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Tratamiento del linfoma no Hodgkin (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el linfoma no Hodgkin

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Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas con diferentes modelos de comportamiento y respuestas terapéuticas.[1]

Al igual que el linfoma de Hodgkin, el LNH a menudo se origina en los tejidos linfoides y se disemina a otros órganos. Sin embargo, el comportamiento del LNH es mucho menos predecible que el linfoma de Hodgkin y tiene una predilección mucho más alta por la diseminación a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por LNH en los Estados Unidos para 2023:[2]

  • Casos nuevos: 80 550.
  • Defunciones: 20 180.

Características anatómicas

El LNH por lo general se origina en los tejidos linfoides.

AmpliarSistema linfático. En el dibujo se observan vasos y ganglios linfáticos y se indica la ubicación de algunos órganos linfáticos, como un ganglio linfático, las dos amígdalas, el timo, el bazo y una porción de la médula ósea en la cadera). En una ampliación, se muestra el interior de un ganglio linfático, los vasos linfáticos que están unidos al ganglio linfático y unas flechas que indican cómo la linfa (líquido claro) entra y sale del ganglio por estos vasos linfáticos. En otra ampliación, se muestra el interior de la médula ósea que contiene varios tipos de células sanguíneas.
Anatomía del sistema linfático.

Pronóstico y supervivencia

El LNH se divide en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento (de escasa malignidad) y linfomas de crecimiento rápido (agresivos o de gran malignidad).

Los LNH de crecimiento lento tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero a menudo son incurables en estadios clínicos avanzados.[3] La radioterapia sola es un tratamiento eficaz para el LNH de crecimiento lento en estadio temprano (estadio I y estadio II). La mayoría de los tipos de crecimiento lento son de tipo morfológico nodular (o folicular).

El LNH de crecimiento rápido tiene una evolución natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes se cura con regímenes de quimioterapia combinada intensiva.

Por lo común, los pacientes de LNH que reciben tratamientos modernos logran una tasa de supervivencia general a 5 años de más del 60 %. Más del 50 % de los pacientes con LNH de crecimiento rápido se pueden curar. La mayoría de las recaídas surgen durante los primeros 2 años posteriores al tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto para los pacientes que presentan ambos tipos histológicos, de crecimiento lento y rápido.[4]

Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia, por lo general, se observa una tasa continua de recaída en los estadios avanzados. Sin embargo, a menudo los pacientes se pueden volver a tratar con bastante éxito si el tipo histológico de la enfermedad permanece de grado bajo. Los pacientes de LNH que presentan desde el inicio un tipo de linfoma de crecimiento rápido o cuyo linfoma se transforma luego en uno de crecimiento rápido a veces exhiben remisiones completas prolongadas con regímenes de quimioterapia combinada o una consolidación intensiva con apoyo de células madre o médula ósea.[5,6]

Bibliografía
  1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2023. American Cancer Society, 2023. Available online. Last accessed June 8, 2023.
  3. Tan D, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 122 (6): 981-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Cabanillas F, Velasquez WS, Hagemeister FB, et al.: Clinical, biologic, and histologic features of late relapses in diffuse large cell lymphoma. Blood 79 (4): 1024-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  5. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997. [PUBMED Abstract]
  6. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin

Se han observado efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH). Es posible que se produzca una disminución de la fertilidad tras la exposición a alquilantes.[1] Hasta tres décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo significativamente elevado de formación de segundos cánceres primarios, en especial, de los siguientes tipos:[2-5]

  • Cáncer de pulmón.
  • Cáncer de encéfalo.
  • Cáncer de riñón.
  • Cáncer de vejiga.
  • Melanoma.
  • Linfoma de Hodgkin.
  • Leucemia no linfocítica aguda.

La disfunción del ventrículo izquierdo fue uno de los efectos tardíos más importantes en los sobrevivientes a largo plazo de LNH de grado alto que recibieron más de 200 mg/m² de doxorrubicina.[1,6]

El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mielosupresora con apoyo de médula ósea o células madre de sangre periférica autógenas, al igual que de la quimioterapia convencional con alquilantes.[3,7-14] La mayoría de estos pacientes exhiben hematopoyesis clonal incluso antes del trasplante; esto indica que las lesiones hematológicas a menudo se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción.[9,15,16] En una serie de 605 pacientes con una mediana de seguimiento de 10 años después de un trasplante autógeno de médula ósea con acondicionamiento de ciclofosfamida y radioterapia corporal total, la incidencia de una segunda neoplasia maligna fue del 21 %, y de estas, el 10 % fueron tumores sólidos.[17]

Se notificaron embarazos fructíferos con recién nacidos sin anomalías congénitas en mujeres jóvenes después de un trasplante autógeno de médula ósea.[18] Es posible que se produzca un tromboembolismo venoso tardío después de un trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o autógeno.[19]

El deterioro inmunitario a largo plazo se evaluó en un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó 21 690 sobrevivientes de linfoma difuso de células B grandes del California Cancer Registry. Se encontraron tasas de incidencia elevadas de neumonía (10,8 veces mayor), meningitis (5,3 veces mayor), deficiencia de inmunoglobulina (17,6 veces mayor) y citopenias autoinmunitarias (12 veces mayor) hasta 10 años después.[20] Del mismo modo, hay respuestas humorales deficientes a la vacunación contra el virus de la COVID-19 en pacientes con linfoma que reciben terapias dirigidas a las células B.[21,22]

Algunos pacientes tienen osteopenia u osteoporosis al comenzar el tratamiento; la densidad ósea quizás empeore después del tratamiento del linfoma.[23]

Bibliografía
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  5. Major A, Smith DE, Ghosh D, et al.: Risk and subtypes of secondary primary malignancies in diffuse large B-cell lymphoma survivors change over time based on stage at diagnosis. Cancer 126 (1): 189-201, 2020. [PUBMED Abstract]
  6. Moser EC, Noordijk EM, van Leeuwen FE, et al.: Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 107 (7): 2912-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al.: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994. [PUBMED Abstract]
  8. Stone RM, Neuberg D, Soiffer R, et al.: Myelodysplastic syndrome as a late complication following autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 12 (12): 2535-42, 1994. [PUBMED Abstract]
  9. Armitage JO, Carbone PP, Connors JM, et al.: Treatment-related myelodysplasia and acute leukemia in non-Hodgkin's lymphoma patients. J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003. [PUBMED Abstract]
  10. André M, Mounier N, Leleu X, et al.: Second cancers and late toxicities after treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma with the ACVBP regimen: a GELA cohort study on 2837 patients. Blood 103 (4): 1222-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Oddou S, Vey N, Viens P, et al.: Second neoplasms following high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for malignant lymphomas: a report of six cases in a cohort of 171 patients from a single institution. Leuk Lymphoma 31 (1-2): 187-94, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 22 (24): 4926-33, 2004. [PUBMED Abstract]
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  15. Mach-Pascual S, Legare RD, Lu D, et al.: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: a single institution study. Blood 91 (12): 4496-503, 1998. [PUBMED Abstract]
  16. Lillington DM, Micallef IN, Carpenter E, et al.: Detection of chromosome abnormalities pre-high-dose treatment in patients developing therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after treatment for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001. [PUBMED Abstract]
  17. Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al.: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (10): 2208-14, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Jackson GH, Wood A, Taylor PR, et al.: Early high dose chemotherapy intensification with autologous bone marrow transplantation in lymphoma associated with retention of fertility and normal pregnancies in females. Scotland and Newcastle Lymphoma Group, UK. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Gangaraju R, Chen Y, Hageman L, et al.: Risk of venous thromboembolism in patients with non-Hodgkin lymphoma surviving blood or marrow transplantation. Cancer 125 (24): 4498-4508, 2019. [PUBMED Abstract]
  20. Shree T, Li Q, Glaser SL, et al.: Impaired Immune Health in Survivors of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 38 (15): 1664-1675, 2020. [PUBMED Abstract]
  21. Ghione P, Gu JJ, Attwood K, et al.: Impaired humoral responses to COVID-19 vaccination in patients with lymphoma receiving B-cell-directed therapies. Blood 138 (9): 811-814, 2021. [PUBMED Abstract]
  22. Terpos E, Trougakos IP, Gavriatopoulou M, et al.: Low neutralizing antibody responses against SARS-CoV-2 in older patients with myeloma after the first BNT162b2 vaccine dose. Blood 137 (26): 3674-3676, 2021. [PUBMED Abstract]
  23. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al.: Zoledronic acid for prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13 (2): 99-105, 2013. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma no Hodgkin

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de los genes de inmunoglobulinas y del receptor de células T puede ayudar a tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de inmunoglobulinas de cadena ligera permite diferenciar las células linfoides malignas de las células reactivas. Es muy importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas realice un examen minucioso de las muestras de biopsia porque las características histopatológicas afectan el pronóstico y el abordaje del tratamiento. Aunque se recomienda obtener biopsias de ganglios linfáticos cuando sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para establecer un diagnóstico de linfoma si se prefiere hacer un estudio citológico mediante aspiración con aguja fina.[1,2]

Sistemas de clasificación tradicionales

Tradicionalmente, no se podía establecer un tratamiento uniforme para los pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) por la falta de un sistema de clasificación sistemático. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation.[3] En el Working Formulation, se combinaron los resultados de seis sistemas de clasificación principales en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa mucho.

Cuadro 1. Sistemas tradicionales de clasificación del linfoma no Hodgkin
Working Formulation [3] Clasificación de Rappaport
Grado bajo  
A. Linfocítico pequeño, compatible con leucemia linfocítica crónica Linfocítico difuso, bien diferenciado
B. Folicular, predominio de células hendidas pequeñas Linfocítico nodular, poco diferenciado
C. Folicular, mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes Nodular mixto, linfocítico e histiocítico
Grado intermedio  
D. Folicular, predominio de células grandes Histiocítico nodular
E. Difuso, células hendidas pequeñas Linfocítico difuso, poco diferenciado
F. Difuso mixto, células pequeñas y grandes Difuso mixto, linfocítico e histiocítico
G. Difuso, células grandes hendidas o no hendidas Histiocítico difuso
Grado alto  
H. Inmunoblástico, células grandes Histiocítico difuso
I. Linfoblástico, de células cerebriformes o no cerebriformes Linfoblástico difuso
J. Células pequeñas no hendidas, de Burkitt o no Burkitt Burkitt o no Burkitt difuso indiferenciado

Sistemas de clasificación actuales

A medida que mejoró la comprensión del LNH y que se volvió más sofisticado el diagnóstico histopatológico gracias a técnicas inmunológicas y genéticas, se empezaron a describir nuevas entidades patológicas.[4] Además, cambió la comprensión y el abordaje de tratamiento para muchos de los subtipos patológicos descritos antes. Como resultado, la Working Formulation se volvió anticuada y obsoleta para los médicos y patólogos. Por este motivo, grupos de patólogos de Europa y Estados Unidos propusieron una clasificación nueva a la que llamaron Revised European American Lymphoma (REAL).[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hematopatología colaboran para establecer la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]

En la modificación que hizo la OMS de la clasificación REAL, se reconocen tres categorías principales de neoplasias malignas linfoides a partir de características morfológicas y de linaje celular: Neoplasias de células B, neoplasias de células T o de células citolíticas naturales (NK), y linfoma de Hodgkin (LH). En esta clasificación se incluyen los linfomas y las leucemias linfoides porque muchas neoplasias linfoides exhiben ambas fases (sólida y circulante), así que la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B son distintas manifestaciones de la misma neoplasia, al igual que los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y de células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a estadios tempranos de diferenciación, y las neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]

Clasificación Revised European American Lymphoma/Organización Mundial de la Salud actualizada

Neoplasias de células B

  1. Neoplasias de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras o linfoma linfoblástico de células B precursoras.
  2. Neoplasias de células B periféricas.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células B o linfoma linfocítico pequeño de células B.
    2. Leucemia prolinfocítica de células B.
    3. Linfoma linfoplasmocítico o inmunocitoma.
    4. Linfoma de células de manto.
    5. Linfoma folicular.
    6. Linfoma extraganglionar de células B de zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosa.
    7. Linfoma ganglionar de células B de zona marginal (± células B monocitoides).
    8. Linfoma esplénico de zona marginal (± linfocitos vellosos).
    9. Leucemia de células pilosas.
    10. Plasmocitoma o mieloma de células plasmáticas.
    11. Linfoma difuso de células B grandes.
    12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y presumiblemente derivadas de células NK

  1. Neoplasias de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras o linfoma linfoblástico de células T precursoras.
  2. Neoplasias de células T periféricas y de células NK.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células T o leucemia prolinfocítica de células T.
    2. Leucemia linfocítica granular de células T.
    3. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).
    4. Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.
    5. Linfoma hepatoesplénico de células T γ-δ.
    6. Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis
    7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
    8. Linfoma extraganglionar de células T o de células NK de tipo nasal.
    9. Linfoma intestinal de células T de tipo enteropático.
    10. Linfoma de células T o leucemia de células T en adultos (virus linfotrópico T humano [VLHT] 1+).
    11. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo sistémico primario.
    12. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario.
    13. Leucemia de células NK de crecimiento rápido (agresiva).

Linfoma de Hodgkin

  1. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
  2. Linfoma de Hodgkin clásico.
    1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
    3. Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
    4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico.

La clasificación Revised European American Lymphoma (REAL) abarca todas las neoplasias linfoproliferativas. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Bibliografía
  1. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al.: Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102 (1): 55-65, 2004. [PUBMED Abstract]
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  3. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982. [PUBMED Abstract]
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  6. Pittaluga S, Bijnens L, Teodorovic I, et al.: Clinical analysis of 670 cases in two trials of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group subtyped according to the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a comparison with the Working Formulation. Blood 87 (10): 4358-67, 1996. [PUBMED Abstract]
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  9. Pileri SA, Milani M, Fraternali-Orcioni G, et al.: From the R.E.A.L. Classification to the upcoming WHO scheme: a step toward universal categorization of lymphoma entities? Ann Oncol 9 (6): 607-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Society for Hematopathology Program: Society for Hematopathology Program. Am J Surg Pathol 21 (1): 114-121, 1997.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:

Linfoma folicular

El linfoma folicular comprende el 20 % de todos los LNH y hasta el 70 % de los linfomas de crecimiento lento notificados en los ensayos clínicos en América y Europa.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y exhiben una enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad en el bazo y la médula ósea. Hay un reordenamiento del gen BCL2 en más del 90 % de los pacientes de linfoma folicular; la sobreexpresión de la proteína BCL2 se relaciona con incapacidad de erradicar el linfoma por inhibición de la apoptosis.[4]

Pronóstico

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, motivo por el que se designa como de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas vigentes. La tasa de recaída es bastante constante en el tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[8] La observación cautelosa, es decir, diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas, es una opción para los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado.[9,10] En un índice internacional para el linfoma folicular llamado Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI] [11-13] se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG):

  1. Edad (<60 vs. >60 años).
  2. Concentración sérica (normal vs. elevada) de lactato-deshidrogenasa (LDH).
  3. Estadio (estadio I o II vs. estadio III o IV).
  4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g/l).
  5. Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).

Los pacientes sin factores de riesgo o que solo tienen un factor de riesgo presentan una tasa de supervivencia a 10 años del 85 %; los pacientes con 3 o más factores de riesgo tienen una tasa de supervivencia a 10 años del 40 %.[11] En los criterios FLIPI-2 revisados, se propuso el uso de otros factores pronósticos, la concentración elevada de microglobulina β2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm en lugar de la concentración sérica de LDH y el número de áreas ganglionares.[14] Si bien los índices FLIPI y FLIPI-2 permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG, estos puntajes no sirven para determinar la necesidad de tratamiento ni para predecir la respuesta terapéutica.[11,14] La principal utilidad de FLIPI y FLIPI-2 es garantizar el equilibrio de los factores pronósticos o definir los requisitos para participar en ensayos clínicos aleatorizados. Las personas con un puntaje de FLIPI adverso quizás se beneficien de una observación cautelosa o quizás respondan bien al tratamiento inicial. Un índice pronóstico alternativo para el que se usa solo la microglobulina β2 y el compromiso inicial de la médula ósea (PRIMA-PI) tiene la desventaja de exigir el empleo de pruebas invasoras que por lo general no se necesitan fuera del entorno de un ensayo clínico.[15] Un índice pronóstico alternativo que usa variables clínicas no invasivas sobrepasó a los índices FLIPI, FLIPI-2 y PRIMA-PI; se utilizaron datos de ensayos de inmunoquimioterapia.[16]

En 3 análisis retrospectivos, incluso un análisis conjunto de 5225 pacientes de 13 ensayos clínicos aleatorizados, se identificó un grupo de riesgo alto con una tasa de SG a los 5 años del 50 % cuando se presentaron recidivas dentro de los 24 meses de la quimioinmunoterapia de inducción.[17-19] En un cuarto análisis retrospectivo de 296 pacientes que recibieron bendamustina con rituximab se observó una tasa de SG a 2 años del 38 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 20−55 %) en aquellos con progresión de la enfermedad antes de 24 meses (PDE24). La mayoría de estos pacientes (76 %) presentó transformación de la enfermedad (progresión histológica a linfoma difuso de células B grandes [LDCBG]).[20] Estos pacientes de riesgo más alto con PDE24 representan una población de interés para los ensayos clínicos.

No hay diferencias reproducibles en la supervivencia sin enfermedad ni en la SG del linfoma folicular de células hendidas pequeñas y el linfoma folicular mixto de células hendidas pequeñas y grandes.

Abordajes terapéuticos

A menudo el linfoma folicular tiene una evolución clínica de escasa malignidad y algunos pacientes son asintomáticos, esto lleva a que se siga usando la observación cautelosa como estándar de atención inicial después del diagnóstico y para los pacientes con recaída asintomática de crecimiento lento. Cuando se necesita tratamiento, es posible emplear múltiples opciones terapéuticas en diferentes secuencias con resultados equivalentes de SG a 5 y 10 años.[9,21-23] El rituximab se puede administrar solo o en combinación con varias opciones de quimioterapia.[23,24] También es posible combinar el rituximab con el inmunomodulador lenalidomida para evitar los efectos tóxicos a corto y largo plazo de los citotóxicos.[25-27] Otro anticuerpo monoclonal anti-CD20, el obinutuzumab, se puede administrar con quimioterapia combinada.[28] Los inhibidores de la fosfatidilinositol 3–cinasa (PI3K) también son eficaces para los pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento.[29] Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a CD19 pueden utilizarse en pacientes con progresión de la enfermedad tras dos o más líneas de tratamiento previas.[30] También es posible usar mosunetuzumab, un activador biespecífico de células T CD3 dirigido a CD20, en este entorno.[31] Además, se puede considerar la terapia de consolidación para una recaída después de la terapia de reinducción con trasplante de células madre (TCM) autógeno o alogénico.[32]

El linfoma folicular in situ y el linfoma folicular primario de duodeno son variantes de escasa malignidad que muy pocas veces progresan y casi nunca exigen tratamiento.[33,34] El linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y es infrecuente que recidive; en los adultos esta variante histológica se caracteriza por la falta de un reordenamiento de BCL2, un índice de proliferación Ki-67 superior al 30 % y un estadio l localizado en el momento del cuadro clínico inicial.[35]

Los pacientes con linfoma de crecimiento lento a veces recaen con un tipo histológico más maligno. Si el modelo clínico de la recaída indica que la enfermedad es más maligna, se deberá tomar una biopsia si esta es viable.[36] Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más maligno se necesita cambiar el tratamiento por uno adecuado para el tipo histológico.[37] El crecimiento rápido o discordante en diversos sitios de la enfermedad quizás indique una conversión histológica.[36] El riesgo de transformación histológica a los 10 años fue del 30 % en una revisión retrospectiva de 325 pacientes que recibieron el diagnóstico entre 1972 y 1999.[38] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron estadio avanzado, FLIPI de riesgo alto y observación cautelosa (contrario al inicio del tratamiento en el momento del diagnóstico). La tasa de SG a 5 años fue superior al 50 % para los pacientes con transformación a un tipo histológico de gran malignidad en varios estudios multicéntricos de cohortes en los que se usó rituximab y una antraciclina, quimioterapia a base de derivados del platino o una terapia semejante seguida por un TCM autógeno o alogénico.[36,39,40]

En un estudio prospectivo no aleatorizado, después de una mediana de seguimiento de 6,8 años, 379 (14 %) de 2652 pacientes con diagnóstico inicial de linfoma folicular presentaron una transformación a un tipo histológico más maligno.[41][Nivel de evidencia C3] La mediana de SG después de la transformación fue de 5 años; no obstante, en 47 pacientes con indicios de transformación después de un diagnóstico inicial de linfoma folicular, la SG no fue más precaria que la de otros pacientes sin transformación (tasa de SG a 5 años, 88 %; IC 95 %, 74–95 %).

Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmocítico por lo general se relaciona con una paraproteína monoclonal de tipo inmunoglobulina M (IgM) en el suero (macroglobulinemia de Waldenström).[42] La mayoría de los pacientes tiene compromiso de médula ósea, ganglios linfáticos y bazo; algunos pacientes presentan síndrome de hiperviscosidad. La mayoría de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström son portadores de una mutación en MYD88 que algunos patólogos consideran patognomónica de la enfermedad.[43] Otros linfomas también se asocian con paraproteínas séricas. En los pacientes con linfoma linfoplasmocítico se debe evaluar la presencia de infección por el virus de la hepatitis C.

Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar la progresión de la enfermedad, porque no tienen una necesidad inmediata de quimioterapia.[9,44,45]

Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:

  • Edad mayor de 70 años.
  • Microglobulina β2 de 3 mg/dl o más.
  • Aumento de la concentración sérica de LDH.[44]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma linfoplasmocítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[46-48] Si la viscosidad relativa con respecto al agua es mayor de 4, el paciente quizás exhiba manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil para síntomas agudos transitorios, como retinopatía, enfermedad cardíaca congestiva y disfunción del sistema nervioso central (SNC), pero se puede combinar con quimioterapia a fin de lograr un control prolongado de la enfermedad. Por lo general, la quimioterapia o las terapias dirigidas de tipo biológico se inician de manera directa para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de 4 o menos. Es posible que se necesite tratamiento para corregir una anemia hemolítica en los pacientes con enfermedad por crioaglutininas crónica; a menudo se usan rituximab, bendamustina y corticoesteroides.[45] En ocasiones, se necesita una habitación con calefacción para aquellos pacientes cuyas crioaglutininas se activan hasta con el menor escalofrío. Es posible que sutimlimab, un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G4 que inhibe de manera selectiva la vía del complemento en C15, reduzca la hemólisis cuando las terapias dirigidas al linfoma linfoplasmocítico resultan ineficaces.[49]

Los regímenes de primera línea incluyen rituximab e ibrutinib (inhibidor de la tirosina–cinasa de Bruton [BTK]), rituximab solo, análogos nucleosídicos, y alquilantes, en monoterapia o quimioterapia combinada.[50-54] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 150 pacientes asintomáticos (incluso pacientes no tratados o en recaída) recibieron ibrutinib con rituximab o rituximab con un placebo. Después de una mediana de seguimiento de 50 meses, la tasa de SSP a 4,5 años favoreció al grupo de ibrutinib con rituximab (68 %; IC 95 %, 55–78 %) versus el grupo de rituximab con placebo (25 %; IC 95 %, 15–37 %) (cociente de riesgos instantáneos, 0,25; IC 95 %, 0,15–0,42; P < 0,0001), y no hubo diferencias en la tasa de SG a 30 meses entre los dos grupos (92–94 %).[54][Nivel de evidencia B1] El zanubrutinib, otro inhibidor de la BTK, se comparó con el ibrutinib en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado de 164 pacientes en recaída y 38 pacientes que no habían sido tratados.[55] Al cabo de una mediana de seguimiento de 18 meses, la tasa de SSP fue igual en los dos grupos, del 84 %. El grupo de zanubrutinib presentó menos casos de fibrilación auricular (11 vs. 1) y un 50 % menos casos de hipertensión (no se notificaron los datos estadísticos).[55][Nivel de evidencia C3] La inhibición de la BTK con ibrutinib permitió que los 13 pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria mediada por anticuerpos fríos y con acrocianosis lograran la remisión clínica con independencia de la patología subyacente o del estado de MYD88.[56][Nivel de evidencia C3]

Los pacientes sin tratamiento previo que recibieron rituximab tuvieron tasas de respuesta del 60 % al 80 %, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica por un posible aumento repentino de esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[50,57,58][Nivel de evidencia C3] El aumento de la IgM al iniciar el rituximab se evita con el uso simultáneo de un alquilante, como ciclofosfamida o los inhibidores del proteosoma, bortezomib o ixazomib.[45,59-61] Una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab se ha usado para evitar que la IgM vuelva a aumentar.[62-64] Los pacientes con linfoma linfoplasmocítico sin tratamiento previo que recibieron los análogos nucleosídicos cladribina y fludarabina obtuvieron tasas de respuesta similares.[53,65,66][Nivel de evidencia C3] También obtienen tasas de respuesta similares los pacientes que recibieron monoterapias de alquilantes, como la bendamustina, el bortezomib o el venetoclax, y una quimioterapia combinada con rituximab o sin este.[53,59,61,67-71][Nivel de evidencia C3] En casos infrecuentes de linfoma linfoplasmocítico con compromiso del SNC (síndrome de Bing-Neel), el ibrutinib produjo una tasa de respuesta del 85 % en una serie anecdótica de 28 pacientes.[72][Nivel de evidencia C3]

La terapia mielosupresora con apoyo de células madre autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[73-76] Los pacientes aptos para recibir este abordaje deben evitar el uso a largo plazo de alquilantes o de análogos de nucleósidos de purina, que pueden reducir las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a una mielodisplasia o leucemia aguda.[50,77] Después de una recaída durante la terapia con alquilantes, 92 pacientes de linfoma linfoplasmocítico se asignaron al azar a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la fludarabina favoreció la supervivencia sin recaída (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[78][Nivel de evidencia B1]

Linfoma de zona marginal

Cuando los linfomas de zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas ganglionares de células B de zona marginal. Cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, tubo digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM).[79,80] El linfoma esplénico de zona marginal es una entidad clínica distinta que suele presentarse con esplenomegalia masiva. Una variante del linfoma TLAM se conoce como enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID).[80] Un índice pronóstico de todos los linfomas de la zona marginal incluye 3 factores de pronóstico adverso: edad de 70 años o más, enfermedad en estadio III o estadio IV, y concentración elevada de LDH.[81] Menos del 10 % de los pacientes presentan una transformación a un linfoma de grado más alto; en una revisión retrospectiva, los factores de riesgo incluyeron la concentración elevada de LDH, más de 4 sitios ganglionares en el momento del diagnóstico inicial de linfoma de zona marginal y el fracaso en lograr una respuesta completa después del tratamiento inicial.[82]

Tejido linfoide asociado a mucosa gástrica

Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o una gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes presentan una enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, a menudo en el estómago. La mayoría de los casos de compromiso gástrico localizado quizás se resuelvan con el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori.[83,84] Después de administrar regímenes estándar con antibióticos, se observó en la endoscopia resolución del tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) gástrica en un 50 % de los pacientes al cabo de 3 meses. Es posible que otros pacientes se curen después de 12 a 18 meses de observación. Tras una mediana de seguimiento de 5 años, entre los pacientes que logran una remisión completa, el 30 % tienen monoclonalidad asociada con un reordenamiento de la cadena pesada de las inmunoglobulinas detectada en biopsias de estómago.[85] Se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo. La translocación t(11;18) en pacientes con TLAM gástrica predice una respuesta precaria al tratamiento antibiótico, pruebas negativas para la infección por H. pylori y respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[86-88] Fue posible seguir con éxito a los pacientes asintomáticos estables que reiteradamente obtienen resultados positivos en las biopsias mediante el abordaje de observación cautelosa hasta el momento que progresa la enfermedad.[84] Los pacientes con progresión de la enfermedad se tratan con radioterapia,[89-93] rituximab,[94] cirugía (gastrectomía total o gastrectomía parcial y radioterapia),[95] quimioterapia,[96] o terapia de modalidad combinada.[97] El uso de ecografía endoscópica quizás sirva para el seguimiento médico de las respuestas en estos pacientes.[98] En 4 series de casos que incluyeron a más de 100 pacientes con LDCBG en estadio IE o IIE con linfoma de TLAM gástrica o sin este (positivo para H. pylori) se notificaron remisiones completas duraderas en más del 50 % de los pacientes después del tratamiento del H. pylori.[99-102]

Tejido linfoide asociado a mucosa extragástrica

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[90-92,103-106] En algunas series, los pacientes con tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) extragástrica tienen una tasa de recaída más alta que los pacientes con TLAM gástrica, y presentan recaídas después de muchos años, incluso décadas.[107] La mayoría de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes a la ubicación original.[108] Cuando se disemina a los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[109,110] En un ensayo prospectivo aleatorizado de 401 pacientes con TLAM extragástrica extraganglionar se comparó el clorambucilo solo versus rituximab y clorambucilo versus rituximab solo.[111] Después de una mediana de seguimiento de 7,4 años, la supervivencia sin complicaciones fue mejor para el grupo de rituximab y clorambucilo (68 %) que para el grupo de rituximab solo (51 %) y el grupo de clorambucilo solo (50 %) (P = 0,0009). No obstante, la tasa de SG a 5 años fue del 90 % en todos los grupos.[111] Para los pacientes con TLAM anexial, la terapia antibiótica con doxiciclina dirigida a Chlamydia psittaci produjo remisiones duraderas para casi la mitad de los pacientes en una revisión de la bibliografía que incluyó a 131 pacientes.[112][Nivel de evidencia C3] Estas reacciones a la doxiciclina se observaron principalmente en ensayos italianos y, con menos frecuencia, en ensayos dirigidos en otros lugares geográficos.[113] Los linfomas de células B grandes de sitios de TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células B grandes.[114] En una revisión retrospectiva numerosa de casos primarios de TLAM de anejos oculares, se encontró que después de 10 años de seguimiento, el 4 % de los pacientes en estadio I tratados con radioterapia presentaron una transformación a un LDCBG, y el 3 % presentaron compromiso del SNC.[115]

Linfoma ganglionar de zona marginal

Los pacientes con linfoma ganglionar de zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo modelo de observación cautelosa o tratamiento descrito para el linfoma folicular.[116] Al igual que los pacientes de linfoma folicular, los pacientes con PDE24 que tuvieron que comenzar la terapia presentaron un pronóstico más precario (tasa de SG a 3 años de 53 %) que los pacientes sin PDE24 (tasa de SG a 3 años de 95 %).[117] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), entre un 40 % y un 60 % logran una remisión completa o parcial cuando ya no se detecta el ARN del VHC, gracias al tratamiento antivírico.[118,119][Nivel de evidencia C3]

Linfoma abdominal mediterráneo

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o EIPID, que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en estadios tempranos.[120] Se identificó que Campylobacter jejuni es una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID y que el tratamiento antibiótico quizás produzca remisión de la enfermedad.[121]

Linfoma esplénico de zona marginal

El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia masiva y compromiso de sangre periférica y médula ósea, por lo general, sin adenopatías.[122,123] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía a veces produce remisión prolongada.[124,125]

El tratamiento es similar al de otros linfomas de grado bajo y por lo general incluye rituximab solo o rituximab en combinación con análogos de las purinas o quimioterapia con alquilantes.[126] El linfoma esplénico de zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia, que por lo común es eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[122,126,127] En algunos pocos pacientes con linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), la mayoría logran una remisión completa o parcial cuando ya no se detecta el ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[118,128]; [129][Nivel de evidencia C3] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en 6 pacientes sin infección por el VHC.

Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario

El linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario se presenta solo en la piel de pacientes sin antecedentes de enfermedad linfoproliferativa ni sitios de compromiso extracutáneo.[130-132] Este tipo de linfoma se manifiesta con variantes que abarcan desde una papulosis linfomatoide clínicamente benigna caracterizada por nódulos localizados que a veces desaparecen solos, hasta una enfermedad progresiva y sistémica que exige la administración de quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina. El conjunto de estas afecciones se denominan trastorno linfoproliferativo de células T CD30+ de tipo cutáneo primario.

Los pacientes con enfermedad localizada por lo general se someten a radioterapia. Cuando hay compromiso por diseminación, se utiliza la observación cautelosa o quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[130-132]

Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary), Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma de Hodgkin.

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Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido incluye los siguientes subtipos:

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el tipo de LNH más común y comprende el 30 % de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápido, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados como síntomas B, con fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso). Para obtener más información sobre la pérdida de peso, consultar La nutrición en el tratamiento del cáncer.

Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo de células T reactivas y a menudo histiocitos, en este caso se denomina linfoma de células T y de células B grandes rico en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes a menudo compromete el hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de pacientes con LDCBG en estadios similares.[2-4] En el momento del diagnóstico, algunos pacientes con LDCBG presentan de manera simultánea un componente de células B pequeñas de escasa malignidad; si bien la supervivencia general (SG) es similar después de la quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de enfermedad con escasa malignidad.[5]

Pronóstico

La mayoría de los pacientes con enfermedad localizada se curan con una terapia de modalidad combinada o quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 50 % se curan con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina y rituximab, por lo general, R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona).[7-9]

En el National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la SG y los puntajes de riesgo relacionado:[10]

  • Edad.
    • <40 años: 0.
    • 41–60 años: 1.
    • 61–75 años: 2.
    • >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • Estado funcional 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica de lactato-deshidrogenasa (LDH).
    • Normalizada: 0.
    • >1x–3x: 1.
    • >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): tasa de SG a 5 años de 96 %; tasa de supervivencia sin progresión (SSP) de 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): tasa de SG a 5 años de 82 %; tasa de SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): tasa de SG a 5 años de 64 %; tasa de SSP de 51 %.
  • Alto (>6): tasa de SG a 5 años de 33 %; tasa de SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[11] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[12]

La identificación de reordenamientos de los genes BCL2 y MYC, una sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[13-15] En este grupo de pacientes de riesgo alto se explora el uso de las terapias de dosis intensivas, las terapias de infusión, y la consolidación con trasplante de células madre (TCM).[16,17] En un análisis retrospectivo, se evaluaron 159 pacientes de LDCBG sin tratamiento previo sometidos a pruebas genéticas para detectar mutación doble (double-hit) mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), que lograron una respuesta completa (RC).[18] La terapia de inducción no cambió la tasa de supervivencia sin recaída a 3 años ni la SG cuando se usó un TCM autógeno.

En una revisión retrospectiva con 117 pacientes de LDCBG en recaída o resistente al tratamiento sometidos a TCM autógeno, se encontró que la tasa de SG a 4 años fue del 25 % para los linfomas con mutación doble (reordenamientos de BCL2 y MYC), del 61 % para los linfomas con expresión doble (sin reordenamientos, pero con aumento de la expresión de BCL2 y MYC) y del 70 % para los pacientes sin estas características.[19] Los pacientes en riesgo alto de recaída se consideran aptos para participar en ensayos clínicos.[20]

La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[21] Por ejemplo, los linfomas de células B grandes positivos para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son extremadamente raros y no responden bien al tratamiento convencional con R-CHOP. Se han descrito respuestas anecdóticas a inhibidores de ALK como lorlatinib o alectinib.[22][Nivel de evidencia C3] Es probable que los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 definan un subgrupo con una firma molecular única, un pronóstico más favorable y una posible indicación terapéutica para el uso de una terapia anti-CD30 específica, como brentuximab vedotina.[23] Los pacientes de LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG subsiguiente equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[24]

Profilaxis del sistema nervioso central

El CNS-IPI es un instrumento usado para predecir qué pacientes tienen un riesgo mayor del 10 % de recidiva en el sistema nervioso central (SNC). El German Lymphoma Study Group formuló este instrumento y se validó en la base de datos de British Columbia Cancer Agency. Se usó la presencia de 4 a 6 de los factores de riesgo del CNS-IPI (edad >60 años, estado funcional ≥2, concentración elevada de LDH, enfermedad en estadio III o IV, >1 sitio extraganglionar o compromiso renal o suprarrenal) para definir el grupo de riesgo alto para la recaída en el SNC (un riesgo del 12 % de compromiso del SNC al cabo de 2 años).[25]

Por lo general, se recomienda la profilaxis del SNC (a menudo con 4 a 6 dosis de metotrexato intratecal) para los pacientes con compromiso testicular.[26-28][Nivel de evidencia C3] En un análisis retrospectivo de los estudios alemanes RICOVER, se comparó el metotrexato intratecal con la ausencia de profilaxis en los pacientes con LDCBG. Este estudio se llevó a cabo durante la era del tratamiento con R-CHOP. Con la posible excepción de los pacientes con compromiso testicular, el análisis mostró que el metotrexato intratecal no disminuyó el riesgo de enfermedad en el SNC.[29][Nivel de evidencia C3] Algunos médicos emplean dosis altas intravenosas (IV) (a menudo 4 dosis) de metotrexato en lugar del tratamiento intratecal porque esto mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad del paciente.[30] En un estudio retrospectivo se evaluaron 1162 pacientes de 21 centros académicos de los Estados Unidos que recibieron metotrexato, el 77 % por vía intratecal, el 20 % dosis altas intravenosas y el 3 % por ambas vías de administración en forma secuencial (debido a los efectos tóxicos).[31] No se observó diferencia en las tasas de recaída en el SNC entre los pacientes que recibieron metotrexato por vía intratecal y los que recibieron dosis altas intravenosas (5,4 vs. 6,8 %, P = 0,40). El compromiso testicular, el subtipo no centro germinal y el compromiso extraganglionar alto fueron factores pronósticos del aumento de la recaída en el SNC con independencia de la vía de administración de la profilaxis.[31] En 2 estudios retrospectivos, en los que se evaluaron las dosis altas de metotrexato en pacientes con riesgo alto de LDCBG, tampoco se indicó una mejora de la tasa de recidiva en el SNC.[32,33][Nivel de evidencia C3] Los pacientes que se consideran de riesgo alto para la recidiva en el SNC (por ejemplo, pacientes con 4 a 6 factores de riesgo del CNS-IPI) con frecuencia reciben metotrexato intratecal o dosis altas IV de metotrexato, pero la falta de estudios aleatorizados confirmatorios pone en entredicho este estándar y refleja una necesidad importante de tratamientos mejor verificados en los ensayos clínicos. Los pacientes con compromiso testicular son una excepción, ya que en ellos se observa un beneficio con el metotrexato intratecal o las dosis altas IV de metotrexato.[26-28][Nivel de evidencia C3]

En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes a base de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[29,34][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con diseminación al SNC en el momento del diagnóstico o de una recaída, a menudo reciben rituximab y dosis altas de metotrexato solo o con citarabina, seguidas por TCM autógeno, pero este abordaje no se ha evaluado en ensayos aleatorizados.[35,36][Nivel de evidencia C3]

Linfoma mediastínico primario de células B grandes

El linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes (LMPCBG) es un subtipo de LDCBG con características moleculares que son más similares al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular.[37] Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre linfoma mediastínico primario de células B y LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de la zona gris.[38,39] Por lo general, los pacientes son mujeres jóvenes (mediana de edad, 30–40 años). Los pacientes presentan una masa mediastínica anterior localmente invasiva que a veces produce síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior.

El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en estadio comparable. En estudios no controlados de fase II en los que se emplean dosis ajustadas de R-EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina con rituximab) o R-CHOP, se observaron tasas de curación altas y se evitó la irradiación mediastínica.[39-45]Nivel de evidencia C1] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes a base de R-CHOP quizás eviten las complicaciones graves y a largo plazo de la radioterapia cuando se administra con quimioterapia. El uso de tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG)y tomografía computarizada (TEP-TC) es polémico; todavía no está claro si la TEP permite identificar de manera confiable a los pacientes que deben recibir radioterapia de consolidación o que deben omitirla.[40,46-48]

En una revisión retrospectiva de 109 pacientes con LMPCBG se indicó que el 63 % de ellos tenía una TEP-TC negativa al final del tratamiento (puntaje de Deauville 1–3).[49] No se ofreció radioterapia, la tasa de tiempo hasta la progresión a 5 años (similar a la supervivencia sin enfermedad, pero restringida a la recaída del linfoma) fue del 90 % y la tasa de SG a 5 años fue del 97 %.[49][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con una TEP-TC positiva al final del tratamiento recibieron radioterapia de consolidación. En este estudio, no está claro si esos pacientes hubieran evolucionado igual de bien sin radioterapia. Los médicos tienen la posibilidad de seguir la mejora con el transcurso del tiempo de los puntajes de Deauville 4 en las imágenes de TEP-TC al final del tratamiento como alternativa a la radioterapia, pero esto no se ha estudiado en ningún ensayo clínico.

Cuando la radioterapia mediastínica abarcará el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en pacientes jóvenes, es posible considerar el uso de terapia con protones para reducir la dosis de radiación dirigida a los órganos en riesgo.[50] Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de la vena cava superior en Síndromes cardiopulmonares.

Debido a que el LMPCBG se caracteriza por una expresión alta del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y una expresión variable de CD30, en un estudio de fase II se evaluó nivolumab con brentuximab vedotina en 30 pacientes con recaída de la enfermedad. Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,1 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 73 % (IC 95 %, 54−88 %).[51][Nivel de evidencia C3] De manera similar, en los ensayos de fase I y II sobre pembrolizumab en 74 pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, se observó una tasa de respuesta objetiva del 45 % al 48 %. La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó en 21 pacientes después de una mediana de seguimiento de 29 meses, ni en 53 pacientes después de una mediana de seguimiento de 12,5 meses.[52][Nivel de evidencia C3]

Entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con CAR con lisocabtagén maraleucel presentaron respuesta de la enfermedad.[53][Nivel de evidencia C3]

Linfoma folicular de células grandes

Pronóstico

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes es polémica.[54] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que tenían una enfermedad en estadio temprano, la posibilidad de curación de los pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa de recaída continua semejante a la de otros linfomas foliculares (patrón de un linfoma de crecimiento lento).[55] Otros investigadores notifican una estabilización del tiempo sin progresión hasta los niveles previstos para un linfoma de crecimiento rápido (40 % a 10 años).[56,57] Las causas de esta discrepancia quizás sean las variaciones en la clasificación histológica entre diferentes instituciones y el número escaso de pacientes con linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos tratados con quimioterapia combinada con antraciclinas, se observó que los pacientes con más del 50 % de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[58]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con dosis altas de quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas periféricas autógenas tiene el mismo potencial curativo en pacientes que recaen con linfoma folicular de células grandes o linfoma difuso de células grandes.[59][Nivel de evidencia C1]

Entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con CAR con lisocabtagén maraleucel presentaron respuesta de la enfermedad.[53][Nivel de evidencia C3]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) es un tipo de linfoma de células T que se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). La translocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína de fusión única de nucleofosmina y ALK.[60,61] Los pacientes con linfomas que expresan ALK en pruebas inmunohistoquímicas a menudo son más jóvenes y a veces tienen síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado. Sin embargo, presentan una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes que no expresan ALK.[62,63]

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 452 pacientes de linfoma de células T CD30+ (70 % LACG: 22 % positivo para ALK y 48 % negativo para ALK). En el ensayo se comparó el régimen estándar de uso tradicional CHOP con un régimen de brentuximab vedotina (un anticuerpo monoclonal anti-CD30 conjugado con un citotóxico) combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[64] Luego de una mediana de seguimiento de 35 meses, la tasa de SG a 3 años fue del 77 % para el grupo de brentuximab vedotina y del 68 % para el grupo de CHOP (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,66; IC 95 %, 0,46–0,95; P = 0,02).[64][Nivel de evidencia A1] Esto permitió establecer una nueva opción de tratamiento con brentuximab vedotina, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona para los pacientes con LACG y otros linfomas de células T CD30+, como el linfoma angioinmunoblástico de células T y el linfoma de células T periféricas, sin otra indicación. Para los pacientes en recaída, hay informes anecdóticos de respuesta con brentuximab vedotina,[65-68] romidepsina [69] y pralatrexato.[70][Nivel de evidencia C3]

En un estudio de fase II (NCT00866047), el 66 % de 58 pacientes alcanzaron una respuesta completa con brentuximab vedotina. Al cabo de una mediana de seguimiento de 58 meses, la tasa de SSP a 5 años fue del 57 % (IC 95 %, 41–74 %) y la tasa de SG a 5 años fue del 79 % (IC 95 %, 65–92 %). De los pacientes que lograron una respuesta completa, el 42 % se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas.[68][Nivel de evidencia C3] Para los pacientes en recaída, el TCM autógeno o alogénico produjo una tasa de SSP a 3 años del 50 % en 39 pacientes de una revisión retrospectiva.[71][Nivel de evidencia C2] En una revisión retrospectiva de 84 pacientes con LACG negativo para ALK se indicó un beneficio en la supervivencia con el TCM autógeno. Esta hipótesis requiere confirmación en un ensayo prospectivo aleatorizado.[72]

El LACG en niños por lo general se caracteriza por enfermedad sistémica y cutánea con tasas de respuesta elevadas y una SG buena cuando se usa quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[73] Los pacientes de LACG relacionado con implante de mama a veces evolucionan bien sin quimioterapia después de someterse a capsulectomía y extracción del implante si la enfermedad está confinada a la cápsula fibrosa y no hay masas ni linfadenopatías relacionadas.[74-77] La mayoría de los pacientes con LACG relacionado con implante de mama tienen una deleción característica en 20Q13.13 que quizás sea útil para el diagnóstico porque ayuda a diferenciarlo del LACG cutáneo o sistémico.[78]

El LACG cutáneo primario es una entidad distinta que es, por lo general, negativo para ALK y tiene un curso clínico de crecimiento lento y de grado bajo.

Linfoma extraganglionar de células T o de células citolíticas naturales

El linfoma extraganglionar de células T o de células citolíticas naturales (NK) de tipo nasal es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que a menudo se presenta en sitios extraganglionares, en particular en la región de la nariz y los senos paranasales.[79] Otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tubo gastrointestinal. Es posible que se presente un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma de línea media mortal.[80] En la mayoría de los casos, se detectan genomas del virus de Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y un resultado positivo para CD56 en el análisis inmunofenotípico. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células NK.

El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende la administración de radioterapia local antes, de manera simultánea o después de la quimioterapia, o entre el ciclo 2 y 3 de la quimioterapia; además de profilaxis intratecal y radioterapia craneal profiláctica.[81-88]

En una revisión retrospectiva, 1273 pacientes en estadio temprano se estratificaron en grupos de riesgo bajo y riesgo alto a partir del estadio, la edad, la LDH, el estado funcional y la invasión del tumor primario. Los pacientes de riesgo bajo evolucionaron mejor con radioterapia sola,[89] mientras que los pacientes de riesgo alto evolucionaron mejor con una estrategia de radioterapia combinada con quimioterapia.[87,90,91]

En una revisión retrospectiva de 303 pacientes sin tratamiento previo de un consorcio internacional que habían recibido quimioterapia sin antraciclinas, las tasas de SG fueron idénticas en los pacientes en estadio temprano (72−74 % a los 5 años) que recibieron quimioterapia y radioterapia simultáneas o quimioterapia seguida de radioterapia.[92][Nivel de evidencia C3]

El uso de dosis más altas de radioterapia, superiores a 50 Gy, se relacionó con mejoría de los desenlaces de acuerdo con informes anecdóticos.[87] La evolución muy maligna con respuesta precaria y supervivencia corta cuando se usan terapias estándar, en especial, en pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación inicial extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con un TCM de sangre periférica autógeno o alogénico.[88,93-97] En informes anecdóticos se observó que los regímenes que contienen L-asparaginasa produjeron tasas de respuesta superiores al 50 % en pacientes con enfermedad en recaída, resistente al tratamiento o de diagnóstico reciente.[88,98-101][Nivel de evidencia C3] Debido a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados con más de 100 pacientes para este tipo raro de linfoma de células T, los regímenes que contienen pegaspargasa se han convertido en el tratamiento sistémico estándar. La pegaspargasa es una formulación de asparaginasa menos tóxica que produce menos reacciones de hipersensibilidad y que tiene una semivida más prolongada.[102,103] El linfoma de células T o de células NK que solo se presenta en la piel tiene un pronóstico más favorable, en especial, en pacientes con coexpresión de CD30 y CD56.[104] Una enteropatía benigna de células NK (negativa para VEB) se puede diferenciar del linfoma de células T o de células NK mediante una biopsia endoscópica.[105] En un ensayo de fase II se administró el anticuerpo anti-PD-L1 avelumab a 21 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento. La tasa de RC fue del 24 %, la tasa de respuesta objetiva fue del 38 % y las respuestas se correlacionaron con la expresión de PD-L1 del tumor.[106][Nivel de evidencia C3] El tratamiento con pembrolizumab, un anticuerpo contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), produjo respuestas similares en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento.[107][Nivel de evidencia C3]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para VEB sobre un fondo con predominio de células T.[108,109] En el examen histológico se observa angioinvasión y vasculitis que a menudo se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales.

Los pacientes se tratan como los de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad se caracteriza por un reordenamiento clonal del gen del receptor de células T y se trata como un linfoma difuso de células grandes.[110-113] Los pacientes presentan gran linfadenopatía, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, exantema, prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[80] Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. En la mayoría de los pacientes afectados se detectan genomas del VEB en las células B.[114] Para obtener más información sobre la pérdida de peso, consultar La nutrición en el tratamiento del cáncer y, para obtener más información sobre el exantema, consultar Prurito.

Se recomienda la quimioterapia combinada a base de doxorrubicina, como en el régimen CHOP, de igual forma que para otros linfomas de crecimiento rápido.[110,113] Para los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[64][Nivel de evidencia B1] Para obtener más información, consultar la sección Linfoma anaplásico de células grandes. En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, llevado a cabo en 22 centros internacionales, se identificaron 243 pacientes de LACT; la tasa de SG a 5 años fue del 33 % y la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico a 5 años fue de 18 %.[115] En informes anecdóticos se describió el uso de quimioterapia mielosupresora y radioterapia con apoyo de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[72,96,116-118] Hay informes anecdóticos de respuestas a la ciclosporina,[119] el pralatrexato,[120] la bendamustina,[121] el inhibidor de la histona–desacetilasa romidepsina, y el brentuximab vedotina (incluso si el linfoma no tiene expresión de CD30 o la expresión es baja).[69,122][Nivel de evidencia C3] De manera ocasional se han notificado remisiones espontáneas y respuestas prolongadas a los corticoesteroides.

Linfoma de células T periféricas

Los pacientes con linfoma de células T periféricas tienen un linfoma difuso de células grandes o un linfoma difuso mixto que exhibe en la superficie celular un fenotipo postímico (periférico) de célula T que expresa CD4 o CD8, pero que no expresa ambos.[123] Los linfoma de células T periféricas abarcan un grupo heterogéneo de linfomas ganglionares de células T que necesitan mejor descripción en el futuro.[80,124] Estos incluyen el denominado linfoma de Lennert, un linfoma mixto de células T con predominio de células linfoepitelioides.

Pronóstico

La mayoría de los investigadores notifican respuestas y tasas de supervivencia más precarias para los pacientes con linfomas de células T periféricas que para otros pacientes con linfomas de células B de crecimiento rápido en estadio comparable.[124,125] La mayoría de los pacientes presentan múltiples factores de pronóstico adverso (es decir, edad avanzada, estadio IV, varios sitios extraganglionares y LDH elevada), y tienen tasas bajas (<20 %) de supervivencia sin fracaso terapéutico y SG a 5 años.[124,125] Al igual que para otros linfomas (por ejemplo, LDCBG o linfoma folicular), la supervivencia sin complicaciones a 24 meses predice una SG a 5 años de 78 %.[126]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento incluye quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (como CHOP o CHOPE [CHOP y etopósido]), que también se usa para el LDCBG.[127] Para los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[64][Nivel de evidencia B1] Para obtener más información, consultar la sección Linfoma anaplásico de células grandes. En los pacientes en estadio temprano, los resultados anecdóticos de series retrospectivas son contradictorios en cuanto a la importancia de la radioterapia de consolidación después de la quimioterapia combinada.[128][Nivel de evidencia C3] La terapia de consolidación de dosis altas de quimioterapia y apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas se ha administrado a los pacientes con linfoma de células T periféricas en estadio avanzado después de la terapia de inducción en múltiples ensayos de fase II o retrospectivos. La evidencia que respalda este abordaje es de carácter anecdótico.[72,96,116,118,129-131][Nivel de evidencia C3]

En un ensayo prospectivo aleatorizado se incluyó a 104 pacientes menores de 61 años con linfoma de células T periféricas en estadio II, III o IV (excepto el LACG positivo para ALK). Los pacientes recibieron TCM autógeno o TCM alogénico como terapia de consolidación tras la inducción con CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etopósido y prednisona) seguido de DHAP (dexametasona, citarabina y cisplatino).[132][Nivel de evidencia C3] Al cabo de una mediana de seguimiento de 42 meses, la tasa de SSC a 3 años fue del 43 % para los pacientes que recibieron TCM alogénico y del 38 % para los pacientes que recibieron TCM autógeno. La tasa de SG a 3 años fue del 57 % para los pacientes que recibieron TCM alogénico y del 70 % para los pacientes que recibieron TCM autógeno (P = no significativo). Ninguno de los 21 pacientes que respondieron y continuaron con TCM alogénico tuvieron recaída; el 36 % de los pacientes que continuaron con TCM autógeno tuvieron recaída. Ocho de los 26 pacientes (31 %) que recibieron TCM alogénico murieron por la enfermedad de injerto contra huésped; ninguno de los 41 pacientes que recibieron TCM autógeno murió por toxicidad. El aumento de la mortalidad relacionada con el trasplante anuló el beneficio del efecto injerto contra linfoma.

En un ensayo prospectivo, el pralatrexato indujo una tasa de respuesta del 30 % y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes en recaída evaluables.[69,133][Nivel de evidencia C3] También se observaron tasas de respuesta semejantes cuando se administró romidepsina a 130 pacientes evaluables en un ensayo prospectivo.[69][Nivel de evidencia C3] Hay informes anecdóticos que indican que se observaron respuestas con una combinación de pralatrexato y romidepsina,[120] bendamustina en monoterapia,[121] belinostat,[134] y brentuximab vedotina (incluso si el linfoma no expresa CD30 o la expresión es baja).[122][Nivel de evidencia C3] La incorporación de estos nuevos fármacos a la quimioterapia CHOP está en evaluación clínica.[64,124]

Un tipo poco común de linfoma de células T periféricas que se presenta en hombres jóvenes, el linfoma hepatoesplénico de células T, surge en los sinusoides hepáticos y esplénicos y expresa en la superficie celular el receptor de células T γ-δ.[135-137] Otra variante, el linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis, se ubica en el tejido subcutáneo y se relaciona con el síndrome hemofagocítico.[138-141] Estos pacientes tienen células que expresan un fenotipo α-β. Los linfomas con fenotipo γ-δ presentan una evolución clínica más maligna y se clasifican como linfomas cutáneos de células T γ-δ.[142-144] Estos pacientes pueden tener compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente desfavorable con una evolución clínica muy maligna y se han tratado con el mismo modelo terapéutico que se usa para los grupos con LDCBG de riesgo más alto.[96,137] La enfermedad linfoproliferativa de células T de crecimiento lento en el tubo gastrointestinal se debe diferenciar del linfoma de células T periféricas porque es posible que no necesite tratamiento.[145]

Linfoma intestinal de células T de tipo enteropático

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta el intestino delgado de pacientes con enteropatía por intolerancia al gluten (celiaquía).[80,146-148] Debido a que una alimentación sin gluten evita la formación del linfoma, los pacientes que reciben el diagnóstico de celiaquía durante la niñez pocas veces presentan un linfoma. El diagnóstico de celiaquía se suele hacer cuando se encuentra atrofia vellosa en el intestino resecado. A menudo se necesita una cirugía para establecer el diagnóstico y para evitar la perforación durante el tratamiento.

El tratamiento incluye quimioterapia combinada a base de doxorrubicina, pero las tasas de recaída son más altas que para los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en estadio comparable.[147-149] Las complicaciones del tratamiento son hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístula enterocólica; a menudo los pacientes necesitan nutrición parenteral. Para obtener más información sobre la nutrición parenteral, consultar La nutrición en el tratamiento del cáncer. En el momento de la recaída se observan perforaciones intestinales multifocales y compromiso de vísceras abdominales. El tratamiento con dosis altas y el rescate de células madre hematopoyéticas se han usado en el momento de la primera remisión o recaída.[96,147,150][Nivel de evidencia C2] La evidencia que respalda este abordaje es de carácter anecdótico.

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza como un linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. En la linfomatosis intravascular, los órganos que más a menudo están comprometidos son el encéfalo, los riñones, los pulmones y la piel.

El pronóstico es similar al del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) convencional en estadio IV cuando se administra una quimioterapia combinada intensiva a base de R-CHOP, como se usa en casos de LDCBG.[151-153]

Linfoma de Burkitt o linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas por lo general afecta a pacientes más jóvenes y es el tipo más común de LNH infantil.[154] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por una translocación y desregulación del gen MYC en el cromosoma 8.[155] Un subgrupo de pacientes que tiene una translocación doble de MYC y BCL2 presenta un desenlace muy desfavorable a pesar del tratamiento intensivo (mediana de SG, 5 meses).[156][Nivel de evidencia C1]

En algunos pacientes con células B más grandes hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes de tipo Burkitt exhiben una desregulación de MYC, tasas de proliferación muy altas y un perfil de expresión génica compatible con el linfoma de Burkitt clásico.[157-159] En casos endémicos, a menudo en África, hay compromiso de los huesos faciales o los maxilares en los niños, y en su mayoría contienen genomas del VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes que presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, se podrían curar con quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab, similares a los que se usan para los linfomas de crecimiento rápido en estadios avanzados (linfomas difusos de células grades).[160-163] Una quimioterapia combinada intensiva, como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa para los pacientes adultos con enfermedad en estadio avanzado que lograron una supervivencia sin enfermedad a 5 años de más de 60 %.[164-167] Los factores de pronóstico adverso son la enfermedad con gran masa tumoral abdominal y una concentración sérica alta de LDH. Los pacientes con linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida del 20 % al 30 % de compromiso del SNC. Se necesita profilaxis con quimioterapia intratecal durante la terapia de inducción.[168] Los pacientes con linfoma de Burkitt relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también se benefician de una modificación menos tóxica de los regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab.[169][Nivel de evidencia C3] Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central y Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy maligna de LNH. A menudo, pero no siempre, se presenta en pacientes jóvenes.[170] Por lo común, este linfoma produce masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).

El tratamiento por lo general se estructura como el de la leucemia linfoblástica aguda. El tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH crecimiento rápido es la quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.[171-173] A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápido, la quimioterapia combinada se administra de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de la evaluación de estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión minuciosa de las piezas patológicas, las muestras de aspirado de la médula ósea, las muestras de la biopsia, las pruebas citológicas del líquido cefalorraquídeo y de los marcadores de linfocitos. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.

Leucemia de células T o linfoma de células T en adultos

La infección por un retrovirus humano llamado virus linfotrópico T humano de tipo 1 es la causa de la leucemia o el linfoma de células T en adultos (LTA) que con frecuencia produce linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, progresión rápida y respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[174,175] El LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos:[176,177]

  • Tipo agudo (evolución muy maligna con leucemia y compromiso extraganglionar o ganglionar, o sin este).
  • Tipo linfoma (evolución muy maligna con linfadenopatía y sin leucemia).
  • Tipo crónico (evolución de escasa malignidad con leucemia y linfadenopatía).
  • Tipo quiescente (evolución de escasa malignidad solo con leucemia).

El LTA de tipo agudo y de tipo linfoma evolucionan mal cuando se usan estrategias de quimioterapia combinada y TCM alogénico: la mediana de SG es inferior a 1 año.[178-180] Cuando se usó quimioterapia combinada, menos del 10 % de 807 pacientes estaban vivos a los 4 años.[180] Hay informes anecdóticos de remisiones duraderas después de un TCM alogénico, incluso tras una infusión de linfocitos de un donante para recaídas posteriores al trasplante.[181][Nivel de evidencia C3] En 2 revisiones retrospectivas, la tasa de supervivencia a 3 años fue del 36 % y el 26 % entre 815 pacientes sometidos a TCM alogénico.[182,183][Nivel de evidencia C1]

La combinación de zidovudina e interferón α es eficaz contra el LTA, incluso en pacientes con fracaso del tratamiento citotóxico previo. Se han observado remisiones duraderas en la mayoría de pacientes que reciben esta combinación, pero no en los pacientes de LTA con subtipo linfoma.[184-188] En un estudio multicéntrico de fase II con 26 pacientes en recaída, el 42 % respondieron a lenalidomida (incluso se presentó una RC).[189][Nivel de evidencia C3] La progresión local sintomática de todos los subtipos responde bien a la radioterapia paliativa.[190] En el entorno de una recaída, se observa una tasa de respuesta objetiva del 50 % o superior cuando se usa mogamulizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor 4 de quimiocinas C-C (CCR4).[191][Nivel de evidencia C3] En los casos CD30+, el estándar de atención es brentuximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.[64][Nivel de evidencia B1] Para obtener más información, consultar la sección Linfoma anaplásico de células grandes.

Linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto (LCM) se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre, y a veces en el tubo gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[192] El LCM se caracteriza por células B foliculares de manto CD5+, una translocación de los cromosomas 11 y 14, así como la sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[192] El LCM se divide en dos subtipos clínicos: una versión clásica con linfadenopatía y expresión alta de SOX-11 que se manifiesta con una evolución clínica de gran malignidad y un pronóstico más precario; una versión leucémica no ganglionar con expresión baja de SOX-11, una evolución clínica menos maligna y un mejor pronóstico.[193] Con un cariotipo complejo se predicen respuestas precarias a la terapia de inducción y una supervivencia inferior.[194] Con frecuencia hay superposición del cuadro clínico inicial de estos subtipos, y las implicaciones terapéuticas no son evidentes. Sin embargo, ambas versiones pueden converger en la evolución y convertirse en un fenotipo blastoide o resistente al tratamiento debido a la inestabilidad y selección genómica.[195,196]

Al igual que los linfomas de grado bajo, el LCM es incurable con quimioterapia a base de antraciclinas y se presenta en pacientes de más edad con una enfermedad en estadio avanzada que por lo general es asintomática. Sin embargo, la mediana de supervivencia es mucho más corta (5–7 años) que la de otros linfomas; en la actualidad, este tipo histológico se considera un linfoma de gran malignidad.[197] El patrón difuso y la variante blastoide indican una evolución más maligna y una supervivencia más corta; mientras que el tipo de la zona de manto quizás tenga una evolución menos maligna.[196,198] Es posible que una tasa de proliferación celular elevada (aumento de Ki-67, índice mitótico y microglobulina β2) se relacione con un pronóstico más precario.[199,200]

Abordajes terapéuticos

Los pacientes asintomáticos con puntajes de riesgo bajo en el IPI quizás evolucionen bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[201,202][Nivel de evidencia C3] No hay un abordaje estándar para el LCM. Se han empleado varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad progresiva sintomática. Estos regímenes varían en intensidad: rituximab solo, rituximab con ibrutinib, rituximab con bendamustina, R-CHOP o regímenes intensivos de dosis altas, como ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternada con metotrexato y citarabina (R-hyper C-VAD). Después de estos regímenes, algunos médicos usan un TCM autógeno o alogénico para la consolidación, mientras que otros prefieren el mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis altas para otro momento.[203] Ibrutinib, lenalidomida y bortezomib demostraron ser activos en pacientes en recaída y ahora estos medicamentos se incorporan al tratamiento inicial.[204-209]

No está claro qué abordaje terapéutico se traduce en la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clinicopatológica.

En un ensayo de fase II con pacientes de 64 años de edad con LCM sin tratamiento previo, 50 pacientes recibieron el inhibidor del receptor de células B ibrutinib con rituximab. Al cabo de una mediana de seguimiento de 45 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 96 %, la tasa de RC fue del 76 %, la tasa de SSP a 3 años fue del 87 % y la tasa de SG a 3 años fue del 94 %.[209][Nivel de evidencia C3] En un ensayo de fase II de 131 pacientes de 65 años o menos con LCM sin tratamiento previo, 1 año de ibrutinib y 4 semanas de rituximab, dio lugar a una tasa de RC del 89 % antes de cualquier consolidación con quimioterapia.[210][Nivel de evidencia C3] En otro ensayo de fase II con ibrutinib y rituximab se incluyó a pacientes asintomáticos con LCM sin tratamiento previo; la tasa de RC fue del 87 %.[211][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con tratamiento previo que recibieron ibrutinib tuvieron una tasa de respuesta del 86 % (tasa de RC, 21 %) y una mediana de SSP de 14 meses.[206][Nivel de evidencia C3] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 280 pacientes de LCM en recaída o resistente al tratamiento recibieron ibrutinib o temsirólimus.[212] Después de una mediana de seguimiento de 15 meses, la mediana de SSP favoreció al ibrutinib (14,6 vs. 6,2 meses; CRI, 0,43; IC 95 %, 0,32–0,58; P < 0,001).[212][Nivel de evidencia B1] En un estudio de fase II con 23 pacientes de LCM en recaída o resistente al tratamiento se combinó el ibrutinib con otro fármaco activo, venetoclax.[213] Se obtuvieron resultados sin precedentes: un 71 % de los pacientes tuvo una RC y, de ellos, el 78 % mantuvo la respuesta al cabo de 15 meses.[213][Nivel de evidencia C3]

Un ensayo prospectivo y aleatorizado incluyó a 523 pacientes de 65 años o más con LCM. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir ibrutinib, bendamustina y rituximab, o solo bendamustina y rituximab.[214] Al cabo de una mediana de seguimiento de 84,7 meses, la mediana de la SSP fue de 80,6 meses para los pacientes que recibieron ibrutinib, y de 52,9 meses para los pacientes que recibieron solo bendamustina y rituximab (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,59–0,96; P = 0,01). No hubo diferencias en la tasa de SG a 7 años (55,0 vs. 56,8 %; CRI, 1,07; IC 95 %, 0,81–1,40).[214][Nivel de evidencia B1] No está claro si los pacientes que reciban ibrutinib solo podrían conseguir estos mismos resultados sin la quimioterapia convencional. La magnitud del beneficio que se observó en los resultados para la SSP contrastaron con el beneficio insuficiente para la SG después de 7 años lo que podría poner en duda la inocuidad a largo plazo de esta combinación.

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 560 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron R-CHOP o rituximab, fludarabina y ciclofosfamida (R-FC) durante 6 a 8 ciclos, luego los pacientes que respondieron se asignaron al azar a un régimen de mantenimiento con rituximab o interferón α.[215] Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,6 años, la mediana de SG fue significativamente más corta después de R-FC que después de R-CHOP (3,9 años versus 6,4 años; P = 0,0054).[215][Nivel de evidencia A1] En el mismo ensayo, al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años para los 316 pacientes que respondieron al tratamiento, el mantenimiento con rituximab mejoró la SG en comparación con el mantenimiento con interferón (mediana de SG, 9,8 años vs. 7,1 años; P = 0,009).[215][Nivel de evidencia A1] Los pacientes que respondieron a R-CHOP fueron los que más se beneficiaron con rituximab en la SG (mediana 9,8 años vs. 6,4 años; P = 0,0026).[215][Nivel de evidencia C1] En un ensayo aleatorizado en el que se comparó bendamustina y rituximab (BR) con R-CHOP se observó una mejora de la SSP (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95 %, 0,28–0,79; P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[216][Nivel de evidencia B1] No obstante, en este ensayo no se logró mostrar ningún beneficio para el mantenimiento con rituximab después de BR. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 487 pacientes, se comparó un régimen de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VR-CAP) con R-CHOP.[217] Al cabo de una mediana de seguimiento de 82 meses, la mediana de SG fue superior para VR-CAP (90,7 meses) en comparación con R-CHOP (55,7 meses) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,51−0,85; P = 0,001).[217][Nivel de evidencia A1]

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 497 pacientes menores de 65 años se compararon 6 ciclos de R-CHOP y 6 ciclos alternados de R-CHOP con rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino (R-DHAP); ambos grupos se sometieron a TCM autógeno.[218,219][Nivel de evidencia B1] Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la tasa de SSP a 10 años fue del 73 % en los pacientes que recibieron R-DHAP y del 57 % en los que recibieron R-CHOP (CRI, 0,56; P = 0,038), pero no hubo diferencias en las tasas de SG a 10 años (60 % [R-DHAP] vs. 55 % [R-CHOP]; CRI, 0,80; 0,61–1,06; P = 0,12).[220][Nivel de evidencia B1] Este es el ensayo aleatorizado al que hacen referencia todos los artículos posteriores en los que se establece el papel de la citarabina en el tratamiento de inducción; la falta final de ventaja en la supervivencia pone en duda esta afirmación.

En los ensayos aleatorizados no se han confirmado los beneficios para la SG en los pacientes que reciben terapia de consolidación con TCM autógeno o alogénico.[221-226]

En un ensayo prospectivo (NCT00921414) con 299 pacientes sin tratamiento previo para un LCM, 257 respondieron al tratamiento con 4 ciclos de R-DHAP y TCM autógeno. Los pacientes se asignaron al azar a terapia de mantenimiento con rituximab por 3 años versus ninguna terapia de mantenimiento. Después de la aleatorización y tras una mediana de seguimiento de 50,2 meses, se observó una tasa de SSP a 4 años del 83 % (IC 95 %, 73–88 %), que favoreció al grupo de tratamiento con rituximab versus una tasa del 64 % (IC 95 %, 55–73 %; P < 0,001) en el grupo que no recibió mantenimiento. La tasa de SG a 4 años del 89 % (IC 95 %, 81–94 %) también favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab versus una tasa del 80 % (IC 95 %, 72–88 %; P = 0,04) en el grupo que no recibió mantenimiento.[227][Nivel de evidencia A1]

La lenalidomida con rituximab o sin este también produce tasas de respuesta en torno al 50 % en pacientes en recaída, y tasas de respuesta incluso más altas en pacientes sin tratamiento previo.[205,208,228,229][Nivel de evidencia C3]

El acalabrutinib (otro inhibidor del receptor de células B de la vía de la tirosina–cinasa de Bruton [BTK]) se estudió en 124 pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento.[230] En un estudio de fase II, la tasa de respuesta objetiva fue del 81 %, la RC del 40 %, y la SSP a 1 año fue del 67 %.[230][Nivel de evidencia C3] Asimismo, en un estudio de fase II con 86 pacientes de LCM en recaída o resistente al tratamiento, se evaluó el inhibidor de BTK zanubrutinib.[231] Al cabo de una mediana de seguimiento de 35,3 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 84 %, la tasa de RC fue del 78 % y la mediana de SSP fue 33,0 meses.[231][Nivel de evidencia C3]

Los pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento cuya enfermedad no respondió al ibrutinib o al acalabrutinib se inscribieron en un ensayo de fase II que utilizó brexucabtagén autoleucel, una terapia de células T con CAR anti-CD19.[232] Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, 74 pacientes tuvieron una tasa de respuesta objetiva del 91 % (IC 95 %, 82−97 %) y una tasa de RC del 68 % (IC 95 %, 55−78 %).[232][Nivel de evidencia C3] De los pacientes, el 15 % presentaron un síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o superior, y el 31 % de los pacientes presentaron complicaciones neurológicas.

En resumen, la mejor secuenciación de estos tratamientos no está clara y es el tema central de un ensayo clínico intergrupal. El rituximab, la lenalidomida, el ibrutinib, el acalabrutinib, el venetoclax, y el zanubrutinib son fármacos biológicos directos que quizás conduzcan a estrategias de tratamiento sin quimioterapia para los pacientes con LCM.[233]

Nunca se ha estudiado en un ensayo prospectivo aleatorizado la administración rutinaria de profilaxis del SNC para el LCM de riesgo alto. El uso de metotrexato intratecal o de dosis altas y el uso de terapias sistémicas con penetración en el SNC, como el ibrutinib, la citarabina en dosis altas o el venetoclax, no se ha estudiado ni se ha comprobado su eficacia en esta situación.[196]

Trastorno linfoproliferativo postrasplante

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. La inmunodepresión produce un trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) en el 1 % al 3 % de los receptores; esta enfermedad es similar a un linfoma de crecimiento rápido.[234] Los patólogos pueden diferenciar la hiperplasia policlonal de células B y el linfoma monoclonal de células B que casi siempre se relacionan con el VEB.[235]

Pronóstico

Los factores de pronóstico precario del TLPT son el estado funcional deficiente, el compromiso del órgano injertado, un IPI alto, una LDH elevada y enfermedad en múltiples sitios.[236,237]

Opciones de tratamiento

En algunos casos la interrupción del tratamiento inmunodepresor lleva a la erradicación del linfoma.[238,239] Cuando esto no es posible, se considera el uso de rituximab, porque demostró que produce remisiones duraderas en alrededor de un 60 % de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[238,240,241] Si estas medidas fracasan, se recomienda una quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (R-CHOP), aunque algunos pacientes pueden evitar la terapia citotóxica.[241,242] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o radioterapia sola. Estas masas localizadas, que a veces crecen durante meses, a menudo tienen un fenotipo policlonal y tienden a surgir en el transcurso de semanas o pocos meses después del trasplante.[235] La enfermedad multifocal rápidamente progresiva se presenta de manera más tardía después del trasplante (>1 año), a menudo tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[243] Estos pacientes pueden presentar remisiones prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar que se usan para el linfoma de crecimiento rápido.[243-245] Los casos de TLPT negativo para VEB se presentan todavía más tarde (mediana de 5 años después del trasplante) y tienen un pronóstico más precario; en estas circunstancias se puede usar de manera directa quimioterapia R-CHOP.[246] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida con una inmunotoxina (un antígeno de superficie de las células B anti-CD22 unido a ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia.[247] También está en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina 6.[248]

Linfoma histiocítico verdadero

Este tipo de linfoma produce tumores muy poco frecuentes que exhiben diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[249,250] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir el LACG o los síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, en especial por el VEB.

Opciones de tratamiento

El tratamiento sigue el modelo terapéutico de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primaria casi siempre ocurre en la cavidad pleural, pericárdica o abdominal en ausencia de una masa tumoral identificable.[251] A menudo los pacientes son seropositivos para el VIH y, por lo general, el tumor contiene el virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi y el virus del herpes humano de tipo 8.[252]

Pronóstico

El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es muy precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele seguir el modelo terapéutico de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

Linfoma plasmoblástico

El linfoma plasmoblástico se observa con más frecuencia en pacientes con infección por el VIH y presenta células B grandes CD20 con características plasmocitarias. Este tipo de linfoma tiene una evolución clínica muy maligna, con respuestas precarias y remisiones cortas a la quimioterapia estándar.[253] Hay informes anecdóticos en los que se indica que a veces es posible administrar la quimioterapia intensiva que se usa para el linfoma de Burkitt o el linfoma linfoblástico, seguida de consolidación con TCM en los pacientes que responden a esta.[253-255]

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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin

El estadio es importante para la selección del tratamiento en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Por lo general, las tomografías computarizadas (TC) del tórax y el abdomen forman parte de la evaluación para la estadificación de todos los pacientes de linfoma. El sistema de estadificación es similar al que se usa para el linfoma de Hodgkin (LH).

Es común que los pacientes de LNH presenten compromiso en las siguientes partes:

  • Ganglios linfáticos no contiguos.
  • Anillo de Waldeyer.
  • Ganglios epitrocleares.
  • Tubo gastrointestinal.
  • Sitios extraganglionares. (En ocasiones, una localización extraganglionar es el único sitio comprometido en pacientes de linfoma difuso).
  • Médula ósea.
  • Hígado (muy común en pacientes con linfomas de grado bajo).

El examen citológico del líquido cefalorraquídeo a veces da un resultado positivo en pacientes con LNH de crecimiento rápido. El compromiso de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en el LH. Sin embargo, las adenopatías mediastínicas son una característica destacada del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico primario de células B, que se presentan sobre todo en adultos jóvenes.

La mayoría de los pacientes de LNH presentan una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) que, a menudo, se puede identificar con procedimientos de estadificación limitados, como TC y biopsias de la médula ósea y de otros sitios comprometidos accesibles. En una revisión retrospectiva de más de 32 000 casos de linfoma en Francia, hasta el 40 % de los diagnósticos se realizaron mediante biopsia con aguja gruesa, y el 60 % mediante biopsia por escisión.[1] Tras la revisión por expertos, la biopsia con aguja gruesa proporcionó un diagnóstico definitivo en el 92,3 % de los casos, pero fue menos concluyente que la biopsia por escisión, que proporcionó un diagnóstico definitivo en el 98,1 % de los casos (P < 0,0001). La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la estadificación, pero a veces son necesarias para establecer el diagnóstico o el tipo histológico.[2] La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa se puede usar para la estadificación inicial y como complemento de la TC para el seguimiento después del tratamiento.[3] El uso de una TEP intermedia después de 2 a 4 ciclos de terapia no aportó información pronóstica confiable debido a problemas de reproducibilidad entre los observadores de un ensayo grupal cooperativo grande (ECOG-E344 [NCT00274924]) y por la escasa diferenciación en el desenlace de los pacientes con resultados positivos o negativos en la TEP que además tenían resultados negativos en la biopsia, en dos ensayos prospectivos [4-6] y en un metanálisis.[7] Para los pacientes con linfoma folicular, obtener un resultado positivo en una TEP después del tratamiento inicial acarrea un pronóstico más precario; sin embargo, no está claro si un resultado positivo en una TEP es predictivo cuando se usa tratamiento adicional o se usa otro tipo de tratamiento.[8]

En un estudio retrospectivo con 130 pacientes de linfoma difuso de células B grandes, la TEP permitió identificar el compromiso de la médula ósea de importancia clínica; la biopsia de médula ósea no llevó a la sobreestadificación del linfoma de ningún paciente.[9] En un estudio retrospectivo de 580 pacientes con linfoma folicular de 7 ensayos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer no se observó ninguna mejora en la evaluación de la respuesta al tratamiento cuando se añadió la biopsia de médula ósea a las imágenes radiológicas.[10] El estudio del LNH debe incluir una biopsia de médula ósea cuando cambie el tratamiento (por ejemplo, para determinar el estadio limitado frente al avanzado) o cuando se evalúen las citopenias.

Sistema de estadificación en subtipos

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[11] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 durante la conferencia de Ann Arbor,[12] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[13,14]

Cuadro 2. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkina
Estadio Descripción del estadioImagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin; TC = tomografía computarizada.
aHodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.
bEs posible que el estadio II con masa tumoral voluminosa antes se considerara un estadio temprano o avanzado de acuerdo con las características histológicas del linfoma y los factores pronósticos.
cLa definición de una masa tumoral voluminosa varía de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En la clasificación de Lugano, la masa tumoral voluminosa en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para la masa tumoral voluminosa en el LNH varían de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir de la validación del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2. En el LDCBG, se han usado límites que oscilan entre 5 y 10 cm, si bien se recomienda el límite de 10 cm.
Estadio limitado 
I Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo).
AmpliarLinfoma en estadio I en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 1 grupo de ganglios linfáticos cerca del cuello y en el bazo. También se muestra el anillo de Waldeyer y el timo. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IE Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin). 
II Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
AmpliarLinfoma en estadio II en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 2 grupos de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma. También se muestra el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IIE Diseminación contigua extralinfática desde un sitio ganglionar, con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, o sin esta.
AmpliarLinfoma en estadio IIE en adultos. En el dibujo se muestra cáncer que se diseminó desde un grupo de ganglios linfáticos hasta un área cercana en el centro del tórax. También se muestran un pulmón y el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
II con masa voluminosab Estadio II con una gran masa tumoral.c 
Estadio avanzado 
III Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.
AmpliarLinfoma en estadio III en adultos. En el dibujo se observan el lado derecho y el lado izquierdo del cuerpo. En el lado derecho del cuerpo, se muestra cáncer en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma. En el lado izquierdo del cuerpo, se muestra cáncer en un grupo de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en el bazo.
IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no contiguo con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso del LCR, la médula ósea y el hígado, o la presencia de lesiones pulmonares múltiples (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).
AmpliarLinfoma en estadio IV en adultos. En el dibujo se observan cuatro paneles: en el panel ubicado en la parte superior izquierda, se muestra cáncer en el hígado; en el panel b superior derecho, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma; en el panel c inferior izquierdo, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma; en el panel d inferior derecho, se muestra cáncer en ambos pulmones y el hígado, y el cáncer primario en ganglios linfáticos cerca de la cadera. En un recuadro de este mismo panel, se observa una ampliación de un cáncer en la médula ósea. También se muestra una ampliación del encéfalo y el líquido cefalorraquídeo de color azul.
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. Ya no se utiliza la designación A o B para el LNH.

En ocasiones, se usan sistemas de estadificación especializados. El médico debe estar al tanto del sistema que se usa en el informe.

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV se refiere a la enfermedad con diseminación difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo más (+).

Cuadro 3. Notación para la identificación de sitios específicos
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

En la práctica actual se asigna un estadio clínico a partir de los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico a partir de los hallazgos de los procedimientos invasores adicionales a la biopsia inicial.

Por ejemplo, es posible que se detecte un compromiso del hígado y la médula ósea mediante una biopsia percutánea en un paciente con adenopatía inguinal sin síntomas sistémicos que tiene un resultado positivo en el linfangiograma. El estadio preciso para dicho paciente sería estadio clínico IIA, estado patológico IVA(H+)(M+).

Hay varios factores adicionales que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes con LNH. Estos factores son los siguientes:

  • Edad.
  • Estado funcional (EF).
  • Tamaño del tumor.
  • Valores de lactato-deshidrogenasa (LDH).
  • Número de sitios con compromiso extraganglionar.

En el National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG) y los puntajes de riesgo relacionado:[15]

  • Edad.
    • <40 años: 0.
    • 41–60 años: 1.
    • 61–75 años: 2.
    • >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • EF 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica de LDH.
    • Normalizada: 0.
    • >1x–3x: 1.
    • >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): tasa de SG a 5 años de 96 %; tasa de supervivencia sin progresión (SSP) de 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): tasa de SG a 5 años de 82 %; tasa de SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): tasa de SG a 5 años de 64 %; tasa de SSP de 51 %.
  • Alto (>6): tasa de SG a 5 años de 33 %; tasa de SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[16] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[17]

Un reordenamiento del gen BCL2 o del gen MYC, la sobreexpresión dual del gen MYC o ambas cosas confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[18,19] Los pacientes en riesgo alto de recaída quizás se beneficien de terapia de consolidación u otros abordajes en evaluación clínica.[20] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[21]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin

El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejorías en la supervivencia se han logrado mediante ensayos clínicos (terapia experimental) en los que se intentó perfeccionar el mejor tratamiento aceptado disponible (tratamiento convencional o estándar).

En los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas o la enfermedad progrese. Cuando se difiere el tratamiento, la progresión clínica de los pacientes con LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa para poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la evolución clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de enfermedad de crecimiento lento, pero en otros la enfermedad evoluciona rápido a tipos más malignos de LNH, lo que exige un tratamiento inmediato.

Las técnicas de radioterapia son un poco diferentes de las que se utilizan para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de radioterapia por lo habitual oscila entre 25 Gy y 50 Gy, y depende de factores como el tipo histológico de linfoma, el estadio, el estado general del paciente, el objetivo del tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad a órganos circundantes sensibles, y si se usa radioterapia sola o combinada con quimioterapia. Debido a la variedad de presentaciones clínicas de la enfermedad y de la recaída, a veces se incluyen en el tratamiento sitios no habituales, como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares o los ganglios mesentéricos. La morbilidad relacionada con el tratamiento se debe considerar en detalle. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan solo en un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas dirigidas al campo comprometido con éxito significativo (>50 %).

Cuadro 4. Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin
Estadio Opciones de tratamiento
TMO = trasplante de médula ósea; CAR = receptor de antígeno quimérico; SNC = sistema nervioso central; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; PI3K = fosfatidilinositol 3–cinasa; R-ACVBP = rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona.
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II Radioterapia
Rituximab con quimioterapia o sin esta
Observación cautelosa
Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV Observación cautelosa para pacientes asintomáticos
Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea
Lenalidomida y rituximab
Mantenimiento con rituximab
Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea
Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa
Inhibidor de EZH2)
Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
Tratamiento intensivo con quimioterapia, con irradiación corporal total o sin esta, o con dosis altas de radioinmunoterapia, seguidas de TMO autógenos o alogénicos o TCM periféricas (en evaluación clínica)
Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna anti-idiotipo
Radioterapia de campo extendido (solo para pacientes en estadio III) (en evaluación clínica)
Ofatumumab (en evaluación clínica)
Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy) (en evaluación clínica)
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea
Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea
Lenalidomida y rituximab
Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa
Inhibidor de EZH2
Radioterapia paliativa
Quimioterapia (monoterapia o combinada)
Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
Terapia de células T con CAR
Activadores biespecíficos de células T
Trasplante de células madre
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta
R-ACVBP (en evaluación clínica)
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y no contiguo en estadios II, III o IV Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
Otra quimioterapia combinada
Trasplante de médula ósea o trasplante de células madre (en evaluación clínica)
Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral (en evaluación clínica)
Linfoma linfoblástico y leucemia linfocítica aguda Tratamiento intensivo
Radioterapia
Linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt Regímenes multifarmacológicos intensivos
Profilaxis del sistema nervioso central
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante Terapia de células T con CAR para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o que presenta recaída en el primer año
Consolidación con trasplante de médula ósea o de células madre
Terapia de células T con CAR para recaída tras un trasplante de células madre autógeno
Tafasitamab con lenalidomida
Rituximab con lenalidomida
Polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina
Loncastuximab tesirina
Activadores biespecíficos de células T
Radioterapia paliativa

Aunque los tratamientos existentes son curativos en una proporción significativa de los pacientes con linfoma, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para mejorar el tratamiento. En lo posible, los pacientes se deben incluir en estos estudios. Se propusieron pautas estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[1]

En varias revisiones retrospectivas se indicó que la vigilancia rutinaria mediante imágenes aporta poco o ningún valor a los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que logran una remisión clínica completa después del tratamiento de inducción. Además, resulta difícil determinar el valor pronóstico de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada provisional para el tratamiento de inducción del LDCBG.[2-5]

Cada vez se observan más linfomas de crecimiento rápido en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales. Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.

En los pacientes con linfomas de crecimiento rápido, además de los exámenes de detección para el VIH, también se evalúa la presencia de hepatitis B o hepatitis C activas antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[6,7] Hay beneficio de usar profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab para los pacientes con carga vírica detectable del virus de la hepatitis B.[8,9] Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, pero positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B) presentan riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB del 10,8 % al 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[10] De manera similar, cuando se usa rituximab con quimioterapia combinada o sin esta, por lo general se administra profilaxis con aciclovir o valaciclovir para el herpes zóster, y profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol o dapsona para la infección por Pneumocystis. El deterioro inmunitario a largo plazo se evaluó en un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó 21 690 sobrevivientes de LDCBG del California Cancer Registry. Se encontraron tasas de incidencia elevadas de neumonía (10,8 veces mayor), meningitis (5,3 veces mayor), deficiencia de inmunoglobulina (17,6 veces mayor) y citopenias autoinmunitarias (12 veces mayor) hasta 10 años después.[11]

Entre 2508 pacientes en un registro danés, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva inducida por la doxorrubicina aumentó en 115 sobrevivientes de LNH con antecedentes de enfermedad cardíaca (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 2,71; intervalo de confianza [IC] 95 % , 1,15−6,36) y múltiples factores de riesgo cardiovascular (CRI, 2,86; IC 95 %, 1,56−5,23).[12]

Hay varias presentaciones clínicas poco habituales de linfoma que a menudo exigen abordajes modificados para la estadificación y el tratamiento. El lector puede remitirse a otras revisiones para obtener descripciones más detalladas de otras presentaciones extraganglionares en el aparato digestivo,[13-21] la tiroides,[22,23] el bazo,[24] los testículos,[25-27] los senos paranasales,[28-31] los huesos,[32,33] las órbitas[34-38] y la piel.[39-48]

Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.

Enfermedad de Castleman

Es posible que el resultado de una biopsia de las acumulaciones localizadas o multifocales de los ganglios linfáticos conduzca a un diagnóstico de la enfermedad de Castleman (EC), aunque es un diagnóstico poco frecuente. En sentido estricto, no se trata de un linfoma, ni siquiera de una neoplasia maligna. Sin embargo, muchos pacientes con EC son atendidos y tratados por hematólogos u oncólogos.

La EC localizada o unicéntrica suele ser asintomática y se produce en el mediastino, que es la presentación más común de la EC.[49] Para esta forma de crecimiento lento se utiliza la observación cautelosa, la cirugía o la radioterapia. La EC multicéntrica (30 % de los pacientes con EC) se presenta con linfadenopatía en múltiples sitios; síntomas como fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso y fatiga; y anomalías de las pruebas de laboratorio como anemia, albúmina baja, proteína C reactiva elevada y fibrinógeno alto.[49] La EC multicéntrica (ECM) se subdivide en ECM relacionada con el virus del herpes humano 8 (normalmente con VIH o con inmunodeficiencia grave) o ECM idiopática. Las citopenias y la hipercitocinemia se atribuyen a la sobreproducción de interleucina 6 (IL-6). La ECM es una característica observada en el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y anomalías cutáneas) [50] y el síndrome TAFRO (trombocitopenia, anasarca, fiebre, reticulinofibrosis y organomegalia).[51,52] El tratamiento con siltuximab (un anticuerpo monoclonal anti-IL-6), rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) o fármacos quimioterapéuticos se ha notificado en series anecdóticas no aleatorias.[53-56]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II

Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), el objetivo del tratamiento es curarlo en los pacientes en los que se confirme la enfermedad muy localizada después de haberse sometido a procedimientos de estadificación apropiados.

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y contiguo en estadio II son las siguientes:

  1. Radioterapia.
  2. Rituximab con quimioterapia o sin esta.
  3. Observación cautelosa.
  4. Otros tratamientos, como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 150 pacientes de linfoma folicular en estadio I o estadio II se asignaron al azar a recibir 30 Gy de radioterapia sola dirigida al campo comprometido o radioterapia con 6 ciclos de R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona). Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,6 años, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 10 años que favoreció al grupo de terapia de modalidad combinada fue del 59 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 46–74 %) versus el 41 % para la radioterapia sola (IC 95 %, 30–57 %) (P = 0,033). No se encontraron diferencias en la supervivencia general (SG) (87 y 95 %, P = 0,40).[1][Nivel de evidencia B1]

En el National Lymphocare Study se identificaron 471 pacientes con linfoma folicular en estadio I. De estos pacientes, 206 se estadificaron de manera cuidadosa mediante aspirado y biopsia de médula ósea, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC).[2] El tratamiento no aleatorizado incluyó radioterapia (27 %), quimioterapia con rituximab (quimioterapia R) (28 %), observación cautelosa (17 %), quimioterapia R con radioterapia (13 %) y rituximab solo (12%), aunque más de un tercio de los pacientes comenzó el estudio en el grupo de terapia diferida. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la SSP favoreció la quimioterapia R o la quimioterapia R con radioterapia, pero la SG fue casi idéntica, superior al 90 % para todos los pacientes.[2][Nivel de evidencia C2] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[3]

  • ¿Se prefiere la observación cautelosa o la radioterapia después de una TEP-TC normal tras la biopsia por escisión?
  • ¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?
  • ¿La quimioterapia R con radioterapia cumple alguna función en el tratamiento?

Radioterapia

Se puede lograr el control a largo plazo de los campos de radiación en un número significativo de pacientes con LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II mediante el uso de dosificaciones de radiación que oscilan entre 25 y 40 Gy dirigidas a los sitios comprometidos o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[1,4-6] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola presentan recaídas fuera del campo de radiación en un plazo de 10 años.[1,6,7]

En una revisión retrospectiva de 512 pacientes de un consorcio internacional, se evaluó a pacientes con linfoma folicular en estadio temprano que habían recibido al menos 24 Gy de radioterapia localizada en el momento de la presentación inicial. Al cabo de una mediana de seguimiento de 52 meses, el 29,1 % de los pacientes presentaron linfoma recidivante después de una mediana de 23 meses (intervalo, 1–143 meses).[8] Al cabo de una mediana de seguimiento de 33 meses después de la recidiva, la tasa de SG a 3 años fue del 91,4 % una vez que los pacientes recibieron quimioterapia sistémica subsiguiente que incluía rituximab, por lo general con quimioterapia.[8]

El uso de dosis muy bajas de radioterapia de 4 Gy (2 Gy en 2 fracciones) lleva a tasas de remisión en el 50 % de los pacientes que no toleran dosis más altas.[9] En un ensayo prospectivo aleatorizado multicéntrico de 548 pacientes con linfoma de la zona marginal o folicular recibieron radioterapia: 4 Gy en 2 fracciones o 24 Gy en 12 fracciones.[10]

  • Al cabo de una mediana de seguimiento de 73,8 meses, la tasa de respuesta completa local a 5 años fue del 89,9 % (85,5–93,1 %) después de 24 Gy y del 70,4 % (64,7–75,4 %) después de 4 Gy (CRI, 3,46; IC 95 %, 2,25–5,33, P < 0,0001).[10]
  • A pesar de que el control local duradero fue superior en los pacientes que recibieron 24 Gy en 12 fracciones, el régimen de 4 Gy (2 Gy en 2 fracciones) fue casi similar con una exposición a la radiación, una duración del tratamiento y un costo inferiores.

Es posible considerar el uso de terapia con protones para reducir la dosis de radiación dirigida a los órganos en riesgo, cuando la radiación mediastínica abarca el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes.[11]

Rituximab con quimioterapia o sin esta

Cuando se contraindica la radioterapia para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadios más avanzados). La utilidad de disminuir la recaída del tratamiento adyuvante mediante radioterapia y rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y no se ha confirmado.[12,13]

Observación cautelosa

Se puede considerar la observación cautelosa para pacientes asintomáticos.[14] La observación cautelosa nunca se ha comparado con la radioterapia inicial en ningún ensayo prospectivo aleatorizado; en un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[15]

Otros tratamientos indicados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado

Los pacientes con sitios de compromiso que no se pueden alcanzar mediante radioterapia se tratan como los pacientes con linfoma de grado bajo en estadio III o en estadio IV.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

El tratamiento óptimo para el linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo en estadios avanzados es polémico debido a las tasas bajas de curación que se obtienen con las opciones terapéuticas vigentes. Hay numerosos ensayos clínicos en curso para evaluar los asuntos relacionados con el tratamiento y se insta a los pacientes a que participen en estos. La tasa de recaída es muy constante en el tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, a veces se producen recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento, no hay ensayos aleatorizados que orienten a los médicos acerca de la elección inicial de observación cautelosa o el uso de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1];[2][Nivel de evidencia B1]

Para los pacientes con LNH de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda su uso habitual como método de tratamiento.[3,4]

Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, pero positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B) presentan riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB del 10,8 % al 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[5]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:

  1. Observación cautelosa para pacientes asintomáticos.
  2. Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea.
  3. Lenalidomida y rituximab.
  4. Mantenimiento con rituximab.
  5. Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea.
  6. Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa (PI3K).
  7. Inhibidor de EZH2.
  8. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.
  9. Tratamiento intensivo con quimioterapia, con irradiación corporal total o sin esta, o con dosis altas de radioinmunoterapia, seguidas de trasplantes de médula ósea autógenos o alogénicos o de células madre periféricas (en evaluación clínica).[6-15]
  10. Ensayos clínicos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna anti-idiotipo.[16-18]
  11. Radioterapia de campo extendido (solo para pacientes en estadio III) (en evaluación clínica).[19]
  12. Ofatumumab, un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20 (en evaluación clínica).[20]
  13. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy) (en evaluación clínica).[21,22]

Debido a que ninguno de los tratamientos enumerados antes son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica varios abordajes innovadores.

Observación cautelosa para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es muy constante en el tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa (RC) al tratamiento. De hecho, a veces se producen recaídas muchos años después del tratamiento. Para esta categoría, se puede considerar el tratamiento diferido (es decir, observación cautelosa hasta que el paciente presente síntomas).[2,23-25] El Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) y el FLIPI-2 revisado permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG), pero los puntajes no sirven para establecer la necesidad de tratamiento en pacientes asintomáticos.[26,27]

Evidencia (observación cautelosa):

  1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la observación cautelosa y la administración inmediata de quimioterapia.[24,28]; [29][Nivel de evidencia A1]
    • En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la SG ni en la supervivencia específica.
    • En los pacientes asignados al azar a la observación cautelosa, la mediana de tiempo hasta la necesidad de tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes del grupo de observación cautelosa nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin progresión después de 10 años).
  2. Un grupo seleccionado de 107 pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado se siguió mediante observación cautelosa inicial seguida de tratamiento después de mediana de retraso de inicio del tratamiento de 55 meses, y se comparó con una cohorte similar de pacientes que recibieron tratamiento inmediato con rituximab. Se encontró equivalencia en la ausencia de fracaso de tratamiento y la SG.[30][Nivel de evidencia C2] Esto denota que la observación cautelosa es un abordaje apropiado incluso en la era del rituximab.

Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea

El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo como se usó en el ensayo ECOG-E4402 (NCT00075946),[31-35] o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la cladribina, alquilantes (con corticoesteroides o sin estos) o quimioterapia combinada. El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, solo o en combinación con otros medicamentos. El rituximab se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea; versiones biosimilares, como CT-P10 y GP2013, tienen eficacia y tolerabilidad semejantes.[36-38] Las combinaciones son las siguientes:

  • R-bendamustina: rituximab y bendamustina.[39-41]
  • R-F: rituximab y fludarabina.[42]
  • R-CVP: rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona.[43-46]
  • R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.[45-49] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio para la SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[50][Nivel de evidencia A1]
  • R-FM: rituximab, fludarabina y mitoxantrona.[45,46,51]
  • R-FCM: rituximab, fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona.[52]

Evidencia (rituximab con o sin quimioterapia):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP.[45]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 84 meses, no hubo diferencia en la tasa de SG (SG a 8 años 83 %, intervalo de confianza [IC] de 95 %, 79–87 %), pero las tasas de SSP a 8 años favoreció el tratamiento con R-CHOP (52 %) y R-FM (49 %) en comparación con R-CVP (42 %) (P para los 3 regímenes = 0,037).[45][Nivel de evidencia B1]
  2. En cuatro estudios prospectivos aleatorizados con pacientes sin tratamiento previo (que incluyeron a más de 1300 pacientes) y en un metanálisis de la Cochrane que incluyó a pacientes con y sin tratamiento previo (casi 1000 pacientes), el rituximab con quimioterapia combinada se comparó con la quimioterapia sola.[44,49,53]; [54,55][Nivel de evidencia A1]
    • El rituximab con quimioterapia fue superior en términos de supervivencia sin complicaciones (SSC) o SSP (2–3 años) en todos los estudios; esta combinación también fue superior en términos de SG en todos menos uno de los estudios (beneficio absoluto 6–13 % a los 4 años, P < 0,04; cociente de riesgos instantáneos [CRI] para el metanálisis = 0,63 [0,51–0,79]).
    • En todos los ensayos participaron pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no se oponen a la observación cautelosa cuando resulte apropiada.
    • El resultado de la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa y tomografía computarizada al finalizar el tratamiento con rituximab y quimioterapia es muy predictivo del desenlace. Todavía no se sabe si decidir el tratamiento a partir del resultado de estas imágenes conduce a mejores desenlaces.[56,57]
  3. En un ensayo prospectivo aleatorizado, NCT00991211, 527 pacientes con linfoma de crecimiento lento y linfoma de células de manto se asignaron al azar a un grupo de bendamustina y rituximab versus un grupo de R-CHOP.[40][Nivel de evidencia B1]
    • Después de una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; IC 95%, 0,44–0,74; P < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.
    • El grupo de bendamustina presentó tasas significativamente más bajas de alopecia, hematotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.
  4. En un ensayo aleatorizado prospectivo similar, 447 pacientes con linfoma de células de manto se asignaron a bendamustina y rituximab versus R-CHOP o R-CVP.[41][Nivel de evidencia B1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 65 meses, la tasa de SSP a 5 años favoreció al grupo de bendamustina y rituximab, 65,5 % versus 55,8 % (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,45–0,85; P = 0,0025), pero no hubo diferencia en la SG.
    • En el grupo de bendamustina y rituximab el aumento en las muertes por causas cardiovasculares (7 vs. 1) y por segundas neoplasias malignas diferentes al linfoma (5 vs. 3) quizás contribuyó a la falta de ventaja de SG.

Lenalidomida y rituximab

La combinación del inmunomodulador lenalidomida y rituximab (régimen R2) se propuso como un régimen alternativo a las combinaciones de citotóxicos, que acarrean toxicidad a corto y largo plazo.

Evidencia (lenalidomida y rituximab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (RELEVANCE) con 1030 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó el uso de rituximab y lenalidomida durante 18 meses con el uso de rituximab y quimioterapia (por lo general, R-CHOP).[58,59] Todos los pacientes recibieron mantenimiento con rituximab hasta un máximo de 2 años.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSP a 6 años (60 y 59 %) y la SG a 3 años (89 %) fueron idénticas (CRI, 1,03; IC 95 %, 0,84–1,27; P = 0,78 para SSP (no se notificó el CRI para la SG).[58,59][Nivel de evidencia A1]
    • En el ensayo se determinó que el régimen R2 es tan eficaz como el rituximab combinado con opciones de quimioterapia citotóxica. La tasa de transformación a linfoma de crecimiento rápido por año fue del 0,68 % en el grupo de régimen R2 y del 0,45 % en el grupo de quimioterapia R. Al cabo de una mediana de seguimiento de 72 meses, no hubo nuevas señales de seguridad.[59]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 358 pacientes de linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento (por lo general, linfoma folicular), el régimen R2 se comparó con el uso de rituximab solo.[60]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28 meses, la mediana de SSP fue de 39,4 meses para el régimen R2 y de 14,1 meses para el rituximab solo (P < 0,0001), sin diferencias en la SG.[60][Nivel de evidencia B1]

Mantenimiento con rituximab

Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab y quimioterapia, es posible usar el rituximab 1 vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se evaluó en varios estudios.

Evidencia (mantenimiento con rituximab en pacientes sin tratamiento previo):

  1. En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1018 pacientes sintomáticos de riesgo alto sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o una respuesta parcial (RP) después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (por lo general, R-CHOP), se asignaron al azar a 2 años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[61][Nivel de evidencia B1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 9 años, la mediana de SSP favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab, (10,5 años) en comparación con la observación (4,1 años) (CRI 0,61; IC 95 %, 0,52–0,73, P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.
  2. En el estudio United Kingdom/International Study (NCT00112931), 379 pacientes asintomáticos no tratados con carga de enfermedad baja se asignaron al azar a observación cautelosa versus inducción con rituximab solo, seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[62][Nivel de evidencia A3]
    • Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor según el análisis por escalas de calidad de vida (CV) (Mental Adjustment to Cancer Scale, P = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score, P = 0,0012 a los 7 meses) y del tiempo transcurrido hasta el inicio de un tratamiento nuevo durante 3 años (54 % para la observación cautelosa vs. 12 % para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95 %, 0,14–0,31, P < 0,0001]).[62][Nivel de evidencia A3]
    • En este estudio se indicó que para algunos pacientes la espera durante la observación cautelosa significó esperar preocupados.[63] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se observó beneficio del mantenimiento con rituximab.
  3. En el estudio RESORT (NCT00075946), 289 pacientes asintomáticos con carga de enfermedad baja y sin tratamiento previo se asignaron al azar a inducción con rituximab solo, con una estrategia de reiterar el tratamiento con rituximab en el momento de la recaída, o inducción con rituximab y mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[34][Nivel de evidencia A3]
    • Después de una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana de tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso con rituximab solo) o en la CV relacionada con la salud. Cuando se usó una estrategia de reiterar el tratamiento con dosis significativamente más bajas de rituximab, se logró un control similar de la enfermedad.

    En estos 3 ensayos aleatorizados de pacientes sin tratamiento previo, no se observó una ventaja del mantenimiento con rituximab en comparación con la observación y la terapia de reinducción en el momento de la recaída. En los ensayos se indica que hay un beneficio del mantenimiento con rituximab después de la reinducción para una recaída. Quedan muchas preguntas sin resolver sobre del mantenimiento con rituximab; en particular, aquellas relacionadas con la interrupción del tratamiento a los 2 años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. En un ensayo en el que se prolongó el mantenimiento con rituximab a 5 años, se observaron SSC y SG equivalentes en comparación con 1 año de mantenimiento después de la terapia de inducción con rituximab en pacientes sin tratamiento previo.[64][Nivel de evidencia A1]

  4. En el estudio FOLL12 (NCT02063685) participaron 807 pacientes de linfoma folicular con carga tumoral alta sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron rituximab con inducción de quimioterapia y se asignaron al azar para recibir mantenimiento con rituximab estándar (cada 8 semanas por 2 años) o tratamiento posinducción (vigilancia, mantenimiento con rituximab o radioinmunoterapia) según la respuesta metabólica completa y el estado negativo para la enfermedad residual medible.[65]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 53 meses, la tasa de SSP a 3 años fue del 86 % para los pacientes que recibieron el mantenimiento estándar y del 72 % para los pacientes que recibieron el tratamiento relacionado con la respuesta (P  < 0,001). La SG a 3 años fue igual en ambos grupos (98 vs. 97 %; P = 0,238).[65][Nivel de evidencia B1]
    • En este ensayo no se respalda el uso de una TEP-TC al final del tratamiento para orientar el mantenimiento con rituximab.

En todos los estudios de pacientes sin tratamiento previo, se observaron mejorías de la SSP sin cambio en la SG.

Evidencia (mantenimiento con rituximab en pacientes con tratamiento previo):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular en recaída, aquellos que respondieron al tratamiento con R-CHOP o CHOP se asignaron al azar a recibir mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no recibir mantenimiento.[66][Nivel de evidencia B1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab produjo mejoría de la mediana de SSP (44 vs. 16 meses; P <0,001), pero el beneficio para la SG a 5 años fue marginal (74 vs. 64 %, P = 0,07).
    • El beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron más rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 280 pacientes con linfoma folicular en recaída, aquellos que respondieron a la quimioterapia con consolidación de trasplante autógeno de células madre se asignaron al azar a recibir 4 dosis de rituximab de mantenimiento o a no recibir mantenimiento.[67][Nivel de evidencia B1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8,3 años, las tasas de SSP a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37 % [CRI 0,66; IC 95 %, 0,47–0,91, P 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.
  3. En un metanálisis de 9 ensayos aleatorizados con 2586 pacientes de linfoma folicular, la mayoría en recaída, el mantenimiento con rituximab se comparó con la ausencia de mantenimiento y se observó mejoría de la SG con el uso del mantenimiento de rituximab en pacientes con tratamiento previo (CRIde muerte 0,72; IC 95 %, 0,57-0,91).[68][Nivel de evidencia A1]

En pacientes con tratamiento previo hay más evidencia que indica una ventaja de la SG cuando se usa el mantenimiento de rituximab.

Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal glucomodificado anti-CD20 de tipo II que produce más citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos que el rituximab.

Evidencia (obinutuzumab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01332968) con 1202 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó el uso de combinaciones de obinutuzumab o de rituximab con una de tres opciones de quimioterapia según la elección del investigador: el 50 % con bendamustina; el 33 % con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP); el 10 % con ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP).[69] Después de 6 ciclos de terapia combinada, los pacientes que recibieron 2 años de terapia de mantenimiento continuaron recibiendo el mismo anticuerpo cada 2 meses.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 34,5 meses, la tasa de SSP a 3 años en el grupo de obinutuzumab fue del 80 %, y del 73,3 % en el grupo de rituximab (73,3 %) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,51–0,85, P = 0,01).[69][Nivel de evidencia B1]
    • No hubo diferencia en la SG.
    • La mortalidad por toxicidad fue más alta en los pacientes que usaron bendamustina en el grupo de obinutuzumab (5,6 %) y en el grupo de rituximab (4,4 %) en comparación con los resultados históricos. El número de muertes por toxicidad durante la terapia de primera línea parece excesivo en pacientes con linfoma de crecimiento lento de grado bajo y medianas de supervivencia que exceden los 15 años. En cambio, la mortalidad por toxicidad fue del 1 % al 2 % cuando cualquiera de los anticuerpos se combinó con CHOP o CVP.

    Se han planteado varios problemas sobre este estudio:

    • Los efectos secundarios (reacciones a la infusión y efectos adversos posteriores) fueron significativamente más altos con obinutuzumab.
    • El obinutuzumab cuesta mucho más que el rituximab.

    En resumen, en ausencia de modificaciones en la SG, resulta complicado decidir si se cambia el rituximab por obinutuzumab para combinarlo con quimioterapia en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo. Las diferencias en la SSP quizás se pueden atribuir al desequilibrio en la dosificación del anticuerpo monoclonal; y el aumento de los efectos secundarios y del costo son factores mitigantes. En este ensayo, la bendamustina combinada con cualquier anticuerpo condujo a tasas de mortalidad tóxica inaceptables.

Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa

Copanlisib

Evidencia (copanlisib):

  1. En un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, se asignaron 307 pacientes con linfoma de crecimiento lento en recaída a recibir copanlisib con rituximab y a 151 pacientes a recibir placebo con rituximab (aleatorización de 2:1).[70]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 19,2 meses, la mediana de SSP fue de 21,5 meses en los pacientes del grupo de copanlisib con rituximab (IC 95 %, 17,8–33,0) versus 13,8 meses (IC 95 %, 10,2–17,5) en los pacientes del grupo de placebo con rituximab (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,39–0,69; P < 0,0001).[70][Nivel de evidencia B1]
    • Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes fueron la hiperglicemia y la hipertensión, los cuales se presentaron en la mitad de los pacientes que recibieron copanlisib.

Los inhibidores de PI3K tienen efectos adversos significativos que incluyen neumonitis, colitis, transaminitis, hipertensión, hiperglucemia, exantema y aumento del riesgo de infecciones. Los efectos adversos han afectado el uso de estos medicamentos como tratamiento hasta que los resultados del ensayo confirmatorio establezcan su eficacia e inocuidad.[71] Estos medicamentos están aprobados para el tratamiento del linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento después de 2 líneas de terapia previas.

Inhibidor de EZH2

Tazemetostat

El tazemetostat es un inhibidor de EZH2, una histona–metiltransferasa necesaria para la formación de los centros germinales de los ganglios linfáticos, en especial, cuando hay mutaciones activadoras en EZH2.

Evidencia (tazemetostat):

  1. En un estudio de fase II, participaron 99 pacientes con linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento, 45 se presentaron con mutaciones activadoras en EZH2, y 54 con EZH2 natural normal.[72]
    • El tratamiento con tazemetostat produjo una tasa de respuesta objetiva del 69 % (IC 95 %, 53–82 %) en los pacientes con mutaciones activadoras versus un 35 % (IC 95 %, 23–49%) en los pacientes con EZH2 natural.[72]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SSP fue de 13,8 meses (IC 95 %, 10,7–22,0) en los pacientes con mutaciones activadoras y de 11,1 meses (IC 95 %, 3,7–14,6) en los pacientes con EZH2 natural.[72][Nivel de evidencia C3]
    • Se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 en el 4 % de los pacientes.

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

El itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (Zevalin) está disponible para pacientes con linfoma sin tratamiento previo y para pacientes en recaída con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 %) o sin compromiso de la médula ósea (el yodo I 131 [131I]-tositumomab [Bexxar] ya no está disponible por una retirada de tipo comercial).[73,74]

Evidencia (anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 554 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con tratamiento previo recibieron 6 ciclos de R-CHOP o 6 ciclos de CHOP seguidos de radioinmunoterapia (RIT) con 131I-tositumomab.[75]
    • Tras una mediana de seguimiento de 10,3 años, mejoró la SSP con el uso de RIT (56 vs. 42 %, P = 0,01); pero no hubo diferencia significativa en la SG a 10 años (SG con R-CHOP de 81 %; SG con CHOP-RIT de 75 %, P = 0,13).[75][Nivel de evidencia B1]
    • En este ensayo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda fue más alta para el grupo de RIT (4 vs. 1 %, P = 0,02).

    El 131I-tositumomab se retiró del mercado en 2013.

  2. En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una RC o RP, se evaluó la consolidación con 90Y-ibritumomab tiuxetán versus ninguna consolidación.[76]
    • La consolidación con el anticuerpo radiomarcado aumentó 3 años la mediana de SSP (P < 0,001) y la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (P < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[76][Nivel de evidencia B1]

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como 90Y-ibritumomab tiuxetán (se comercializa) y el yodo I 131-tositumomab (no se comercializa) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[75,77,78][Nivel de evidencia B1] Sin embargo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda es más alta (4 vs. 1 %; P = 0,02) es uno de los ensayos aleatorizados de comparación con un anticuerpo no radiomarcado y quimioterapia.[75]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante

El tratamiento con fármacos estándar casi nunca produce la curación de pacientes en recaída. A menudo se obtienen remisiones sostenidas después de una recaída en pacientes con linfomas de crecimiento lento, pero por lo general vuelven a recaer. Una supervivencia favorable después de la recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta con más de 2 años de duración.[1] Sin embargo, incluso en el subconjunto más favorable, la mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[2]

Los pacientes con linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo logran controlar su enfermedad con quimioterapia en monoterapia o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[3,4] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin una segunda recaída es poco común y por lo general se presentan múltiples recaídas. Los pacientes con linfoma de crecimiento lento a veces recaen con un tipo histológico más maligno. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad tiene un comportamiento más maligno, se obtiene una biopsia. Si se documenta una conversión a un tipo histológico más maligno se necesita cambiar el tratamiento por uno apropiado para el tipo histológico.[5] El crecimiento rápido o discordante en diversos sitios de la enfermedad quizás indique una conversión histológica.

En una revisión retrospectiva de 325 pacientes atendidos entre 1972 y 1999, el riesgo de transformación histológica fue del 30 % a los 10 años del diagnóstico.[6] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron estadio avanzado, riesgo alto en el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y observación cautelosa. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, el 25 % de los pacientes estaban vivos a los 5 años, y del 10 % al 20 % estaban vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[7]

En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular, al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró que la tasa de transformación a un tipo histológico de grado más alto fue del 11 % a los 5 años.[8] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue del 66 % cuando la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes con transformación que para los pacientes tratados antes de la era del rituximab.

Para obtener información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante. La duración de la segunda remisión a veces es breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento recidivante son las siguientes:

  1. Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea.
  2. Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea.
  3. Lenalidomida y rituximab.
  4. Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa (PI3K).
  5. Inhibidor de EZH2.
  6. Radioterapia paliativa.
  7. Quimioterapia (en monoterapia o combinada).
  8. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.
  9. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.
  10. Activadores biespecíficos de células T.
  11. Trasplante de células madre (TCM).

Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea

El rituximab produce una tasa de respuesta del 40 al 50 % en los pacientes que recaen con un linfoma de células B de crecimiento lento.[9-13] El rituximab también se puede administrar con quimioterapia combinada.[14,15]

Evidencia (rituximab):

  1. En tres estudios prospectivos aleatorizados con pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar a recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción) o rituximab solo.[16-18]
    • En todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[16-18] y en un ensayo se observó una mejoría de la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (3,7 vs. 1,3 años, P < 0,001) y de la tasa de SG a 5 años (74 vs. 64 %, P = 0,07) con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció el mantenimiento con rituximab.[17]

Obinutuzumab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une a CD20 y tiene un epítopo alternativo de unión.

Evidencia (obinutuzumab):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01059630) con 396 pacientes de linfoma de crecimiento lento resistente al tratamiento con rituximab (en su mayoría linfoma folicular), los pacientes recibieron obinutuzumab con bendamustina seguido de terapia de mantenimiento con obinutuzumab durante 2 años versus bendamustina sola sin terapia de mantenimiento.[19,20][Nivel de evidencia A1]
    • Después de una mediana de seguimiento de 31,8 meses, la combinación de obinutuzumab favoreció la tasa de SG a 2 años (74,5 vs. 65,1 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,67; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,47–0,96; P = 0,027). La mediana de SSP también favoreció la combinación de obinutuzumab (25,8 meses [IC 95 %, 19,5–41,1 meses] vs. 14,1 meses [IC 95 %, 12,6–16,0 meses]) (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,44–0,73; P < 0,001).[20][Nivel de evidencia A1]
    • Este diseño no permitió evaluar la contribución de la terapia de mantenimiento al desenlace.

Lenalidomida y rituximab

Se notificaron respuestas a la lenalidomida del 20 % al 56 % de los pacientes; en particular para los pacientes de linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas; se observaron respuestas aún mayores para la combinación de lenalidomida y rituximab.[21,22][Nivel de evidencia C3]

Inhibidor de la fosfatidilinositol 3–cinasa

Copanlisib

Evidencia (copanlisib):

  1. En un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, se asignaron 307 pacientes con linfoma de crecimiento lento en recaída a recibir copanlisib con rituximab y a 151 pacientes a recibir placebo con rituximab (aleatorización de 2:1).[23]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 19,2 meses, la mediana de SSP fue de 21,5 meses en los pacientes del grupo de copanlisib con rituximab (IC 95 %, 17,8–33,0) versus 13,8 meses (IC 95 %, 10,2–17,5) en los pacientes del grupo de placebo con rituximab (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,39–0,69; P < 0,0001).[23][Nivel de evidencia B1]
    • Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes fueron la hiperglicemia y la hipertensión, los cuales se presentaron en la mitad de los pacientes que recibieron copanlisib.
  2. En un estudio de fase II se incluyeron 142 pacientes con linfoma de crecimiento lento en recaída o resistente al tratamiento.[24]
    • El tratamiento con copanlisib intravenoso produjo una tasa de respuesta objetiva del 59 % (RC de 12 %) y una mediana de duración de la respuesta de 22,6 meses.[24][Nivel de evidencia C3]

Los inhibidores de PI3K tienen efectos adversos significativos que incluyen neumonitis, colitis, transaminitis, hipertensión, hiperglucemia, exantema y aumento del riesgo de infecciones. Los efectos adversos han afectado el uso de estos medicamentos hasta que en ensayos confirmatorios se pueda establecer su eficacia cuando se usan en combinaciones terapéuticas. Estos medicamentos están aprobados para el tratamiento del linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento después de dos líneas de terapia previas.

Inhibidor de EZH2

Tazemetostat

El tazemetostat es un inhibidor de EZH2, una histona–metiltransferasa necesaria para la formación de los centros germinales de los ganglios linfáticos, en especial, cuando hay mutaciones activadoras en EZH2.

Evidencia (tazemetostat):

  1. En un estudio de fase II participaron 99 pacientes con linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento, 45 se presentaron con mutaciones activadoras en EZH2, y 54 con EZH2 natural normal.[25]
    • El tratamiento con tazemetostat produjo una tasa de respuesta objetiva del 69 % (IC 95 %, 53–82 %) en los pacientes con mutaciones activadoras versus un 35 % (IC 95 %, 23–49%) en los pacientes con EZH2 natural.[25]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SSP fue de 13,8 meses (IC 95 %, 10,7–22,0) en los pacientes con mutaciones activadoras y de 11,1 meses (IC 95 %, 3,7–14,6) en los pacientes con EZH2 natural.[25][Nivel de evidencia C3]
    • Se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 en el 4 % de los pacientes.

Radioterapia paliativa

Se puede lograr paliación con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia dirigida al campo comprometido en 2 fracciones en pacientes con recaídas de baja malignidad y de gran malignidad.[26] En un ensayo prospectivo aleatorizado, la SSP del tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones (77 vs. 92 %, P < 0,0001).[27][Nivel de evidencia B1]

Quimioterapia (monoterapia o combinada)

Es posible que los pacientes respondan de nuevo al régimen de inducción original, en especial, si la remisión duró más de 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con otros fármacos que no se utilizaron antes puede inducir remisiones. Para obtener más información, consultar la sección Rituximab solo o en combinación con los citotóxicos utilizados en la terapia de primera línea.

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (disponible para la venta) y el yodo I 131-tositumomab (no disponible para la venta) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[28-30][Nivel de evidencia B1] Sin embargo, la mortalidad acumulada por síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda es más alta (4 vs. 1 %; P+/02) es uno de los ensayos aleatorizados de comparación con un anticuerpo no radiomarcado y quimioterapia.[30]

Evidencia (anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados):

  1. En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción para recibir 90Y-ibritumomab tiuxetán o para no someterse a consolidación.[31]
    • Después de una mediana de seguimiento de 7,3 años, se observó una mejora de la tasa de SSP a 8 años con el uso de 90Y-ibritumomab tiuxetán (41 vs. 22 % [cociente de riesgos instantáneos 0,47; P < 0,001]), pero no hubo diferencia en la SG.[31][Nivel de evidencia B1]

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), con la terapia autógena anti-CD19 de axicabtagén ciloleucel, lisocabtagén maraleucel o tisagenlecleucel, ha sido aprobada para pacientes con linfoma folicular recidivante tras dos o más líneas de tratamiento previo.

Evidencia (terapia de células T con CAR):

  1. En un ensayo de fase II, 153 pacientes con linfoma folicular o linfoma de zona marginal en recaída o resistente al tratamiento recibieron axicabtagén ciloleucel.[32]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,5 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 92 % (IC 95 %, 85–97 %) y la tasa de RC fue del 74 %.
    • La tasa de SSP a los 18 meses fue del 64,8 % (IC 95 %, 54,2–73,5%).[32][Nivel de evidencia C3]
    • El síndrome de liberación de citoquinas se produjo en el 78 % de los pacientes y fue de grado 3 o 4 en el 6 % de los pacientes.
    • El 50 % de los pacientes necesitó tocilizumab y el 5 % vasopresores. Se produjeron eventos neurológicos de grado 3 o 4 en el 15 % de los pacientes.
  2. En un ensayo de fase II, 98 pacientes con linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento tras dos o más líneas de tratamiento previo recibieron terapia de células T con CAR anti-CD19 con tisagenlecleucel.[33]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,6 meses, la tasa de respuesta completa fue del 69,1 % (IC 95 %, 58,8–78,3 %), y la tasa de respuesta general fue del 86,2 % (77,5–92,4 %).[33][Nivel de evidencia C3]
    • El síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 o 4 se produjo en el 48,5 % de los pacientes, y el 37,1 % presentó neurotoxicidad de grado 3 o 4.

Las células T CAR se utilizan en pacientes de riesgo alto que presentaron recaída de la enfermedad de forma rápida tras la quimioinmunoterapia. Este abordaje se considera en el contexto de otros numerosos fármacos disponibles.

Activadores biespecíficos de células T

Los activadores biespecíficos de células T se unen a CD20 (o CD19) y a CD3 para dirigir a las células T a eliminar los linfocitos B malignos.[34,35] De forma similar a la terapia con células T con CAR, casi la mitad de los pacientes que reciben esta terapia presentan síndrome de liberación de citoquinas.

Mosunetuzumab

Evidencia (mosunetuzumab):

  1. En un estudio de fase II, multicéntrico y de un solo grupo, 90 pacientes con linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento tras dos o más líneas previas de tratamiento (incluso una terapia anti-CD20 y un alquilante) recibieron mosunetuzumab.[34]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 27 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 77,8 % (IC 95 %, 67,8–85,9 %), y la tasa de respuesta completa fue del 60,0 % (IC 95 %, 49,1–70,2 %), según la evaluación de los investigadores. No se alcanzó la mediana de la SSP según la evaluación del investigador. La SSP a 24 meses fue de 51,4 meses (IC 95 %, 39,4–63,3) después de recibir mosunetuzumab, en comparación con 23,5 meses (IC 95 %, 14,5–32,5) para el último tratamiento previo de los pacientes (63 % quimioinmunoterapia, 8 % inhibidor de PI3K, 2 % terapia con células T con CAR, 2 % anticuerpo anti-CD20 con lenalidomida y otros).
    • El síndrome de liberación de citoquinas se produjo en el 44,4 % de los pacientes; la gravedad del 97,2 % de los casos fue de grado 1 o 2.[36][Nivel de evidencia C3]

Trasplante de células madre

En muchas instituciones, se están utilizando TCM autógenos o alogénicos en pacientes de riesgo alto que presentaron recaída de la enfermedad de forma rápida tras la quimioinmunoterapia. Este abordaje se considera en el contexto de otros numerosos fármacos disponibles.[37-41]

Evidencia (TCM):

  1. En el German Low-Grade Lymphoma Study Group se administró a 307 pacientes de linfoma folicular 2 ciclos de quimioterapia de inducción con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (parecida al CHOP) y luego se los asignó de manera aleatoria a TCM autógeno o mantenimiento con interferón.[42]
    • Después de una mediana de seguimiento de 4,2 meses, la SSP a 5 años fue del 65 % en los pacientes que recibieron trasplante versus el 33 % en los pacientes que recibieron el interferón (P < 0,001). No hubo diferencia en la SG.[42][Nivel de evidencia B1]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II

Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) de crecimiento rápido en estadio I o linfoma de crecimiento rápido y contiguo en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o sin esta.

Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no resuelta (negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, pero positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B) presentan riesgo de reactivación del VHB y necesitan vigilancia del ADN del VHB. El tratamiento profiláctico con nucleósidos redujo la reactivación del VHB del 10,8 % al 2,1 % en un estudio retrospectivo de 326 pacientes.[1]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II son las siguientes:

  1. Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta.
  2. Rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona (R-ACVBP) (en evaluación clínica).[2,3]

Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta

A partir de la confirmación de la eficacia del rituximab para la enfermedad en estadio avanzado se planteó el uso de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) con radioterapia o sin esta, pero este uso solo se respalda en comparaciones retrospectivas.[4][Nivel de evidencia C2]

  • R-CHOP (4 a 6 ciclos).
  • R-CHOP (3 a 6 ciclos) y RTCC.

Evidencia (Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 334 pacientes de LDCBG sin gran masa tumoral (≤7 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes recibieron 4 a 6 ciclos de R-CHOP-14 (R-CHOP administrado cada 2 semanas) y luego se asignaron al azar a recibir 40 Gy de radioterapia o a no recibir radioterapia.[5]
    • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, la supervivencia sin complicaciones a 5 años (89–92 %; P = 0,18) y la supervivencia general (SG) a 5 años (92–96 %; P = 0,32) fueron equivalentes.[5][Nivel de evidencia A1]

    De manera semejante a los resultados de los estudios aleatorizados de radioterapia antes de la era de rituximab, es posible diferir la radioterapia para los pacientes sin grandes masas tumorales en estadios tempranos. Para los pacientes que no toleran un curso prolongado de quimioterapia, se obtienen resultados equivalentes con 3 ciclos de R-CHOP y radioterapia de acuerdo a ensayos retrospectivos de un solo grupo.[4]

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT00278421) de 592 pacientes menores de 60 años de LDCBG sin gran masa tumoral (<7,5 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes se asignaron al azar a recibir 4 o 6 ciclos de R-CHOP (con 2 ciclos más de rituximab después de 4 ciclos).[6]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 66 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue del 96 % (IC 95 %, 94−99 %) para los pacientes que recibieron 4 ciclos de R-CHOP, esta fue un 3 % mejor (el límite inferior del valor unilateral de IC 95 % fue cero) que la tasa de SSP de los pacientes que recibieron 6 ciclos, lo que estableció una ausencia de inferioridad para el régimen de 4 ciclos.[6][Nivel de evidencia B1]
  3. En un análisis retrospectivo realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center entre 2001 y 2015 se incluyó a 341 pacientes con enfermedad en estadio I. En el análisis se observó que el 66 % de los pacientes tenían una presentación extraganglionar. Después de R-CHOP (o un régimen similar), con o sin radioterapia, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 77 %, y la tasa de SG a 5 años fue del 94 %.[7][Nivel de evidencia C3] En un análisis multivariante se indicó que la radioterapia puede mejorar los desenlaces de los pacientes con enfermedad extraganglionar y positiva en la tomografía por emisión de positrones (TEP) al final del tratamiento. Esta hipótesis debe confirmarse en un ensayo prospectivo aleatorizado.[7]

En resumen, para los pacientes de LDCBG sin gran masa tumoral (<7 cm) en estadio I o estadio II y con pronóstico favorable, 4 ciclos de R-CHOP son suficientes. En los pacientes con pronóstico desfavorable, se pueden administrar 6 ciclos de R-CHOP o 3 ciclos de R-CHOP y 40 Gy de radioterapia. Los pacientes con una enfermedad en estadio temprano con una gran masa tumoral (>7,5 cm) no se han estudiado en ensayos aleatorizados; por lo general se usa una terapia de modalidad combinada con 4 a 6 ciclos de R-CHOP y radioterapia. Aunque en un estudio retrospectivo se indicó que es posible que los pacientes con enfermedad extraganglionar en estadio I y un resultado positivo en una TEP al final del tratamiento se beneficien de la radioterapia, esta hipótesis debe confirmarse en un ensayo prospectivo aleatorizado.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

El tratamiento preferido para los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido en estadios avanzados es la quimioterapia combinada, sola o que se complementa con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección se mencionan las siguientes combinaciones farmacológicas:

  • Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP).
  • Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona (R-ACVBP).

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos son las siguientes:

  1. Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
  2. Otra quimioterapia combinada.
  3. Trasplante de médula ósea o trasplante de células madre (en evaluación clínica).
  4. Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral (en evaluación clínica).

Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona

En los siguientes estudios, R-CHOP se estableció como el régimen estándar para pacientes de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recién diagnosticado.[2] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores resultados.[3]

Evidencia (R-CHOP):

  1. R-CHOP mostró una mejora en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) solo en 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (tasa de SSC de 57 vs. 38 %, P = 0,002 y tasa de SG de 70 vs. 57 %, P = 0,007 a los 2 años).[4][Nivel de evidencia A1] En el momento de una mediana de seguimiento de 10 años, la tasa de SG de los pacientes que recibieron R-CHOP comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP fue de 44 versus 28% (P < 0,001).[5]
  2. De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG en comparación con el régimen CHOP solo (tasa de SSC de 79 vs. 59 %, P = 0,001 y tasa de SG de 93 vs. 84%, P = 0,001 a los 3 años).[6][Nivel de evidencia A1]
  3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) con 1222 pacientes mayores de 60 años se comparó R-CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos con CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos.[7] Luego de una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos (tasa de SSC a 6 años, 74 vs. 56 %; P < 0,0001). La SG favoreció a R-CHOP administrado durante solo 6 ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de 8 ciclos (tasa de SG a 6 años, 90 vs. 80 %; P = 0,0004).[7][Nivel de evidencia A1] No hubo una comparación entre los regímenes estándar de R-CHOP o CHOP administrados cada 3 semanas.
  4. En un ensayo (NCT00140595) con 380 pacientes menores de 60 años de LDCBG y un puntaje de 1 ajustado por edad en el International Prognostic Index (IPI), los pacientes se asignaron al azar a un tratamiento con ACVBP y R-ACVBP acompañado de consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[8] Luego de una mediana de seguimiento de 44 meses, la tasa de SG a 3 años favoreció R-ACVBP (92 vs 84 %; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,44; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,28–0,81; P = 0,007).[8][Nivel de evidencia A1] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la población destinataria tan limitada (<60 años, lactato-deshidrogenasa [LDH] elevada o enfermedad en estadio III o IV, pero no ambas) y la falta de un ensayo confirmatorio quizás impidan la adopción de R-ACVBP como nuevo estándar de atención.[9]

En los ensayos clínicos se siguen explorando modificaciones del R-CHOP para lograr una mayor eficacia. Durante más de 2 décadas, ninguna modificación ha reemplazado a R-CHOP, ya que este ha sido el tratamiento de inducción estándar en todo el mundo.[10]

Pola-R-CHP

El R-CHOP se ha comparado con el Pola-R-CHP (polatuzumab vedotina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). El polatuzumab es un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-CD79B unido a la vedotina (monometil auristatina E), un inhibidor de los microtúbulos.

Evidencia (Pola-R-CHP):

  1. Un estudio provocativo, prospectivo y aleatorizado de 879 pacientes con LDCV no tratados previamente comparó R-CHOP con Pola-R-CHP.[11] Polatuzumab vedotina fue sustituido por vincristina para mitigar la toxicidad neurológica.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28,2 meses, la tasa de SSP a los 2 años fue significativamente mayor en el grupo Pola-R-CHP que en el grupo R-CHOP: 76,7 % (IC 95 %, 72,7–80,0 %) versus 70,2 % (IC 95 %, 65,8–74,6 %) (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,95; P = 0,02).[11][Nivel de evidencia B1]
    • La tasa de SG a 2 años fue del 88,7 % (IC 95 %, 85,7–91,6 %) en los pacientes que recibieron Pola-R-CHP y del 88,6 % (IC 95 %, 85,6–91,6 %) en los pacientes que recibieron R-CHOP (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,65–1,37); P = 0,75).

El intervalo de seguimiento fue demasiado corto para establecer si la mejora del 6 % en la tasa de SSP se estabilizará o mejorará después de 2 años, y no hay evidencia de la ventaja en la SG. No obstante, los paneles consultivos de médicos están considerando si esto representa un nuevo régimen estándar para sustituir al R-CHOP. El nuevo régimen cuesta más del doble que el R-CHOP según los precios de adquisición de 2022.

No hay estudios validados para la intensificación del tratamiento de acuerdo con la tomografía por emisión de positrones interina.[12] R-CHOP tiene potencial curativo incluso en pacientes de más de 80 años, que están débiles y requieren una dosis reducida de los componentes de R-CHOP. En una revisión retrospectiva de 239 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años de causa específica fue del 48 % (IC 95 %, 41−55 %).[13][Nivel de evidencia C3]

Menos del 10 % de los pacientes con LDCBG presentaron un linfoma de crecimiento lento simultáneo en el momento del diagnóstico, y fueron en su mayoría del fenotipo de célula B de centro germinal. En una revisión retrospectiva de 1324 pacientes se observaron SSC (CRI, 1,19) y SG (CRI, 1,09) similares.[14][Nivel de evidencia C3] En 847 pacientes tratados con R-CHOP y que no presentaban enfermedad 24 meses después del tratamiento, la tasa de recaída del linfoma de crecimiento lento a los 5 años fue más alta con un diagnóstico de linfoma folicular simultáneo (7,4 vs. 2,1 % a los 5 años, P < 0,01) y con un fenotipo de células B de centro germinal (3,9 vs. 0,0 % a los 5 años, P = 0,02).[15]

Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE

En cuatro series de casos con más de 100 pacientes de enfermedad en estadio IE o IIE (con tejido linfático asociado a mucosa o sin este), y con infección por Helicobacter pylori se notificó que más del 50 % de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de un tratamiento antibiótico apropiado para erradicar el H. pylori.[16-19][Nivel de evidencia C3]

Factores pronósticos

En el International Prognostic Index (IPI) del National Comprehensive Cancer Network para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grades) se incluyen los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la SG y los puntajes de riesgo relacionado:[20]

  • Edad.
    • <40 años: 0.
    • 41–60 años: 1.
    • 61–75 años: 2.
    • >75 años: 3.
  • Estadio III/IV: 1.
  • Estado funcional 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica de LDH.
    • Normalizada: 0.
    • >1x–3x: 1.
    • >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntaje de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): SG a 5 años de 96 %; supervivencia sin progresión (SSP) de 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): SG a 5 años de 82 %; SSP de 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): SG a 5 años de 64 %; SSP de 51 %.
  • Alto (>6): SG a 5 años de 33 %; SSP de 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[21] Según parece, los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[22]

La identificación de reordenamientos de los genes BCL2 y MYC, una sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente desfavorable.[23-26] Los pacientes en riesgo alto de recaída se consideran aptos para participar en ensayos clínicos.[27] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[28]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa, gran masa tumoral, elevación del ácido úrico sérico y la LDH tienen un riesgo alto de síndrome de lisis tumoral que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda subsiguiente.[29] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante.[30]

Profilaxis del sistema nervioso central

El CNS-IPI es un instrumento usado para predecir qué pacientes tienen un riesgo mayor del 10 % de recidiva en el sistema nervioso central (SNC). El German Lymphoma Study Group formuló este instrumento y se validó en la base de datos de la British Columbia Cancer Agency. Se usó la presencia de 4 a 6 de los factores de riesgo del CNS-IPI (edad >60 años, estado funcional ≥2, concentración elevada de LDH, enfermedad en estadio III o IV, >1 sitio extraganglionar o compromiso renal o suprarrenal) para definir el grupo de riesgo alto para la recaída en el SNC (un riesgo del 12 % de compromiso en el SNC al cabo de 2 años).[31]

Por lo general, se recomienda la profilaxis del SNC (a menudo con 4 a 6 dosis de metotrexato intratecal) para los pacientes con compromiso testicular.[32-34][Nivel de evidencia C3] En un análisis retrospectivo de los estudios alemanes RICOVER, se comparó el metotrexato intratecal con la ausencia de profilaxis en los pacientes con LDCBG. Este estudio se llevó a cabo durante la era del tratamiento con R-CHOP. Con la posible excepción de los pacientes con compromiso testicular, el análisis mostró que el metotrexato intratecal no disminuyó el riesgo de enfermedad en el SNC.[35][Nivel de evidencia C3] Algunos médicos emplean dosis altas intravenosas (IV) (a menudo 4 dosis) de metotrexato en lugar del tratamiento intratecal porque esto mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad del paciente.[36] En 5 estudios retrospectivos y un metanálisis de red en los que se evaluaron las dosis altas de metotrexato solo en pacientes con riesgo alto de LDCBG, tampoco se indicó una mejora de la tasa de recidiva en el SNC.[37-42][Nivel de evidencia C3] Los pacientes que se consideran de riesgo alto para la recidiva en el SNC (por ejemplo, pacientes con 4 a 6 factores de riesgo del CNS-IPI) es posible que reciban metotrexato intratecal o dosis altas IV de metotrexato, pero la falta de estudios aleatorizados confirmatorios pone en entredicho este estándar y refleja una necesidad importante de tratamientos mejor verificados en los ensayos clínicos. Aunque los pacientes con compromiso testicular o renal/ adrenal se consideran una excepción, ya que solo hay un beneficio anecdótico con el metotrexato intratecal o las dosis altas IV de metotrexato en la reducción de la recidiva en el SNC.[32-34][Nivel de evidencia C3].

En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes a base de CHOP redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[35,43][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con diseminación al SNC en el momento del diagnóstico o de una recaída, a menudo reciben rituximab y dosis altas de metotrexato solo o con citarabina, seguidas por TCM autógeno, pero este abordaje no se ha evaluado en ensayos aleatorizados.[44,45][Nivel de evidencia C3]

Trasplante de médula ósea o trasplante de células madre

En varios ensayos prospectivos aleatorizados se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o trasplante de células madre (TCM) versus quimioterapia sola para pacientes con linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[46-53]; [54-56][Nivel de evidencia A1] Aunque en algunos de estos ensayos se observaron aumentos significativos de la SSC (10 al 20 %) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series.

En análisis retrospectivos con pacientes de riesgo intermedio (2 factores de riesgo) o riesgo alto (más de 3 factores de riesgo) a partir del puntaje de IPI, se indicó una mejora para la supervivencia con el TMO en 2 ensayos.[47,53] En estos estudios no se establece que la consolidación con dosis altas tiene valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que en realidad tienen un riesgo alto de recaída; además, se demuestra que la SSC quizás es un sustituto inadecuado de la SG en estos pacientes.[57]

Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral

Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP (o un régimen similar), la adición de radioterapia dirigida al campo comprometido para los sitios de enfermedad con gran masa tumoral inicial (≥5–10 cm) o a sitios extralinfáticos aún es polémica.[58-60] Se debe considerar el aumento de los riesgos, como la aparición de efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, neoplasias malignas secundarias).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante

En una revisión retrospectiva de múltiples ensayos internacionales, se identificaron 636 con linfoma de células B grandes difuso (LDCBG) resistente al tratamiento que se define como la progresión o estabilización de la enfermedad, durante o justo en el momento de la finalización de un ciclo de quimioterapia completo o la recaída durante el primer año posterior a un trasplante de células madre (TCM) autógeno.[1] Cuando se usó terapia subsiguiente se observó una tasa de respuesta objetiva de 26 %, una tasa de respuesta completa (RC) de 7 %, una mediana de supervivencia general (SG) de 6,3 meses y solo un 20 % de los pacientes estaban vivos al cabo de 2 años. Incluso con quimioterapia de reinducción con un TCM autógeno planificado, los resultados siguen siendo precarios.[2]

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante son las siguientes:

  1. Terapia de células T con CAR para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o que presenta recaída en el primer año.
  2. Consolidación con trasplante de médula ósea o de células madre.
  3. Terapia de células T con CAR para la recaída tras un trasplante de células madre autógeno.
  4. Tafasitamab con lenalidomida.
  5. Rituximab con lenalidomida.
  6. Polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina.
  7. Loncastuximab tesirina.
  8. Activadores biespecíficos de células T.
  9. Radioterapia paliativa.

Terapia de células T con CAR para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o que presenta recaída en el primer año

Los pacientes con LDCB que presentan recaída durante el tratamiento o dentro de los 2 meses siguientes a recibir la quimioterapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) tienen enfermedad resistente al tratamiento primaria. Cualquier paciente con recaída de la enfermedad en el plazo de 1 año después de la quimioterapia R-CHOP o con enfermedad primaria resistente al tratamiento tiene un pronóstico precario incluso con la reinducción mediante quimioinmunoterapia seguida de un TCM autógeno.[1,2] Los pacientes que recibieron terapia de células T con CAR tuvieron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años del 40 % al 50 % al cabo de un seguimiento de 40 meses, un resultado equivalente de manera retrospectiva al TCM autógeno en los registros de médula ósea.[3-6]

En 3 ensayos aleatorizados se comparó la quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno con la terapia de células T con CAR con quimioinmunoterapia puente o sin esta para pacientes con enfermedad recidivante de riesgo alto definida como enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses del tratamiento inicial con R-CHOP.

Evidencia (terapia de células T con CAR):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado se incluyeron 359 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída en los 12 meses siguientes a la quimioterapia inicial R-CHOP. Los pacientes recibieron la terapia de células T con CAR axicabtagén ciloleucel con solo corticoesteroides como terapia puente o quimioinmunoterapia de segunda línea (por lo general R-ICE [rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino] o R-DHAP [rituximab, dexametasona, altas dosis de citarabina y cisplatino]) seguida de un TCM autógeno.[7]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24,9 meses, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a los 2 años fue del 40,5 % en los pacientes que recibieron axicabtagén ciloleucel y del 16,3 % en los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,398; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,308−0,514; P < 0,0001).[7][Nivel de evidencia B1]
    • La SG no fue significativamente mejor a los 2 años, con un CRI de 0,73 (IC 95%, 0,53−1,01; P = 0,027).
    • En el grupo de quimioinmunoterapia del estudio, el 64 % de los pacientes nunca recibió un TCM autógeno debido a una respuesta inadecuada, progresión o muerte.
    • Se obtuvieron diferencias importantes desde el punto de vista clínico y estadísticamente significativas en la calidad de vida en el grupo de células T con CAR en los días 100 y 150, en comparación con el tratamiento estándar.[8][Nivel de evidencia A2]
    • El síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 o 4 se produjo en el 6 % de los pacientes y el 21 % de los pacientes presentó neurotoxicidad de grado 3 o 4.
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado se incluyó a 184 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída en los 12 meses siguientes a la quimioterapia R-CHOP inicial. Los pacientes recibieron terapia de células T con CAR lisocabtagén maraleucel, y el 63 % de los pacientes recibieron terapia puente o quimioinmunoterapia de segunda línea seguida de TCM autógeno.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,2 meses, la mediana de SSP fue de 14,8 meses para los pacientes que recibieron lisocabtagén maraleucel y de 5,7 meses para los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno (CRI, 0,41; P = 0,001).[9][Nivel de evidencia B1]
    • En el grupo de quimioinmunoterapia del estudio, el 53 % de los pacientes nunca recibió TCM autógeno debido a respuesta inadecuada, progresión o muerte.[9]
    • El síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 se produjo en el 1 % de los pacientes, y la neurotoxicidad de grado 3 se produjo en el 4 % de los pacientes. No se produjeron casos de grado 4 ni 5.
  3. Un ensayo prospectivo aleatorizado incluyó a 322 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída en los 12 meses siguientes a la quimioterapia R-CHOP inicial. Los pacientes recibieron terapia de células T con CAR tisagenlecleucel, y la mayoría de los pacientes recibieron terapia puente para lograr una respuesta, o quimioinmunoterapia de segunda línea seguida de TCM autógeno.[10]
    • No hubo diferencias en la SSC para los pacientes de cualquiera de los 2 grupos (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,82–1,40; P = 0,69).[10][Nivel de evidencia B1]
    • En el grupo de la terapia de células T con CAR, el 48 % de los pacientes recibió 2 o más ciclos de quimioinmunoterapia como parte de la terapia puente. Es posible que este abordaje de la terapia puente haya producido un número inaceptable de casos de enfermedad progresiva.

En resumen:

  • Para los pacientes con LDCBG recidivante de riesgo alto con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída en los 12 meses siguientes a la quimioterapia R-CHOP, axicabtagén ciloleucel y lisocabtagén maraleucel son regímenes de inducción superiores en comparación con la quimioinmunoterapia con regímenes como R-ICE, R-DHAP y R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino).
  • El intervalo hasta que los pacientes reciban las células T CAR debe reducirse al mínimo, idealmente utilizando solo corticoesteroides, eliminando la quimioinmunoterapia puente y administrando la infusión del producto de células T CAR lo más rápido posible.
  • La preferencia por la terapia de células T con CAR sobre la quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno no es aplicable a los pacientes que recaen más de 12 meses después de la terapia R-CHOP.
  • La American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha elaborado unas directrices para el abordaje de los eventos adversos en pacientes tratados con terapia con células T CAR.[11]

Consolidación con trasplante de médula ósea o de células madre

La consolidación con el trasplante de médula ósea (TMO) es un tratamiento para los pacientes de linfoma que recaen.[12] En estudios preliminares se indica que entre el 20 % y el 40 % de los pacientes permanecerán libres de enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación varían; algunos investigadores también usan la irradiación corporal total. Se logró un éxito similar con médula autógena, con purga de la médula o sin ella, y con uso de médula alogénica.[13-17]

Evidencia (trasplante de médula ósea):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC-PARMA) con 215 pacientes menores de 60 años en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, los pacientes recibieron 2 ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Respondieron 109 pacientes que se asignaron al azar a recibir 4 ciclos adicionales de quimioterapia y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o recibir un TMO autógeno seguido de RTCC. Al cabo de una mediana de seguimiento de 5 años, la tasa SSC mejoró de manera significativa con el trasplante (46 vs. 12 %). La tasa de SG también mejoró de manera significativa con el trasplante (53 vs. 32 %).[18][Nivel de evidencia A1] El rescate con TMO fue ineficaz en los pacientes con recaída de la enfermedad del grupo no asignado a trasplante.

    En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO obtuvieron los mejores resultados.[19]

  2. En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron una SG superior a los pacientes que recayeron más temprano (la tasa de supervivencia a 8 años fue de 29 vs. 13 %, P = 0,001).[20][Nivel de evidencia C1]

El TCM periféricas produce resultados equivalentes al trasplante de células madre autógeno estándar.[21,22] Incluso aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión completa con la quimioterapia convencional a veces logran una prolongada SSP (31 % a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TCM hematopoyéticas, si conservan la quimiosensibilidad al tratamiento de reinducción.[23][Nivel de evidencia C2] Algunos pacientes que recaen después de un TCM autógeno previo tienen remisiones duraderas después de un TMO autógeno, mielosupresor o no mielosupresor.[24,25]; [26][Nivel de evidencia C3] El acondicionamiento de intensidad reducida para el TCM alógeno por lo general incluye fludarabina con busulfano o fludarabina con ciclofosfamida, con 2 Gy de irradiación corporal total.[27]

Evidencia (trasplante de células madre periféricas):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes con LDCBG en primera recaída o resistentes al tratamiento de primera línea recibieron R-ICE o R-DHAP seguidos de TCM autógeno.[28]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes de linfoma de crecimiento rápido en recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o R-GDP, seguidos de TCM autógeno.[29]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencias en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[29][Nivel de evidencia A3]

Terapia de células T con CAR para la recaída tras un trasplante de células madre autógeno

En el caso de recaída de la enfermedad después de un TCM autógeno, muchos pacientes reciben consolidación con terapia de células T con CAR.

En múltiples ensayos se describen a pacientes con linfoma de células B resistente al tratamiento sometidos a infusión de células T modificadas para que expresen un CAR dirigido al antígeno CD19 que se expresa en las células B malignas mediante el uso de tres compuestos: axicabtagén ciloleucel, tisagenlecleucel y lisocabtagén maraleucel.[30-34] En cada estudio se notificó una tasa de RC del 50 % al 60 % y una tasa de SG a 2 años del 40 % al 50 %, pero la duración de la respuesta a largo plazo aún no se ha determinado en estos pacientes muy específicos.[30-32][Nivel de evidencia C3] Esta terapia es una opción para los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento. Estos resultados se verificaron fuera del estudio en 2 informes que incluyeron 397 pacientes que recibieron tratamiento después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[35,36][Nivel de evidencia C3] Es posible que los pacientes con riesgo más alto que responden bien reciban consolidación con un TCM alogénico subsecuente, en algunos casos si son aptos.

ASCO ha elaborado directrices para el abordaje de los eventos adversos en pacientes que reciben terapia con células T con CAR.[11]

Tafasitamab con lenalidomida

Evidencia (tafasitamab con lenalidomida):

  1. En un estudio de fase II, se trataron 80 pacientes de LDCBG en recaída o resistente al tratamiento con tafasitamab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a CD19 combinado con lenalidomida.[37]
    • La tasa de RC fue del 43 % y la tasa de respuesta objetiva fue del 60 %.

La FDA aprobó la combinación de tafasitamab con lenalidomida para los pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento.[37][Nivel de evidencia C3] No está claro si el uso de esta terapia dirigida a CD19 interferiría con la consolidación mediante células T con CAR CD19.

Rituximab con lenalidomida

Evidencia (rituximab con lenalidomida):

  1. En 2 ensayos de fase II, 49 pacientes demostraron una tasa de respuesta objetiva para la lenalidomida con rituximab del 19 % al 35 %.[38,39][Nivel de evidencia C3]

Polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina

Polatuzumab vedotina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD79b conjugado con el citotóxico vedotina (un conjugado anticuerpo-fármaco).

Evidencia (polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina):

  1. En un ensayo aleatorizado y prospectivo, se trataron 80 pacientes de LDCBG en recaída o resistente al tratamiento con polatuzumab vedotina, combinado con bendamustina y rituximab (BR) o BR solo; el criterio principal de valoración fue la respuesta completa.[40]
    • La tasa de RC determinada mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada fue del 40 % para la combinación de polatuzumab vedotina y BR, en comparación con una tasa del 18 % para BR solo (P = 0,026).[40]
    • De manera similar, la mediana de la SSP fue más alta para los pacientes que recibieron la combinación de polatuzumab vedotina (9,5 meses) que para los pacientes que recibieron BR solo (3,7 meses) (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,21−0,63; P < 0,001); la SG fue de 12,4 meses para los pacientes que recibieron la combinación de polatuzumab vedotina versus 4,7 meses para los pacientes que recibieron BR solo (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,24−0,75; P = 0,002).[40][Nivel de evidencia C1]

La FDA aprobó la combinación de polatuzumab vedotina y BR para pacientes de LDCBG en recaída o resistente al tratamiento.

Loncastuximab tesirina

Loncastuximab tesirina es un anticuerpo dirigido a CD19 conjugado con una citotoxina del dímero pirrolobenzodiazepina (un conjugado anticuerpo-fármaco).[41]

Evidencia (loncastuximab tesirina):

  1. En un ensayo de fase I y subsiguiente de fase II se incluyó a 184 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento.
    • La tasa de respuesta objetiva fue del 48,3 % (IC 95 %, 39,9–56,7%) y la tasa de RC fue del 24 %.[42,43][Nivel de evidencia C3]

Activadores biespecíficos de células T

Los activadores biespecíficos de células T se unen a CD20 (o CD19) y a CD3 para dirigir a las células T a eliminar los linfocitos B malignos.[44] De forma similar a la terapia con células T con CAR, casi la mitad de los pacientes que reciben esta terapia presentan síndrome de liberación de citoquinas.

Radioterapia paliativa

En general, los pacientes con linfoma de crecimiento rápido que recaen con un tipo histológico de crecimiento lento se benefician de la terapia paliativa.[45] Es posible obtener paliación con dosis muy bajas (4 Gy) de RTCC en los pacientes con recaída de crecimiento rápido y lento.[46]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  18. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333 (23): 1540-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  19. Vellenga E, van Putten WL, van 't Veer MB, et al.: Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 111 (2): 537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
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  21. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 11 (10): 1846-51, 1993. [PUBMED Abstract]
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  23. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al.: Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (2): 406-13, 2001. [PUBMED Abstract]
  24. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol 29 (10): 1342-8, 2011. [PUBMED Abstract]
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  26. Rezvani AR, Norasetthada L, Gooley T, et al.: Non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre experience. Br J Haematol 143 (3): 395-403, 2008. [PUBMED Abstract]
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  29. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al.: Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 32 (31): 3490-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  30. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377 (26): 2531-2544, 2017. [PUBMED Abstract]
  31. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 380 (1): 45-56, 2019. [PUBMED Abstract]
  32. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al.: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20 (1): 31-42, 2019. [PUBMED Abstract]
  33. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al.: Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 396 (10254): 839-852, 2020. [PUBMED Abstract]
  34. Lin JK, Muffly LS, Spinner MA, et al.: Cost Effectiveness of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Multiply Relapsed or Refractory Adult Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 37 (24): 2105-2119, 2019. [PUBMED Abstract]
  35. Jacobson CA, Hunter BD, Redd R, et al.: Axicabtagene Ciloleucel in the Non-Trial Setting: Outcomes and Correlates of Response, Resistance, and Toxicity. J Clin Oncol 38 (27): 3095-3106, 2020. [PUBMED Abstract]
  36. Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al.: Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol 38 (27): 3119-3128, 2020. [PUBMED Abstract]
  37. Salles G, Duell J, González Barca E, et al.: Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (7): 978-988, 2020. [PUBMED Abstract]
  38. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  39. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  40. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al.: Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 38 (2): 155-165, 2020. [PUBMED Abstract]
  41. Calabretta E, Hamadani M, Zinzani PL, et al.: The antibody-drug conjugate loncastuximab tesirine for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 140 (4): 303-308, 2022. [PUBMED Abstract]
  42. Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al.: Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 22 (6): 790-800, 2021. [PUBMED Abstract]
  43. Hamadani M, Radford J, Carlo-Stella C, et al.: Final results of a phase 1 study of loncastuximab tesirine in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 137 (19): 2634-2645, 2021. [PUBMED Abstract]
  44. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al.: Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 387 (24): 2220-2231, 2022. [PUBMED Abstract]
  45. Lee AY, Connors JM, Klimo P, et al.: Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma treated with MACOP-B. J Clin Oncol 15 (5): 1745-53, 1997. [PUBMED Abstract]
  46. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

El linfoma linfoblástico (LBL) es una forma muy maligna del linfoma no Hodgkin (LNH), que a menudo se presenta en pacientes jóvenes, pero no es exclusiva de este grupo de edad. El LBL es la manifestación linfomatosa de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los paradigmas de tratamiento se basan en ensayos clínicos para la LLA, porque el LBL y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. El LBL a menudo produce masas mediastínicas grandes y tiene una predilección fuerte por diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). La quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC es el tratamiento estándar para este tipo histológico de crecimiento rápido de LNH. A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápido, la quimioterapia combinada se administra de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.

Los aspectos más importantes de los exámenes para la estadificación pretratamiento incluyen una revisión cuidadosa de las siguientes muestras para análisis patológicos:

  • Aspirado de médula ósea.
  • Pieza de biopsia.
  • Muestra para citología del líquido cefalorraquídeo.
  • Marcadores de linfocitos.

Opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

Las opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico son las siguientes:

  1. Tratamiento intensivo.
  2. Radioterapia.

Los grupos cooperativos nacionales están formulando abordajes nuevos de tratamiento. Otros abordajes incluyen el uso de trasplante de médula ósea para la consolidación.

Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.

Tratamiento intensivo

El tratamiento estándar es quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.

Radioterapia

A veces, se administra radioterapia dirigida a las masas tumorales voluminosas.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt, en general, afecta a pacientes más jóvenes y constituyen el tipo más común de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2] El linfoma de células B de grado alto, sin especificar, incluye linfomas con características morfológicas tipo Burkitt o blastoide sin características citogenéticas de mutación doble, y con fenotipo de células B de centro germinal.[3] Hasta la mitad de los pacientes presentan un único reordenamiento de MYC. El tratamiento óptimo no está bien definido porque el diagnóstico es poco frecuente. Suelen elegirse regímenes para el linfoma de Burkitt con profilaxis del sistema nervioso central (SNC).[3]

Opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Las opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:

  1. Regímenes multifarmacológicos intensivos.
  2. Profilaxis del sistema nervioso central.

Regímenes multifarmacológicos intensivos

El tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o el linfoma de Burkitt habitualmente se realiza con regímenes multifarmacológicos intensivos similares a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el difuso de células grandes).[4-6] Los factores de pronóstico adversos incluyen la edad mayor a 40 años, una enfermedad abdominal voluminosa y una elevación de las concentraciones séricas de lactato–deshidrogenasa (>3 veces de lo normal), estado funcional 2 o superior del Eastern Cooperative Oncology Group y afectación del SNC.[2] En una revisión retrospectiva de 641 pacientes adultos con linfoma de Burkitt procedentes de 30 centros oncológicos estadounidenses se reveló una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años del 64 %. El 19 % de los pacientes presentaba afectación del SNC, el 14 % tenía enfermedad primaria resistente al tratamiento y la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento era del 10 %.[2]

Evidencia (regímenes multifarmacológicos intensivos):

  • La quimioterapia combinada intensiva estructurada de la misma forma que para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy eficaz en pacientes adultos. Más del 60 % de los pacientes en estadio avanzado permanecieron libres enfermedad a los 5 años.[6-9]
  • El rituximab se ha incorporado a esos regímenes de quimioterapia combinada intensiva. En un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo con 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una tasa de SSP a 5 años del 71 % y una tasa de supervivencia general a 5 años del 80 %.[5][Nivel de evidencia C1]

Profilaxis del sistema nervioso central

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida del 20 % al 30 % de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para todos los pacientes, por lo general se administran 4 a 6 inyecciones intratecales.[10] Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.

Evidencia (profilaxis del sistema nervioso central):

  • En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, el 44 % de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y el 13 % de aquellos que recayeron con compromiso del SNC sobrevivieron a largo plazo sin enfermedad.[11] Los modelos de recaída del SNC fueron similares independientemente de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de déficits neurológicos en aquellos que recibieron radioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Evens AM, Danilov A, Jagadeesh D, et al.: Burkitt lymphoma in the modern era: real-world outcomes and prognostication across 30 US cancer centers. Blood 137 (3): 374-386, 2021. [PUBMED Abstract]
  3. Olszewski AJ, Kurt H, Evens AM: Defining and treating high-grade B-cell lymphoma, NOS. Blood 140 (9): 943-954, 2022. [PUBMED Abstract]
  4. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, et al.: Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124 (26): 3870-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  6. Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al.: Multicenter Study of Risk-Adapted Therapy With Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults With Untreated Burkitt Lymphoma. J Clin Oncol 38 (22): 2519-2529, 2020. [PUBMED Abstract]
  7. Magrath I, Adde M, Shad A, et al.: Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 14 (3): 925-34, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Rizzieri DA, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma: final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer 100 (7): 1438-48, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Magrath IT, Haddy TB, Adde MA: Treatment of patients with high grade non-Hodgkin's lymphomas and central nervous system involvement: is radiation an essential component of therapy? Leuk Lymphoma 21 (1-2): 99-105, 1996. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan con más frecuencia que el linfoma de Hodgkin en poblaciones de edad más avanzada. Esta diferencia de edad quizás explique la escasez de casos notificados de LNH en pacientes embarazadas.[1]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Con el fin de evitar la exposición a la radiación ionizante, las imágenes por resonancia magnética son el método preferido durante la evaluación para la estadificación.[2] Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Cuadro 5. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo
Estadio Opciones de tratamiento
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo Diferir el tratamiento hasta después del parto
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo Tratamiento inmediato
Adelanto del parto, cuando sea posible
Interrupción del embarazo

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo

El tratamiento se puede diferir en las mujeres con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo

Tratamiento inmediato

De acuerdo con informes anecdóticos de series de casos, la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) en embarazadas son de crecimiento rápido, y se obtienen desenlaces desfavorables cuando se difiere la terapia hasta después del parto.[1,3-5] Por lo tanto, algunos investigadores están a favor de administrar tratamiento inmediato, incluso durante el embarazo.[5] En una revisión de informes de casos de 121 pacientes de 74 publicaciones, la mitad de las pacientes tenían linfomas de crecimiento rápido, como linfoma de Burkitt, y la otra mitad tenía compromiso de mama, ovario, útero o placenta.[6] La mitad de las pacientes recibió tratamiento durante el embarazo, la tasa de supervivencia a 6 meses fue del 53 % y la tasa de nacidos vivos fue del 83 %.[6][Nivel de evidencia C3]

En un análisis retrospectivo multicéntrico con 50 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el posparto en 15 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y tratamiento durante el embarazo en las 32 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo el tratamiento se hizo después del primer trimestre).[7] Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de supervivencia sin progresión a 3 años fue del 53 % y la tasa de supervivencia general fue del 82 % cuando se usó rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) o modificaciones de este régimen.[7][Nivel de evidencia C3]

Adelanto del parto, cuando sea posible

Para algunas mujeres, adelantar el parto cuando es posible, reduce al mínimo o evita la exposición de su hijo a la quimioterapia y la radioterapia.

Interrupción del embarazo

La interrupción del embarazo durante el primer trimestre es una opción que permite el tratamiento inmediato de las mujeres con un LNH de crecimiento rápido.

Evidencia (efecto del tratamiento en los niños expuestos en el útero):

  • Después de un seguimiento que osciló entre varios meses y 11 años, se encontró que los niños expuestos en el útero a dosis altas de quimioterapia combinada de doxorrubicina (en especial, durante el segundo y tercer trimestre) crecen de forma normal y no presentan indicios de malformaciones congénitas..[5,8-10] La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del LNH no cuentan con datos sobre los efectos a largo plazo en los niños expuestos en el útero.
  • En un informe anecdótico, un recién nacido expuesto en el útero a un régimen con rituximab nació sin linfocitos B circulantes. Por lo demás, el recién nacido estaba sano y recuperó los linfocitos B circulantes a los 6 meses, sin infecciones intercurrentes inusuales o persistentes.[11]
Bibliografía
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  5. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996. [PUBMED Abstract]
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  7. Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  9. Moore DT, Taslimi MM: Multi-agent chemotherapy in a case of non-Hodgkin's lymphoma in second trimester of pregnancy. J Tenn Med Assoc 84 (9): 435-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  10. Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990. [PUBMED Abstract]
  11. Mandal PK, Dolai TK, Bagchi B, et al.: B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J Pediatr 81 (10): 1092-4, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este resumen (06/30/2023)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

Se añadió texto para indicar que las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a CD19 pueden utilizarse en pacientes con progresión de la enfermedad tras dos o más líneas de tratamiento previas (se citó a Jacobson et al. como referencia 30). También se añadió texto para indicar que también es posible usar mosunetuzumab en este entorno (se citó a Bartlett et al. como referencia 31).

Se añadió a Gertz como referencia 48. También se revisó el texto para indicar que, por lo general, la quimioterapia o las terapias dirigidas de tipo biológico se inician de manera directa para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de 4 o menos. Es posible que se necesite tratamiento para corregir una anemia hemolítica en los pacientes con enfermedad por crioaglutininas crónica; a menudo se usan rituximab, bendamustina y corticoesteroides. Es posible que sutimlimab reduzca la hemólisis cuando las terapias dirigidas al linfoma linfoplasmocítico resultan ineficaces (se citó a Röth et al. como referencia 49).

Se añadió texto para indicar que el linfoma esplénico de zona marginal es una entidad clínica distinta que suele presentarse con esplenomegalia masiva. Una variante del linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa se conoce como enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (se citó a Rossi et al. como referencia 80).

Se revisó el texto para indicar que los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), entre un 40 % y un 60 % logran una remisión completa o parcial cuando ya no se detecta el ARN del VHC, mediante tratamiento antivírico (se citó a Merli et al. como referencia 119).

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido

Se revisó el texto para indicar que, entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 50 % se curan con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina y rituximab, por lo general, R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona).

Se añadió texto para indicar que los linfomas de células B grandes positivos para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son extremadamente raros y no responden bien al tratamiento convencional con R-CHOP. Se han descrito respuestas anecdóticas a inhibidores de ALK como lorlatinib o alectinib (se citó a Soumerai et al. como referencia 22 y nivel de evidencia C3).

Se añadió Savage como referencia 37.

Se añadió texto para indicar que, entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con CAR con lisocabtagén maraleucel presentaron respuesta de la enfermedad (se citó a Abramson et al. como referencia 53 y nivel de evidencia C3).

Se añadió texto para indicar que, entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con CAR con lisocabtagén maraleucel presentaron respuesta de la enfermedad.

Se añadió texto para indicar que, en una revisión retrospectiva de 84 pacientes con ALCL ALK negativo se indicó un beneficio en la supervivencia con el TCM autógeno. Esta hipótesis requiere confirmación en un ensayo prospectivo aleatorizado (se citó a Brink et al. como referencia 72).

Se añadió texto para indicar que el LACG cutáneo primario es una entidad distinta que es, por lo general, negativa para ALK y tiene un curso clínico de crecimiento lento y de grado bajo.

Se añadió texto sobre un ensayo de fase II de 131 pacientes de 65 años o menos con LCM sin tratamiento previo, 1 año de ibrutinib más 4 semanas de rituximab dieron lugar a una tasa de RC del 89 % antes de cualquier consolidación con quimioterapia (se citó a 2022 Wang et al. como referencia 210 y nivel de evidencia C3). En otro ensayo de fase II con ibrutinib y rituximab se incluyó a pacientes asintomáticos con LCM sin tratamiento previo; la tasa de RC fue del 87 % (se citó a Giné et al. como referencia 211 y nivel de evidencia C3).

Se añadió Hermine et al. como referencia 220.

Se revisó el texto sobre los resultados de un ensayo de fase II de brexucabtagén autoleucel para pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento cuya enfermedad no respondió al ibrutinib o al acalabrutinib (se citó a 2023 Wang et al. como referencia 232).

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin

Se añadió texto para indicar que una revisión retrospectiva de más de 32 000 casos de linfoma en Francia, hasta el 40 % de los diagnósticos se realizaron mediante biopsia con aguja gruesa, y el 60 % mediante biopsia por escisión (se citó a Syrykh et al. como referencia 1). La biopsia con aguja gruesa proporcionó un diagnóstico definitivo en el 92,3 % de los casos, pero fue menos concluyente que la biopsia por escisión, que proporcionó un diagnóstico definitivo en el 98,1 % de los casos.

Se añadió texto sobre un estudio retrospectivo de 580 pacientes con linfoma folicular en los que no se observó ninguna mejora en la evaluación de la respuesta al tratamiento cuando se añadió la biopsia de médula ósea a las imágenes radiológicas (se citó a Rutherford et al. como referencia 10).

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

Se añadió Morschhauser et al. como referencia 59.

Se revisó el texto sobre los resultados del ensayo (RELEVANCE) con 1030 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, en el que se comparó el uso de rituximab y lenalidomida durante 18 meses con el uso de rituximab y quimioterapia (por lo general, R-CHOP).

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante

Se revisó la lista de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante para incluir los activadores biespecíficos de células T.

Se revisó el texto para indicar que La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), con la terapia autógena anti-CD19 axicabtagén ciloleucel, lisocabtagén maraleucel o tisagenlecleucel, ha sido aprobada para pacientes con linfoma folicular recidivante tras dos o más líneas de tratamiento previo.

Se revisaron los resultados de un ensayo de fase II con axicabtagén ciloleucel.

Se añadió texto sobre un ensayo de fase II, 98 pacientes con linfoma folicular en recaída o resistente al tratamiento tras dos o más líneas de tratamiento previo recibieron terapia de células T con CAR anti-CD19 con tisagenlecleucel (se citó a Fowler et al. como referencia 33 y nivel de evidencia C3).

Se añadió Activadores biespecíficos de células T como subsección nueva.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I y del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y contiguo en estadio II

Se añadió texto sobre un análisis retrospectivo de 341 pacientes que recibieron R-CHOP (o un régimen similar), con o sin radioterapia (se citó a Bobillo et al. como referencia 7 y nivel de evidencia C3).

Se añadió texto para indicar que en un estudio retrospectivo se indicó que es posible que los pacientes con enfermedad extraganglionar en estadio I y una TEP positiva al final del tratamiento se beneficien de la radioterapia, esta hipótesis debe confirmarse en un ensayo prospectivo aleatorizado.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

Se añadió a Nowakowski et al. como referencia 10.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante

Se revisó la lista de opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante para incluir los activadores biespecíficos de células T y radioterapia paliativa.

Se revisó el texto sobre los resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado de una terapia de células T con CAR para indicar diferencias importantes desde el punto de vista clínico y estadísticamente significativas en la calidad de vida en el grupo de células T con CAR en los días 100 y 150, en comparación con el tratamiento estándar (se citó a Elsawy et al. como referencia 8 y nivel de evidencia A2).

Se revisó el texto sobre los resultados de otro ensayo prospectivo aleatorizado de una terapia de células T con CAR para indicar que el síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 se produjo en el 1 % de los pacientes, y la neurotoxicidad de grado 3 se produjo en el 4 % de los pacientes.

Se añadió Calabretta et al. como referencia 41.

Se añadió Activadores biespecíficos de células T como subsección nueva.

Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Se añadió texto para describir el linfoma de células B de grado alto, sin especificar (se citó a Evens et al como referencia 2 y Olszewski et al. como referencia 3).

Se añadió texto sobre los factores de pronóstico adverso del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt y sobre los resultados de una revisión retrospectiva de 641 pacientes adultos con linfoma de Burkitt procedentes.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin son:

  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Cole H. Sterling, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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