no se han notificado secuelas tardías en el funcionamiento pancreático exocrino o endocrino para aquellos que sufren una lesión aguda.
Evidencia (riesgo de diabetes mellitus):
Se investigó, utilizando la cohorte SJLIFE, la prevalencia de prediabetes entre sobrevivientes de cáncer infantil, los factores de riesgo de progresión a diabetes y la relación entre la prediabetes y episodios cardiovasculares tardíos y la enfermedad renal crónica.[85]
Se evaluó la prevalencia de la prediabetes (definida como una concentración de glucosa plasmática en ayunas de 100–125 mg/dl o una hemoglobina A1c de 5,7–6,4 %) en 3529 sobrevivientes adultos de cáncer infantil. La prevalencia de la prediabetes en los sobrevivientes (mediana de edad, 30 años) fue del 29,2 %, y la prevalencia de la diabetes fue del 6,5 %.
Entre los 40 y 49 años de edad, la prevalencia de la prediabetes fue del 45,5 %, y en cada estrato de edad, los sobrevivientes tenían una prevalencia significativamente mayor de prediabetes y diabetes que los controles (P < 0,0025). Entre los 695 sobrevivientes con prediabetes que se sometieron a seguimiento longitudinal, el 10 % progresó a diabetes.
La exposición a la radiación en la cola del páncreas fue el único tratamiento que aumentó de manera significativa el riesgo de prediabetes, con independencia de la edad, el sexo, la raza, el IMC, la actividad física u otras exposiciones terapéuticas.
En comparación con los sobrevivientes con un control normal de la glucosa, ajustando por exposiciones relevantes al tratamiento, los sobrevivientes con prediabetes tuvieron un mayor riesgo de infarto de miocardio futuro (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,4) y enfermedad renal crónica (CRI, 2,9), mientras que los sobrevivientes con diabetes también tuvieron un mayor riesgo de miocardiopatía futura (CRI, 3,8) y accidente cerebrovascular (CRI, 3,4).
Los investigadores del CCSS evaluaron el riesgo de diabetes mellitus entre 20 762 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil y 4853 hermanos.[86]
Los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal (n = 4568) tuvieron una probabilidad 3 veces mayor de presentar diabetes que sus hermanos y 1,6 veces mayor que los sobrevivientes que no recibieron radiación abdominal.
Entre los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal, se identificaron factores de riesgo independientes para el origen de la diabetes mediante modelos multivariantes, entre estos, la edad más avanzada, el IMC más alto y el aumento de la dosis dirigida a la cola del páncreas.
También se identificó una interacción significativa entre la edad más joven (<10 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y una dosis media más alta dirigida a la cola del páncreas.
Los investigadores del estudio SJLIFE evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de la diabetes mellitus entre 1044 adultos sobrevivientes de LLA infantil (media de edad, 34 años) quienes se evaluaron clínicamente más de 10 años después del tratamiento y 368 controles comunitarios (media de edad, 35 años).[87]
La tasa de prevalencia de la diabetes mellitus de tipo 2 fue del 7,5 % entre los sobrevivientes y del 3,8 % entre los controles.
Los factores de riesgo independiente para la diabetes entre los sobrevivientes incluyeron edad avanzada (OR, 1,05 por cada año adicional), IMC de 30 kg/m2 o mayor (OR, 7,4) y antecedentes de hiperglucemia inducida por fármacos durante el tratamiento (OR, 4,67).
En un estudio retrospectivo de cohortes sobre la base de las autonotificaciones de 2520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus.[88]
Se validaron 65 casos de diabetes mellitus; el riesgo aumentó con la radioterapia dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó con la administración de 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61.
La dosis de radiación dirigida a otras partes del páncreas no tuvo un efecto considerable.
En comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia, el RR de diabetes mellitus fue de 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas.
Los niños menores de 2 años en el momento de la radioterapia fueron más sensibles que los pacientes de más edad (RR de 2,1 para 1 Gy en el grupo de edad más temprana vs. 1,4 para los pacientes mayores).
En los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue del 16 %.
En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42 % menores de 25 años en el momento del diagnóstico) después de una mediana de seguimiento de 21,5 años.[89]
La incidencia acumulada de diabetes mellitus fue del 8,3 % (IC 95 %, 6,9–9,8 %) para toda la cohorte y del 14,2 % (IC 95 %, 10,7–18,3 %) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica.
Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un riesgo de diabetes mellitus 2,3 veces mayor en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia.
El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.
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Efectos tardíos en el sistema endocrino
La disfunción endocrina es común entre los sobrevivientes de cáncer infantil, en especial en aquellos que reciben tratamiento mediante cirugía o radioterapia que comprometieron órganos productores de hormonas, así como aquellos que recibieron quimioterapia con alquilantes.
La prevalencia de trastornos endocrinos específicos está afectada por los siguientes factores:[1-4]
Factores del paciente (por ejemplo, edad en el momento del tratamiento y sexo).
Ubicación del tumor (por ejemplo, supraselar y no supraselar).[5]
Factores del tratamiento (por ejemplo, dosis de radiación y volumen tratado).
Tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación (por lo general aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación [consultar la Figura 6]).[1]
Los efectos endocrinológicos tardíos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[1-4] Los primeros son más comunes después del tratamiento de tumores en el sistema nervioso central (SNC), para los cuales se notificó una prevalencia del 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de todo el sistema hipotalamohipofisario.[3]
En las siguientes secciones se resume la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de disfunción endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.
Glándula tiroidea
La disfunción tiroidea es un efecto tardío frecuente de los campos de radioterapia que abarcan la glándula tiroidea. Este tipo de radioterapia se usa para tratar el linfoma de Hodgkin, los tumores de encéfalo, los sarcomas de cabeza y cuello y la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Se cuenta con evidencia científica considerable que vincula la exposición a la radiación con anomalías tiroideas; sin embargo, la prevalencia de afecciones específicas varía mucho porque los estudios están limitados debido al sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento con radiación, el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación y el método de confirmación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluación clínica o evaluación diagnóstica con imágenes).
Las anomalías tiroideas observadas en exceso en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
Hipotiroidismo primario.
Hipertiroidismo.
Bocio.
Nódulos.
Hipotiroidismo
Factores de riesgo
Radioterapia tiroidea. Se notificó un aumento del riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello con exposición de la glándula tiroidea, en particular, en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.[1-4] Los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello que recibieron radioterapia con posible exposición de la región hipotalamohipofisaria y de la glándula tiroides, quizás presenten hipotiroidismo como resultado de la deficiencia de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) o de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (hipotiroidismo de origen central), disfunción de la glándula tiroides (hipotiroidismo primario), o una combinación de origen central y primario.
Yodo I 131-metayodobencilguanidina (131I-MIBG).
131I-MIBG terapéutico. Se notificaron trastornos tiroideos, incluso hipotiroidismo primario, en niños con neuroblastoma tratados con 131I-MIBG, a pesar de la protección de la tiroides con yoduro de potasio, perclorato o la combinación de yoduro potásico, tiroxina (T4) y tiamazol. Sin embargo, estos informes presentan un número pequeño de pacientes que tienen otros factores de riesgo relacionados con el tratamiento de trastornos tiroideos, lo que limita la capacidad de identificar un efecto independiente del 131I-MIBG.[6] Se diagnosticaron trastornos tiroideos en el 81 % de los sobrevivientes 15 años después del tratamiento con 131I-MIBG.[7]
131I-MIBG diagnóstico. No se notificaron anomalías tiroideas de inicio tardío en sobrevivientes de cáncer infantil cuyo estado de la enfermedad se controló mediante 131I-MIBG o 123I-MIBG.[8,9]
En un estudio retrospectivo de cohortes (n = 48) se evaluó la prevalencia de la disfunción tiroidea en sobrevivientes de un tumor neuroblástico que recibieron 123I-MIBG con fines diagnósticos. Todos los pacientes recibieron profilaxis tiroidea (yoduro de potasio o combinación de yoduro potásico, tiamazol y T4) durante la exposición a 123I-MIBG. Después de una mediana de seguimiento de 6,6 años, la función tiroidea fue normal en 46 de los 48 sobrevivientes. De los sobrevivientes, 2 presentaron disfunción tiroidea leve.[10]
Tiroidectomía. Como se observó en la población general sin cáncer, la resección quirúrgica parcial u, obviamente, subtotal de la tiroides es un factor de riesgo de hipotiroidismo subsiguiente.[11-13]
Evidencia (prevalencia y factores de riesgo de hipotiroidismo):
El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1086 pacientes tratados en 62 centros; entre ellos, 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.[14] Se dispuso de información de seguimiento para 264 pacientes (60,9 %; mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7 %) mostraron valores patológicos.
En comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes tratados con dosis de radiación de 15 a 25 Gy dirigida a la glándula tiroidea tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea tuvieron un CRI fue de 3,769 (P = 0,009). Los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal (ICE) tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
La incidencia acumulada de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) investigó la prevalencia del hipotiroidismo autonotificado evaluado mediante cuestionarios seriales en 12 015 sobrevivientes. Se observaron 1193 casos de hipotiroidismo, 777 (65 %) de los cuales se presentaron 5 años o más después del diagnóstico de cáncer.[15]
La prevalencia a los 5 años del diagnóstico de cáncer y la incidencia a lo largo de 30 años después del diagnóstico de cáncer fue más alta en los sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (32,3 %) y tumores del SNC (17,7 %).
La incidencia guardó una relación significativa con la dosis de radiación dirigida a la tiroides y la hipófisis. Los efectos combinados de las dosis dirigidas a la tiroides, el hipotálamo y la hipófisis son menos que aditivas cuando las dosis hipofisarias son mayores de 16 Gy.
Los riesgos de la radiación fueron más elevados en los varones que en las mujeres y guardaron relación inversa con la edad en el momento de la exposición y el tiempo transcurrido desde la exposición, pero permanecieron elevados más de 25 años después de la exposición.
Ciertos tipos de quimioterapia se relacionaron en forma significativa con el riesgo: bleomicina (razón de tasas, 3,4) y los fármacos alquilantes lomustina (razón de tasas, 3,0) y ciclofosfamida (cociente de tasas, 1,3). El riesgo de quimioterapia más importante ocurrió entre sobrevivientes de cáncer del SNC. Se observó una respuesta significativa a la dosis de lomustina (P < 0,01).
En el CCSS, se evaluó la enfermedad tiroidea en una cohorte de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario autonotificado.[16]
Entre 1791 sobrevivientes que recibieron seguimiento durante una mediana de 14 años, el 34 % notificó que había sido diagnosticado con al menos una anomalía tiroidea.
Para el hipotiroidismo, hubo una respuesta bien definida según la dosis y el riesgo a 20 años fue como sigue:
Un 20 % para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
Un 30 % para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
Un 50 % para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
En comparación con un grupo de control de hermanos, el riesgo relativo (RR) de hipotiroidismo fue de 17,1.
El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo de hipotiroidismo y el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico.
Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo.
En un estudio de seguimiento del CCSS se compararon los datos autonotificados de 14 290 sobrevivientes con los datos de 4031 hermanos del grupo de control.[2]
El RR fue de 3,8 para el hipotiroidismo y siguió siendo significativamente más alto en los sobrevivientes, en comparación con los controles, incluso sin administración de radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.
Estos resultados indican la necesidad de poner en práctica estrategias de seguimiento individualizadas y continuas a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer infantil.
Las mejoras continuas en la precisión de la radioterapia son prometedoras para disminuir la dosis de radioterapia recibida por la tiroides en un subconjunto de pacientes, como se demostró en un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumor de encéfalo tratados con radioterapia de protones.[17]
Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,4 años, la incidencia acumulada de hipotiroidismo primario fue del 3 % después de la ICE y del 1,6 % en general, la cual es mucho más baja que en informes previos del 56 % al 65 % de incidencia después de la ICE con fotones.
Entre 118 sobrevivientes de meduloblastoma (mediana de seguimiento, 5,6 años), la incidencia acumulada estimada de hipotiroidismo fue del 35,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 26,7–47,1 %) a los 5 años de la radioterapia.[18]
La mediana de tiempo desde el final de la radioterapia hasta la presentación de hipotiroidismo fue de 2,1 años (intervalo, 0,1–7,1 años) después de la radioterapia de protones y de 2,9 años (intervalo, 0,8–7,2 años) después de la radioterapia con fotones.
La tasa de hipotiroidismo (CRI, 2,36; IC 95 %, 1,11–5,02) fue más alta en los pacientes a los que se trató con radioterapia de fotones, en comparación con los que recibieron tratamiento con radioterapia de protones.
Las diferencias en el riesgo de hipotiroidismo según la modalidad de radiación se atribuyeron en gran medida a tasas más altas de hipotiroidismo primario después de la radioterapia con fotones (CRI, 4,61; IC 95 %, 1,20–17,66).
Los investigadores del estudio de cohorte St. Jude Life (SJLIFE) evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo del hipotiroidismo primario, así como su relación con las afecciones crónicas y la calidad de vida de 2965 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 30,9 años; mediana de tiempo después del diagnóstico, 22,3 años).[13]
El hipotiroidismo primario fue prevalente en el 14,7 % de los sobrevivientes. Fue más frecuente en las mujeres (oportunidad relativa [OR], 1,06; IC 95 %, 1,03–1,08) y en los sobrevivientes diagnosticados con más de 15 años (vs. edad <5 años). Fue menos común en los sobrevivientes que no eran blancos (OR, 0,96; IC 95 %, 0,93–0,99).
La radioterapia que potencialmente expone la glándula tiroides se relacionó con riesgo de hipotiroidismo relacionado con la dosis.
La fragilidad (OR, 1,54; IC 95 %, 1,05–2,26), la dislipidemia (OR, 1,52; IC 95 %, 1,14–2,04) y el deterioro de la calidad de vida física (OR, 1,66; IC 95 %, 1,12–2,48) se relacionaron de manera significativa con el hipotiroidismo primario.
El consorcio de investigación Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) realizó una revisión sistemática del hipotiroidismo primario relacionado con la radiación en niños menores de 21 años entre 1970 y 2017.[19]
Las tasas previstas de hipotiroidismo no compensado (clínico) fueron, a dosis medias de 10 Gy, 20 Gy y 30 Gy, del 4 %, 7 % y 13 %, respectivamente. Las tasas de hipotiroidismo compensado (subclínico) fueron del 12 %, 25 % y 44 %, respectivamente.
El sexo femenino (RR, 1,7; P < 0,0001) y la edad menor de 15 años en el momento de la radioterapia (RR, 1,3; P < 0,005) se relacionaron con un riesgo más alto de hipotiroidismo.
Después de una dosis tiroidea media de 20 Gy, las tasas previstas de hipotiroidismo fueron del 13 % para los hombres menores de 14 años y más del 29 % para las mujeres mayores de 15 años en el momento de la radioterapia.
Cuadro 8. Riesgos de hipotiroidismo (compensado o no compensado) después de la radioterapia para neoplasias malignas infantiles, agrupados por dosis tiroidea media, edad y sexoa
bCualquier hipotiroidismo (es decir, compensado o no compensado).
cLa edad de 14 a 15 años se utilizó como límite, porque en los 2 estudios que analizaron la edad se utilizaron diferentes puntos de corte. Es de suponer que los riesgos de hipotiroidismo en pacientes irradiados entre los 14 y los 15 años de edad serían intermedios con respecto a los que se muestran para las edades <14 y >15 años.
10 Gy
10 %
6 %
14 %
8 %
20 Gy
22 %
13 %
29 %
17 %
30 Gy
39 %
23 %
53 %
31 %
40 Gy
59 %
35 %
79%
47%
El consorcio de investigación del PENTEC realizó una revisión sistemática del hipotiroidismo relacionado con la radiación.[20]
Entre 7 cohortes (250 pacientes), la dosis de 39 Gy se relacionó con un riesgo de hipotiroidismo del 50 % (D50) (IC 95 %, 34,1–53,2).
En los niños que recibieron una dosis media de 22 Gy en fracciones de 2 Gy, el riesgo fue del 20 %.
Cuadro clínico inicial
La mayoría de los niños tratados con radioterapia presentan hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero a veces se presentan casos nuevos más tarde.
Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para establecer el diagnóstico.[21]
Las anomalías que se notifican con mayor frecuencia son las siguientes:
Elevación de la TSH.
Disminución de la tiroxina (T4).
Elevación de la TSH y disminución de la T4.
El hipotiroidismo central es producto de la exposición a la radiación del sistema hipotalamohipofisario; por lo general son bajas las concentraciones de T4 libre y TSH.
El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la TSH con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento.
El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la TSH y una disminución de la T4.
El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.
Hipertiroidismo
Si bien el hipertiroidismo es menos común que el hipotiroidismo, los sobrevivientes de cáncer infantil también se enfrentan a un riesgo mayor de hipertiroidismo.[2,16,22,23]
Evidencia (prevalencia y factores de riesgo de hipertiroidismo):
Los investigadores del CCSS evaluaron la prevalencia de la enfermedad tiroidea en 1791 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados entre 1970 y 1986, a los que se les realizó seguimiento durante una mediana de 14 años.[16]
Entre los sobrevivientes, el 5 % notificó hipertiroidismo, lo cual fue 8 veces superior a la incidencia notificada por los controles.
La dosis de radiación dirigida a la tiroides de 35 Gy o más fue el único factor de riesgo identificado para el hipertiroidismo.
En otro estudio del CCSS se evaluó el riesgo de hipertiroidismo en relación con la dosis de radiación terapéutica accidental en la glándula tiroidea y la hipófisis.[22]
El hipertiroidismo fue autonotificado por 179 sobrevivientes, con 148 casos diagnosticados 5 o más años después del diagnóstico de cáncer.
La proporción acumulada de sobrevivientes con hipertiroidismo a los 30 años después del diagnóstico de cáncer fue del 2,5 % (IC 95 %, 2,0–2,9 %).
La radiación tiroidea incrementó el riesgo de hipertiroidismo con evidencia científica de una relación lineal entre la dosis de radiación tiroidea y la respuesta, para un intervalo de la dosis de 0 a 63 Gy.
La dosis de radiación dirigida a la hipófisis y la quimioterapia no guardaron ninguna relación significativa con el hipertiroidismo.
El riesgo de hipertiroidismo asociado con la radiación siguió siendo elevado durante más de 25 años después de la exposición.
Nódulos tiroideos
La manifestación clínica de una neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos, a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes.
Los siguientes factores se vinculan con un aumento del riesgo de nódulos tiroideos:
Dosis de radiación, tiempo transcurrido desde el diagnóstico y sexo femenino.
Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[2,16,24-27]
En un estudio del CCSS en el que participaron sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, se identificó el tiempo transcurrido desde el diagnóstico, el sexo femenino y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo significativos para el desarrollo de nódulos tiroideos.[16]
En una cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a 2 años, tratados antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento del cáncer infantil y se estabilizó en dosis que excedieron los 10 Gy.[25]
Los investigadores del CCSS realizaron un estudio de casos y controles anidado para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides en relación con el intervalo de dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer de tiroides aumentó con dosis de radiación de 20 a 29 Gy (OR, 9,8; IC 95 %, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[27]
Edad en el momento de la radioterapia.
En la misma cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a 2 años, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto cuando la radioterapia se administró antes de los 5 años de edad; el riesgo también fue más alto en las personas menores de 40 años en el momento del estudio.[25]
Una edad menor en el momento de la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma de tiroides.[24-27]
Exposición al 131I-MIBG.
Durante la niñez y la adolescencia hay un mayor riesgo de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-MIBG.
Los profesionales clínicos que atienden a los sobrevivientes tratados con 131I-MIBG deben ser conscientes de los riesgos de presentar disfunción tiroidea, nódulos tiroideos o cáncer de tiroides.[28]
Quimioterapia.
También se observó un aumento de riesgo de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, de manera independiente de la exposición a la radiación.[2,24,25]
En un estudio combinado de 2 cohortes de 16 757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes con cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en personas que no se habían expuesto a radioterapia.[29]
En el CCSS, la razón de tasas de presentar cáncer de tiroides fue de 2,5 (P < 0,01) en los sobrevivientes que no recibieron radiación dirigida a la tiroides, en comparación con los hermanos del grupo de control.[2]
Las áreas de investigación activa incluyen la definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil, a partir de los factores de riesgo demográficos y del tratamiento.[30]
Exámenes de detección del cáncer de tiroides
En varios estudios se demostró la superioridad de la ecografía en relación con el examen clínico para detectar nódulos tiroideos y cánceres de tiroides, y que determina las características ultrasonográficas de nódulos que tienen más probabilidades de ser malignos.[31-33]
Sin embargo, los exámenes de detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúan siendo polémicos por la carencia de datos que indiquen un beneficio de supervivencia y calidad de vida vinculado a la detección e intervención tempranas.[34]
Debido a que estas lesiones tienden a crecer en forma lenta, muy pocas veces son mortales y su manifestación clínica tal vez se produzca muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[35]
Los grupos de expertos se abstienen de promover o disuadir el uso de la ecografía como instrumento de detección del cáncer de tiroides y esto continúa siendo un área de investigación activa.[36]
Después de una evaluación sistemática de la evidencia científica, el International Guideline Harmonization Group concluyó que el inicio de la vigilancia y la modalidad de vigilancia (palpación de la tiroides vs. ecografía) se deben determinar mediante una toma de decisiones compartida entre el proveedor de atención de la salud y el sobreviviente, después de una consideración minuciosa de los beneficios y los perjuicios. Además de sus recomendaciones, proporcionan ayuda para la toma de decisiones con el fin de facilitar las conversaciones sobre este tema.[34]
Para obtener información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección Neoplasias subsiguientes.
Disfunción tiroidea posterior a un trasplante
Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la niñez tienen un aumento del riesgo de disfunción tiroidea.[37,38]
En un estudio retrospectivo de una sola unidad de trasplante pediátrico, se observó a 244 pacientes pediátricos durante un período de 20 años. Estos pacientes se habían sometido a TCMH por enfermedades malignas o no malignas entre 1999 y 2018. Los pacientes se evaluaron con un mínimo de 4 pruebas de función tiroidea y al menos 1 ecografía tiroidea de forma secuencial después del TCMH.[38]
Se detectaron complicaciones tiroideas en el 19,7 % de los pacientes.
La incidencia acumulada a 15 años de disfunciones tiroideas autoinmunitarias o no autoinmunitarias (34 %) no difirió estadísticamente entre los pacientes que recibieron regímenes a base de irradiación corporal total (ICT) y los pacientes que recibieron regímenes a base de quimioterapia (P = 0,23). La incidencia acumulada después del acondicionamiento a base de busulfano fue similar a la del ICT (incidencia acumulada a 10 años, 22,2 vs. 25,9 %, respectivamente).
La incidencia acumulada de hipotiroidismo no autoinmunitario fue estadísticamente más alta después del acondicionamiento a base de busulfano (12,4 %), que después de otros regímenes de acondicionamiento a base de quimioterapia sola (3,1 %; P = 0,02, incidencia acumulada a 5 años).
La incidencia general de nódulos tiroideos fue baja durante los primeros 5 años después del TCMH (1,9 %), pero aumentó de manera pronunciada con el tiempo, con una incidencia acumulada a 15 años de hasta el 52,1 %. Los pacientes que recibieron regímenes de acondicionamiento a base de ICT tuvieron una incidencia acumulada de nódulos a 15 años más alta (66,8 %) que los pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia sola (33,6 %; P = 0,02).
La edad mayor de 10 años en el momento del trasplante mostró un efecto protector (CRI, 0,42).
El seguimiento ecográfico mostró una reducción progresiva estadísticamente significativa del diámetro anteroposterior tiroideo en los pacientes que recibieron regímenes de acondicionamiento basados en ICT (P = 0,005), pero no en los que recibieron regímenes de quimioterapia sola.
En un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el riesgo de disfunción tiroidea después de un TCMH fue mucho más bajo (15–16 %) después de irradiación corporal total (ICT) fraccionada, en comparación con una sola dosis de ICT (46–48 %).[37]
El aumento del riesgo de disfunción tiroidea no difirió entre los niños que recibieron un régimen con ICT o un régimen a base de busulfano (P = 0,48).
No se han estudiado otras terapias de dosis altas.
La deficiencia de TSH (hipotiroidismo de origen central) se describe con los efectos tardíos que afectan la hipófisis.
En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos tiroideos y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 9. Efectos tardíos tiroideosa
Tratamiento predisponente
Efectos endocrinos o metabólicos
Exámenes médicos de detección
131I-MIBG = yodo I 131-metaiodobencilguanidina; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea; tiroidectomía
Hipotiroidismo primario
Concentración de TSH
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea
Hipertiroidismo
Concentración de T4 libre
Concentración de TSH
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea, incluye 131I-MIBG
Nódulos tiroideos
Examen de la tiroides
Ecografía tiroidea
Sistema hipotalamohipofisario
Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo.
Hay 2 categorías de sobrevivientes de cáncer infantil que experimentan disfunción hipotálamo-hipofisaria después de la radiación: los sobrevivientes con un tumor del SNC y los sobrevivientes tratados por un tumor de cabeza o cuello que no afectan el SNC o leucemia, o las personas con antecedentes de TCMH.[39]
Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria.
En esencia, todo el sistema hipotalamohipofisario está en riesgo.[40-42]
La calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía hipofisaria en los sobrevivientes de cáncer infantil suele estar limitada por la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación. No obstante, la evidencia que vincula este desenlace con la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral es convincente porque las personas afectadas, por lo general, presentan anomalías metabólicas y de desarrollo en las primeras etapas del seguimiento.
El riesgo de disfunción hipotálamo-hipofisaria aumenta con dosis más altas de radioterapia. Cuando la dosis de radioterapia supera los 30 Gy, hay un riesgo más alto de presentar trastornos hipofisarios hipotálamos, como deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o de la hormona foliculoestimulante (FSH) y deficiencia de TSH.[39]
Diabetes insípida de origen central
Es posible que la diabetes insípida de origen central anuncie el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[43-45]
La diabetes insípida a veces se manifiesta como una deficiencia aislada de la hipófisis en el momento de la presentación de tumores selares o supraselares, si bien con la progresión del tumor quizás se presenten otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
La diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo, que obedece a los efectos del tumor en el sistema hipotalamohipofisario-adrenal (HHA) o es consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.
Es poco probable que la diabetes insípida central se presente como un efecto tardío de la resección quirúrgica del tumor después de 2 años de seguimiento.[46] Su aparición después de ese período de tiempo debe motivar la evaluación de cambios tumorales u otras causas.
No se ha notificado diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.[3]
Deficiencia hormonal de la adenohipófisis
Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.[42]
Evidencia (prevalencia de deficiencia hormonal de la adenohipófisis):
Los pacientes jóvenes con tumores encefálicos son particularmente vulnerables a la disfunción hipotalámico-hipofisaria. En un estudio participaron 718 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles que se controlaron durante una mediana de 7,9 años.[47]
No se observaron diferencias en la prevalencia de la disfunción hipotalámico-hipofisaria en lactantes (0–1 años), niños pequeños (≥1–3 años) o grupos de edad mayores en el momento del diagnóstico, a pesar del hecho de que la radioterapia se usó con menos frecuencia en lactantes.
La exposición a la radiación (OR, 16,44; IC 95 %, 8,93–30,27), la ubicación del tumor supraselar (OR, 44,76; IC 95 %, 19,00–105,49) y la edad más temprana (OR, 1,11; IC 95 %, 1,05–1,18) se relacionaron con disfunción hipotalámica.
Durante el seguimiento, los lactantes y los niños pequeños sobrevivientes de tumores de encéfalo mostraron más aumento de peso (P < 0,0001) y una puntuación de desviación estándar (PDE) de estatura más pequeña (P = 0,001) que los sobrevivientes diagnosticados a una edad más avanzada.
Entre los sobrevivientes no irradiados, los lactantes y niños pequeños en el momento del diagnóstico recibieron un diagnóstico significativamente más frecuente de deficiencia de TSH, ACTH y hormona antidiurética (HAD), en comparación con los sobrevivientes diagnosticados a una edad más avanzada, probablemente causada por terapias sistémicas o el trauma de la neurocirugía.
En un estudio dirigido a datos más refinados sobre las dosis de radiación relacionadas con la insuficiencia hipofisaria, se analizaron 102 pacientes tratados por tumores que incluyeron exposiciones a radioterapia (SNC, cabeza y cuello, neoplasias malignas hematológicas) entre 2008 y 2019. La mediana de edad (intervalo intercuartílico [IIC]) en el momento de la radioterapia fue de 9,0 años (6,0–12,0 años) y la mediana de seguimiento fue de 5,7 años (3,5–9,1 años). La mayoría de los pacientes recibieron radioterapia focal encefálica (36,3 %) o ICT (32,4 %). Los diagnósticos más frecuentes fueron LLA (25,5 %) y meduloblastoma (17,6 %).[48]
La mayoría de los pacientes presentaron insuficiencia hipofisaria (64 pacientes; 62,7 %). De los pacientes, el 41 % presentaba una deficiencia hormonal y el 38 % tenía 2 deficiencias hormonales.
La deficiencia de la hormona del crecimiento (58 pacientes; 56,9 %) y la deficiencia de TSH (32 pacientes; 31,4 %) fueron las más comunes.
Los pacientes que presentaron insuficiencia hipofisaria recibieron una dosis máxima hipofisaria más alta (mediana [IIC], 44,0 Gy [20,4–54,0] vs. 18,2 Gy [14,4–52,6]; P = 0,008). Las dosis de 40 Gy a 49 Gy o más de 50 Gy produjeron un cociente de incidencia acumulada más alto que las dosis inferiores a 20 Gy (CRI, 4,07; P < 0,001 y CRI, 3,04; P < 0,001, respectivamente).
Sin embargo, incluso en bandas de dosis más bajas, los niveles de insuficiencia hipofisaria fueron significativos. La incidencia acumulada a 5 años fue superior al 30 % para la deficiencia de la hormona del crecimiento con dosis inferiores a 20 Gy y para la deficiencia de TSH con dosis de 20 a 29 Gy.
En un estudio de una sola institución, se controló a 1713 adultos sobrevivientes de cánceres y tumores de encéfalo infantiles (mediana de edad, 32 años) para una mediana de seguimiento de 25 años.[41]
La prevalencia de los trastornos del sistema hipotalamohipofisario fue del 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
En un estudio se hizo una evaluación sistemática a 3141 sobrevivientes de cáncer infantil para detectar trastornos hipotalamohipofisarios durante una mediana de seguimiento de 24,1 años:[49]
En los pacientes que recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria (n = 1089), se observó lo siguiente:
La prevalencia estimada de deficiencia de hormona del crecimiento fue del 40,2 %.
La prevalencia estimada de deficiencia de TSH fue del 11,1 %.
La prevalencia estimada de deficiencia de LH/FSH fue del 10,6 %.
La prevalencia estimada de deficiencia de ACTH fue del 3,2%.
La prevalencia estimada de pubertad precoz de origen central fue del 0,9 %.
En los pacientes que no recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria, la prevalencia estimada para la deficiencia de hormona del crecimiento fue del 6,2 %, y la prevalencia fue inferior al 1 % para los otros trastornos hipotalamohipofisarios.
Los factores clínicos relacionados de forma independiente con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
Radioterapia hipotalamohipofisaria (incluso con dosis relativamente bajas, a excepción de la deficiencia de ACTH que no se observó hasta >30 Gy).
Alquilantes (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
Quimioterapia intratecal (deficiencia de hormona del crecimiento).
Hidrocefalia con colocación de una derivación (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
Convulsiones (deficiencia de TSH, deficiencia de ACTH).
Accidente cerebrovascular (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH, deficiencia de LH/FSH, deficiencia de ACTH).
Los desenlaces adversos relacionados con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
Estatura baja (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).
Carencia mineral ósea grave (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
Obesidad (deficiencia de LH/FSH).
Debilidad (deficiencia de hormona del crecimiento).
Deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud física (deficiencia de TSH).
Disfunción sexual (deficiencia de LH/FSH).
Deterioro de la memoria y la velocidad de procesamiento (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).
El International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Armonization Group (IGHG), formado por 42 expertos internacionales de varias disciplinas, realizó una búsqueda sistemática de bibliografía sobre la vigilancia del sistema hipotalamohipofisario en sobrevivientes de cáncer infantil.[39]
Se observó que la exposición a la radiación del sistema hipotalamohipofisario aumentó el riesgo de disfunción hipotalámico-hipofisaria, con una relación dependiente de la dosis. Las dosis de radioterapia superiores a 18 Gy se relacionan con un riesgo más alto de deficiencia de la hormona del crecimiento y pubertad precoz central.
Por lo general, las deficiencias en ACTH, TSH y LH/FSH se presentan después de administrarse dosis superiores a 30 Gy.
En el panel se observó que los sobrevivientes de cáncer infantil con lesión tisular local en la región hipotalámico-hipofisaria corren el riesgo de presentar disfunción hipotalámico-hipofisaria desde el momento del diagnóstico o la cirugía por un tumor encefálico ubicado cerca o dentro de la región hipotalámico-hipofisaria, o por la aparición de hidrocefalia (en particular, con riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento y pubertad precoz de origen central).
Las personas expuestas a la radiación corren el riesgo de presentar disfunción hipotalámico-hipofisaria un año después de la finalización de la radioterapia.
Los sobrevivientes de cáncer infantil siguen en riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento durante al menos 15 años después del diagnóstico de cáncer o la exposición al tratamiento. El riesgo más allá de 15 años depende de los factores individuales del paciente. Para la pubertad precoz de origen central, los pacientes permanecen en riesgo hasta los 8 años en las niñas y los 9 años en los niños.
Las 6 hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 10.
Cuadro 10. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos
Hormona hipofisaria
Factor hipotalámico
Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona del crecimiento (GH)
Hormona liberadora de la hormona de crecimiento
+
Somatostatina
–
Prolactina
Dopamina
–
Hormona luteinizante (LH)
Hormona liberadora de gonadotropina
+
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Hormona liberadora de gonadotropina
+
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides
+
Somatostatina
–
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Hormona liberadora de corticotropina
+
Vasopresina
+
Deficiencia de la hormona del crecimiento
La deficiencia de la hormona del crecimiento es la más común y, a menudo, la primera deficiencia de la adenohipófisis que se presenta después de la radioterapia craneal. En los sobrevivientes infantiles de tumores del SNC, la prevalencia general de deficiencia de la hormona del crecimiento es del 12,5 %.[3]
El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.
La deficiencia de la hormona del crecimiento quizás sea ocasionada por dosis relativamente bajas de radiación craneal.[50]
Es posible que la deficiencia de la hormona del crecimiento se presente después de la administración de 18 a 24 Gy de radiación craneal, que se usa para tratar a pacientes con LLA y linfoma. Cuanto más alta sea la dosis de radiación, antes se producirá una deficiencia de la hormona del crecimiento después del tratamiento.[51]
Entre el 60 % y el 80 % de los pacientes pediátricos con tumores de encéfalo que recibieron dosis de radioterapia superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona del crecimiento sérica frente a una prueba de estimulación, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento.[52,53]
Evidencia (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles):
En un informe de 156 pacientes con meduloblastoma que se trataron entre 2003 y 2013 en el estudio SJMB03, se observó lo siguiente:[54]
La incidencia acumulada a 5 años de la deficiencia de la hormona de crecimiento fue del 68,9 %, y la incidencia acumulada del reemplazo de la hormona de crecimiento fue del 48,1 %.
La deficiencia de la hormona de crecimiento se relacionó con una mayor dosis en el hipotálamo (CRI, 1,035; P = 0,0055) en los pacientes de riesgo medio y de riesgo alto que tenían una derivación del líquido cefalorraquídeo (CRI, 2,532; P = 0,0049).
En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona del crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[55]
En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona del crecimiento como una función exponencial del tiempo posterior a la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[53]
Se pronosticó que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona del crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo posterior a la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 Gy a 30 Gy, y 60 meses y 15 Gy a 20 Gy.
Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo del 50 % de deficiencia de hormona del crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 7).
En una revisión del PENTEC se informó acerca del riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento en sobrevivientes de cáncer infantil que se trataron con radioterapia.[20]
Mediante el modelo de probabilidad de complicaciones del tejido normal para la deficiencia de la hormona de crecimiento (18 cohortes, 545 pacientes) se encontró que 24,9 Gy era el D50 (IC 95 %, 20,9–28,0).
Mediante el modelo de probabilidad de complicaciones del tejido normal ajustado para la irradiación encefálica total en niños con una mediana de edad superior a 5 años se indicó un 20 % de riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento en los pacientes que recibieron una dosis media de 21 Gy en fracciones de 2 Gy en el eje hipotalamohipofisario.
Evidencia (riesgo de deficiencia del crecimiento en sobrevivientes de cáncer infantil):
En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA que recibieron dosis de radioterapia craneal de 24 Gy, 18 Gy o que no recibieron este tipo de radioterapia (época del tratamiento, 1980–1990).[56]
El cambio en la estatura, en comparación con las normas poblacionales expresadas como PDE, fue significativo para los 3 grupos. La respuesta a la dosis fue de -0,49 ± 0,14 para el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 para el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 para el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
Los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de estatura baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[57] En un estudio transversal, se determinó la estatura adulta alcanzada por 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la estatura adulta y un riesgo mayor de estatura baja en la edad adulta (PDE de la estatura < -2), en comparación con los hermanos (P < 0,001).
El riesgo de estatura baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto en comparación con los hermanos (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de estatura baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral (porque afecta los cuerpos vertebrales) y el sexo femenino.
El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos para la LLA fue estadísticamente significativo a -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[58]
En un estudio longitudinal con 372 sobrevivientes de LLA tratados en una sola institución en el contexto de un ensayo de solo quimioterapia, se observaron los siguientes resultados:[59]
Las puntuaciones z de estatura disminuyeron durante el tratamiento y mejoraron después de la terapia.
Una edad más baja en el momento del diagnóstico (2 a <10 años), el estado de LLA de riesgo bajo, el recuento de glóbulos blancos menor de 50 × 109/l en el momento del diagnóstico, o el estado negativo para el SNC se relacionaron con mejorías significativas en las puntuaciones z para la estatura durante el período sin tratamiento en comparación con los pacientes de más edad en el momento del diagnóstico (edad ≥10 años), que tenían estado de LLA de riesgo estándar o de riesgo alto, un recuento de glóbulos blancos de 50 × 109/l o más alto, o un estado positivo para el SNC.
La pérdida de estatura potencial en los pacientes de más edad se atribuyó a la atenuación del período de crecimiento rápido durante el tratamiento, sin recuperación después de este, y a la intensidad de la quimioterapia en pacientes con características de riesgo estándar o riesgo alto.
En un estudio francés del CCSS se evaluaron los factores de riesgo de estatura baja en el adulto y la deficiencia de la hormona del crecimiento en 2965 sobrevivientes de cáncer infantil utilizando los datos clínicos y de tratamiento disponibles en las historias clínicas. Se excluyeron los pacientes que recibieron hormonas del crecimiento (6,4 %).[60]
Los factores de riesgo independiente para la estatura baja en la edad adulta fueron: ser joven en el momento del tratamiento del cáncer (RR, 0,9 por cada año de edad), presentar una estatura baja en el momento del diagnóstico (≤2 PDE: RR, 6,7), y haber recibido radioterapia dirigida a la hipófisis (5–20 Gy: RR, 4,2; 20–40 Gy: RR, 10,2; ≥ 40 Gy: RR, 19,5), busulfano (RR, 4,5) o más de 300 mg/m2 de lomustina (300–600 mg/m2: RR, 4,2 y ≥600 mg/m2: RR, 9,1).
Los niños que se trataron con una radiación de 15 Gy o más dirigidas a un volumen de 90 % o mayor de 7 vértebras y que no recibieron irradiación en la hipófisis tuvieron un aumento del riesgo de estatura baja (RR, 4,6). Este riesgo aumentó 1,3 a 2,4 veces si además recibieron radiación dirigida a la hipófisis.
En una investigación del St. Jude Children's Research Hospital se evaluaron los desenlaces de estatura a largo plazo (mediana de seguimiento, 10,2 años) entre 212 pacientes pediátricos con tumores embrionarios del SNC que se trataron con ICE de 23,4 Gy (n = 147), 36 Gy o más (n = 65).[61]
En comparación con los estándares de los Estados Unidos, la media de las puntuaciones z de estatura final a los 18 años fue de -1,3 para las mujeres sobrevivientes y de -1,5 para los varones sobrevivientes.
Los factores relacionados con el riesgo de deficiencia de estatura fueron la edad más joven en el momento de la ICE, una dosis más alta de ICE y el sexo femenino.
Los factores relacionados con tasas de crecimiento más altas antes de los 15 años fueron la edad avanzada en el momento de la ICE, el sexo masculino, las dosis de ICE menores a 36 Gy, la terapia de reemplazo para la hormona del crecimiento y para la insuficiencia suprarrenal central, y la raza blanca.
Crecimiento después de un trasplante de células madre hematopoyéticas
Los niños que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ICT tienen un riesgo significativo de deficiencia de la hormona del crecimiento y de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético.[62-64]
El riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[62-64]
El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de la leucemia en el SNC.[65]
En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[64,66] pero no en otros.[67]
Evidencia (deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):
En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[68,69]
Disminución general en el valor de PDE de la estatura final en comparación con la estatura en el momento del trasplante y la estatura genética. Se calcula que la media de pérdida de estatura es de casi 1 PDE de la estatura (6 cm) en comparación con la media de estatura en el momento del TCMH y la media de la estatura genética.
El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la estatura final.
Se encontró que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron factores importantes para la pérdida de estatura a largo plazo.
La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una estatura adulta en el intervalo normal de la población general.
Se notificó deficiencia de la hormona del crecimiento después de dosis más bajas de fracción única de 10 Gy y dosis fraccionadas de 12 a 18 Gy de ICT.[70]
Terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento
La terapia de remplazo de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de estatura óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética.[42] El diagnóstico requiere pruebas dinámicas especializadas.[42,71]
El tratamiento con hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las recetas, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[72]
Las preocupaciones concernientes a la inocuidad de la rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento con estimulación del crecimiento tumoral en una población en riesgo alto de segundas neoplasias.[73] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces se ven limitados por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.
Evidencia (riesgo de neoplasia subsiguiente después de terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento):
En un estudio, en el que se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento, se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[74]
El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento.
Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), sobre todo por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[74]
Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[75]
En comparación con los sobrevivientes que no recibieron hormona del crecimiento, aquellos que la recibieron tuvieron un exceso doble de riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P < 0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[74]
En un estudio del CCSS se notificó el riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC después de un período de seguimiento más largo.[76]
La razón de tasas ajustada de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento, lo cual indica que las diferencias son mínimas entre los 2 grupos para este riesgo en particular.
En una revisión de los datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, ni de una leucemia nueva o recidivante.[77]
En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes entre sobrevivientes de cáncer infantil tratados con hormona del crecimiento se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de episodios.[42,55,72-74,78,79]
Como se describe en una declaración de consenso de la Growth Hormona Research Society, las áreas de incertidumbre incluyen la inocuidad de la hormona del crecimiento en niños con afecciones predisponentes al cáncer, su uso en niños con deficiencia de hormona del crecimiento que reciben terapia de mantenimiento y la razón de riesgo-beneficio general en adultos sobrevivientes.[80]
Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante
La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal.
Las dosis superiores a 18 Gy a veces producen pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona foliculoestimulante (FSH).[49]
Pubertad precoz de origen central
Prevalencia y factores de riesgo
La pubertad precoz de origen central es una de las disfunciones hipotalamohipofisarias más comunes; la prevalencia varía entre los estudios debido a la composición de la cohorte del estudio y el método de comprobación.[3,81,82]
En el estudio SJMB03, 156 niños y adolescentes con meduloblastoma se trataron con cirugía, irradiación craneoespinal de fotones adaptada al riesgo y quimioterapia de dosis intensiva.[54]
La incidencia acumulada de pubertad precoz a 5 años fue del 2,0 %.
Los niños con tumores que crecen cerca del sistema hipotalamohipofisario (incluso los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1) o los tratados con radiación craneal son más vulnerables.[3]
En un estudio de 178 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles (mediana de seguimiento de 6,6, años), hubo pubertad precoz en el 12,2 % de los sobrevivientes con una incidencia acumulada a 5 años del 4,0 %.[3]
Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[81,83,84]
La hidrocefalia también aumenta el riesgo de pubertad precoz de origen central.[85]
Diagnóstico
La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del sistema hipotalamohipofisario-gonadal.
No es posible realizar la evaluación de la pubertad con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal.[86]
La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[86]
Tratamiento y desenlaces relacionados con la pubertad precoz de origen central
Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz a veces conduce al cierre rápido del cartílago de crecimiento esquelético y a una estatura baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[81,86]
El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal quizás oculta una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento en apariencia normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención.[86]
El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se determina mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (edad ósea) por medio de una radiografía de la mano izquierda.[87]
Para lograr retrasar el avance de la pubertad se usan diversas preparaciones de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. Se ha demostrado que este abordaje mejora las perspectivas de crecimiento, en especial cuando se tratan al mismo tiempo otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[42,88]
Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante
La deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona folículo estimulante (FSH), también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico, quizás se manifieste con retraso puberal (después de los 13 años en las niñas y los 14 años en los niños), interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico.
El riesgo de deficiencia de LH o FSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; es posible que la deficiencia de LH o FSH después de la exposición a dosis bajas ocurra en momentos posteriores. La deficiencia de LH o FSH después de la exposición a dosis más bajas se puede presentar en momentos de retraso.[4]
Con la administración de dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy) se observan deficiencias de LH o FSH, con una incidencia acumulada del 10 % al 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[4,85]
El tratamiento de estas deficiencias se hace con reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.[42]
Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides
La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil tal vez tenga profundas consecuencias clínicas y esta subvalorada. Los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello que recibieron radioterapia con posible exposición de la región hipotalamohipofisaria y de la glándula tiroides, quizás presenten hipotiroidismo como resultado de la deficiencia de TRH o TSH (hipotiroidismo de origen central), disfunción de la glándula tiroides (hipotiroidismo primario) o una combinación de origen central y primario.
Prevalencia y factores de riesgo
El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis de 30 Gy o más. La deficiencia de TSH después de la exposición a dosis más bajas se puede presentar en momentos de retraso.[4]
La incidencia acumulada de la deficiencia de TSH fue del 23 % (±8 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con ICE adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo superior a 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de presentar deficiencia de TSH (44 ± 19 % para una dosis de ≥42 Gy y 11 % ± 8 % para una dosis de <42 Gy).[89]
En un informe de 156 niños y adolescentes con meduloblastoma que recibieron tratamiento entre 2003 y 2013 con cirugía, irradiación craneoespinal con fotones adaptada al riesgo y quimioterapia de dosis intensiva, la incidencia de hipotiroidismo fue del 48,4 %.[54]
En los pacientes de riesgo medio, el hipotiroidismo se relacionó con una edad más joven (CRI, 0,902; P = 0,0070), dosis en el hipotálamo (CRI, 1,039; P = 0,0273) y dosis en la tiroides (CRI, 1,070; P = 0,0263). La dosis media de radioterapia fue de 34,8 Gy (desviación estándar [DE], 7,5) en el hipotálamo y de 17,4 Gy (DE, 5,4) en la tiroides.
En los pacientes de riesgo alto, el hipotiroidismo se asoció con un aumento de la dosis en el hipotálamo (CRI, 1,068; P = 0,0671) y en la tiroides (CRI, 1,050; P = 0,0515). La dosis media de radioterapia fue de 47,8 Gy (DE, 4,87) en el hipotálamo y de 25,8 Gy (DE, 7,2) en la tiroides.
Entre los sobrevivientes de meduloblastomas tratados con radioterapia de fotones (mediana de seguimiento de 9,6 años) o protones (mediana de seguimiento de 3,8 años), se presentó hipotiroidismo primario en 12 de 54 pacientes (22 %) después de la radioterapia con fotones y en 3 de 41 pacientes (7 %) después de la radioterapia de protones (CRI, 2,1; P = 0,27). Se presentó hipotiroidismo de origen central (deficiencia de TSH) en 13 de 54 pacientes (24 %) después de la radioterapia con fotones y en 4 de 41 pacientes (10 %) después de la radioterapia de protones (CRI, 2,16; P = 18).[90]
De 118 sobrevivientes de meduloblastoma (mediana de seguimiento, 5,6 años), la incidencia acumulada estimada de hipotiroidismo fue del 35,8 % (IC 95 %, 26,7–47,1 %) 5 años después de la radioterapia.[18]
La mediana de tiempo desde el final de la radioterapia hasta que se presenta el hipotiroidismo fue de 2,1 años (intervalo, 0,1–7,1 años) después de la radioterapia de protones y 2,9 años (intervalo, 0,8–7,2 años) después de la radioterapia de fotones.
La tasa de hipotiroidismo (CRI, 2,36; IC 95 %, 1,11–5,02) fue mayor en los pacientes que se trataron con radioterapia de fotones que en aquellos que se trataron con radioterapia de protones.
Las diferencias en el riesgo de hipotiroidismo según la modalidad de radiación se atribuyeron sobre todo a tasas más elevadas de hipotiroidismo primario después de la radioterapia de fotones (CRI, 4,61; IC 95 %, 1,20–17,66).
Los pacientes con hipotiroidismo central se deben someter a pruebas de otras deficiencias hipotalamohipofisarias antes del reemplazo tiroideo. El reemplazo tiroideo puede aumentar la eliminación de cortisol, lo que agrava cualquier insuficiencia suprarrenal subyacente y contribuye a una posible crisis suprarrenal.
En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia de protones, la tasa actuarial a 4 años de hipotiroidismo fue del 20,1 %; el 90 % de la deficiencia de la TSH fue de origen central.[17]
Cuadro clínico inicial y diagnóstico
Los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) a veces son graduales y pasan desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo.
Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío.
Las personas con deficiencia de TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4 libre y de TSH o concentraciones inadecuadamente normales de TSH. La disminución de las concentraciones de T4 dentro del intervalo normal también puede ser predictiva de la deficiencia de TSH. Los médicos no deben dudar en volver a evaluar a los sobrevivientes con este patrón de funcionamiento tiroideo, en especial en presencia de síntomas de hipotiroidismo.[91]
El hipotiroidismo primario mixto y de origen central también surge a raíz de lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación a ambas estructuras), con lo cual se eleva un poco la concentración de la TSH a pesar de la contribución de las alteraciones hipotalamohipofisarias al hipotiroidismo en las personas afectadas.
Tratamiento de la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides
La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH.
La dosis de levotiroxina solo se debe ajustar según las concentraciones plasmáticas de T4 libre, ; y se anticipa que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento debido al origen central de este tipo de deficiencia.
El hipotiroidismo de origen central no se debe tratar antes de evaluar el funcionamiento de otras deficiencias hipotalámicas o hipofisarias porque es posible que precipite una insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con deficiencia de ACTH.
Deficiencia de ACTH
Prevalencia y factores de riesgo
La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es menos frecuente que otras alteraciones neuroendocrinas, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (con independencia de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[42,89,92,93]
La deficiencia de la ACTH se presenta casi con exclusividad en sobrevivientes que antes estuvieron expuestos a dosis hipotalámicas hipofisarias de 30 Gy o mayores.
La incidencia acumulada de la deficiencia de la ACTH fue del 38 % (±6 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con irradiación craneoespinal (ICE) adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radioterapia administrada al hipotálamo (mediana, 42,2 Gy para deficiencia no relacionada con la ACTH vs. 41,3 Gy para deficiencia de la ACTH) no afectó el estado de la ACTH.[89]
En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia de protones, la tasa actuarial a 5 años de deficiencia de la ACTH fue del 8 %, y se presentó casi en forma exclusiva después de dosis ≥40 Gy dirigidas al hipotálamo y la hipófisis.[17]
En un informe se incluyeron 156 niños y adolescentes con meduloblastoma que se trataron en el estudio SJMB03 con cirugía, irradiación craneoespinal de fotones adaptada al riesgo y quimioterapia de dosis intensiva. La incidencia de insuficiencia suprarrenal acumulada a 5 años fue del 13,0 %.[54] La insuficiencia suprarrenal se relacionó con una mayor dosis dirigida al hipotálamo (CRI, 1,112; P < 0,0001).
Si bien es poco frecuente, a veces se presenta una deficiencia de la ACTH en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy y en pacientes con tumores que no afectan el SNC o neoplasias malignas hematológicas distantes de la región hipotalámico-hipofisaria. El uso de la terapia con glucocorticoides en los protocolos de tratamiento también se puede relacionar con insuficiencia suprarrenal inducida por esteroides, que en algunos casos puede ser prolongada.[94-96]
En un informe del PENTEC sobre deficiencia de la ACTH (6 cohortes, 230 pacientes), la dosis relacionada con un riesgo del 50 % fue de la de 61 Gy (IC 95 %, 44,7–119,4).[20] El riesgo de deficiencia de la ACTH fue del 20 % en los niños que recibieron una dosis media de 34 Gy en fracciones de 2 Gy dirigida al eje hipotalamohipofisario.
Diagnóstico y abordaje
Se deberá sospechar la deficiencia de la ACTH cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol matutino son bajas (como examen de detección, una concentración de cortisol medida las 8 a.m. de 10 µg/dl o superior se considera compatible con la suficiencia de la ACTH, mientras que una concentración de 5 µg/dl o inferior hace sospechar la insuficiencia).
Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la ACTH con dosis bajas.[92]
Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al sistema hipotalamohipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.[42]
Los pacientes con una deficiencia parcial de la ACTH tal vez solo tengan síntomas leves a menos que padezcan de otra enfermedad.[42]
Es posible que una enfermedad altere la homeostasis habitual de estos pacientes y conlleve una evolución más grave, prolongada o complicada de lo esperado. Cualquier tipo de deficiencia de la ACTH, completa, incompleta o inadvertida, pone en peligro la vida del paciente cuando coincide con otra enfermedad.
El tratamiento de la deficiencia de la ACTH se basa en el reemplazo con hidrocortisona, que incluye dosis para situaciones de estrés por enfermedad con el fin de preparar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.[42]
Hiperprolactinemia
Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del infundíbulo hipofisario.[97]
El hipotiroidismo primario quizás conduzca a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la TRH.
En estos pacientes, la respuesta de la prolactina a la TRH suele ser exagerada.[50,98]
La hiperprolactinemia en ocasiones genera retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. La hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática, y con frecuencia se relaciona con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario).
No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.[99]
En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos hipofisarios y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 11. Efectos tardíos en la hipófisisa
Tratamiento predisponente
Efectos endocrinos o metabólicos
Exámenes médicos de detección
IMC = índice de masa corporal; FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Deficiencia de la hormona del crecimiento
Evaluación del estado nutricional
Estatura, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo, la hipófisis o las vías ópticas; hidrocefalia. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Pubertad precoz
Estatura, peso, IMC y estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Deficiencia de gonadotropina
Antecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
Hallazgos del examen: Estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Insuficiencia suprarrenal de origen central
Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión sin causa aparente
Consulta endocrinológica para quienes recibieron una dosis de radiación ≥30 Gy
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Hiperprolactinemia
Antecedentes o hallazgos del examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Sobrepeso u obesidad
Estatura, peso e IMC
Evaluación de la presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa)
Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.
Se ha observado un aumento de riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer infantil. La evidencia para este desenlace se ha obtenido por la notificación de afecciones clínicamente manifiestas en los sobrevivientes, por la evaluación retrospectiva de datos de historias clínicas y registros hospitalarios, así como de evaluaciones clínicas sistemáticas de cohortes bien caracterizadas desde el punto de vista clínico. Los estudios tienen limitaciones debido al sesgo de selección de la cohorte y de participación, la heterogeneidad en el enfoque de tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. A pesar de estas limitaciones, existe evidencia concluyente que indica que el síndrome metabólico se relaciona estrechamente con episodios cardiovasculares y mortalidad.
Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero por lo general incluyen una combinación de obesidad de origen central (abdominal) con, por lo menos, 2 de las siguientes características:[100]
Hipertensión.
Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados y reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [HDL]).
Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina y diabetes mellitus de tipo 2).
Evidencia (prevalencia y factores de riesgo del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil):
Un grupo de investigadores franceses evaluó la prevalencia general y específica por edad, así como los factores de riesgo del síndrome metabólico y sus componentes en 650 adultos sobrevivientes de leucemia infantil tratados sin TCMH.[101]
La prevalencia general de la afección fue del 6,9 %, según la siguiente prevalencia acumulada específica por edad:
20 años—1,3 %.
25 años—6,1 %.
30 años—10,8 %.
35 años—22,4 %.
La prevalencia de componentes individuales del síndrome metabólico fue la siguiente:
Aumento de glucemia en ayunas—5,8 %.
Aumento de triglicéridos—11,7 %.
Aumento de la circunferencia abdominal—16,7 %.
Disminución del colesterol HDL—26,8 %.
Aumento de la presión arterial—36,7 %.
Los factores clínicos que predijeron significativamente el riesgo de síndrome metabólico incluyeron el sexo masculino (OR, 2,64; IC 95 %, 1,32–5,29), la edad en la última evaluación (OR, 1,10, IC 95 %, 1,04–1,17) y el índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico (OR, 1,15; IC 95 %, 1,01–1,32); pero no la dosis acumulada de esteroides. Los pacientes irradiados y los no irradiados exhibieron patrones distintos de anomalías metabólicas, con obesidad abdominal más frecuente en los pacientes irradiados e hipertensión más frecuente en los pacientes no irradiados.
En un estudio, se controló a 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años) durante una mediana de seguimiento de 26,1 años.[102]
La prevalencia de síndrome metabólico fue del 33,6 %, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (n = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95 %, 1,22–1,69).
Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal.
Los componentes del síndrome metabólico, con una prevalencia significativamente mayor en los sobrevivientes de LLA que en los controles, incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de HDL.
En la cohorte francesa de sobrevivientes de leucemia infantil se observó que la prevalencia del síndrome metabólico aumentó entre los sobrevivientes de leucemia infantil (n = 1025), en comparación con los controles (n = 3202).[103]
Se encontró síndrome metabólico en 10,3 % de los pacientes (media de seguimiento, 16,3 años) y 4,5 % de los controles (OR, 2,49; P < 0,001). Los pacientes de trasplante que recibieron tratamiento con ICT presentaron el riesgo más alto (OR, 6,26; P < 0,001). Otros grupos de tratamiento que también mostraron un riesgo más alto que los controles fueron los pacientes tratados con quimioterapia sola. Las OR fueron de 1,68 (P = 0,005) después de la quimioterapia sola, 2,32 (P = 0,002) después de la quimioterapia y la irradiación craneal, y 2,18 (P = 0,057) después del trasplante sin irradiación.
En comparación con los controles, se observaron perfiles únicos en los sobrevivientes según el tratamiento. Los pacientes que recibieron ICT y presentaron síndrome metabólico tenían una circunferencia abdominal más pequeña que los controles. En contraste, los pacientes tratados con irradiación craneal y que presentaron síndrome metabólico tenían una circunferencia abdominal más grande que los controles. Además, los receptores de ICT presentaron concentraciones elevadas de triglicéridos, concentraciones de glucosa en ayunas y presión arterial sistólica.
En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo de tumores embrionarios tratados con radioterapia abdominal (mediana de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) presentaron más componentes del síndrome metabólico que los controles.[104]
En comparación con los sobrevivientes que no recibieron radioterapia, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y porcentaje de grasa total más altos, según las mediciones por absorciometría dual de rayos X.
Repercusión del estilo de vida sobre los factores de riesgo modificables
Es posible que los factores de riesgo modificables (como la alimentación, la actividad física y los hábitos de consumo de tabaco) afecten el riesgo de presentar síndrome metabólico en los sobrevivientes de cáncer infantil.
En varios estudios se sustentaron los posibles beneficios de las modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.[105-107]
Evidencia (modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en sobrevivientes de cáncer infantil):
Los sobrevivientes que participaron en el estudio SJLIFE y que cumplieron con un estilo de vida saludable para el corazón presentaron un riesgo más bajo de síndrome metabólico.[105]
Las mujeres (RR, 2,4; IC 95 %, 1,7–3,3) y los varones (RR, 2,2; IC 95 %, 1,6–3,0) de la cohorte que no siguieron las recomendaciones alimentarias y las pautas de actividad física presentaron un exceso de riesgo de más del doble de presentar características clínicas de síndrome metabólico.
En una investigación del CCSS se evaluó el efecto del ejercicio en el riesgo de enfermedad cardiovascular entre sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.[106]
El ejercicio vigoroso se relacionó con un riesgo más bajo de episodios cardiovasculares en forma dependiente de la dosis, sin importar el perfil de riesgo cardiovascular ni el tratamiento.
Los sobrevivientes que cumplieron con las directrices nacionales de ejercicio de intensidad vigorosa, presentaron una reducción del 51 % en el riesgo de presentar cualquier episodio cardiovascular, en comparación con aquellos que no siguieron las directrices.
En otra investigación del CCSS se evaluó la relación entre el ejercicio y la mortalidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[107]
Después de ajustar por las afecciones crónicas y las exposiciones de tratamiento, la mortalidad por todas las causas tuvo una relación inversa con los cuartiles del ejercicio notificado por los sobrevivientes (0, 3–6, 9–12, y 15–21 horas de equivalentes metabólicos de una tarea [MET]/semana).
Los sobrevivientes que cumplieron con los niveles recomendados de ejercicio vigoroso (≥9 horas de MET/semana) durante la adultez temprana y los que aumentaron el ejercicio durante 8 años, presentaron un riesgo de mortalidad más bajo.
Metabolismo anómalo de la glucosa
Para las personas tratadas a una edad temprana (edad <11 años), la radioterapia abdominal y la ICT se reconocen cada vez más como factores de riesgo independientes de diabetes mellitus en los sobrevivientes de cáncer infantil.[2,108-112]
Evidencia (factores de riesgo de diabetes mellitus en sobrevivientes de cáncer infantil):
En un estudio de cohortes de un solo centro con 532 adultos (mediana de seguimiento, 17,9 años) sobrevivientes a largo plazo (mediana de edad, 25,6 años), se observó lo siguiente:[109]
El tratamiento, pero no la variación genética, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico.
Este síndrome fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3 %, P = 0,002) o abdominal (23,4 %, P = 0,009) que en los sobrevivientes que no la recibieron (10,0 %).
En un estudio transversal, se evaluaron los factores de riesgo cardiovascular y la resistencia a la insulina en una cohorte heterogénea, desde el punto de vista clínico, de 319 sobrevivientes de cáncer infantil durante 5 años o más desde el diagnóstico y 208 hermanos de control.[113]
La resistencia a la insulina fue significativamente más alta en los sobrevivientes tratados con cisplatino y radiación craneal (92 % de tumores de encéfalo) y en aquellos que recibieron corticoesteroides, pero no cisplatino (la mayoría de sobrevivientes de leucemia), en comparación con los hermanos.
La resistencia a la insulina no difirió entre los sobrevivientes tratados con cirugía sola y los hermanos.
Entre los sobrevivientes, el análisis de los fármacos quimioterapéuticos individuales no permitió encontrar relaciones con factores de riesgo cardiovascular o resistencia a la insulina.
Sin embargo, en comparación con sus hermanos, casi todos estos fármacos quimioterapéuticos (incluso cuando se analizan de manera individual) se relacionan con un perfil de riesgo cardiovascular alto, caracterizado por una masa corporal total magra más baja, un porcentaje alto de masa grasa y resistencia a la insulina.
En una cohorte europea multicéntrica de 2520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento, 28 años), se establecieron vínculos importantes entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[110]
En un informe del CCSS se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos del grupo de control seleccionados al azar, y se introdujeron ajustes por edad, el IMC y varios factores demográficos.[114]
El riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,03–2,05; P < 0,001).
Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, radioterapia abdominal o ICT.
Los sobrevivientes expuestos a radiación abdominal tuvieron un aumento de riesgo de diabetes 3,4 veces mayor (IC 95 %, 2,3–5,0; P < 0,001), en comparación con los hermanos y después de realizar el ajuste por IMC. En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de neuroblastoma y tumor de Wilms tratados con radioterapia abdominal tuvieron un riesgo 6,9 y 2,1 veces mayor de diabetes, respectivamente. Las personas de estos grupos que no habían estado expuestas a la radioterapia abdominal no presentaron un riesgo mayor.
Los sobrevivientes tuvieron más probabilidad de recibir medicación por hipertensión, dislipidemia o diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.
En el Cuadro 12 se resumen los efectos tardíos de síndrome metabólico y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 12. Efectos tardíos del síndrome metabólicoa
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa)
Estatura, peso, IMC y evaluación de la presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas
Composición corporal: peso insuficiente, sobrepeso y obesidad
Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una composición corporal anormal, que incluye peso insuficiente (IMC, <18,5), sobrepeso (IMC, >25,0 a IMC, <30,0) u obesidad (IMC, ≥30,0).
El IMC en el momento del diagnóstico se identificó como un factor pronóstico significativo de peso insuficiente o sobrepeso al realizar el seguimiento. Este hallazgo indica que los factores genéticos o ambientales contribuyen al desarrollo o la persistencia de una composición corporal anormal.[115,116]
Peso insuficiente
Los investigadores del CCSS identificaron factores de riesgo relacionados con el tratamiento para el peso insuficiente; entre ellos la ICT (mujeres) o la irradiación abdominal (varones), el uso de alquilantes o antraciclinas.[116]
En una cohorte neerlandesa de 893 sobrevivientes de cáncer infantil vigilados durante una mediana de casi 15 años, se relacionó el peso insuficiente con una prevalencia alta de estados de salud adversos moderados o graves, y con informes de una afección grave.[115]
Sobrepeso u obesidad
Hasta la fecha, los pacientes de cáncer con un aumento de la incidencia de sobrepeso y obesidad son, sobre todo, sobrevivientes de LLA [115,117-121,40,97] y de tumores del SNC tratados con radioterapia craneal.[116,122]
La presentación de sobrepeso u obesidad después de recibir radioterapia craneal es multifactorial e incluye los siguientes aspectos:[119,123,124]
Deficiencia de la hormona del crecimiento.
Sensibilidad a la leptina.
Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.
Evidencia (factores de riesgo de sobrepeso y obesidad):
En el estudio de cohorte nacional Dutch Childhood Cancer Survivor Study (DCCSS-LATER) de adultos sobrevivientes de cáncer infantil (n = 2338), los investigadores encontraron que casi la mitad de los sobrevivientes a largo plazo tenían exceso de peso (IMC >2,5 kg/m2). Esta incidencia no fue mayor que la de la población general.[125]
La incidencia del sobrepeso fue mayor en las mujeres de 50 años o más y la incidencia de obesidad mórbida fue superior en hombres de 50 años o más.
Factores como el exceso de peso en el momento del diagnóstico del cáncer, haber recibido irradiación craneal y tener deficiencia de la hormona de crecimiento se relacionaron con una condición de sobrepeso a largo plazo. El tratamiento con corticoesteroides no se relacionó con el sobrepeso.
Mediante la clasificación con absorciometría de rayos X de energía dual se identificó sobrepeso en un 30 % adicional de sobrevivientes, en particular aquellos que se trataron con irradiación dirigida al abdomen, ICT, antraciclinas y quimioterapia con derivados del platino.
Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores de riesgo independientes para la obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil, entre ellos tratamiento, estilo de vida y consumo de medicamentos:[126]
Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años de edad (RR, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,24).
Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95 %, 1,06–1,33).
Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95 %, 1,05–1,3; P = 0,01).
Consumo específico del antidepresivo paroxetina (RR, 1,29; IC 95 %, 1,08–1,54).
Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95 %, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95 %, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[126]
Alteraciones de la composición corporal posteriores a la leucemia linfoblástica aguda infantil
Evidencia (factores de riesgo de alteraciones en la composición corporal):
Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con obesidad; en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[117,119,127]
Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen 4 veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres no tratadas por cáncer.[117]
Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante la juventud, en comparación con las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o aquellas de la población general.[119]
Estas mujeres también tienen una adiposidad visceral bastante mayor y, en consecuencia, resistencia a la insulina.[128,129]
Las alteraciones de la composición corporal se ven atenuadas en los varones.
No obstante, en un estudio de varones sobrevivientes a largo plazo de LLA (media de edad, 29 años), se observó una adiposidad corporal significativamente más alta que en los controles emparejados por edad, a pesar de tener peso e IMC normales.[130]
Los posibles indicadores de aumento de adiposidad son las concentraciones altas de leptina y concentraciones bajas de la globulina fijadora de hormonas sexuales.[130]
Los marcadores endocrinos testiculares séricos (testosterona, FSH o inhibina B) no se relacionaron con adiposidad corporal.[130]
Todos los regímenes terapéuticos para la LLA se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, quizás, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[120,121,131-133]
En varios estudios se notificó que los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también exhiben cambios a largo plazo en la composición corporal, con aumentos relativos de grasa corporal [129,134-136] y adiposidad visceral en comparación con masa magra.[128]
Estos cambios no se detectan si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.
Es posible que una predisposición genética al exceso de adiposidad se acentúe cuando el niño con LLA recibe irradiación craneal. Los determinantes genéticos del IMC identificados en la población general se investigaron en 2 grandes cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil (n = 1458) (CCSS y SJLIFE).[137]
En los sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia craneal en la niñez, los investigadores encontraron interacciones significativas entre el antecedente de radioterapia craneal en los sobrevivientes con variantes genéticas de la línea germinal que se sabe que afectan el riesgo genético basal de adiposidad. Esto indica que una predisposición genética a un exceso de adiposidad quizás se acentúe cuando la persona recibe radioterapia craneal para el tratamiento de una LLA infantil.
Evidencia (cambios de la composición corporal en adultos sobrevivientes de LLA infantil):
En un estudio de cohorte con 365 adultos sobrevivientes de LLA (149 tratados con radioterapia craneal y 216 tratados sin este tipo de radioterapia) se compararon la composición corporal, el equilibrio energético y el estado físico con personas emparejadas según la edad, el sexo y la raza.[138]
Las mujeres sobrevivientes que no estuvieron expuestas a irradiación craneal tuvieron valores de composición corporal comparables a los de sus pares.
Sin embargo, la circunferencia abdominal, la relación cintura-estatura y la masa adiposa total y porcentual fueron más altas en los varones y mujeres sobrevivientes expuestos a radiación craneal que entre los miembros del grupo de comparación.
Los sobrevivientes de ambos sexos expuestos a radioterapia craneal presentaron IMC y porcentaje de grasa corporal más altos que los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a radioterapia craneal.
Si bien los sobrevivientes que no recibieron radioterapia craneal presentaron un equilibrio energético similar al de su grupo de comparación, tuvieron mediciones significativamente más altas de estado físico deficiente (deterioro de la flexibilidad, deficiencias sensitivomotoras periféricas, debilidad muscular proximal y tolerancia precaria al ejercicio).
En un estudio del CCSS, con base en mediciones de altura y peso autonotificados, se observó lo siguiente:
Los adultos sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control.[117]
No hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento promedio de 7,8 años.[119]
Investigadores suizos evaluaron el peso autonotificado en 1936 adultos sobrevivientes de LLA infantil, de linfoma no Hodgkin y de linfoma de Hodgkin (mediana de edad, 24 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 17 años) y los compararon con hermanos y la población general.[139]
La proporción de sobrevivientes que notificaron sobrepeso (26 %) fue comparable a la de los hermanos (24 %) y la población suiza general (25 %).
No se obtuvo evidencia científica de una relación entre la dosis acumulada de glucocorticoides y el sobrepeso.
Además, tampoco se obtuvo evidencia que indicara que el uso de radioterapia craneal modificara el efecto de la dosis acumulada de glucocorticoides en el riesgo de sobrepeso.
Los resultados variables en los estudios seguramente guardan relación con el uso del IMC como parámetro para determinar una composición corporal anómala, que no evalúa de manera adecuada la adiposidad visceral que contribuye al riesgo metabólico en esta población.[140]
Alteraciones de la composición corporal posteriores al tratamiento de tumores del sistema nervioso central
Entre los sobrevivientes de tumores de encéfalo tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, el riesgo más alto de presentar obesidad se observó en las mujeres tratadas a una edad más temprana.[141]
Los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[142-145]
Se evaluó una cohorte de 661 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles (tiempo medio de seguimiento, 7,3 años) para determinar el aumento de peso relacionado con la disfunción hipotálamo-hipofisaria. En esta cohorte se excluyó a los sobrevivientes que tenían craneofaringiomas o tumores hipofisarios.[146]
Entre los sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles con edades entre los 4 y los 20 años en el momento del seguimiento, el 20,3 % se clasificó como con sobrepeso y el 8,5 % como obeso, en comparación con el 10,5 % y el 2,7 %, respectivamente, en la población general neerlandesa de edad similar.
La disfunción hipotálamo-hipofisaria era más prevalente en los sobrevivientes con sobrepeso y obesidad que en los que tenían un peso normal.
El IMC estandarizado en el momento del diagnóstico, el diagnóstico de glioma de grado bajo y los antecedentes de diabetes insípida y pubertad precoz de origen central se relacionaron con aumento de peso, sobrepeso u obesidad.
Alteraciones de la composición corporal posteriores a un trasplante de células madre hematopoyéticas
Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de masa adiposa corporal (porcentaje de grasa) aunque su IMC suele ser normal.[111,147-149]
Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó un descenso longitudinal del IMC relacionado con una disminución importante de masa magra.[150]
Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ICT y la gravedad de la EICH crónica.[150]
Alteraciones en la composición corporal después de neoplasias sólidas
Los sobrevivientes de tumores abdominales y pélvicos sólidos que recibieron radioterapia están en riesgo de alteraciones en la composición corporal y en la salud metabólica que podrían afectar de manera adversa el desempeño funcional.
Entre 431 sobrevivientes de tumores abdominales o pélvicos infantiles (mediana de edad alcanzada, 29,9 años), las dosis acumuladas más altas de radioterapia abdominal o pélvica se asociaron con menor masa muscular magra en hombres y mujeres.[151]
En comparación con los sobrevivientes que tienen una masa magra normal (alta) y masa grasa normal (baja), los sobrevivientes con masa magra normal y masa grasa alta presentaron un riesgo significativamente más alto de resistencia a la insulina, colesterol HDL bajo y fuerza del cuádriceps reducida, así como menor distancia durante una caminata de 6 minutos.[151]
Composición corporal y fragilidad
Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de la esperada de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad.[152]
El estado de estas personas se considera prefrágil si tienen 2 de estas 5 características y frágil si tienen 3 o más de estas características.[152]
El fenotipo de fragilidad aumenta su prevalencia con el envejecimiento y se relacionó con un exceso de riesgo de mortalidad y afecciones crónicas.[152]
En los participantes del CCSS, la prevalencia general de la fragilidad entre los sobrevivientes (6,4 %) fue 3 veces más alta que la notificada por los hermanos del grupo de control (2,2 %).[153]
La prevalencia más alta de la fragilidad se notificó en sobrevivientes de tumores del SNC (9,5 %) y tumores de hueso (8,1 %).
La radiación craneal, la radiación pélvica (≥34 Gy) y la cirugía de pulmón fueron factores de riesgo independientes de fragilidad en la cohorte del CCSS.
En los participantes del estudio SJLIFE (mediana de edad en el momento de ingresar al estudio, 30 años), la prevalencia de fragilidad aumentó del 6,2 % al 13,6 % durante los 5 años de seguimiento.[154]
Los factores de riesgo de fragilidad en el momento del seguimiento fueron la radioterapia torácica con dosis de 20 Gy o más altas (OR, 1,98), las afecciones cardíacas (OR, 1,58) y neurológicas (OR, 2,58), la falta de entrenamiento de fortalecimiento (OR, 1,74), el estilo de vida sedentario (OR, 1,75), y la fragilidad en el momento de ingresar al estudio (OR, 11,12).
El antecedente de fragilidad fue el factor de riesgo más fuerte para la muerte durante el seguimiento (OR, 3,52).
En un análisis del estudio SJLIFE (intervalo de seguimiento, 5 años), los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil en estado prefrágil o frágil (n = 205) presentaron reducciones significativas en los dominios neurocognitivos que suelen relacionarse con demencia y enfermedad de Alzheimer.[155]
En los sobrevivientes frágiles se redujo más la puntuación de memoria verbal a corto plazo y el funcionamiento ejecutivo que en los sobrevivientes sin fragilidad.
Los sobrevivientes frágiles y prefrágiles experimentaron reducciones significativas en la atención enfocada, en comparación con los sobrevivientes sin fragilidad.
La prevalencia y los factores de riesgo de prefragilidad, fragilidad y sarcopenia se evaluaron en un estudio transversal DCCSS-LATER de adultos sobrevivientes (media de edad, 33,1 años en el momento de la participación) de cáncer infantil que se trataron entre 1963 y 2001.[156]
La tasa de prefragilidad fue del 20,3 %, la tasa de fragilidad fue del 7,4 % y la tasa de sarcopenia fue del 4,4 %.
Los siguientes son importantes factores de riesgo de prefragilidad:
Peso insuficiente (OR, 3,38; IC 95 %, 1,92–5,95).
Obesidad (OR, 1,67; IC 95 %, 1,14–2,43).
Exposición a irradiación craneal (OR, 2,07; IC 95 %, 1,47–2,93).
Exposición a ITC (OR, 3,17; IC 95 %, 1,77–5,70).
Exposición a dosis de cisplatino de al menos 600 mg/m2 (OR, 3,75; IC 95 %, 1,82–7,74).
Deficiencia de la hormona de crecimiento (OR, 2,25; IC 95 %, 1,23–4,09).
Hipertiroidismo (OR, 3,72; IC 95 %, 1,63–8,47).
Baja densidad mineral ósea (OR para el puntaje Z ≤−1 y >-2, 1,80; IC 95 %, 1,31–2,47 y OR para el puntaje Z ≤-2, 3,37; IC 95 %, 2,20–5,15).
Deficiencia de ácido fólico (OR, 1,87; IC 95 %, 1,31–2,68).
Los siguientes son importantes factores de riesgo de sarcopenia:
Sexo masculino (OR, 4,56; IC 95 %, 2,26–9,17).
Bajo IMC (constante, OR, 0,52; IC 95 %, 0,45–0,60).
Exposición a irradiación craneal (OR, 3,87; IC 95 %, 1,80–8,31).
Exposición a ITC (OR, 4,52; IC 95 %, 1,67–12,20).
Hipogonadismo (OR, 3,96; IC 95 %, 1,40–11,18).
Deficiencia de la hormona de crecimiento (OR, 4,66; IC 95 %, 1,44–15,15).
Deficiencia de vitamina B12 (OR, 6,26).
El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.
En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos en la composición corporal y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 13. Efectos tardíos en la composición corporala
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Efectos tardíos en el sistema inmunitario
Los efectos tardíos en el sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos a tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.
Asplenia
La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasiva que pone en peligro la vida:[1]
Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos de tratamiento anteriores tienen riesgos que perduran.[2]
Es posible que los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy queden asplénicos.[3,4] Las dosis bajas dirigidas al campo de radiación afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen influir de manera adversa en el funcionamiento esplénico según las mediciones de las pruebas de glóbulos rojos vacuolados.[4] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia.
La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo bajo) después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[5]
Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study observaron un aumento significativo del riesgo de mortalidad tardía relacionada con infecciones en sobrevivientes tratados con esplenectomía (riesgo relativo [RR], 7,7; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,1–19,1).[6]
La radiación dirigida al bazo también se relacionó con un riesgo, vinculado a la dosis, de mortalidad tardía por infecciones (0,1–9,9 Gy: RR, 2,0, IC 95 %, 0,9–4,5; 10,0–19,9 Gy: RR, 5,5, IC 95 %, 1,9–15,4; >20,0 Gy: RR, 6,0; IC 95 %, 1,8–20,2).
La incidencia acumulada baja de mortalidad tardía relacionada con infecciones de 1,5 % 35 años después de la esplenectomía y del 0,6 % después de la radiación dirigida al bazo indican que estas situaciones son poco comunes.
En un estudio de cohortes multicéntrico neerlandés participaron sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (n = 4919; edad, <51 años en el momento del tratamiento; mediana de seguimiento, 20,2 años) que recibieron tratamiento entre 1965 y 2000.[7]
En el estudio se observó que la mortalidad por enfermedades infecciosas se multiplicó por más de 2, no solo entre los pacientes sometidos a esplenectomía, sino también en los que recibían radioterapia en el bazo.
La mortalidad relacionada con la infección aumentó ligeramente más tras la irradiación del bazo que tras la esplenectomía. Se pensó que esta observación estaba relacionada con la menor tasa de vacunación entre los pacientes que recibieron irradiación del bazo, en comparación con los pacientes a los que se practicó una esplenectomía.
Las personas con asplenia, sin importar la causa del estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, en especial de bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad.[8]
El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños pequeños que en los niños más grandes y quizás el riesgo sea más alto durante los años inmediatamente posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía.
En los niños asplénicos, es posible que la bacteriemia obedezca a los siguientes microorganismos:
Streptococcus pneumoniae. El patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia.
Otros estreptococos.
Haemophilus influenzae de tipo b (Hib).
Neisseria meningitidis.
Escherichia coli; Staphylococcus aureus.
Bacilos gramnegativos, como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.
Las personas con asplenia funcional o quirúrgica también tienen un aumento de riesgo de paludismo (malaria) mortal y babesiosis grave.[9]
Atención posterior al tratamiento
Los médicos deben tener en cuenta y fomentar la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, antigripal) y vacunas elaboradas con antígenos purificados (por ejemplo, antineumocócica), componentes bacterianos (por ejemplo, vacuna contra la difteria, el tétanos y la tosferina) o con antígenos recombinados genomanipulados (por ejemplo, antihepatitis B) para todos los sobrevivientes de cáncer y trasplantes, de acuerdo con las dosis y esquemas recomendados.[10-12]
No se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócicas para los niños con asplenia.
No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes, o al mismo tiempo que otras vacunas obligatorias.
La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV) se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia.[14,15]
Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, se deberá iniciar la administración de PPSV23 a los 24 meses de edad.
Se deberá administrar una segunda dosis 5 años más tarde.
Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 y que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.
Se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13, para los niños con asplenia de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13.
La vacunación contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de vida, tal como se recomienda para los niños sanos de corta edad y para los niños con asplenia que no se vacunaron antes.[15] Para obtener más información en inglés, consultar Immunization Schedules.[15]
Se recomienda la profilaxis antimicrobiana diaria contra las infecciones neumocócicas en niños pequeños con asplenia, sin importar su estado de vacunación.
Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana diaria se ha demostrado solo en pacientes con anemia de células falciformes, esta experiencia se ha extendido a otros niños de riesgo alto, como los niños asplénicos con antecedentes de neoplasias malignas o talasemia.
En general, se deberá considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la vacunación) para todos los niños menores de 5 años con asplenia durante por lo menos 1 año después de la esplenectomía.
La edad a la que se suspende la profilaxis antimicrobiana es una decisión empírica.
Sobre la base de un estudio multicéntrico de la enfermedad de células falciformes, la penicilina profiláctica se puede suspender a los 5 años de edad en aquellos que reciben atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica.
No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas.
Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la niñez y la edad adulta; en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.
En el Cuadro 14 se resumen los efectos tardíos esplénicos y los exámenes médicos de detección correspondientes.
Cuadro 14. Efectos tardíos esplénicosa
Tratamiento predisponente
Efectos inmunitarios
Exámenes médicos de detección e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; IgA = inmunoglobulina A; T = temperatura.
Radioterapia con exposición del bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activa
Asplenia o hiposplenia; sepsis fulminante después de una esplenectomía
Cultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5°C), antibióticos empíricos
Vacunación contra organismos encapsulados (vacunas antineumocócicas, contra Haemophilus influenzae tipo b y antimeningocócicas).
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica
Complicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionadas con EICH crónica])
Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, y sepsis
Hallazgos del examen: revisión minuciosa de los ojos, la nariz, los senos paranasales y los pulmones
Aunque el sistema inmunitario se recupera de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia activas, su efecto sobre la función inmunitaria en la supervivencia no se ha estudiado bien. En la mayoría de los estudios se ha evaluado a niños tratados por leucemia linfoblástica aguda (LLA) que, en la propia enfermedad, implica una alteración de la maduración linfocítica de las células T o B, además de la terapia linfotóxica.[16] En estudios pequeños se indica que los valores de protección frente a enfermedades prevenibles mediante vacunación pueden verse afectados durante meses o años tras el tratamiento del cáncer infantil sin TCMH. No existen normas universales sobre el calendario de las evaluaciones serológicas ni sobre si deben administrarse refuerzos y revacunaciones a todos los sobrevivientes.[16]
Se observaron defectos en la recuperación inmunitaria caracterizados por la disminución del número de células B al cabo de 2 años en sobrevivientes de LLA de riesgo estándar e intermedio.[17]
En un estudio retrospectivo de 55 sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron quimioterapia estándar, más del 75 % de los sobrevivientes a largo plazo que recibieron al menos una vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola (SPR) antes del diagnóstico de cáncer carecían de seroprotección frente a los virus del sarampión y la parotiditis. Esto indica que el calendario interrumpido no es suficiente para la seroprotección a largo plazo. Todos los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron las 2 dosis de la vacuna triple vírica una vez finalizado el tratamiento contra el cáncer presentaron valores positivos frente a los virus del sarampión y la parotiditis.[18]
Los sobrevivientes de cáncer infantil a veces permanecen susceptibles a infecciones prevenibles mediante vacunas. La intensidad del tratamiento, la edad en el momento del diagnóstico y el tiempo transcurrido desde el tratamiento se relacionan con el riesgo de perder la inmunidad previa.[19,20]
Si bien hay una escasez de datos sobre los beneficios de la administración de vacunas activas en esta población, la revacunación es necesaria para proporcionar anticuerpos protectores. El calendario de revacunación recomendado dependerá de las vacunas recibidas previamente y de la intensidad de la terapia.[16]
En algunos niños que recibieron tratamiento intensivo, tal vez sea aconsejable evaluar los anticuerpos contra los antígenos de vacunación comunes para determinar la necesidad de revacunación. Para obtener más información en inglés, consultar Immunization Schedules.[15]
El estado inmunitario también se ve comprometido después de un TCMH, en particular cuando se relaciona con la EICH.[21]
En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con TCMH alogénico, se observaron respuestas de anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la vacunación contra tétanos (95,7 %), rubéola (92,3 %), poliovirus (97,9 %) y en quienes recibieron la vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTaP) (100 %).[22]
Las respuestas a la tosferina (25,0 %), el sarampión (66,7 %), la parotiditis infecciosa (61,5 %), la hepatitis B (72,9 %) y la difteria (48,6 %) en quienes recibieron la vacuna contra el tétanos y la difteria (Td) fueron menos favorables.
Los factores relacionados con el fracaso de la vacunación incluyen edad mayor en el momento de la vacunación, recuento más bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración más alta de inmunoglobulina (lg) M; serología positiva para el citomegalovirus en los receptores; valores de anticuerpos negativos antes de la vacunación; antecedentes de EICH aguda o crónica y acondicionamiento con radiación.
Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los CDC y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[23-25] La American Society for Transplantation and Cellular Therapy ha emitido recomendaciones para prevenir el sarampión en pacientes que recibieron TCMH o terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR).[26]
Se desconocen en gran medida los efectos tardíos tras el tratamiento con células T CAR dirigidas a CD19 en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento. Muchos pacientes se someterán a un TCMH después del tratamiento con células CAR-T, lo que complica la evaluación de los efectos tardíos. El efecto tardío más frecuente (definido a los 90 días tras la terapia con células T CAR) es la hipogammaglobulinemia.
En una serie de 75 niños que recibieron terapia con células T CAR, todos los pacientes que respondieron al tratamiento (n = 61) experimentaron aplasia de células B. Se observó un 83 % de probabilidad de aplasia de células B en curso a los 6 meses del tratamiento con tisagenlecleucel. El 90 % de los pacientes que respondieron al tratamiento con células T CAR necesitaron IgG intravenosa (IV).[27]
En una serie se incluyeron 86 pacientes adultos (se incluyeron adultos jóvenes de 22 años o más) tratados con células T CAR para enfermedades resistentes al tratamiento o recidivantes positivas para CD19 (LLA, leucemia linfocítica crónica y linfoma no Hodgkin) que permanecieron vivos durante al menos 1 año tras el tratamiento. Se observaron efectos tardíos que comenzaron o persistieron más de 90 días después del tratamiento con células T CAR. Con los datos disponibles, se observó hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl o sustitución de gammaglobulina IV) en el 67 % de los pacientes.[28]
La inmunidad humoral preexistente frente a antígenos relacionados con vacunas puede persistir en pacientes a pesar de la marcada aplasia de células B tras la inmunoterapia con células T dirigidas a CD19. Los estudios han demostrado que una población de células plasmáticas que carecen de expresión de CD19 sobrevive a largo plazo tras la inmunoterapia con células T CAR CD19.[29]
Riesgos de infección
Las complicaciones infecciosas que dan lugar a la hospitalización se producen en tasas excesivas entre los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo.[30]
En un estudio retrospectivo de observación poblacional, la tasa de incidencia fue de 12,6 por 1000 años-persona para la infección relacionada con la hospitalización en sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil, en comparación con 2,4 para las personas sin cáncer que se emparejaron por año de nacimiento y sexo. Esto representó una razón de tasas de incidencia de 5,1.
Las tasas de incidentes se mantuvieron elevadas más del doble durante los períodos de 5 a 10 años y más de 10 años después del diagnóstico.
Los sobrevivientes tuvieron un riesgo más alto de infección (razón de tasas de incidencia, 13,1), en comparación con los comparadores cuando se evaluaron infecciones potencialmente prevenibles por vacunación.
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