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Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el linfoma no Hodgkin en adultos

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas con diferentes modelos de comportamiento y respuestas terapéuticas.[1]

Al igual que el linfoma de Hodgkin, el LNH a menudo se origina en los tejidos linfoides y se disemina a otros órganos. Sin embargo, el comportamiento del LNH es mucho menos predecible que el linfoma de Hodgkin y tiene una predilección mucho más alta por la diseminación a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por LNH en los Estados Unidos en 2019:[2]

  • Casos nuevos: 74 200.
  • Defunciones: 19 970.

Características anatómicas

El LNH por lo general se origina en los tejidos linfoides.

AmpliarSistema linfático. En la imagen se observan los vasos linfáticos y algunos órganos linfáticos (ganglios linfáticos, amígdalas, timo, bazo y médula ósea). En una ampliación, se muestra el interior de un ganglio linfático, los  vasos linfáticos que están unidos al ganglio linfático y unas flechas que indican cómo la linfa (líquido claro) entra y sale del ganglio. En otra ampliación, se muestra la médula ósea con células sanguíneas.
Anatomía del sistema linfático.

Pronóstico y supervivencia

El LNH se divide en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento (de escasa malignidad) y linfomas de crecimiento rápido (agresivos o de gran malignidad).

Los LNH de crecimiento lento tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero a menudo son incurables en estadios clínicos avanzados.[3] La radioterapia sola es un tratamiento eficaz para el LNH de crecimiento lento en estadio temprano (estadio I y estadio II). La mayoría de los tipos de crecimiento lento son de tipo morfológico nodular (o folicular).

El LNH de crecimiento rápido tiene una evolución natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes se cura con regímenes de quimioterapia combinada intensiva.

Por lo común, los pacientes de LNH que reciben tratamientos modernos logran una supervivencia general a 5 años de más de 60 %. Más de 50 % de los pacientes con LNH de crecimiento rápido se pueden curar. La gran mayoría de las recaídas surgen durante los primeros 2 años posteriores al tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto para los pacientes que presentan ambos tipos histológicos, de crecimiento lento y rápido.[4]

Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia, por lo general, se observa una tasa continua de recaída en los estadios avanzados. Sin embargo, a menudo los pacientes se pueden volver a tratar con bastante éxito si el tipo histológico de la enfermedad permanece de grado bajo. Los pacientes de LNH que presentan desde el inicio un tipo de linfoma de crecimiento rápido o cuyo linfoma se transforma luego en uno de crecimiento rápido a veces exhiben remisiones completas prolongadas con regímenes de quimioterapia combinada o una consolidación intensiva con apoyo de células madre o médula ósea.[5,6]

Sumarios relacionados

Otro sumario del PDQ que contiene información relacionada con el tratamiento del linfoma no Hodgkin es el siguiente:

Bibliografía
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Efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos

Se han observado efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH). La radioterapia pélvica y las dosis acumuladas grandes de ciclofosfamida se relacionan con riesgo alto de esterilidad permanente.[1] Hasta tres décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo significativamente elevado de formación de segundos cánceres primarios, en especial, de los siguientes tipos:[1-3]

  • Cáncer de pulmón.
  • Cáncer de encéfalo.
  • Cáncer de riñón.
  • Cáncer de vejiga.
  • Melanoma.
  • Linfoma de Hodgkin.
  • Leucemia no linfocítica aguda.

La disfunción del ventrículo izquierdo fue uno de los efectos tardíos más importantes en los sobrevivientes a largo plazo de LNH de grado alto que recibieron más de 200 mg/m² de doxorrubicina.[4,5]

El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mielosupresora con apoyo de médula ósea o células madre de sangre periférica autógenas, al igual que de la quimioterapia convencional con alquilantes.[1,6-13] La mayoría de estos pacientes exhiben hematopoyesis clonal incluso antes del trasplante; esto indica que las lesiones hematológicas a menudo se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción.[8,14,15] En una serie de 605 pacientes con una mediana de seguimiento de 10 años después de un trasplante autógeno de médula ósea con acondicionamiento de ciclofosfamida y radioterapia corporal total, la incidencia de una segunda neoplasia maligna fue de 21 %, y de estas, 10 % fueron tumores sólidos.[16]

Se notificaron embarazos fructíferos con recién nacidos sin anomalías congénitas en mujeres jóvenes después de un trasplante autógeno de médula ósea.[17]

Algunos pacientes tienen osteopenia u osteoporosis al comenzar el tratamiento; la densidad ósea quizás empeore después del tratamiento del linfoma.[18]

Bibliografía
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  6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al.: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994. [PUBMED Abstract]
  7. Stone RM, Neuberg D, Soiffer R, et al.: Myelodysplastic syndrome as a late complication following autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 12 (12): 2535-42, 1994. [PUBMED Abstract]
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  9. André M, Mounier N, Leleu X, et al.: Second cancers and late toxicities after treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma with the ACVBP regimen: a GELA cohort study on 2837 patients. Blood 103 (4): 1222-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Oddou S, Vey N, Viens P, et al.: Second neoplasms following high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for malignant lymphomas: a report of six cases in a cohort of 171 patients from a single institution. Leuk Lymphoma 31 (1-2): 187-94, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 22 (24): 4926-33, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. McLaughlin P, Estey E, Glassman A, et al.: Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood 105 (12): 4573-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Morton LM, Curtis RE, Linet MS, et al.: Second malignancy risks after non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukemia: differences by lymphoma subtype. J Clin Oncol 28 (33): 4935-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Mach-Pascual S, Legare RD, Lu D, et al.: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: a single institution study. Blood 91 (12): 4496-503, 1998. [PUBMED Abstract]
  15. Lillington DM, Micallef IN, Carpenter E, et al.: Detection of chromosome abnormalities pre-high-dose treatment in patients developing therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after treatment for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001. [PUBMED Abstract]
  16. Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al.: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (10): 2208-14, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jackson GH, Wood A, Taylor PR, et al.: Early high dose chemotherapy intensification with autologous bone marrow transplantation in lymphoma associated with retention of fertility and normal pregnancies in females. Scotland and Newcastle Lymphoma Group, UK. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  18. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al.: Zoledronic acid for prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13 (2): 99-105, 2013. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma no Hodgkin en adultos

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de los genes de inmunoglobulinas y del receptor de células T puede ayudar a tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de inmunoglobulinas de cadena ligera permite diferenciar las células linfoides malignas de las células reactivas. Es muy importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas realice un examen minucioso de las muestras de biopsia porque las características histopatológicas afectan el pronóstico y el abordaje del tratamiento. Aunque se recomienda obtener biopsias de ganglios linfáticos cuando sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para establecer un diagnóstico de linfoma si se prefiere hacer un estudio citológico mediante aspiración con aguja fina.[1,2]

Sistemas de clasificación tradicionales

Tradicionalmente, no se podía establecer un tratamiento uniforme para los pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) por la falta de un sistema de clasificación sistemático. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation.[3] En el Working Formulation, se combinaron los resultados de seis sistemas de clasificación principales en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa mucho.

Cuadro 1. Sistemas tradicionales de clasificación del linfoma no Hodgkin
Working Formulation [3] Clasificación de Rappaport
Grado bajo  
A. Linfocítico pequeño, compatible con leucemia linfocítica crónica Linfocítico difuso, bien diferenciado
B. Folicular, predominio de células hendidas pequeñas Linfocítico nodular, poco diferenciado
B. Folicular, mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes Nodular mixto, linfocítico e histiocítico
Grado intermedio  
D. Folicular, predominio de células grandes Histiocítico nodular
E. Difuso, células hendidas pequeñas Linfocítico difuso, poco diferenciado
F. Difuso mixto, células pequeñas y grandes Difuso mixto, linfocítico e histiocítico
G. Difuso, células grandes hendidas o no hendidas Histiocítico difuso
Grado alto  
H. Inmunoblástico, células grandes Histiocítico difuso
I. Linfoblástico, de células cerebriformes o no cerebriformes Linfoblástico difuso
J. Células pequeñas no hendidas, de Burkitt o no Burkitt Burkitt o no Burkitt difuso indiferenciado

Sistemas de clasificación actuales

A medida que mejoró la comprensión del LNH y que se volvió más sofisticado el diagnóstico histopatológico gracias a técnicas inmunológicas y genéticas, se empezaron a describir nuevas entidades patológicas.[4] Además, cambió la comprensión y el abordaje de tratamiento para muchos de los subtipos patológicos descritos antes. Como resultado, la Working Formulation se volvió anticuada y obsoleta para los médicos y patólogos. Por este motivo, grupos de patólogos de Europa y Estados Unidos propusieron una clasificación nueva a la que llamaron Revised European American Lymphoma (REAL).[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hematopatología colaboran para establecer la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]

En la modificación que hizo la OMS de la clasificación REAL, se reconocen tres categorías principales de neoplasias malignas linfoides a partir de características morfológicas y de linaje celular: Neoplasias de células B, neoplasias de células T o de células citolíticas naturales (NK), y linfoma de Hodgkin (LH). En esta clasificación se incluyen los linfomas y las leucemias linfoides porque muchas neoplasias linfoides exhiben ambas fases (sólida y circulante), así que la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B son distintas manifestaciones de la misma neoplasia, al igual que los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y de células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a estadios tempranos de diferenciación, y las neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]

Clasificación Revised European American Lymphoma/Organización Mundial de la Salud actualizada

Neoplasias de células B

  1. Neoplasias de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras o linfoma linfoblástico de células B precursoras.
  2. Neoplasias de células B periféricas.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células B o linfoma linfocítico pequeño de células B.
    2. Leucemia prolinfocítica de células B.
    3. Linfoma linfoplasmocítico o inmunocitoma.
    4. Linfoma de células de manto.
    5. Linfoma folicular.
    6. Linfoma extraganglionar de células B de zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosa.
    7. Linfoma ganglionar de células B de zona marginal (± células B monocitoides).
    8. Linfoma esplénico de zona marginal (± linfocitos vellosos).
    9. Leucemia de células pilosas.
    10. Plasmocitoma o mieloma de células plasmáticas.
    11. Linfoma difuso de células B grandes.
    12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y presumiblemente derivadas de células NK

  1. Neoplasias de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras o linfoma linfoblástico de células T precursoras.
  2. Neoplasias de células T periféricas y de células NK.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células T o leucemia prolinfocítica de células T.
    2. Leucemia linfocítica granular de células T.
    3. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).
    4. Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.
    5. Linfoma hepatoesplénico de células T γ-δ.
    6. Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis
    7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
    8. Linfoma extraganglionar de células T o de células NK de tipo nasal.
    9. Linfoma intestinal de células T de tipo enteropático.
    10. Linfoma de células T o leucemia de células T en adultos (virus linfotrópico T humano [VLHT] 1+).
    11. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo sistémico primario.
    12. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario.
    13. Leucemia de células NK de crecimiento rápido (agresiva).

Linfoma de Hodgkin

  1. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
  2. Linfoma de Hodgkin clásico.
    1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
    3. Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
    4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico.

La clasificación Revised European American Lymphoma (REAL) abarca todas las neoplasias linfoproliferativas. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Modificación del PDQ de la clasificación Revised European American Lymphoma para enfermedades linfoproliferativas

  1. Trastornos de células plasmáticas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas [incluso mieloma múltiple]).
    1. Óseos.
    2. Extramedulares.
      1. Gammapatía monoclonal de significación indeterminada.
      2. Plasmocitoma.
      3. Mieloma múltiple.
      4. Amiloidosis.
  2. Linfoma de Hodgkin. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
    1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
    3. Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
    4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico.
  3. Linfomas o leucemias de crecimiento lento.
    1. Linfoma folicular (linfoma folicular de células hendidas pequeñas [grado 1], linfoma folicular mixto de células hendidas pequeñas y grandes [grado 2], y linfoma difuso de células hendidas pequeñas).
    2. Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).
    4. Linfoma extraganglionar de células B de zona marginal (linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa.
    5. Linfoma ganglionar de células B de zona marginal (linfoma de células B monocitoides).
    6. Linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
    7. Leucemia de células pilosas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia de células pilosas).
    8. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la micosis fungoide [incluso el síndrome de Sézary]).
    9. Leucemia linfocítica granular de células T. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    10. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario o papulosis linfomatoide (CD30+).
    11. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
  4. Linfomas o leucemias de crecimiento rápido.
    1. Linfoma difuso de células grandes (incluye linfoma difuso de células mixtas, linfoma difuso de células grandes, linfoma inmunoblástico y linfoma de células B grandes rico en células T).

      Subtipos:

      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraganglionar de células T o de células NK de tipo nasal; leucemia de células NK de crecimiento rápido, o linfoma blástico de células NK.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periféricas, sin especificar.
        • Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis
        • Linfoma hepatoesplénico de células T.
      8. Linfoma de células T de tipo enteropático.
      9. Linfoma intravascular de células B grandes.
    2. Linfoma de Burkitt, leucemia de células de Burkitt o linfoma de tipo Burkitt.
    3. Leucemia linfoblástica de células B o T precursoras o linfoma linfoblástico de células B o T precursoras. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).
    4. Linfoma primario del sistema nervioso central. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).
    5. Leucemia de células T en adultos o linfoma de células T en adultos (VLHT 1+).
    6. Linfoma de células de manto.
    7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante.
    8. Linfoma relacionado con el SIDA. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).
    9. Linfoma histiocítico verdadero.
    10. Linfoma de efusión primaria.
    11. Leucemia prolinfocítica de células B o de células T. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    12. Linfoma plasmoblástico.
Bibliografía
  1. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al.: Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102 (1): 55-65, 2004. [PUBMED Abstract]
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Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:

Linfoma folicular

El linfoma folicular comprende 20 % de todos los LNH y hasta 70 % de los linfomas de crecimiento lento notificados en los ensayos clínicos en América y Europa.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y exhiben una enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad en el bazo y la médula ósea. Hay un reordenamiento del gen BCL2 en más de 90 % de los pacientes de linfoma folicular; la sobreexpresión de la proteína BCL2 se relaciona con incapacidad de erradicar el linfoma por inhibición de la apoptosis.[4]

Pronóstico

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, motivo por el que se designa como de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas vigentes. La tasa de recaída es bastante constante en el tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[8] La conducta expectante, es decir, diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas, es una opción para los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado.[9,10] En un índice internacional para el linfoma folicular llamado Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI] [11-13] se incluyen los siguientes cinco factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG):

  1. Edad (<60 vs. >60 años).
  2. Concentración sérica (normal vs. elevada) de lactato-deshidrogenasa (LDH).
  3. Estadio (estadio I o II vs. estadio III o IV).
  4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g/l).
  5. Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).

Los pacientes sin factores de riesgo o que solo tienen un factor de riesgo presentan una tasa de supervivencia a 10 años de 85 %; los pacientes con 3 o más factores de riesgo tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 40 %.[11] En los criterios FLIPI-2 revisados, se propuso el uso de otros factores pronósticos, la concentración elevada de microglobulina β2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm en lugar de la concentración sérica de LDH y el número de áreas ganglionares.[14] Si bien los índices FLIPI y FLIPI-2 permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG, estos puntajes no sirven para determinar la necesidad de tratamiento ni para predecir la respuesta terapéutica.[11,14] La principal utilidad de FLIPI y FLIPI-2 es garantizar el equilibrio de los factores pronósticos o definir los requisitos para participar en ensayos clínicos aleatorizados. Las personas con un puntaje de FLIPI adverso quizás se beneficien de una conducta expectante o quizás respondan bien al tratamiento inicial. Un índice pronóstico alternativo para el que se usa solo la microglobulina β2 y el compromiso inicial de la médula ósea (PRIMA-PI) tiene la desventaja de exigir el empleo de pruebas invasoras que por lo general no se necesitan fuera del entorno de un ensayo clínico.[15]

En 2 análisis retrospectivos se identificó un grupo de riesgo alto con una tasa de SG a los 5 años de 50 % cuando la recidiva ocurre después de 24 o 30 meses de la quimioinmunoterapia de inducción; estos resultados no se han validado en estudios prospectivos ni en cohortes independientes.[16,17] Estos pacientes de riesgo más alto representan una población de interés para los ensayos clínicos.

No hay diferencias reproducibles en la supervivencia sin enfermedad ni en la SG del linfoma folicular de células hendidas pequeñas y el linfoma folicular mixto de células hendidas pequeñas y grandes.

Abordajes terapéuticos

A menudo el linfoma folicular tiene una evolución clínica de escasa malignidad y algunos pacientes son asintomáticos, esto lleva a que se siga usando la conducta expectante como estándar de atención inicial después del diagnóstico y para los pacientes con recaída asintomática de crecimiento lento. Cuando se necesita tratamiento, es posible emplear múltiples opciones terapéuticas en diferentes secuencias con resultados equivalentes de SG a 5 y 10 años.[9,18-20] El rituximab se puede administrar solo o en combinación con varias opciones de quimioterapia.[20,21] También es posible combinar el rituximab con el inmunomodulador lenalidomida para evitar los efectos tóxicos a corto y largo plazo de los citotóxicos.[22,23] Otro anticuerpo monoclonal anti-CD20, el obinutuzumab, se puede administrar con quimioterapia combinada.[24] Los inhibidores de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) también son eficaces para los pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento.[25-28] También se puede considerar la terapia de consolidación para una recaída después de la terapia de reinducción con trasplante de células madre (TCM) autógeno o alogénico.[29]

El linfoma folicular in situ y el linfoma folicular primario de duodeno son variantes de escasa malignidad que muy pocas veces progresan y casi nunca exigen tratamiento.[30,31] El linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y es infrecuente que recidive; en los adultos esta variante histológica se caracteriza por la falta de un reordenamiento de BCL2, un índice de proliferación Ki-67 superior a 30 % y un estadio l localizado en el momento del cuadro clínico inicial.[32]

Los pacientes con linfoma de crecimiento lento a veces recaen con un tipo histológico más maligno. Si el modelo clínico de la recaída indica que la enfermedad es más maligna, se deberá tomar una biopsia si esta es viable.[33] Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más maligno se necesita cambiar el tratamiento por uno adecuado para el tipo histológico.[34] El crecimiento rápido o discordante en diversos sitios de la enfermedad quizás indique una conversión histológica.[33] El riesgo de transformación histológica a los 10 años fue de 30 % en una revisión retrospectiva de 325 pacientes que recibieron el diagnóstico entre 1972 y 1999.[35] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron estadio avanzado, FLIPI de riesgo alto y conducta expectante (contrario al inicio del tratamiento en el momento del diagnóstico). La tasa de SG a 5 años fue superior a 50 % para los pacientes con transformación a un tipo histológico de gran malignidad en varios estudios multicéntricos de cohortes en los que se usó rituximab y una antraciclina, quimioterapia a base de derivados del platino o una terapia semejante seguida por un TCM autógeno o alogénico.[33,36,37]

En un estudio prospectivo no aleatorizado, después de una mediana de seguimiento de 6,8 años, 379 (14 %) de 2652 pacientes con diagnóstico inicial de linfoma folicular presentaron una transformación a un tipo histológico más maligno.[38][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La mediana de SG después de la transformación fue de 5 años; no obstante, en 47 pacientes con indicios de transformación después de un diagnóstico inicial de linfoma folicular, la SG no fue más precaria que la de otros pacientes sin transformación (SG a 5 años, 88 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–95 %).

Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmocítico por lo general se relaciona con una paraproteína monoclonal de tipo inmunoglobulina M (IgM) en el suero (macroglobulinemia de Waldenström).[39] La mayoría de los pacientes tiene compromiso de médula ósea, ganglios linfáticos y bazo; algunos pacientes presentan síndrome de hiperviscosidad. La mayoría de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström son portadores de una mutación en MYD88 que algunos patólogos consideran patognomónica de la enfermedad.[40] Otros linfomas también se asocian con paraproteínas séricas. En los pacientes con linfoma linfoplasmocítico se debe evaluar la presencia de infección por el virus de la hepatitis C.

Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar la progresión de la enfermedad, porque no tienen una necesidad inmediata de quimioterapia.[9,41,42]

Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:

  • Edad mayor de 70 años.
  • Microglobulina β2 de 3 mg/dl o más.
  • Aumento de la concentración sérica de LDH.[41]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma linfoplasmocítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[41,43-45] Si la viscosidad relativa con respecto al agua es mayor de 4, el paciente quizás exhiba manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil para síntomas agudos transitorios (como retinopatía, enfermedad cardíaca congestiva y disfunción del sistema nervioso central [SNC]), pero se puede combinar con quimioterapia a fin de lograr un control prolongado de la enfermedad. Por lo general la quimioterapia se inicia de manera directa para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de 4. Es posible que se necesite tratamiento para corregir una anemia hemolítica en los pacientes con enfermedad por crioaglutininas crónica; a menudo se emplea rituximab, ciclofosfamida y corticoesteroides.[42] En ocasiones, se necesita una habitación con calefacción para aquellos pacientes cuyas crioaglutininas se activan hasta con el menor escalofrío.

Los regímenes de primera línea incluyen rituximab e ibrutinib, rituximab solo, análogos nucleosídicos, y alquilantes, en monoterapia o quimioterapia combinada.[46-50] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 150 pacientes asintomáticos (incluso pacientes no tratados o en recaída) recibieron ibrutinib con rituximab o rituximab con un placebo. Después de una mediana de seguimiento de 2,5 años, la SSP favoreció al grupo de ibrutinib con rituximab (82 %) versus el grupo de rituximab con placebo (28 %) (cociente de riesgos instantáneos, 0,20; IC 95 %, 0,11–0,38; P < 0,001), y no hubo diferencias en la SG a 30 meses entre los dos grupos (OS, 92–94 %).[50][Grado de comprobación: 1iDiii] En un ensayo de fase II con 30 pacientes se estudió la monoterapia de ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström sin tratamiento previo. Al cabo de una mediana de seguimiento de 15 meses, la tasa de respuesta objetiva fue de 83 % y la tasa de SG a 18 meses fue de 92 % (IC 95 %, 73–98 %).[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El rituximab tuvo índices de respuesta de 60 a 80 % en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica por un posible aumento repentino de esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[46,52,53][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El aumento de la IgM al iniciar rituximab se evita con el uso simultáneo de un alquilante, como ciclofosfamida o el inhibidor del proteosoma bortezomib.[42,54,55] Una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab se ha usado para evitar que la IgM vuelva a aumentar.[56-58] Los análogos nucleosídicos 2-clorodesoxiadenosina y fludarabina inducen tasas de respuesta similares en pacientes con linfoma linfoplasmocítico sin tratamiento previo.[49,59,60][Grado de comprobación: 3iiiDiv] También se obtienen tasas de respuesta similares con el uso de monoterapias de alquilantes, como la bendamustina y el bortezomib, o con una quimioterapia combinada con rituximab o sin este.[49,54,61-64][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En casos infrecuentes de linfoma linfoplasmocítico con compromiso del sistema nervioso central (síndrome de Bing-Neel), el ibrutinib produjo una tasa de respuesta de 85 % en una serie anecdótica de 28 pacientes.[65][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La terapia mielosupresora con apoyo de células madre autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[66-69] Los pacientes aptos para recibir este abordaje deben evitar el uso a largo plazo de alquilantes o de análogos de nucleósidos de purina, que pueden reducir las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a una mielodisplasia o leucemia aguda.[46,70] Después de una recaída durante la terapia con alquilantes, 92 pacientes de linfoma linfoplasmocítico se asignaron al azar a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la fludarabina favoreció la supervivencia sin recaída (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[71][Grado de comprobación: 1iiDii]

Linfoma de zona marginal

Los linfomas de zona marginal antes se incluían entre los linfomas linfocíticos difusos pequeños. Cuando los linfomas de zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas ganglionares de células B de zona marginal. Cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, tubo digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM).[72,73] Un índice pronóstico de todos los linfomas de la zona marginal incluye 3 factores de pronóstico adverso: edad de 70 años o más, enfermedad en estadio III o estadio IV, y concentración elevada de LDH.[74] Menos de 10 % de los pacientes presentan una transformación a un linfoma de grado más alto; en una revisión retrospectiva, los factores de riesgo incluyeron la concentración elevada de LDH, más de 4 sitios ganglionares en el momento del diagnóstico inicial de linfoma de zona marginal y el fracaso en lograr una respuesta completa después del tratamiento inicial.[75]

Tejido linfoide asociado a mucosa gástrica

Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o una gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes presentan una enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, a menudo en el estómago. La mayoría de los casos de compromiso gástrico localizado quizás se resuelvan con el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori.[76,77] Después de administrar regímenes estándar con antibióticos, se observó en la endoscopia resolución del tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) gástrica en 50 % de los pacientes al cabo de 3 meses. Es posible que otros pacientes se curen después de 12 a 18 meses de observación. Tras una mediana de seguimiento de 5 años, entre los pacientes que logran una remisión completa, 30 % tienen monoclonalidad asociada con un reordenamiento de la cadena pesada de las inmunoglobulinas detectada en biopsias de estómago.[78] Se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo. La translocación t(11;18) en pacientes con TLAM gástrica predice una respuesta precaria al tratamiento antibiótico, pruebas negativas para la infección por H. pylori y respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[79-81] Fue posible seguir con éxito a los pacientes asintomáticos estables que reiteradamente obtienen resultados positivos en las biopsias mediante el abordaje de conducta expectante hasta el momento que progresa la enfermedad.[77] Los pacientes con progresión de la enfermedad se tratan con radioterapia,[82-85] rituximab,[86] cirugía (gastrectomía total o gastrectomía parcial y radioterapia),[87] quimioterapia,[88] o terapia de modalidad combinada.[89] El uso de ecografía endoscópica quizás sirva para el seguimiento médico de las respuestas en estos pacientes.[90] En cuatro series de casos que incluyeron a más de 100 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en estadio IE o IIE con linfoma de TLAM gástrica o sin este (positivo para H. pylori) se notificaron remisiones completas duraderas en más de 50 % de los pacientes después del tratamiento del H. pylori.[91-94]

Tejido linfoide asociado a mucosa extragástrica

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[83-85,95-98] En algunas series, los pacientes con tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) extragástrica tienen una tasa de recaída más alta que los pacientes con TLAM gástrica, y presentan recaídas después de muchos años, incluso décadas.[99] La mayoría de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes a la ubicación original.[100] Cuando se disemina a los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[101,102] En un ensayo prospectivo aleatorizado de 401 pacientes con TLAM extragástrica extraganglionar se comparó el clorambucilo solo versus rituximab y clorambucilo versus rituximab solo.[103] Después de una mediana de seguimiento de 7,4 años, la supervivencia sin complicaciones fue mejor para el grupo de rituximab y clorambucilo (68 %) que para el grupo de rituximab solo (51 %) y el grupo de clorambucilo solo (50 %) (P = 0,0009); no obstante, la SG a 5 años fue de 90 % en todos los grupos.[103] Para los pacientes con TLAM anexial, la terapia antibiótica con doxiciclina dirigida a Chlamydia psittaci produjo remisiones duraderas para casi la mitad de los pacientes en una revisión de la bibliografía que incluyó a 131 pacientes.[104][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estas reacciones a la doxiciclina se observaron principalmente en ensayos italianos y, con menos frecuencia, en ensayos dirigidos en otros lugares geográficos.[105] Los linfomas de células B grandes de sitios de TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células B grandes.[106] En una revisión retrospectiva numerosa de casos primarios de TLAM de anejos oculares, se encontró que después de 10 años de seguimiento, 4 % de los pacientes en estadio I tratados con radioterapia presentaron una transformación a un LDCBG, y 3 % presentaron compromiso del SNC.[107]

Linfoma ganglionar de zona marginal

Los pacientes con linfoma ganglionar de zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo modelo de conducta expectante o tratamiento descrito para el linfoma folicular.[108] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), la mayoría logran una remisión completa o parcial cuando ya no se detecta el ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[109][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma abdominal mediterráneo

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en estadios tempranos.[110] Se identificó que Campylobacter jejuni es una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID y que el tratamiento antibiótico quizás produzca remisión de la enfermedad.[111]

Linfoma esplénico de zona marginal

El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia masiva y compromiso de sangre periférica y médula ósea, por lo general, sin adenopatías.[112,113] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía a veces produce remisión prolongada.[72,114]

El tratamiento es similar al de otros linfomas de grado bajo y por lo general incluye rituximab solo o rituximab en combinación con análogos de las purinas o quimioterapia con alquilantes.[115] El linfoma esplénico de zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia, que por lo común es eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[112,115,116] En algunos pocos pacientes con linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), la mayoría logran una remisión completa o parcial cuando ya no se detecta el ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[109,117]; [118][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en 6 pacientes sin infección por el VHC.

Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario

El linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario se presenta solo en la piel de pacientes sin antecedentes de enfermedad linfoproliferativa ni sitios de compromiso extracutáneo.[119-121] Este tipo de linfoma se manifiesta con variantes que abarcan desde una papulosis linfomatoide clínicamente benigna caracterizada por nódulos localizados que a veces desaparecen solos, hasta una enfermedad progresiva y sistémica que exige la administración de quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina. El conjunto de estas afecciones se denominan trastorno linfoproliferativo de células T CD30+ de tipo cutáneo primario.

Los pacientes con enfermedad localizada por lo general se someten a radioterapia. Cuando hay compromiso por diseminación, se utiliza la conducta expectante o quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[119-121]

(Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Tratamiento de la micosis fungoide [incluso el síndrome de Sézary], Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).

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Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido incluye los siguientes subtipos:

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el LNH más común y comprende 30 % de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápido, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados como síntomas B, con fiebre, hiperhidrosis nocturna o pérdida de peso). (Para obtener más información sobre la pérdida de peso, consultar los sumarios del PDQ Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer).

Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo de células T reactivas y a menudo histiocitos, en este caso se denomina linfoma de células T y de células B grandes rico en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes a menudo compromete el hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de pacientes con LDCBG en estadios similares.[2-4] En el momento del diagnóstico, algunos pacientes con LDCBG presentan de manera simultánea un componente de células B pequeñas de escasa malignidad; si bien la supervivencia general (SG) es similar después de la quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de enfermedad con escasa malignidad.[5]

Pronóstico

La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada se curan con una terapia de modalidad combinada o quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50 % se curan con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina y rituximab.[7-9]

En el National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG):[10]

  • Edad <40 años: 0; 41–60 años: 1; 61–75 años: 2; >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • Estado funcional 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica normalizada de lactato-deshidrogenasa (LDH).: 0; >1x–3x: 1; >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): SG a 5 años de 96 %; supervivencia sin progresión (SSP) de 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): SG a 5 años de 82 %; SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): SG a 5 años de 64 %; SSP de 51 %.
  • Alto (>6): SG a 5 años de 33 %; SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[11] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[12]

La identificación de reordenamientos de los genes BCL2 y MYC, una sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[13-15] En este grupo de pacientes de riesgo alto se explora el uso de las terapias de dosis intensivas, las terapias de infusión, y la consolidación con trasplante de células madre.[16,17] En un análisis retrospectivo, se evaluaron 159 pacientes de LDCBG sin tratamiento previo sometidos a pruebas genéticas para detectar mutación doble (double-hit) mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), que lograron una respuesta completa (RC).[18] La terapia de inducción no cambió la tasa de supervivencia sin recaída a 3 años ni la SG cuando se usó un TCM autógeno.

En una revisión retrospectiva con 117 pacientes de LDCBG en recaída o resistente al tratamiento sometidos a TCM autógeno, se encontró que la SG a 4 años fue de 25 % para los linfomas con mutación doble (reordenamientos de BCL2 y MYC), 61 % para los linfomas con expresión doble (sin reordenamientos, pero con aumento de la expresión de BCL2 y MYC), y 70 % para los pacientes sin estas características.[19] Los pacientes en riesgo alto de recaída se consideran aptos para participar en ensayos clínicos.[20]

La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[21-26] Es probable que los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 definan un subgrupo con una firma molecular única, un pronóstico más favorable y una posible indicación terapéutica para el uso de una terapia anti-CD30 específica, como brentuximab vedotina.[27] Los pacientes de LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG subsiguiente equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[28]

Profilaxis del sistema nervioso central

Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) para los pacientes con compromiso testicular; por lo general, se administran 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (a menudo 4 dosis) en lugar del tratamiento intratecal porque esto mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad del paciente.[29] El uso de la profilaxis del SNC para el compromiso de la médula ósea es polémico; algunos investigadores la recomiendan, pero otros no.[30,31]

En un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma difuso de células grandes que no recibieron profilaxis intratecal, se identificó una concentración sérica alta de LDH y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17 % de una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (IC 95 %, 7–28 %) versus 2,8 % (IC 95 %, 2,7–2,9 %) para los demás pacientes.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

El CNS-IPI es un instrumento usado para predecir cuáles pacientes tienen un riesgo mayor de 10 % de recidiva en el SNC. El German Lymphoma Study Group formuló este instrumento y se validó en la base de datos de British Columbia Cancer Agency. Se usó la presencia de 4 a 6 de los factores de riesgo de IPI (para obtener más información, consultar la sección sobre Pronóstico en este sumario) y el compromiso renal o suprarrenal para definir el grupo de riesgo alto que se podría beneficiar de la profilaxis del SNC.[33]

En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes a base de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[34,35] Los pacientes con diseminación al SNC en el momento del diagnóstico o de una recaída, a menudo reciben rituximab y dosis altas de metotrexato solo o con citarabina, seguidas por TCM autógeno, pero este abordaje no se ha evaluado en ensayos aleatorizados.[36,37][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma mediastínico primario de células B grandes

El linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes es un subtipo de LDCBG con características moleculares que son más similares al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular. Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre linfoma mediastínico primario de células B y LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de la zona gris.[38,39] Por lo general, los pacientes son mujeres jóvenes (mediana de edad, 30–40 años). Los pacientes presentan una masa mediastínica anterior localmente invasiva que a veces produce síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior.

El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en estadio comparable. En estudios no controlados de fase II en los que se emplean dosis ajustadas de etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (EPOCH) con rituximab, o de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se observaron tasas de curación altas y se evitó la irradiación mediastínica.[39-43][Grado de comprobación: 3iiiA] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes a base de R-CHOP quizás eviten las complicaciones graves y a largo plazo de la radioterapia cuando se administra con quimioterapia. El uso de tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG)y tomografía computarizada (TEP-TC) es polémico; todavía no está claro si la TEP permite identificar de manera confiable a los pacientes que deben recibir radioterapia de consolidación o que deben omitirla.[40,44-46] Los resultados del único ensayo aleatorizado en el que se observó ventaja de SG para la modalidad combinada se revocaron. Es posible considerar el uso de terapia con protones para reducir la dosis de radiación dirigidas a los órganos en riesgo, cuando la radiación mediastínica abarcará el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes.[47] (Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de la vena cava superior en el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Linfoma folicular de células grandes

Pronóstico

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes es polémica.[48] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que tenían una enfermedad en estadio temprano, la posibilidad de curación de los pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa de recaída continua semejante a la de otros linfomas foliculares (patrón de un linfoma de crecimiento lento).[49] Otros investigadores notifican una estabilización del tiempo sin progresión hasta los niveles previstos para un linfoma de crecimiento rápido (40 % a 10 años).[50,51] Las causas de esta discrepancia quizás sean las variaciones en la clasificación histológica entre diferentes instituciones y el número escaso de pacientes con linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos tratados con quimioterapia combinada con antraciclinas, se observó que los pacientes con más de 50 % de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[52]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con dosis altas de quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas periféricas autógenas tiene el mismo potencial curativo en pacientes que recaen con linfoma folicular de células grandes o linfoma difuso de células grandes.[53][Grado de comprobación: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Es posible que los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se confundan con carcinomas, y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Por lo general, estos linfomas se originan en las células T, se caracterizan por enfermedad extraganglionar y por afectar la piel de manera primaria.[54]

La translocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína de fusión única de nucleofosmina y cinasa de linfoma anaplásico (ALK).[54,55]

Los pacientes con linfomas que expresan ALK (en pruebas inmunohistoquímicas) a menudo son más jóvenes y a veces tienen síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes que no expresan ALK.[56,57]

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 452 pacientes de linfoma de células T CD30+ (70 % LACG: 22 % positivo para ALK y 48 % negativo para ALK), el régimen estándar de uso tradicional CHOP se comparó con un régimen de brentuximab vedotina (un anticuerpo monoclonal anti-CD30 conjugado con un citotóxico) combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[58] Luego de una mediana de seguimiento de 35 meses, se observó una ventaja de SG para la combinación de brentuximab (SG a 3 años, 77 %) en comparación con CHOP (SG a 3 años, 68 %); (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,66; IC 95 %, 0,46–0,95; P = 0,02).[58][Grado de comprobación: 1iiA] Esto permitió establecer una nueva opción de tratamiento con brentuximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona para los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y otros linfomas de células T CD30+, como el linfoma angioinmunoblástico de células T y el linfoma de células T periféricas, sin otra indicación. Para los pacientes en recaída, hay informes anecdóticos de respuesta con brentuximab vedotina (fármaco antitubulina unido a un anticuerpo monoclonal específico anti-CD30),[59-62] romidepsina [63] y pralatrexato.[64][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un estudio de fase II (NCT00866047), 66 % de 58 pacientes alcanzaron una RC con brentuximab vedotina. En el momento de una mediana de seguimiento de 58 meses, la SSP a 5 años fue de 57 % (IC 95 %, 41–74 %) y la SG a 5 años fue de 79 % (IC 95 %, 65–92 %); 42 % de los pacientes se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas.[62][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes en recaída, el TCM autógeno o alogénico produjo una SSP a 3 años de 50 % en 39 pacientes de una revisión retrospectiva.[65][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

El LACG en niños por lo general se caracteriza por enfermedad sistémica y cutánea con tasas de respuesta elevadas y una SG buena cuando se usa quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[66] Los pacientes de LACG relacionado con implante de mama a veces evolucionan bien sin quimioterapia después de someterse a capsulectomía y extracción del implante si la enfermedad está confinada a la cápsula fibrosa y no hay masas relacionadas.[67-69]

Linfoma extraganglionar de células T o de células citolíticas naturales

El linfoma extraganglionar de células T o de células citolíticas naturales (NK) de tipo nasal es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que a menudo se presenta en sitios extraganglionares, en particular en la región de la nariz y los senos paranasales.[70] Otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tubo gastrointestinal. Es posible que se presente un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma de línea media mortal.[71] En la mayoría de los casos, se detectan genomas del virus de Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y un resultado positivo para CD56 en el análisis inmunofenotípico. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células NK.

El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende la administración de radioterapia local antes, de manera simultánea o después de la quimioterapia, o entre el ciclo 2 y 3 de la quimioterapia; además de profilaxis intratecal y radioterapia craneal profiláctica.[72-79] En una revisión retrospectiva, 1273 pacientes en estadio temprano se estratificaron en grupos de riesgo bajo y riesgo alto a partir del estadio, la edad, la LDH, el estado funcional y la invasión del tumor primario. Los pacientes de riesgo bajo evolucionaron mejor con radioterapia sola,[80] mientras que los pacientes de riesgo alto evolucionaron mejor con una estrategia de radioterapia simultánea con quimioterapia, radioterapia después del ciclo 2 de quimioterapia o radioterapia seguida de quimioterapia.[78,81,82] El uso de dosis más altas de radioterapia, superiores a 50 Gy, se relacionó con mejoría de los desenlaces de acuerdo con informes anecdóticos.[78] La evolución muy maligna con respuesta precaria y supervivencia corta cuando se usan terapias estándar, en especial, en pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación inicial extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con un TCM de sangre periférica autógeno o alogénico.[79,83-87] En informes anecdóticos se observó que los regímenes que contienen L-asparaginasa produjeron tasas de respuesta superiores a 50 % en pacientes con enfermedad en estadio IV en recaída, resistente al tratamiento o de diagnóstico reciente.[79,88,89] El linfoma de células T o de células NK que solo se presenta en la piel tiene un pronóstico más favorable, en especial, en pacientes con coexpresión de CD30 y CD56.[90] Una enteropatía benigna de células NK (negativa para VEB) se puede diferenciar del linfoma de células T o de células NK mediante una biopsia endoscópica.[91]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para VEB sobre un fondo con predominio de células T.[92,93] En el examen histológico se observa angioinvasión y vasculitis que a menudo se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales.

Los pacientes se tratan como los de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad se caracteriza por un reordenamiento clonal del gen del receptor de células T y se trata como un linfoma difuso de células grandes.[94-97] Los pacientes presentan gran linfadenopatía, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, exantema, prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[71] (Para obtener más información sobre los sudores nocturnos, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos; para obtener información sobre pérdida de peso, consultar el sumario del PDQ La nutrición en el tratamiento del cáncer; y para obtener información sobre exantema, consultar el sumario del PDQ Prurito). Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. En la mayoría de los pacientes afectados se detectan genomas del VEB en las células B.[98]

Se recomienda la quimioterapia combinada a base de doxorrubicina, como en el régimen CHOP, de igual forma que para otros linfomas de crecimiento rápido.[94,97] Para los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[58][Grado de comprobación: 1iiD] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Linfoma anaplásico de células grandes). En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, llevado a cabo en 22 centros internacionales, se identificaron 243 pacientes de LACT; la tasa de SG a 5 años fue de 33 % y la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico a 5 años fue de 18 %.[99] En informes anecdóticos se describió el uso de quimioterapia mielosupresora y radioterapia con apoyo de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[86,100,101] Hay informes anecdóticos de respuestas a la ciclosporina,[102] el pralatrexato,[103] la bendamustina,[104] el inhibidor de la histona desacetilasa romidepsina, y la brentuximab vedotina (incluso si el linfoma no tiene expresión de CD30 o la expresión es baja).[63,105][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De manera ocasional se han notificado remisiones espontáneas y respuestas prolongadas a los corticoesteroides.

Linfoma de células T periféricas

Los pacientes con linfoma de células T periféricas tienen un linfoma difuso de células grandes o un linfoma difuso mixto que exhibe en la superficie celular un fenotipo postímico (periférico) de célula T que expresa CD4 o CD8, pero que no expresa ambos.[106] Los linfoma de células T periféricas abarcan un grupo heterogéneo de linfomas ganglionares de células T que necesitan mejor descripción en el futuro.[71,107] Estos incluyen el denominado linfoma de Lennert, un linfoma mixto de células T con predominio de células linfoepitelioides.

Pronóstico

La mayoría de los investigadores notifican respuestas y tasas de supervivencia más precarias para los pacientes con linfomas de células T periféricas que para otros pacientes con linfomas de células B de crecimiento rápido en estadio comparable.[107,108] La mayoría de los pacientes presentan múltiples factores de pronóstico adverso (es decir, edad avanzada, estadio IV, varios sitios extraganglionares y LDH elevada), y tienen tasas bajas (<20 %) de supervivencia sin fracaso terapéutico y SG a 5 años.[107,108] Al igual que para otros linfomas (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular), la supervivencia sin complicaciones a 24 meses predice una SG a 5 años de 78 %.[109]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento incluye quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (como CHOP o CHOPE [CHOP y etopósido]), que también se usa para el LDCBG.[110] Para los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[58][Grado de comprobación: 1iiD] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Linfoma anaplásico de células grandes). En los pacientes en estadio temprano, los resultados anecdóticos de series retrospectivas son contradictorios en cuanto a la importancia de la radioterapia de consolidación después de la quimioterapia combinada.[111][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La consolidación de dosis altas de quimioterapia y apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas se ha usado para los pacientes con linfoma de células T periféricas en estadio avanzado después de la inducción con regímenes a base de CHOP y después de la respuesta a la reinducción en el momento de la primera recaída. Los datos probatorios que respaldan este abordaje son de carácter anecdótico.[86,100,112-114] El pralatrexato indujo una tasa de respuesta de 30 % y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes en recaía evaluables en un ensayo prospectivo.[63,115][Grado de comprobación: 3iiiDiv] También se observaron tasas de respuesta semejantes cuando se usó romidepsina en 130 pacientes evaluables de un ensayo prospectivo.[63][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hay informes anecdóticos de respuestas con una combinación de pralatrexato y romidepsina,[103] bendamustina en monoterapia,[104] belinostat,[116] y brentuximab vedotina (incluso si el linfoma no expresa CD30 o la expresión es baja).[105][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La incorporación de estos nuevos fármacos a la quimioterapia CHOP está en evaluación clínica.[58,107] También hay informes anecdóticos de respuestas con el uso de alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, después de quimioterapia previa.[117] La mediana de SSP después de la primera recaída fue inferior a 6 meses en una serie de 163 pacientes con linfoma de células T periféricas.[118]

Un tipo poco común de linfoma de células T periféricas que se presenta en hombres jóvenes, el linfoma hepatoesplénico de células T, surge en los sinusoides hepáticos y esplénicos y expresa en la superficie celular el receptor de células T γ-δ.[119-123] Otra variante, el linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis, se ubica en el tejido subcutáneo y se relaciona con el síndrome hemofagocítico.[124-127] Estos pacientes tienen células que expresan un fenotipo α-β. Los linfomas con fenotipo γ-δ presentan una evolución clínica más maligna y se clasifican como linfomas cutáneos de células T γ-δ.[128-130] Estos pacientes pueden tener compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente desfavorable con una evolución clínica muy maligna y se han tratado con el mismo modelo terapéutico que se usa para los grupos con LDCBG de riesgo más alto.[86] La enfermedad linfoproliferativa de células T de crecimiento lento en el tubo gastrointestinal se debe diferenciar del linfoma de células T periféricas porque es posible que no necesite tratamiento.[131]

Linfoma intestinal de células T de tipo enteropático

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta el intestino delgado de pacientes con enteropatía por intolerancia al gluten (celiaquía).[71,132-134] Debido a que una alimentación sin gluten evita la formación del linfoma, los pacientes que reciben el diagnóstico de celiaquía durante la niñez pocas veces presentan un linfoma. El diagnóstico de celiaquía se suele hacer cuando se encuentra atrofia vellosa en el intestino resecado. A menudo se necesita una cirugía para establecer el diagnóstico y para evitar la perforación durante el tratamiento.

El tratamiento incluye quimioterapia combinada a base de doxorrubicina, pero las tasas de recaída son más altas que para los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en estadio comparable.[133-135] Las complicaciones del tratamiento son hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístula enterocólica; a menudo los pacientes necesitan nutrición parenteral. (Para obtener más información sobre la nutrición parenteral, consultar los sumarios del PDQ Complicaciones gastrointestinales y La nutrición en el tratamiento del cáncer). En el momento de la recaída se observan perforaciones intestinales multifocales y compromiso de vísceras abdominales. El tratamiento con dosis altas y el rescate de células madre hematopoyéticas se han usado en el momento de la primera remisión o recaída.[86,133,136][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Los datos probatorios que respaldan este abordaje son de carácter anecdótico.

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza como un linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. En la linfomatosis intravascular, los órganos que más a menudo están comprometidos son el encéfalo, los riñones, los pulmones y la piel.

Cuando se administra quimioterapia combinada intensiva, el pronóstico es similar al de las presentaciones más convencionales.[137,138]

Linfoma de Burkitt o linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas por lo general afecta a pacientes más jóvenes y es el tipo más común de LNH infantil.[139] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por una translocación y desregulación del gen C-Myc en el cromosoma 8.[140] Un subgrupo de pacientes que tiene una translocación doble de C-Myc y BCL2 presenta un desenlace muy desfavorable a pesar del tratamiento intensivo (SG a 5 meses).[141][Grado de comprobación: 3iiiA]

En algunos pacientes con células B más grandes hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes de tipo Burkitt exhiben una desregulación de C-Myc , tasas de proliferación muy altas y un perfil de expresión génica compatible con el linfoma de Burkitt clásico.[142-144] En casos endémicos, a menudo en África, hay compromiso de los huesos faciales o los maxilares en los niños, y en su mayoría contienen genomas del VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes que presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, se podrían curar con quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab, similares a los que se usan para los linfomas de crecimiento rápido en estadios avanzados (linfomas difusos de células grades).[145-148] Una quimioterapia combinada intensiva, como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa para los pacientes adultos con enfermedad en estadio avanzado que lograron una supervivencia sin enfermedad a 5 años de más de 60 %.[149-152] Los factores de pronóstico adverso son la enfermedad con gran masa tumoral abdominal y una concentración sérica alta de LDH. Los pacientes con linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30 % de compromiso del SNC. Se necesita profilaxis con quimioterapia intratecal durante la terapia de inducción.[153] Los pacientes con linfoma de Burkitt relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también se benefician de una modificación menos tóxica de los regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab.[154][Grado de comprobación: 3iiiDiv] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central y Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy maligna de LNH. A menudo, pero no siempre, se presenta en pacientes jóvenes.[155] Por lo común, este linfoma produce masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).

El tratamiento por lo general se estructura como el de la leucemia linfoblástica aguda. El tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH crecimiento rápido es la quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.[156-158] A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápido, la quimioterapia combinada se administra de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de la evaluación de estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión minuciosa de las piezas patológicas, las muestras de aspirado de la médula ósea, las muestras de la biopsia, las pruebas citológicas del líquido cefalorraquídeo y de los marcadores de linfocitos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Leucemia de células T o linfoma de células T en adultos

La infección por un retrovirus humano llamado virus linfotrópico T humano de tipo 1 es la causa de la leucemia o el linfoma de células T en adultos (LTA) que con frecuencia produce linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, progresión rápida y respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[159,160] El LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos:[161,162]

  • Tipo agudo (evolución muy maligna con leucemia y compromiso extraganglionar o ganglionar, o sin este).
  • Tipo linfoma (evolución muy maligna con linfadenopatía y sin leucemia).
  • Tipo crónico (evolución de escasa malignidad con leucemia y linfadenopatía).
  • Tipo quiescente (evolución de escasa malignidad solo con leucemia).

El LTA de tipo agudo y de tipo linfoma evolucionan mal cuando se usan estrategias de quimioterapia combinada y TCM alogénico: la mediana de SG es inferior a 1 año.[163-165] Cuando se usó quimioterapia combinada, menos de 10 % de 807 pacientes estaban vivos a los 4 años.[165] Hay informes anecdóticos de remisiones duraderas después de un TCM alogénico, incluso tras una infusión de linfocitos de un donante para recaídas posteriores al trasplante.[166][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En dos revisiones retrospectivas, la tasa de supervivencia a 3 años fue de 36 % y 26 % entre 815 pacientes sometidos a TCM alogénico.[167,168][Grado de comprobación: 3iiiA]

La combinación de zidovudina e interferón α es eficaz contra el LTA, incluso en pacientes con fracaso del tratamiento citotóxico previo. Se han observado remisiones duraderas en la mayoría de pacientes que reciben esta combinación, pero no en los pacientes de LTA con subtipo linfoma.[169-173] En un estudio multicéntrico de fase II con 26 pacientes en recaída, 42 % respondieron a lenalidomida (incluso se presentó una RC).[174][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La progresión local sintomática de todos los subtipos responde bien a la radioterapia paliativa.[175] Para los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[58][Grado de comprobación: 1iiD] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Linfoma anaplásico de células grandes).

Linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre, y a veces en el tubo gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[176] El linfoma de células de manto se caracteriza por células B foliculares de manto CD5+, una translocación de los cromosomas 11 y 14, así como la sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[176] El linfoma de células de manto se divide en dos subtipos clínicos: una versión clásica con linfadenopatía y expresión alta de SOX-11 que se manifiesta con una evolución clínica de gran malignidad y un pronóstico más precario; una versión leucémica no ganglionar con expresión baja de SOX-11, una evolución clínica menos maligna y un mejor pronóstico.[177] Con frecuencia hay superposición del cuadro clínico inicial de estos subtipos, y las implicaciones terapéuticas no son evidentes. Sin embargo, ambas versiones pueden converger en la evolución y convertirse en un fenotipo blastoide o resistente al tratamiento debido a la inestabilidad y selección genómica.[178]

Al igual que los linfomas de grado bajo, el linfoma de células de manto es incurable con quimioterapia a base de antraciclinas y se presenta en pacientes de más edad con una enfermedad en estadio avanzada que por lo general es asintomática. Sin embargo, la mediana de supervivencia es mucho más corta (5–7 años) que la de otros linfomas; en la actualidad, este tipo histológico se considera un linfoma de gran malignidad.[179] El patrón difuso y la variante blastoide indican una evolución más maligna y una supervivencia más corta; mientras que el tipo de la zona de manto quizás tenga una evolución menos maligna.[180] Es posible que una tasa de proliferación celular elevada (aumento de Ki-67, índice mitótico y microglobulina β2) se relacione con un pronóstico más precario.[181,182]

Abordajes terapéuticos

Los pacientes asintomáticos con puntajes de riesgo bajo en el IPI quizás evolucionen bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[183,184][Grado de comprobación: 3iiiDiv] No hay un abordaje estándar para el linfoma de células de manto. Se han empleado varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad progresiva sintomática. Estos regímenes varían en intensidad: rituximab solo, rituximab con bendamustina, régimen R-CHOP y regímenes intensivos de dosis altas, como ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternada con metotrexato y citarabina (R-hyper C-VAD). Después de estos regímenes, algunos médicos usan un TCM autógeno o alogénico para la consolidación, mientras que otros prefieren el mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis altas para otro momento.[185] Ibrutinib, lenalidomida y bortezomib demostraron ser activos en pacientes en recaída y ahora estos medicamentos se incorporan al tratamiento inicial.[186-190]

No está claro el abordaje terapéutico que se traduce en la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clinicopatológica. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 532 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron R-CHOP o rituximab, fludarabina y ciclofosfamida (R-FC) durante 6 a 8 ciclos, luego los pacientes que respondieron se asignaron al azar a un régimen de mantenimiento con rituximab o interferón α.[191] Al cabo de una mediana de seguimiento de 37 meses, la mediana de SG fue significativamente más corta después de R-FC que después de R-CHOP (47 vs. 62 %; P = 0,005; CRIde muerte1,50; IC 95 %, 1,13–1,99).[191][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia sin complicaciones (SSC) favoreció al grupo de rituximab en comparación con el grupo de interferón α (SSC a 4 años 57 vs. 34 %, P = 0,01; CRI, 0,55; IC 95 %, 0,36–0,87), pero no hubo una diferencia significativa en la SG (79 vs. 67 % a los 4 años, P = 0,13).[191][Grado de comprobación: 1iiDi] Sin embargo, los pacientes que recibieron inducción con R-CHOP presentaron un mayor beneficio de SG con el mantenimiento de rituximab que con el mantenimiento de interferón α (87 vs. 63 % a los 4 años, P = 0,005).[191][Grado de comprobación: 3iiiA] En un ensayo aleatorizado en el que se comparó bendamustina y rituximab (BR) con R-CHOP se observó una mejora de la SSP (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95 %, 0,28–0,79; P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[192][Grado de comprobación: 1iiDiii] No obstante, en este ensayo no se logró mostrar ningún beneficio para el mantenimiento con rituximab después de BR. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 487 pacientes, se comparó un régimen de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VR-CAP) con R-CHOP.[193] Al cabo de una mediana de seguimiento de 40 meses, la mediana de SSP favoreció a VR-CAP (24,7 vs. 14,4 meses; CRI, 0,63; P <0,001), pero la SG a 4 años no fue significativamente diferente (64 vs. 54 %, P = 0,17).[193][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 497 pacientes menores de 65 años se compararon 6 ciclos de R-CHOP y 6 ciclos alternados de R-CHOP con rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino (R-DHAP); ambos grupos se sometieron a TCM autógeno.[194][Grado de comprobación: 1iiDiii] Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,1 años, el tiempo transcurrido hasta el fracaso terapéutico (TTF) fue mayor para el grupo de citarabina, con una mediana de seguimiento del TTF de 9,1 años (IC 95 %, 6,3 años hasta "no alcanzado") comparada con 3,9 años (IC 95 %, 3,2‒4,4 años) (CRI, 0,56; P corregida = 0,038) para el grupo de control. A pesar de esta diferencia sorprendente en el TTF, la SG no fue diferente.

Muchos investigadores están explorando el uso de dosis altas de quimiorradiación e inmunoterapia con apoyo de células madre o médula ósea o el uso de un TCM alogénico no mielosupresor.[195-200] Hasta el momento, en los ensayos aleatorizados no se han observado beneficios de SG con el uso de estos abordajes nuevos.[196]

En un ensayo prospectivo (NCT00921414) con 299 pacientes sin tratamiento previo para un linfoma de células de manto, 257 respondieron al tratamiento con 4 ciclos de R-DHAP y TCM autógeno. Los pacientes se asignaron al azar a terapia de mantenimiento con rituximab por 3 años versus ninguna terapia de mantenimiento. Después de la aleatorización y tras una mediana de seguimiento de 50,2 meses, se observó una tasa de SSP a 4 años de 83 % (IC 95 %, 73–88 %), que favoreció al grupo de tratamiento con rituximab versus una tasa de 64 % (IC 95 %, 55–73 %; P < 0,001) en el grupo que no recibió mantenimiento. La tasa de SG a 4 años de 89 % (IC 95 %, 81–94 %) también favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab versus una tasa de 80 % (IC 95 %, 72–88 %; P = 0,04) en el grupo que no recibió mantenimiento.[201][Grado de comprobación: 1iiA]

La lenalidomida con rituximab o sin este también produce tasas de respuesta en torno a 50 % en pacientes en recaída, y tasas de respuesta incluso más altas en pacientes sin tratamiento previo.[187,190,202,203][Grado de comprobación: 3iiDiv]

El inhibidor del receptor de células B ibrutinib produjo una tasa de respuesta de 86 % (21 % de RC) en pacientes con tratamiento previo y una mediana de tiempo de SSP de 14 meses.[188][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 280 pacientes de linfoma de células de manto en recaída o resistente al tratamiento, los pacientes recibieron ibrutinib o temsirólimus.[204] Después de una mediana de seguimiento de 15 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de ibrutinib (14,6 vs. 6,2 meses; CRI, 0,43; IC 95 %, 0,32–0,58; P < 0,001).[204][Grado de comprobación: 1iiDiii] En un estudio de fase II con 23 pacientes de linfoma de células de manto en recaída o resistente al tratamiento se combinó el ibrutinib con otro fármaco activo, el venetoclax.[205] Se obtuvieron resultados sin precedentes: 71 % de los pacientes tuvo una RC y, de estos, 78 % mantuvo la respuesta al cabo de 15 meses.[205][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

El acalabrutinib (otro inhibidor del receptor de células B de la vía de la tirosina cinasa de Bruton) se estudió en 124 pacientes con linfoma de células de manto en recaída o resistente al tratamiento.[206] En un estudio de fase II, la tasa de respuesta objetiva fue de 81 %, la RC de 40 %, y la SSP a 1 año fue de 67 %.[206][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El rituximab, la lenalidomida, el ibrutinib, el acalabrutinib y el venetoclax son medicamentos biológicos dirigidos que representan estrategias no quimioterapéuticas de vanguardia para los pacientes con linfoma de células de manto.[207]

Trastorno linfoproliferativo postrasplante

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. La inmunodepresión produce un trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) en 1 a 3 % de los receptores; esta enfermedad es similar a un linfoma de crecimiento rápido.[208] Los patólogos pueden diferenciar la hiperplasia policlonal de células B y el linfoma monoclonal de células B que casi siempre se relacionan con el VEB.[209]

Pronóstico

Los factores de pronóstico precario del TLPT son el estado funcional deficiente, el compromiso del órgano injertado, un IPI alto, una LDH elevada y enfermedad en múltiples sitios.[210,211]

Opciones de tratamiento

En algunos casos la interrupción del tratamiento inmunodepresor lleva a la erradicación del linfoma.[212,213] Cuando esto no es posible, se considera el uso de rituximab, porque demostró que produce remisiones duraderas en alrededor de 60 % de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[212,214,215] Si estas medidas fracasan, se recomienda una quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (R-CHOP), aunque algunos pacientes pueden evitar la terapia citotóxica.[215,216] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o radioterapia sola. Estas masas localizadas, que a veces crecen durante meses, a menudo tienen un fenotipo policlonal y tienden a surgir en el transcurso de semanas o pocos meses después del trasplante.[209] La enfermedad multifocal rápidamente progresiva se presenta de manera más tardía después del trasplante (>1 año), a menudo tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[217] Estos pacientes pueden presentar remisiones prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar que se usan para el linfoma de crecimiento rápido.[217-219] Los casos de TLPT negativo para VEB se presentan todavía más tarde (mediana de 5 años después del trasplante) y tienen un pronóstico más precario; en estas circunstancias se puede usar de manera directa quimioterapia R-CHOP.[220] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida con una inmunotoxina (un antígeno de superficie de las células B anti-CD22 unido a ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia.[221] También está en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina 6.[222]

Linfoma histiocítico verdadero

Este tipo de linfoma produce tumores muy poco frecuentes que exhiben diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[223,224] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir el LACG o los síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, en especial por el VEB.

Opciones de tratamiento

El tratamiento sigue el modelo terapéutico de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primaria casi siempre ocurre en la cavidad pleural, pericárdica o abdominal en ausencia de una masa tumoral identificable.[225] A menudo los pacientes son seropositivos para el VIH y, por lo general, el tumor contiene el virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi y el virus del herpes humano de tipo 8.[226]

Pronóstico

El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es muy precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele seguir el modelo terapéutico de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

Linfoma plasmoblástico

El linfoma plasmoblástico se observa con más frecuencia en pacientes con infección por el VIH y presenta células B grandes CD20 con características plasmocitarias. Este tipo de linfoma tiene una evolución clínica muy maligna, con respuestas precarias y remisiones cortas a la quimioterapia estándar.[227] Hay informes anecdóticos en los que se indica que a veces es posible administrar la quimioterapia intensiva que se usa para el linfoma de Burkitt o el linfoma linfoblástico, seguida de consolidación con TCM en los pacientes que responden a esta.[227-229]

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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos

El estadio es importante para la selección del tratamiento en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Por lo general, las tomografías computarizadas (TC) del tórax y el abdomen forman parte de la evaluación para la estadificación de todos los pacientes de linfoma. El sistema de estadificación es similar al que se usa para el linfoma de Hodgkin (LH).

Es común que los pacientes de LNH presenten compromiso en las siguientes partes:

  • Ganglios linfáticos no contiguos.
  • Anillo de Waldeyer.
  • Ganglios epitrocleares.
  • Tubo gastrointestinal.
  • Sitios extraganglionares. (En ocasiones, una localización extraganglionar es el único sitio comprometido en pacientes de linfoma difuso).
  • Médula ósea.
  • Hígado (muy común en pacientes con linfomas de grado bajo).

El examen citológico del líquido cefalorraquídeo a veces da un resultado positivo en pacientes con LNH de crecimiento rápido. El compromiso de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en el LH. Sin embargo, las adenopatías mediastínicas son una característica destacada del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico primario de células B, que se presentan sobre todo en adultos jóvenes.

La mayoría de los pacientes de LNH presentan una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) que, a menudo, se puede identificar con procedimientos de estadificación limitados, como TC y biopsias de la médula ósea y de otros sitios comprometidos accesibles. La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la estadificación, pero a veces son necesarias para establecer el diagnóstico o el tipo histológico.[1] La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa se puede usar para la estadificación inicial y como complemento de la TC para el seguimiento después del tratamiento.[2] El uso de una TEP intermedia después de 2 a 4 ciclos de terapia no aportó información pronóstica confiable debido a problemas de reproducibilidad entre los observadores de un ensayo grupal cooperativo grande (ECOG-E344 [NCT00274924]) y por la escasa diferenciación en el desenlace de los pacientes con resultados positivos o negativos en la TEP que además tenían resultados negativos en la biopsia, en dos ensayos prospectivos [3-5] y en un metanálisis.[6] Para los pacientes con linfoma folicular, obtener un resultado positivo en una TEP después del tratamiento inicial acarrea un pronóstico más precario; sin embargo, no está claro si un resultado positivo en una TEP es predictivo cuando se usa tratamiento adicional o se usa otro tipo de tratamiento.[7]

En un estudio retrospectivo con 130 pacientes de linfoma difuso de células B grandes, la TEP permitió identificar el compromiso de la médula ósea de importancia clínica; la biopsia de médula ósea no llevó a la sobreestadificación de ningún paciente.[8] Las biopsias de médula ósea se exigen en algunos ensayos clínicos y son necesarias cuando la identificación del compromiso de la médula ósea cambiaría el plan de tratamiento.

Sistema de estadificación en subtipos

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[9] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 durante la conferencia de Ann Arbor,[10] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[11,12]

Cuadro 2. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkina
Estadio Descripción del estadioImagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin; TC = tomografía computarizada.
aHodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.
bEs posible que el estadio II con masa tumoral voluminosa antes se considerara un estadio temprano o avanzado de acuerdo con las características histológicas del linfoma y los factores pronósticos.
cLa definición de una masa tumoral voluminosa varía de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En la clasificación de Lugano, la masa tumoral voluminosa en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para la masa tumoral voluminosa en el LNH varían de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir de la validación del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2. En el LDCBG, se han usado límites que oscilan entre 5 y 10 cm, si bien se recomienda el límite de 10 cm.
Estadio limitado 
I Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo).
AmpliarLinfoma en estadio I en adultos. En la imagen se observa cáncer en 1 grupo de ganglios linfáticos y en el bazo. También se observan el anillo de Waldeyer y el timo. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático, un vaso linfático, una arteria y una vena. Se observan células cancerosas en el ganglio linfático.
IE Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin). 
II Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
AmpliarLinfoma en estadio II en adultos. En la imagen se observa cáncer en 2 grupos de ganglios linfáticos encima del diafragma y en 2 grupos de ganglios linfáticos debajo del diafragma. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático, un vaso linfático, una arteria y una vena. Se observan células cancerosas en el ganglio linfático.
IIE Diseminación contigua extralinfática desde un sitio ganglionar, con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, o sin esta.
AmpliarLinfoma en estadio IIE en adultos. En la imagen se observa cáncer que se diseminó desde un grupo de ganglios linfáticos hasta un área cercana. También se muestran un pulmón y el diafragma. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático, un vaso linfático, una arteria y una vena. Se observan células cancerosas en el ganglio linfático.
II con masa voluminosab Estadio II con una gran masa tumoral.c 
Estadio avanzado 
III Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.
AmpliarLinfoma en estadio III en adultos.  En la imagen se observan el lado derecho y el lado izquierdo del cuerpo. En el lado derecho del cuerpo, se muestra cáncer en grupos de ganglios linfáticos encima y debajo del diafragma. En el lado izquierdo del cuerpo, se muestra cáncer en un grupo de ganglios linfáticos encima del diafragma y en el bazo.
IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no contiguo con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso del LCR, la médula ósea y el hígado, o la presencia de lesiones pulmonares múltiples (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).
AmpliarLinfoma en estadio IV en adultos. En la imagen se observan cuatro paneles: a) en el panel superior izquierdo, se observa cáncer en el hígado; b) en el panel superior derecho, se observa cáncer en el pulmón izquierdo y en 2 grupos de ganglios linfáticos debajo del diafragma; c) en el panel inferior izquierdo, se observa cáncer en el pulmón izquierdo y en grupos de ganglios linfáticos encima y debajo del diafragma; d) en el panel inferior derecho, se observa cáncer en ambos pulmones, el hígado y, en un recuadro, cáncer en la médula ósea. También se muestran,  cáncer primario en los ganglios linfáticos y en un recuadro, el encéfalo y el líquido cefalorraquídeo (en azul).
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. Ya no se utiliza la designación A o B para el LNH.

En ocasiones, se usan sistemas de estadificación especializados. El médico debe estar al tanto del sistema que se usa en el informe.

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV se refiere a la enfermedad con diseminación difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo más (+).

Cuadro 3. Notación para la identificación de sitios específicos
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

En la práctica actual se asigna un estadio clínico a partir de los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico a partir de los hallazgos de los procedimientos invasores adicionales a la biopsia inicial.

Por ejemplo, es posible que se encuentre un compromiso del hígado y la médula ósea mediante una biopsia percutánea en un paciente con adenopatía inguinal sin síntomas sistémicos que tiene un resultado positivo en el linfangiograma. El estadio preciso para dicho paciente sería estadio clínico IIA, estado patológico IVA(H+)(M+).

Hay varios factores adicionales que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes con LNH. Estos factores son los siguientes:

  • Edad.
  • Estado funcional (EF).
  • Tamaño del tumor.
  • Valores de lactato-deshidrogenasa (LDH).
  • Número de sitios con compromiso extraganglionar.

En el National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG):[13]

  • Edad <40 años: 0; 41–60 años: 1; 61–75 años: 2; >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • Estado funcional 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica normalizada de LDH: 0; >1x–3x: 1; >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): supervivencia general (OS) a 5 años de 96 %; supervivencia sin progresión (SSP) de 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): SG a 5 años de 82 %; SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): SG a 5 años de 64 %; SSP de 51 %.
  • Alto (>6): SG a 5 años de 33 %; SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[14] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[15]

Un reordenamiento del gen BCL2 o del gen MYC, la sobreexpresión dual del gen MYC o ambas cosas confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[16,17] Los pacientes en riesgo alto de recaída quizás se beneficien de terapia de consolidación u otros abordajes en evaluación clínica.[18] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[19-21]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos

El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejorías en la supervivencia se han logrado mediante ensayos clínicos (terapia experimental) en los que se intentó perfeccionar el mejor tratamiento aceptado disponible (tratamiento convencional o estándar).

En los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas o la enfermedad progrese. Cuando se difiere el tratamiento, la progresión clínica de los pacientes con LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa para poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la evolución clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de enfermedad de crecimiento lento, pero en otros la enfermedad evoluciona rápido a tipos más malignos de LNH, lo que exige un tratamiento inmediato.

Las técnicas de radioterapia son un poco diferentes de las que se utilizan para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de radioterapia por lo habitual oscila entre 25 y 50 Gy, y depende de factores como el tipo histológico de linfoma, el estadio, el estado general del paciente, el objetivo del tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad a órganos circundantes sensibles, y si se usa radioterapia sola o combinada con quimioterapia. Debido a la variedad de presentaciones clínicas de la enfermedad y de la recaída, a veces se incluyen en el tratamiento sitios no habituales, como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares o los ganglios mesentéricos. La morbilidad relacionada con el tratamiento se debe considerar en detalle. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan solo en un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas dirigidas al campo comprometido con éxito significativo (>50 %).

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin
Estadio Opciones de tratamiento estándar
R-CHOP = rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; PI3K = fosfatidilinositol 3-cinasa; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido.
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos Radioterapia
Rituximab con quimioterapia o sin esta
Conducta expectante
Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos Conducta expectante para pacientes asintomáticos
Rituximab con quimioterapia o sin esta
Mantenimiento con rituximab
Obinutuzumab
Inhibidores de PI3K
Lenalidomida y rituximab
Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos Quimioterapia (monoterapia o combinada)
Rituximab
Obinutuzumab
Lenalidomida
Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
Radioterapia paliativa
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos R-CHOP con RTCC o sin esta
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y no contiguo en estadios II, III o IV en adultos R-CHOP
Linfoma linfoblástico y leucemia linfocítica aguda Tratamiento intensivo
Radioterapia
Linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt Regímenes multifarmacológicos intensivos
Profilaxis del sistema nervioso central
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos Trasplante de médula ósea o de células madre
Nuevo régimen de tratamiento con fármacos estándar
Radioterapia paliativa

Aunque el tratamiento estándar es curativo en una proporción significativa de los pacientes con linfoma, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para mejorar el tratamiento. En lo posible, los pacientes se deben incluir en estos estudios. Se propusieron pautas estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[1]

En varias revisiones retrospectivas se indicó que la vigilancia rutinaria mediante imágenes aporta poco o ningún valor después de lograr una remisión clínica completa con el tratamiento de inducción para el linfoma de células B grandes. Además, resulta difícil determinar el valor pronóstico de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada provisional para el tratamiento de inducción del linfoma difuso de células B grandes.[2-5]

Cada vez se observan más linfomas de crecimiento rápido en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).

En los pacientes con linfomas de crecimiento rápido, además de los exámenes de detección para el VIH, también se evalúa la presencia de hepatitis B o hepatitis C activas antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[6,7] Hay beneficio de usar profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab para los pacientes con carga vírica detectable del virus de la hepatitis B.[8,9] Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para AgHBs y positivos para AbHBc) presentan riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB de 10,8 a 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[10] De manera similar, cuando se usa rituximab con quimioterapia combinada o sin esta, por lo general se administra profilaxis con aciclovir o valaciclovir para el herpes zóster, y profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol o dapsona para la infección por Pneumocystis.

En los pacientes con linfomas de crecimiento rápido, además de los exámenes de detección para el VIH, también se evalúa la presencia de hepatitis B o hepatitis C activas antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[6,7] Hay beneficio de usar profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab incluso para los pacientes con carga vírica indetectable del virus de la hepatitis B después de un antecedente muy remoto de la infección.[8,9] De manera similar, cuando se usa rituximab con quimioterapia combinada o sin esta, por lo general se administra profilaxis con aciclovir o valaciclovir para el herpes zóster, y profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol o dapsona para la infección por Pneumocystis.

Hay varias presentaciones clínicas poco habituales de linfoma que a menudo exigen abordajes modificados para la estadificación y el tratamiento. El lector puede remitirse a otras revisiones para obtener descripciones más detalladas de otras presentaciones extraganglionares en el aparato digestivo,[11-19] la tiroides,[20,21] el bazo,[22] los testículos,[23-25] los senos paranasales,[26-29] los huesos,[30,31] las órbitas[32-36] y la piel.[37-46]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), el objetivo del tratamiento es curarlo en los pacientes con enfermedad que se comprueba que es muy localizada después de realizar procedimientos apropiados de estadificación.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos son las siguientes:

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 150 pacientes de linfoma folicular en estadio I o estadio II se asignaron al azar a recibir 30 Gy de radioterapia sola dirigida al campo comprometido o radioterapia con 6 ciclos de R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona). Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,6 años, la supervivencia sin progresión a 10 años que favoreció al grupo de terapia de modalidad combinada fue de 59 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 46–74 %) versus 41 % (IC 95 %, 30–57 %) (P = 0,033); no se encontraron diferencias en la supervivencia general (SG) (87 y 95 %, P = 0,40).[1][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En el National Lymphocare Study se identificaron 471 pacientes con linfoma folicular en estadio I. De estos pacientes, 206 se estadificaron de manera cuidadosa mediante aspirado y biopsia de médula ósea, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC).[2] El tratamiento no aleatorizado incluyó radioterapia (27 %), quimioterapia con rituximab (quimioterapia R) (28 %), conducta expectante (17 %), quimioterapia R con radioterapia (13 %) y rituximab solo (12%), aunque más de un tercio de los pacientes comenzó el estudio en el grupo de terapia diferida. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la SSP favoreció la quimioterapia R o la quimioterapia R con radioterapia, pero la SG fue casi idéntica, superior a 90 % para todos los pacientes.[2][Grado de comprobación: 3iiiD] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[3]

  • ¿Se prefiere la conducta expectante o la radioterapia después de una TEP-TC normal tras la biopsia por escisión?
  • ¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?
  • ¿La quimioterapia R con radioterapia cumple alguna función en el tratamiento?

Radioterapia

Se puede lograr el control a largo plazo de los campos de radiación en un número significativo de pacientes con LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II mediante el uso de dosificaciones de radiación que oscilan entre 25 y 40 Gy dirigidas a los sitios comprometidos o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[1,4-6] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola presentan recaídas fuera del campo de radiación en un plazo de 10 años.[1,6,7] El uso de dosis muy bajas de radioterapia de 4 Gy (2 Gy en 2 fracciones) lleva a tasas de remisión en 50 % de los pacientes que no toleran dosis más altas.[8] Es posible considerar el uso de terapia con protones para reducir la dosis de radiación dirigida a los órganos en riesgo, cuando la radiación mediastínica abarca el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes.[9]

Rituximab con quimioterapia o sin esta

Cuando se contraindica la radioterapia para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadios más avanzados). La utilidad de disminuir la recaída del tratamiento adyuvante mediante radioterapia y rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y no se ha confirmado.[10,11]

Conducta expectante

Se puede considerar la conducta expectante para pacientes asintomáticos.[12] La conducta expectante nunca se ha comparado con la radioterapia inicial en ningún ensayo prospectivo aleatorizado; en un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[13]

Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado

Los pacientes con sitios de compromiso que no se pueden alcanzar mediante radioterapia se tratan como a los pacientes con linfoma de grado bajo en estadio III o en estadio IV.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  13. Pugh TJ, Ballonoff A, Newman F, et al.: Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 116 (16): 3843-51, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

El tratamiento óptimo para el linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo en estadios avanzados es polémico debido a las tasas bajas de curación que se obtienen con las opciones terapéuticas vigentes. Hay numerosos ensayos clínicos en curso para resolver asuntos relacionados con el tratamiento y se insta a los pacientes a que participen en estos. La tasa de recaída es muy constante en el tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, a veces se producen recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento, no hay ensayos aleatorizados que orienten a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante o el uso de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1];[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Para los pacientes con LNH de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda su uso habitual como método de tratamiento.[3,4]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos son las siguientes:

Conducta expectante para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es muy constante en el tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa (RC) al tratamiento. De hecho, a veces se producen recaídas muchos años después del tratamiento. Para esta categoría, se puede considerar el tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas).[2,5-7] El Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) y el FLIPI-2 revisado permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG), pero los puntajes no sirven para establecer la necesidad de tratamiento en pacientes asintomáticos.[8,9]

Datos probatorios (conducta expectante):

  1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante y la administración inmediata de quimioterapia.[6,10]; [11][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la SG ni en la supervivencia específica.
    • En los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo hasta la necesidad de tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes del grupo de conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin progresión después de 10 años).
  2. Un grupo seleccionado de 107 pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado se siguió mediante conducta expectante inicial seguida de tratamiento después de mediana de retraso de inicio del tratamiento de 55 meses, y se comparó con una cohorte similar de pacientes que recibieron tratamiento inmediato con rituximab. Se encontró equivalencia en la ausencia de fracaso de tratamiento y la SG.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Esto denota que la conducta expectante es un abordaje apropiado incluso en la era del rituximab.

Rituximab con quimioterapia o sin esta

El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo como se usó en el ensayo ECOG-E4402 (NCT00075946),[13-17] o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con corticoesteroides o sin estos) o quimioterapia combinada. El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, solo o en combinación con otros medicamentos. El rituximab se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea; versiones biosimilares, como CT-P10 y GP2013, tienen eficacia y tolerabilidad semejantes.[18-20] Las combinaciones son las siguientes:

  • R-bendamustina: rituximab y bendamustina.[21-23]
  • R-F: rituximab y fludarabina.[24]
  • R-CVP: rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona.[25-28]
  • R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.[27-31] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio para la SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
  • R-FM: rituximab, fludarabina y mitoxantrona.[27,28,33]
  • R-FCM: rituximab, fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona.[34]

Datos probatorios (rituximab con o sin quimioterapia):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP.[27]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 84 meses, no hubo diferencia en la SG (SG a 8 años 83 %, intervalo de confianza [IC] de 95 %, 79–87 %), pero la SSP a 8 años favoreció el tratamiento con R-CHOP (52 %) y R-FM (49 %) en comparación con R-CVP (42 %) (P para los 3 regímenes = 0,037).[27][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En cuatro estudios prospectivos aleatorizados con pacientes sin tratamiento previo (que incluyeron a más de 1300 pacientes) y en un metanálisis de la Cochrane que incluyó a pacientes con y sin tratamiento previo (casi 1000 pacientes), el rituximab con quimioterapia combinada se comparó con la quimioterapia sola.[26,31,35]; [36,37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El rituximab con quimioterapia fue superior en términos de supervivencia sin complicaciones (SSC) o SSP (2–3 años) en todos los estudios; esta combinación también fue superior en términos de SG en todos menos uno de los estudios (beneficio absoluto 6–13 % a los 4 años, P < 0,04; cociente de riesgos instantáneos [CRI] para el metanálisis = 0,63 [0,51–0,79]).
    • En todos los ensayos participaron pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no se oponen a la conducta expectante cuando resulte apropiada.
    • El resultado de la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa y tomografía computarizada al finalizar el tratamiento con rituximab y quimioterapia es muy predictivo del desenlace. Todavía no se sabe si decidir el tratamiento a partir del resultado de estas imágenes conduce a mejores desenlaces.[38,39]
  3. En un ensayo prospectivo aleatorizado, NCT00991211, 527 pacientes con linfoma de crecimiento lento y linfoma de células de manto se asignaron al azar a un grupo de bendamustina y rituximab versus un grupo de R-CHOP.[22][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Después de una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; IC 95%, 0,44–0,74; P < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.
    • El grupo de bendamustina presentó tasas significativamente más bajas de alopecia, hematotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.
  4. En un ensayo aleatorizado prospectivo similar, 447 pacientes con linfoma de células de manto se asignaron a bendamustina y rituximab versus R-CHOP o R-CVP.[23][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 65 meses, la SSP a 5 años favoreció al grupo de bendamustina y rituximab, 65,5 versus 55,8 % (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,45–0,85; P = 0,0025), pero no hubo diferencia en la SG.
    • En el grupo de bendamustina y rituximab el aumento en las muertes por causas cardiovasculares (7 vs. 1) y por segundas neoplasias malignas diferentes al linfoma (5 vs. 3) quizás contribuyó a la falta de ventaja de SG.

Mantenimiento con rituximab

Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab y quimioterapia, es posible usar el rituximab 1 vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se evaluó en varios estudios.

Datos probatorios (mantenimiento con rituximab en pacientes sin tratamiento previo):

  1. En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1019 pacientes sintomáticos de riesgo alto sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o una respuesta parcial (RP) después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (por lo general, R-CHOP), se asignaron al azar a 2 años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSP favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab, 74,9 vs. 57,6 % (CRI 0,56; IC 95 %, 0,44–0,68, P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.
  2. En el estudio United Kingdom/International Study (NCT00112931), 379 pacientes asintomáticos no tratados con carga de enfermedad baja se asignaron al azar a conducta expectante versus inducción con rituximab solo, seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[41][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor según el análisis por escalas de calidad de vida (CV) (Mental Adjustment to Cancer Scale, P = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score, P = 0,0012 a los 7 meses) y del tiempo transcurrido hasta el inicio de un tratamiento nuevo durante 3 años (54 % para la conducta expectante vs. 12 % para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95 %, 0,14–0,31, P < 0,0001]).[41][Grado de comprobación: 1iiC]
    • En este estudio se indicó que para algunos pacientes la espera durante la conducta expectante significó esperar preocupados.[42] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se observó beneficio del mantenimiento con rituximab.
  3. En el estudio RESORT (NCT00075946), 289 pacientes asintomáticos con carga de enfermedad baja y sin tratamiento previo se asignaron al azar a inducción con rituximab solo, con una estrategia de reiterar el tratamiento con rituximab en el momento de la recaída, o inducción con rituximab y mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[16][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Después de una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana de tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso con rituximab solo) o en la CV relacionada con la salud. Cuando se usó una estrategia de reiterar el tratamiento con dosis significativamente más bajas de rituximab, se logró un control similar de la enfermedad.

    En estos tres ensayos aleatorizados de pacientes sin tratamiento previo, no se observó una ventaja del mantenimiento con rituximab en comparación con la observación y la terapia de reinducción en el momento de la recaída. En los ensayos se indica que hay un beneficio del mantenimiento con rituximab después de la reinducción para una recaída. Quedan muchas preguntas sin resolver sobre del mantenimiento con rituximab; en particular, aquellas relacionadas con la interrupción del tratamiento a los 2 años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. En un ensayo en el que se prolongó el mantenimiento con rituximab a 5 años, se observaron SSC y SG equivalentes en comparación con 1 año de mantenimiento después de la terapia de inducción con rituximab en pacientes sin tratamiento previo.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

  4. En un ensayo en el que se estudió la inducción sin rituximab (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), 387 pacientes se asignaron al azar a recibir 2 años de mantenimiento con rituximab.[44][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,5 años, hubo una mejora en la SSP con el mantenimiento (4,8 vs. 1,3 años; CRI, 0,49; P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG (SG a 10 años, 59–67 %).

En todos los estudios de pacientes sin tratamiento previo, se observaron mejorías de la SSP sin cambio en la SG.

Datos probatorios (mantenimiento con rituximab en pacientes con tratamiento previo):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular en recaída, aquellos que respondieron al tratamiento con R-CHOP o CHOP se asignaron al azar a recibir mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no recibir mantenimiento.[45][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab produjo mejoría de la mediana de SSP (44 vs. 16 meses; P <0,001), pero el beneficio para la SG a 5 años fue marginal (74 vs. 64 %, P = 0,07).
    • El beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron más rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 280 pacientes con linfoma folicular en recaída, aquellos que respondieron a la quimioterapia con consolidación de trasplante autógeno de células madre se asignaron al azar a recibir 4 dosis de rituximab de mantenimiento o a no recibir mantenimiento.[46][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8,3 años, la SSP a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37 % [CRI 0,66; IC 95 %, 0,47–0,91, P 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.
  3. En un metanálisis de 9 ensayos aleatorizados con 2586 pacientes de linfoma folicular, la mayoría en recaída, el mantenimiento con rituximab se comparó con la ausencia de mantenimiento y se observó mejoría de la SG con el uso del mantenimiento de rituximab en pacientes con tratamiento previo (CRIde muerte0,72; IC 95 %, 0,57-0,91).[47][Grado de comprobación: 1iiA]

En pacientes con tratamiento previo hay más datos probatorios que indican una ventaja de la SG cuando se usa el mantenimiento de rituximab.

Obinutuzumab

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal glucomodificado anti-CD20 de tipo II que produce más citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos que el rituximab.

Datos probatorios (obinutuzumab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01332968) con 1202 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó el uso de combinaciones de obinutuzumab o de rituximab con una de tres opciones de quimioterapia según la elección del investigador: 50 % con bendamustina; 33 % con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP); 10 % con ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP).[48] Después de 6 ciclos de terapia combinada, los pacientes que recibieron 2 años de terapia de mantenimiento continuaron recibiendo el mismo anticuerpo cada 2 meses.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 34,5 meses, la tasa de SSP a 3 años favoreció al grupo de obinutuzumab (80 %), en comparación con el grupo de rituximab (73,3 %) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,51–0,85, P = 0,01).[48][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • No hubo diferencia en la SG.
    • La mortalidad por toxicidad fue más alta en los pacientes que usaron bendamustina en el grupo de obinutuzumab (5,6 %) y en el grupo de rituximab (4,4 %) en comparación con los resultados históricos. El número de muertes por toxicidad durante la terapia de primera línea parece excesivo en pacientes con linfoma de crecimiento lento de grado bajo y medianas de supervivencia que exceden los 15 años. En cambio, la mortalidad por toxicidad fue de 1 a 2 % cuando cualquiera de los anticuerpos se combinó con CHOP o CVP.

    Se han planteado varios problemas sobre este estudio:

    • Los efectos secundarios (reacciones a la infusión y efectos adversos posteriores) fueron significativamente más altos con obinutuzumab.
    • El obinutuzumab cuesta mucho más que el rituximab.

    En resumen, en ausencia de modificaciones en la SG, resulta complicado decidir si se cambia el rituximab por obinutuzumab para combinarlo con quimioterapia en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo. Las diferencias en la SSP quizás se pueden atribuir al desequilibrio en la dosificación del anticuerpo monoclonal; y el aumento de los efectos secundarios y del costo son factores mitigantes. En este ensayo, la bendamustina combinada con cualquier anticuerpo condujo a tasas de mortalidad tóxica inaceptables.

Inhibidores de PI3K

Copanlisib

Datos probatorios (copanlisib):

  1. En un estudio de fase II se incluyeron 142 pacientes de linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento.[49]
    • El tratamiento con copanlisib produjo una tasa de respuesta objetiva de 59 % (RC de 12 %) y una mediana de duración de la respuesta de 22,6 meses.[49][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Idelalisib

Datos probatorios (idelalisib):

  1. En un estudio de fase II se incluyeron 125 pacientes de linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento.[50]
    • El tratamiento de idelalisib produjo una tasa de respuesta objetiva de 57 % (RC de 6 %) y una mediana de duración de la respuesta de 12,5 meses.[50][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • En un análisis posterior de solo los pacientes linfoma folicular en recaída temprana, las tasas de respuesta fueron equivalentes dentro del primer año posterior a la quimioinmunoterapia.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Duvelisib

Datos probatorios (duvelisib):

  1. En un estudio de fase II se incluyeron 129 pacientes de linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento.[52]
    • El tratamiento de duvelisib produjo una tasa de respuesta objetiva de 46 % y una mediana de duración de la respuesta de 9,9 meses.[52][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Los inhibidores de PI3K tienen efectos adversos significativos que incluyen neumonitis, colitis, transaminitis, hipertensión, hiperglucemia, exantema y aumento del riesgo de infecciones. Los efectos adversos han afectado el uso de estos medicamentos como tratamiento inicial hasta que en ensayos confirmatorios se pueda establecer que añaden eficacia a las combinaciones terapéuticas. Estos medicamentos están aprobados para el tratamiento del linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento después de dos líneas de terapia previas.

Lenalidomida y rituximab

La combinación del inmunomodulador lenalidomida y rituximab (régimen R2) se propuso como un régimen alternativo a las combinaciones de citotóxicos, que acarrean toxicidad a corto y largo plazo.

Datos probatorios (lenalidomida y rituximab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1030 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó el uso de rituximab y lenalidomida durante 18 meses con el uso de rituximab y quimioterapia (por lo general, R-CHOP).[53] Todos los pacientes recibieron mantenimiento con rituximab hasta un máximo de 2 años.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de casi 3 años, la SSP a 3 años (77–78 %) y la SG a 3 años (94 %) fueron idénticas (CRI, 0,94 [0,73–1,22]; P = 0,63 y CRI, 1,16 [0,72–1,86], respectivamente).[53][Grado de comprobación: 1iiA]

    En el ensayo se estableció que el régimen R2 tiene eficacia equivalente a rituximab combinado con opciones de quimioterapia citotóxica; se debe esperar un seguimiento más prolongado para analizar la toxicidad a largo plazo.

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 358 pacientes de linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento (por lo general, linfoma folicular), el uso de rituximab y lenalidomida (régimen R2 ) se comparó con el uso de rituximab solo.[54]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28 meses, la mediana de SSP fue de 39,4 meses para el régimen R2 y de 14,1 meses para el rituximab solo (P < 0,0001), sin diferencias en la SG.[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

El itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (Zevalin) está disponible para pacientes con linfoma sin tratamiento previo y para pacientes en recaída con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 %) o sin compromiso de la médula ósea (el yodo I 131 [131I]-tositumomab [Bexxar] ya no está disponible por una retirada de tipo comercial).[55,56]

Datos probatorios (anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 554 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con tratamiento previo recibieron 6 ciclos de R-CHOP o 6 ciclos de CHOP seguidos de radioinmunoterapia (RIT) con 131I-tositumomab.[57]
    • Tras una mediana de seguimiento de 10,3 años, mejoró la SSP con el uso de RIT (56 vs. 42 %, P = 0,01); pero no hubo diferencia significativa en la SG a 10 años (SG con R-CHOP de 81 %; SG con CHOP-RIT de 75 %, P = 0,13).[57][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • En este ensayo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda fue más alta para el grupo de RIT (4 vs. 1 %, P = 0,02).

    El 131I-tositumomab se retiró del mercado en 2013.

  2. En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una RC o RP, se evaluó la consolidación con 90Y-ibritumomab tiuxetán versus ninguna consolidación.[58]
    • La consolidación con el anticuerpo radiomarcado aumentó 3 años la mediana de SSP (P < 0,001) y la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (P < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como 90Y-ibritumomab tiuxetán (se comercializa) y el yodo I 131-tositumomab (no se comercializa) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[57,59,60][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda es más alta (4 vs. 1 %; P = 0,02) es uno de los ensayos aleatorizados de comparación con un anticuerpo no radiomarcado y quimioterapia.[57]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados antes son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica varios abordajes innovadores. Estos abordajes incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación corporal total (ICT), seguidos de trasplantes de médula ósea (TMO) o trasplantes de células madre (TCM) periféricas autógenos o alogénicos, así como el uso de vacunas de idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.

  1. Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ICT o sin esta, o con dosis altas de inmunoterapia, seguidas de trasplantes autógenos o alogénicos de médula ósea o de células madre periféricas.[61-70]
  2. Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna anti-idiotipo.[71-73]
  3. Radioterapia de campo extendido (solo para pacientes en estadio III).[74]
  4. Ofatumumab, un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[75]
  5. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[76,77]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

El tratamiento con fármacos estándar casi nunca produce la curación de pacientes en recaída. A menudo se obtienen remisiones sostenidas después de una recaída en pacientes con linfomas de crecimiento lento, pero por lo general vuelven a recaer. Una supervivencia favorable después de la recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta con más de 2 años de duración.[1] Sin embargo, incluso en el subconjunto más favorable, la mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[2]

Los pacientes con linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo logran controlar su enfermedad con quimioterapia en monoterapia o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[3,4] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin una segunda recaída es poco común y por lo general se presentan múltiples recaídas. Los pacientes con linfoma de crecimiento lento a veces recaen con un tipo histológico más maligno. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad tiene un comportamiento más maligno, se obtiene una biopsia. Si se documenta una conversión a un tipo histológico más maligno se necesita cambiar el tratamiento por uno apropiado para el tipo histológico.[5] El crecimiento rápido o discordante en diversos sitios de la enfermedad quizás indique una conversión histológica.

En una revisión retrospectiva de 325 pacientes atendidos entre 1972 y 1999, el riesgo de transformación histológica fue de 30 % a los 10 años del diagnóstico.[6] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron estadio avanzado, riesgo alto en el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y conducta expectante. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, 25 % de los pacientes estaban vivos a los 5 años, y de 10 a 20 % estaban vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[7]

En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular, al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró que la tasa de transformación a un tipo histológico de grado más alto fue de 11 % a los 5 años.[8] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue de 66 % cuando la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes con transformación que para los pacientes tratados antes de la era del rituximab.

(Para obtener información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos). La duración de la segunda remisión a veces es breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones estándar de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante son las siguientes:

Quimioterapia (monoterapia o en combinación)

Se demostró una actividad significativa de la fludarabina y la 2-clorodesoxiadenosina en recaídas de linfomas de grado bajo, en monoterapia o en combinación con otros fármacos.[9-14] Es posible que los pacientes respondan de nuevo al régimen de inducción original, en especial, si la remisión duró más de 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con otros fármacos que no se utilizaron antes puede inducir remisiones.

Rituximab

El rituximab produce una tasa de respuesta de 40 a 50 % en los pacientes que recaen con un linfoma de células B de crecimiento lento.[15-19] El rituximab también se puede administrar con quimioterapia combinada.[20,21]

Datos probatorios (rituximab):

  1. En tres estudios prospectivos aleatorizados con pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar a recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción) o rituximab solo.[22-24]
    • En todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[22-24] y en un ensayo se observó una mejoría de la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (3,7 vs. 1,3 años, P < 0,001) y de la SG a 5 años (74 vs. 64 %, P = 0,07) con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció el mantenimiento con rituximab.[23]

Obinutuzumab

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une a CD20 y tiene un epítopo alternativo de unión.

Datos probatorios (obinutuzumab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01059630) con 396 pacientes de linfoma de crecimiento lento resistente al tratamiento con rituximab (en su mayoría linfoma folicular), los pacientes recibieron obinutuzumab con bendamustina seguido de terapia de mantenimiento con obinutuzumab durante 2 años versus bendamustina sola sin terapia de mantenimiento.[25,26][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 31,8 meses, la combinación de obinutuzumab favoreció la SG a 2 años (74,5 vs. 65,1 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,67; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,47–0,96; P = 0,027). La mediana de SSP también favoreció la combinación de obinutuzumab (25,8 meses [IC 95 %, 19,5–41,1 meses] vs. 14,1 meses [IC 95 %, 12,6–16,0 meses]) (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,44–0,73; P < 0,001).[26][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Este diseño no permitió evaluar la contribución de la terapia de mantenimiento al desenlace.

Lenalidomida

Se notificaron respuestas a la lenalidomida en 20 a 56 % de los pacientes; en particular para los pacientes de linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas; se observaron respuestas aún mayores para la combinación de lenalidomida y rituximab.[27,28][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (disponible para la venta) y el yodo I 131-tositumomab (no disponible para la venta) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[29-31][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda es más alta (4 vs. 1 %; P+/02) es uno de los ensayos aleatorizados de comparación con un anticuerpo no radiomarcado y quimioterapia.[31]

Datos probatorios (anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados):

  1. En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción para recibir 90Y-ibritumomab tiuxetán o para no someterse a consolidación.[32]
    • Después de una mediana de seguimiento de 7,3 años, se observó una mejora de la SSP a 8 años con el uso de 90Y-ibritumomab tiuxetán (41 vs. 22 % [cociente de riesgos instantáneos 0,47; P < 0,001]), pero no hubo diferencia en la SG.[32][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Radioterapia paliativa

Se puede lograr paliación con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia dirigida al campo comprometido en 2 fracciones en pacientes con recaídas de baja malignidad y de gran malignidad.[33] En un ensayo prospectivo aleatorizado, la SSP del tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones (77 vs. 92 %, P < 0,0001).[34][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Hepatitis B

Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para AgHBs y positivos para AbHBc) presentan riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB de 10,8 a 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[35]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

  • Trasplante de células madre. En muchas instituciones se usa el trasplante de células madre (TCM) autógeno o alogénico para pacientes en recaída. Este abordaje todavía se encuentra en evaluación, pero se debe tomar en cuenta en el contexto de un ensayo clínico.[36-40]

Datos probatorios (trasplante de células madre):

  • El German Low-Grade Lymphoma Study Group trató a 307 pacientes de linfoma folicular con 2 ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (parecida al CHOP) y luego asignaron al azar a los pacientes para someterse a TCM autógeno o mantenimiento con interferón.[41] Después de una mediana de seguimiento de 4,2 meses, la SSP a 5 años fue de 65 % para el trasplante versus 33 % para el interferón (P <0,001), pero no hubo diferencia en la SG.[41][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes de crecimiento rápido en estadio I o linfoma de crecimiento rápido y contiguo en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o sin esta.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos son las siguientes:

R-CHOP con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta

A partir de la confirmación de la eficacia del rituximab para la enfermedad en estadio avanzado se planteó el uso de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) con radioterapia o sin esta, pero este uso solo se respalda en comparaciones retrospectivas.[1][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • R-CHOP (4 a 6 ciclos).
  • R-CHOP (3 a 6 ciclos) y RTCC.

Datos probatorios (R-CHOP con o sin RTCC):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 334 pacientes de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) sin gran masa tumoral (≤7 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes recibieron 4 a 6 ciclos de R-CHOP-14 (R-CHOP administrado cada 2 semanas) y luego se asignaron al azar a recibir 40 Gy de radioterapia o a no recibir radioterapia.[2]
    • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años (89–92 %; P = 0,18) y la supervivencia general (SG) a 5 años (92–96 %; P = 0,32) fueron equivalentes.[2][Grado de comprobación: 1iiA]

    De manera semejante a los resultados de los estudios aleatorizados de radioterapia antes de la era de rituximab, es posible diferir la radioterapia para los pacientes sin grandes masas tumorales en estadios tempranos. Para los pacientes que no toleran un curso prolongado de quimioterapia, se obtienen resultados equivalentes con 3 ciclos de R-CHOP y radioterapia de acuerdo a ensayos retrospectivos de un solo grupo.[1]

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado, publicado solo como resumen, con 592 pacientes menores de 60 años de LDCBG sin gran masa tumoral (<7,5 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes se asignaron al azar a recibir 4 versus 6 ciclos de R-CHOP.[3]
    • Después de una mediana de seguimiento de 66 meses, la SSC a 3 años fue de 89 % en ambos grupos (P = no significativa) y la SG a 3 años fue de 98 % en ambos grupos (P = no significativa).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Para los pacientes con LDCBG en estadio temprano favorable, 4 ciclos de R-CHOP son suficientes.

Conclusión: en los pacientes con LDCBG sin gran masa tumoral (<7 cm) en estadio I o estadio II y con pronóstico favorable, 4 ciclos de R-CHOP son suficientes. En los pacientes con paciente desfavorable, se pueden administrar 6 ciclos de R-CHOP o 3 ciclos de R-CHOP y 40 Gy de radioterapia. Los pacientes con una enfermedad en estadio temprano con una gran masa tumoral (>7,5 cm) no se han estudiado en ensayos aleatorizados; por lo general se usa una terapia de modalidad combinada con 4 a 6 ciclos de R-CHOP y radioterapia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  • Rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona (R-ACVBP).[4,5]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

El tratamiento preferido para los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido en estadios avanzados es la quimioterapia combinada, sola o que se complementa con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección se mencionan las siguientes combinaciones farmacológicas:

  • R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
  • R-ACVBP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

La opción de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos es la siguiente:

R-CHOP

En los siguientes estudios, el R-CHOP se estableció como el régimen estándar para pacientes de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recién diagnosticado.[2] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores resultados.[3]

Datos probatorios (R-CHOP):

  1. R-CHOP mostró una mejora en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP solo en 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (SSC de 57 vs. 38 %, P = 0,002 y SG de 70 vs. 57 %, P = 0,007 a los 2 años).[4][Grado de comprobación: 1iiA] En el momento de una mediana de seguimiento de 10 años, la SG de los pacientes que recibieron R-CHOP comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP fue de 44 versus 28%, P < 0,001.[5]
  2. De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG en comparación con el régimen CHOP solo (SSC de 79 vs. 59 %, P = 0,001 y SG de 93 vs. 84%, P = 0,001 a los 3 años).[6][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) con 1222 pacientes mayores de 60 años se comparó R-CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos con CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos.[7] Luego de una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos (SSC a 6 años, 74 vs. 56 %; P < 0,0001). La SG favoreció a R-CHOP administrado durante solo 6 ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de 8 ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80 %; P = 0,0004).[7][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo una comparación entre los regímenes estándar de R-CHOP o CHOP administrados cada 3 semanas.
  4. En un ensayo (NCT00140595) con 380 pacientes menores de 60 años de LDCBG y un puntaje de 1 ajustado por edad en el International Prognostic Index (IPI), los pacientes se asignaron al azar a un tratamiento con ACVBP y R-ACVBP acompañado de consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[8] Luego de una mediana de seguimiento de 44 meses, la SG a 3 años favoreció R-ACVBP (92 vs 84%; cociente de riesgos instantáneos, 0,44; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,28–0,81; P = 0,007).[8][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la población destinataria tan limitada (<60 años, lactato-deshidrogenasa [LDH] elevada o enfermedad en estadio III o IV, pero no ambas) y la falta de un ensayo confirmatorio quizás impidan la adopción de R-ACVBP como nuevo estándar de atención.[9]

En los ensayos clínicos se continúan investigando las modificaciones de R-CHOP. No hay estudios validados para la intensificación del tratamiento de acuerdo con la tomografía por emisión de positrones interina.[10]

Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE

En cuatro series de casos con más de 100 pacientes de enfermedad en estadio IE o IIE (con tejido linfático asociado a mucosa o sin este), y con infección por Helicobacter pylori se notificó que más de 50 % de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de un tratamiento antibiótico apropiado para erradicar el H. pylori.[11-14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Factores pronósticos

En el International Prognostic Index (IPI) del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes cinco factores de riesgo significativos para el pronóstico de la SG:[15]

  • Edad <40 años: 0; 41–60 años años: 1; 61–75 años: 2; >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • Estado funcional 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica normalizada de LDH: 0; >1x to 3x: 1; >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): SG a 5 años de 96%; SSP de 91%.
  • Intermedio bajo (2 o 3): SG a 5 años de 82 %; SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): SG a 5 años de 64 %; SSP de 51 %.
  • Alto (>6): SG a 5 años de 33 %; SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[16] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[17]

La identificación de reordenamientos de los genes BCL2 y MYC, una sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[18-21] Los pacientes en riesgo alto de recaída se consideran aptos para participar en ensayos clínicos.[22] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[23,24]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa, gran masa tumoral, elevación del ácido úrico sérico y la LDH tienen un riesgo alto de síndrome de lisis tumoral que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda subsiguiente.[25] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante.[26]

Profilaxis del sistema nervioso central

Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) para los pacientes con compromiso paranasal o testicular; por lo general se administran 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (a menudo 4 dosis) en lugar del tratamiento intratecal porque esto mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad del paciente.[27] La administración de profilaxis del SNC cuando hay compromiso de la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan, pero otros no.[28,29]

Datos probatorios (profilaxis del SNC):

  1. En un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma difuso de células grandes que no recibieron profilaxis intratecal, se identificó una concentración sérica alta de LDH y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC.[30]
    • Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17 % de una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (IC 95 %, 7–28 %) versus 2,8 % (IC 95 %, 2,7–2,9 %) para los demás pacientes.[30][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los pacientes con linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico tienen un riesgo de por vida de 20 a 30 % de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para estos tipos histológicos.

Hepatitis B

Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para AgHBs y positivos para AbHBc) están en riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB de 10,8 a 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[31]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  1. Trasplante de médula ósea o trasplante de células madre.

    En varios ensayos prospectivos aleatorizados se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM) autógenos versus quimioterapia sola para pacientes de linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[32-39]; [40-42][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque en algunos de estos ensayos se observaron aumentos significativos de la SSC (10 a 20 %) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series.

    En análisis retrospectivos con pacientes de riesgo intermedio (2 factores de riesgo) o riesgo alto (más de 3 factores de riesgo) a partir del puntaje de IPI, se indicó una mejora para la supervivencia con el TMO en 2 ensayos.[33,39] En estos estudios no se establece que la consolidación con dosis altas tiene valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que en realidad tienen un riesgo alto de recaída; además, se demuestra que la SSC quizás es un sustituto inadecuado de la SG en estos pacientes.[43]

  2. Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral.

    Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP (o un régimen similar), la adición de RTCC dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral inicial (≥5–10 cm) o a sitios extralinfáticos aún es polémica.[44-46] Se debe considerar el aumento de los riesgos, como la aparición de efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, neoplasias malignas secundarias).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

El linfoma linfoblástico (LBL) es una forma muy maligna del linfoma no Hodgkin (LNH), que a menudo se presenta en pacientes jóvenes, pero no es exclusiva de este grupo de edad. El LBL es la manifestación linfomatosa de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los paradigmas de tratamiento se basan en ensayos clínicos para la LLA, porque el LBL y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. El LBL a menudo produce masas mediastínicas grandes y tiene una predilección fuerte por diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos). La quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC es el tratamiento estándar para este tipo histológico de crecimiento rápido de LNH. A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápido, la quimioterapia combinada se administra de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico.

Los aspectos más importantes de los exámenes para la estadificación pretratamiento incluyen una revisión cuidadosa de las siguientes muestras para análisis patológicos:

  • Aspirado de médula ósea.
  • Pieza de biopsia.
  • Muestra para citología del líquido cefalorraquídeo.
  • Marcadores de linfocitos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico son las siguientes:

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Tratamiento intensivo

El tratamiento estándar es quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.

Radioterapia

A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

Los grupos cooperativos nacionales están formulando abordajes nuevos de tratamiento. Otros abordajes incluyen el uso de trasplante de médula ósea para la consolidación. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt en general afecta a pacientes más jóvenes y constituyen el tipo más común de linfoma no Hodgkin infantil.[1]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:

Regímenes multifarmacológicos intensivos

El tratamiento estándar del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o el linfoma de Burkitt habitualmente se realiza con regímenes multifarmacológicos intensivos similares a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el difuso de células grandes).[2-4] Los factores de pronóstico adversos incluyen una enfermedad abdominal voluminosa y una elevación de las concentraciones séricas de lactato-deshidrogenasa.

Datos probatorios (regímenes multifarmacológicos intensivos):

  • La quimioterapia combinada intensiva estructurada de la misma forma que para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy eficaz en pacientes adultos. Más de 60 % de los pacientes en estadio avanzado permanecieron libres enfermedad a los 5 años.[4-7]
  • El rituximab se ha incorporado a esos regímenes de quimioterapia combinada intensiva. En un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo con 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una supervivencia sin progresión a 5 años de 71 % y una supervivencia general a 5 años de 80 %.[3][Grado de comprobación: 3iiiA]

Profilaxis del sistema nervioso central

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30 % de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para todos los pacientes, por lo general se administran 4 a 6 inyecciones intratecales.[8] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Datos probatorios (profilaxis del sistema nervioso central):

  • En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44 % de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y 13 % de aquellos que recayeron con compromiso del SNC sobrevivieron a largo plazo sin enfermedad.[9] Los modelos de recaída del SNC fueron similares independientemente de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de déficits neurológicos en aquellos que recibieron radioterapia.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

En una revisión retrospectiva de múltiples ensayos internacionales, se identificaron 636 con linfoma de células B grandes difuso (LDCBG) resistente al tratamiento que se define como la progresión o estabilización de la enfermedad, durante o justo en el momento de la finalización de un ciclo de quimioterapia completo o la recaída durante el primer año posterior a un trasplante de células madre (TCM) autógeno.[1] Cuando se usó terapia subsiguiente se observó una tasa de respuesta objetiva de 26 %, una tasa de respuesta completa (RC) de 7 %, una mediana de supervivencia general (SG) de 6,3 meses y solo 20 % de los pacientes estaban vivos al cabo de 2 años.

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos son las siguientes:

Trasplante de médula ósea o de células madre

El trasplante de médula ósea (TMO) es el tratamiento preferido para los pacientes de linfoma que recaen.[2] En estudios preliminares se indica que entre 20 y 40 % de los pacientes permanecerán libres de enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación varían; algunos investigadores también usan la irradiación corporal total. Se logró un éxito similar con médula autógena, con purga de la médula o sin ella, y con uso de médula alogénica.[3-7]

Datos probatorios (trasplante de médula ósea):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC-PARMA) con 215 pacientes menores de 60 años en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, los pacientes recibieron 2 ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Respondieron 109 pacientes que se asignaron al azar a recibir 4 ciclos adicionales de quimioterapia y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o recibir un TMO autógeno seguido de RTCC. Al cabo de una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia sin complicaciones (SSC) mejoró de manera significativa con el trasplante (46 vs. 12 %). La SG también mejoró de manera significativa con el trasplante (53 vs. 32 %).[8][Grado de comprobación: 1iiA] El rescate con TMO fue ineficaz en los pacientes con recaída de la enfermedad del grupo no asignado a trasplante.

    En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO obtuvieron los mejores resultados.[9]

  2. En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron una SG superior a los pacientes que recayeron más temprano (supervivencia a 8 años de 29 vs. 13 %, P = 0,001).[10][Grado de comprobación: 3iiiA]

El trasplante de células madre (TCM) periféricas produce resultados equivalentes al trasplante de células madre autógeno estándar.[11,12] Incluso aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión completa con la quimioterapia convencional a veces logran una prolongada supervivencia sin progresión (31 % a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TCM hematopoyéticas, si conservan la quimiosensibilidad al tratamiento de reinducción.[13][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Algunos pacientes que recaen después de un TCM autógeno previo tienen remisiones duraderas después de un TMO autógeno, mielosupresor o no mielosupresor.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios (trasplante de células madre periféricas):

  • En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes con linfoma difuso de células B grandes en primera recaída o resistentes al tratamiento de primera línea recibieron rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino (R-ICE) o rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino (R-DHAP) seguidos de TCM autógeno; no hubo diferencia en la SSC o la SG a los 3 años.[17][Grado de comprobación: 1iiA]
  • En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes de linfoma de crecimiento rápido con recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino (R-GDP), seguidos de TCM autógeno; en el momento de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencias en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[18][Grado de comprobación: 1iiC]

Repetición del régimen de tratamiento con fármacos estándar

La repetición del tratamiento con fármacos estándar casi nunca produce la curación de pacientes en recaída.[19] Hay múltiples regímenes de quimioterapia de rescate.[20-22]

  • Rituximab solo induce respuestas en 33 % de los pacientes con linfoma de crecimiento rápido en recaída de fenotipo apropiado (CD20+).[23]; [24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  • Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados, como el yodo I 131-tositumomab (ya no se comercializa) y el itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán, inducen tasas de respuesta de 60 a 80 % en pacientes con linfomas de células B en recaída o resistentes al tratamiento.[25,26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  • En 2 ensayos de fase II, 49 pacientes mostraron una tasa general de respuesta a la lenalidomida de 19 a 35 %, con rituximab o sin este.[28,29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Recaída con linfoma de crecimiento lento

Se notificaron respuestas duraderas en pacientes con transformación a linfoma de células B de grado bajo.[25,26] No es infrecuente que un paciente con linfoma de crecimiento rápido recaiga con un linfoma de células pequeñas (de crecimiento lento). Esta situación se presenta con linfomas de crecimiento lento en la médula ósea y linfomas de crecimiento rápido en un sitio ganglionar. En los pacientes con este tipo de cuadro clínico, la quimioterapia a veces erradica de manera eficaz la enfermedad periférica aunque fracase en erradicar el componente de células pequeñas de la médula ósea. La importancia clínica y la evolución natural de este tipo de enfermedad no están bien definidas.

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

En múltiples ensayos se describen a pacientes con linfoma de células B resistente al tratamiento sometidos a infusión de células T modificadas para que expresen un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido al antígeno CD19 que se expresa en las células B malignas mediante el uso de tres compuestos: axicabtagén ciloleucel, tisagenecleucel y lisocabtagén maraleucel.[30-32] En cada estudio se notificaron RC de 50 a 60 %, pero la duración de la respuesta aún no se ha determinado.[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Este abordaje es una opción terapéutica para los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento. Los pacientes que responden bien pueden recibir consolidación con TCM autógeno o TMO alogénico.

Radioterapia paliativa

En general, los pacientes con linfoma de crecimiento rápido que recaen con un tipo histológico de crecimiento lento se benefician de la terapia paliativa.[33] Es posible obtener paliación con dosis muy bajas (4 Gy) de RTCC en los pacientes con recaída de crecimiento rápido y lento.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

  • Trasplante de células madre. Los linfomas de crecimiento lento a veces recidivan con un tipo histológico de crecimiento rápido (es decir, conversión histológica). La duración de la segunda remisión puede ser corta y se debe considerar la participación en ensayos clínicos en los que se utilicen TCM periféricas autógenos o alogénicos.[35-38]

Ensayos clínicos en curso

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  6. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, et al.: Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84 (4): 1050-5, 1994. [PUBMED Abstract]
  7. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al.: BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 588-95, 1995. [PUBMED Abstract]
  8. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333 (23): 1540-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  9. Vellenga E, van Putten WL, van 't Veer MB, et al.: Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 111 (2): 537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Guglielmi C, Gomez F, Philip T, et al.: Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J Clin Oncol 16 (10): 3264-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 11 (10): 1846-51, 1993. [PUBMED Abstract]
  12. Liberti G, Pearce R, Taghipour G, et al.: Comparison of peripheral blood stem-cell and autologous bone marrow transplantation for lymphoma patients: a case-controlled analysis of the EBMT Registry data. Lymphoma Working Party of the EBMT. Ann Oncol 5 (Suppl 2): 151-3, 1994. [PUBMED Abstract]
  13. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al.: Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (2): 406-13, 2001. [PUBMED Abstract]
  14. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol 29 (10): 1342-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, et al.: Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 104 (12): 3797-803, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Rezvani AR, Norasetthada L, Gooley T, et al.: Non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre experience. Br J Haematol 143 (3): 395-403, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al.: Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28 (27): 4184-90, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al.: Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 32 (31): 3490-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  19. Larouche JF, Berger F, Chassagne-Clément C, et al.: Lymphoma recurrence 5 years or later following diffuse large B-cell lymphoma: clinical characteristics and outcome. J Clin Oncol 28 (12): 2094-100, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velasquez W, et al.: Results of a salvage treatment program for relapsing lymphoma: MINE consolidated with ESHAP. J Clin Oncol 13 (7): 1734-41, 1995. [PUBMED Abstract]
  21. Rizzieri DA, Sand GJ, McGaughey D, et al.: Low-dose weekly paclitaxel for recurrent or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer 100 (11): 2408-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al.: Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 103 (10): 3684-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  23. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al.: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 92 (6): 1927-32, 1998. [PUBMED Abstract]
  24. Tobinai K, Igarashi T, Itoh K, et al.: Japanese multicenter phase II and pharmacokinetic study of rituximab in relapsed or refractory patients with aggressive B-cell lymphoma. Ann Oncol 15 (5): 821-30, 2004. [PUBMED Abstract]
  25. Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, et al.: Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 23 (30): 7565-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  26. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002. [PUBMED Abstract]
  27. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, et al.: Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 99 (12): 4336-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  28. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  29. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377 (26): 2531-2544, 2017. [PUBMED Abstract]
  31. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 380 (1): 45-56, 2019. [PUBMED Abstract]
  32. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al.: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20 (1): 31-42, 2019. [PUBMED Abstract]
  33. Lee AY, Connors JM, Klimo P, et al.: Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma treated with MACOP-B. J Clin Oncol 15 (5): 1745-53, 1997. [PUBMED Abstract]
  34. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  35. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995. [PUBMED Abstract]
  36. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997. [PUBMED Abstract]
  37. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (3): 727-35, 2001. [PUBMED Abstract]
  38. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006. [PUBMED Abstract]

Linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan con más frecuencia que el linfoma de Hodgkin en poblaciones de edad más avanzada. Esta diferencia de edad quizás explique la escasez de casos notificados de LNH en pacientes embarazadas.[1]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Con el fin de evitar la exposición a la radiación ionizante, las imágenes por resonancia magnética son el método preferido durante la evaluación para la estadificación.[2] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Cuadro 5. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo
Estadio Opciones de tratamiento estándar
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo Diferir el tratamiento hasta después del parto
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo Tratamiento inmediato
Adelanto del parto, cuando sea posible
Interrupción del embarazo

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo

El tratamiento se puede diferir en las mujeres con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo

Tratamiento inmediato

De acuerdo con informes anecdóticos de series de casos, la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) en embarazadas son de crecimiento rápido, y se obtienen desenlaces desfavorables cuando se difiere la terapia hasta después del parto.[1,3-5] Por lo tanto, algunos investigadores están a favor de administrar tratamiento inmediato, incluso durante el embarazo.[5] En una revisión de informes de casos de 121 pacientes de 74 publicaciones, la mitad de las pacientes tenían linfomas de crecimiento rápido, como linfoma de Burkitt, y la otra mitad tenía compromiso de mama, ovario, útero o placenta.[6] La mitad de las pacientes recibió tratamiento durante el embarazo, la supervivencia a 6 meses fue de 53 % y la tasa de nacidos vivos fue de 83 %.[6][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En un análisis retrospectivo multicéntrico con 50 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el posparto en 15 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y tratamiento durante el embarazo en las 32 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo el tratamiento se hizo después del primer trimestre).[7] Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin progresión a 3 años fue de 53 % y la supervivencia general fue de 82 % cuando se usó rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) o modificaciones de este régimen.[7][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Adelanto del parto, cuando sea posible

Para algunas mujeres, adelantar el parto cuando es posible, reduce al mínimo o evita la exposición de su hijo a la quimioterapia y la radioterapia.

Interrupción del embarazo

La interrupción del embarazo durante el primer trimestre es una opción que permite el tratamiento inmediato de las mujeres con un LNH de crecimiento rápido.

Datos probatorios (efecto del tratamiento en los niños expuestos en el útero):

  • Después de un seguimiento que osciló entre varios meses y 11 años, se encontró que los niños expuestos en el útero a dosis altas de quimioterapia combinada de doxorrubicina (en especial, durante el segundo y tercer trimestre) resultaron ser normales.[5,8-10] La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del LNH no cuentan con datos sobre los efectos a largo plazo en los niños expuestos en el útero.
  • En un informe anecdótico, un recién nacido expuesto en el útero a un régimen con rituximab nació sin linfocitos B circulantes. Por lo demás, el recién nacido era normal y recuperó los linfocitos B circulantes a los 6 meses, sin infecciones intercurrentes inusuales o persistentes.[11]
Bibliografía
  1. Ward FT, Weiss RB: Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 16 (5): 397-409, 1989. [PUBMED Abstract]
  2. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Steiner-Salz D, Yahalom J, Samuelov A, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma associated with pregnancy. A report of six cases, with a review of the literature. Cancer 56 (8): 2087-91, 1985. [PUBMED Abstract]
  4. Spitzer M, Citron M, Ilardi CF, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy. Gynecol Oncol 43 (3): 309-12, 1991. [PUBMED Abstract]
  5. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996. [PUBMED Abstract]
  6. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al.: Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol 14 (7): e275-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  9. Moore DT, Taslimi MM: Multi-agent chemotherapy in a case of non-Hodgkin's lymphoma in second trimester of pregnancy. J Tenn Med Assoc 84 (9): 435-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  10. Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990. [PUBMED Abstract]
  11. Mandal PK, Dolai TK, Bagchi B, et al.: B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J Pediatr 81 (10): 1092-4, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (09/20/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión integral.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos es:

  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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