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Los inhibidores de PARP muestran ser un tratamiento inicial prometedor para el cáncer de ovario

, por Equipo del NCI

Una cadena de ADN que se rompe por la mitad.

Los inhibidores de PARP inhiben la reparación del ADN dañado. En tres estudios clínicos, se evaluaron distintos inhibidores de PARP como tratamiento inicial para mujeres con cáncer avanzado de ovario.

Crédito: Nadia Holden / Instituto Nacional del Cáncer

Los fármacos conocidos como inhibidores de PARP se usan para tratar a algunas mujeres con cáncer avanzado de ovario que ha regresado después de un tratamiento previo. Ahora, los resultados de tres estudios clínicos nuevos muestran que los fármacos posiblemente también beneficien a mujeres recién diagnosticadas con cáncer avanzado de ovario.

Los estudios —en los que se evaluaron los inhibidores de PARP niraparib (Zejula), olaparib (Lynparza) y veliparib, respectivamente— incluyeron mujeres con cáncer epitelial seroso de ovario, trompa de Falopio o primario de peritoneo de gran malignidad.

El tratamiento inicial estándar para mujeres recién diagnosticadas con cáncer avanzado de ovario suele incluir una terapia de primera línea con una combinación de cirugía y quimioterapia, que a veces es seguida por una terapia de mantenimiento, es decir, un tratamiento adicional cuyo objetivo es ayudar a prevenir que el cáncer regrese. Sin embargo, en la mayoría de las pacientes, el cáncer, de todos modos, regresa en un plazo de 3 años a partir del tratamiento inicial.

En los tres estudios, el uso de un inhibidor de PARP como terapia de primera línea, terapia de mantenimiento o ambas, demoró considerablemente el tiempo que transcurrió antes de que el cáncer de las participantes regresara o empeorara. Los resultados de los tres estudios clínicos se presentaron recientemente en el Congreso 2019 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Barcelona, España.

“Después de décadas de estudiar distintos enfoques de quimioterapia, esta es la primera vez que tenemos una supervivencia sin avance significativamente prolongada, y esperamos que podremos mejorar el desenlace clínico a largo plazo”, dijo en un comunicado de prensa la doctora Ana Oaknin, una de las investigadoras en uno de los estudios, del Instituto Oncológico Vall d' Hebron en Barcelona, .

La doctora Christina Annunziata, de la División de Neoplasias Malignas en Mujeres en el Centro de Investigación Oncológica del NCI, quien no participó en los estudios, dijo que estos resultados son emocionantes, pero indicó que las diferencias entre los diseños y los resultados de los estudios plantean preguntas acerca de la mejor forma de incorporar los distintos inhibidores de PARP en las estrategias de tratamiento para mujeres con cáncer de ovario.

Los expertos están trabajando juntos actualmente para redactar nuevas pautas para el tratamiento del cáncer de ovario, agregó la doctora Annunziata. 

El problema de la reparación del ADN

Una de cada tres mujeres con cáncer de ovario tiene tumores que no pueden reparar un cierto tipo de daño del ADN. Mutaciones dañinas en los genes BRCA1 y BRCA2, por ejemplo, conducen a una reparación defectuosa del ADN.

Los tumores que carecen de esta importantísima capacidad para reparar el ADN se denominan tumores con alteración de la vía de recombinación homóloga o HRD. HRD se define como la presencia de una mutación BRCA dañina o una cierta puntuación en una prueba molecular.

En el 2018, un estudio clínico de referencia demostró que la terapia de mantenimiento con el inhibidor de PARP llamado olaparib benefició a mujeres con cáncer de ovario que tenían una mutación BRCA dañina.

Desde entonces, los médicos se han cuestionado si los inhibidores de PARP también benefician al grupo más numeroso de mujeres con tumores HRD y mujeres con tumores ováricos que no son HRD. Los tres estudios clínicos nuevos comienzan a abordar estas preguntas.

PRIMA: el niraparib como terapia de mantenimiento

En uno de los nuevos estudios, un estudio clínico internacional llamado PRIMA, se evaluó a un inhibidor de PARP, el niraparib, como terapia de mantenimiento para mujeres recién diagnosticadas con cáncer de ovario. GlaxoSmithKline, el fabricante del niraparib, patrocinó el estudio.

A más de 700 mujeres cuyos tumores habían respondido a la quimioterapia de primera línea se les asignó aleatoriamente a recibir el niraparib o un placebo. La mitad de las mujeres tenían tumores HRD. 

En general, el niraparib aumentó la mediana del tiempo que vivieron las mujeres sin que el cáncer empeorara o regresara (la mediana de la supervivencia sin avance, el criterio de valoración principal del estudio) por aproximadamente seis meses en comparación con el placebo (14 meses frente a 8 meses). 

Es importante tener en cuenta que el grupo global incluía a mujeres con alto riesgo de recurrencia —las que tenían un cáncer muy avanzado y las mujeres cuyos tumores no se pudieron extirpar quirúrgicamente por completo— lo cual lo hizo más representativo de un entorno del mundo real, dijo la doctora Annunziata.

La mejora en la supervivencia sin avance fue incluso más sorprendente en las mujeres con tumores HRD. En el caso de estas mujeres, la mediana de la supervivencia sin avance fue de 22 meses en el grupo del niraparib y de 10 meses en el grupo del placebo.

En el caso de las mujeres cuyos tumores no eran HRD, el niraparib mejoró la mediana de la supervivencia sin avance por aproximadamente tres meses (8 meses frente a 5 meses). 

Los inhibidores de PARP pueden afectar las células sanguíneas, y los efectos secundarios graves más frecuentes del niraparib fueron: concentraciones más bajas que las normales de glóbulos rojos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) y glóbulos blancos (neutrocitopenia).

Los resultados del estudio PRIMA se publicaron el 28 de septiembre en el New England Journal of Medicine.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó recientemente el niraparib para un grupo un poco diferente. La indicación es para mujeres con cáncer avanzado de ovario que es positivo para HRD y que han recibido esquemas de quimioterapia de por lo menos tres o más líneas. La FDA también aprobó una prueba para tumores HRD, llamada myChoice CDxm, que es fabricada por Myriad Genetics.

PAOLA-1: el olaparib más el bevacizumab como terapia de mantenimiento

Las mujeres con cáncer avanzado de ovario cuentan con dos opciones aprobadas por la FDA para terapia de mantenimiento después del tratamiento de primera línea. El olaparib está aprobado para mujeres cuyos tumores tienen una mutación BRCA dañina, mientras que el otro fármaco, el bevacizumab (Avastin), está aprobado para todas las mujeres sin importar su estado de mutación BRCA.

Otro estudio clínico nuevo, llamado PAOLA-1, evaluó la combinación del bevacizumab con el olaparib como terapia de mantenimiento. A más de 800 mujeres con cáncer avanzado de ovario cuyos tumores disminuyeron de tamaño ya sea parcialmente o que desaparecieron por completo en respuesta a la terapia de primera línea se les asignó aleatoriamente a recibir terapia de mantenimiento con el bevacizumab más el olaparib o más un placebo.

En todas las mujeres del estudio, el tratamiento con el bevacizumab más el olaparib mejoró la mediana de la supervivencia sin avance por aproximadamente cinco meses en comparación con el bevacizumab más el placebo (22 meses frente a 17 meses).

Al igual que en el estudio PRIMA, las pacientes con tumores HRD parecieron obtener el mayor beneficio. En estas mujeres, la mediana de la supervivencia sin aavance fue 19 meses más larga en el grupo del olaparib que en el del placebo (37 meses frente a 18 meses).

Por otro lado, no hubo ninguna diferencia en la mediana de la supervivencia sin avance entre los grupos del olaparib y del placebo en las mujeres cuyos tumores no fueron HRD.

Sin embargo, una investigadora del estudio, la doctora Nicoletta Colombo, de la Universidad de Milan-Bicocca, dijo en la conferencia, “No excluiría a pacientes con un resultado negativo a la prueba de HRD” porque “el beneficio se confirmó en la población global”, el criterio de valoración principal del estudio.

Las pacientes en ambos grupos comunicaron índices similares de efectos secundarios graves, de los cuales, los más frecuentes fueron presión arterial alta y anemia. En el grupo del olaparib, el 20 % de las pacientes suspendieron el tratamiento debido a efectos secundarios.

El hecho que la combinación del bevacizumab con el olaparib mejore los desenlaces clínicos es un resultado emocionante, dijo la doctora Annunziata. “En el pasado, teníamos que elegir entre el olaparib para las portadoras de la mutación BRCA o el bevacizumab para las que no la tenían”, dijo, implicando que tal vez sea posible combinar ambas opciones.

VELIA: el veliparib como terapia de primera línea y de mantenimiento

El estudio VELIA aplicó un enfoque un poco diferente; en este se evaluó el veliparib como parte del tratamiento de primera línea y como la terapia de mantenimiento. AbbVie, el fabricante del veliparib, patrocinó el estudio clínico internacional. Los resultados se publicaron el 28 de septiembre en el New England Journal of Medicine.

A más de 1000 mujeres recién diagnosticadas con cáncer avanzado de ovario se les asignó aleatoriamente a recibir quimioterapia más un placebo o más el veliparib como tratamiento de primera línea, seguidos por un placebo o el veliparib como terapia de mantenimiento.

Los desenlaces clínicos del grupo que siempre recibió el veliparib (las pacientes que recibieron el veliparib durante la terapia de primera línea y de mantenimiento) se compararon con los desenlaces clínicos del grupo de control (las pacientes que recibieron el placebo durante la terapia de primera línea y de mantenimiento).

En general, el veliparib prolongó la mediana de la supervivencia sin avance por aproximadamente siete meses (24 meses frente a 17 meses). En el caso de las mujeres con tumores HRD, la mediana de la supervivencia sin avance fue 11 meses más larga en el grupo que siempre recibió el veliparib que en el grupo de control (32 meses frente a 21 meses). 

El beneficio fue incluso más sorprendente en las mujeres con mutaciones BRCA dañinas. En el caso de estas mujeres, la mediana de la supervivencia sin avance fue de 35 meses en el grupo que siempre recibió el veliparib y de 22 meses en el grupo de control.

El efecto secundario más frecuente comunicado por las pacientes en el grupo que siempre recibió el veliparib fueron náuseas. Estas pacientes también tuvieron índices más altos de trombocitopenia que las participantes del grupo de control. El 19 % de las personas en el grupo que siempre recibió el veliparib suspendieron este fármaco durante la fase de mantenimiento debido a los efectos secundarios.

¿Quiénes deberían recibir inhibidores de PARP como tratamiento inicial?

Los tres estudios nuevos demuestran que, además de las mujeres con tumores que presentan mutación de BRCA, el tratamiento inicial con inhibidores de PARP “también beneficia a la población más numerosa con HRD, lo cual es un gran avance”, dijo la doctora Daniela Matei, una oncóloga médica en la Northwestern University en Chicago, quien no participó en los estudios.

Tomando en cuenta que la FDA no indica actualmente ninguno de estos tres esquemas terapéuticos para mujeres recién diagnosticadas con cáncer de ovario, es difícil pronosticar cómo los médicos podrían elegir entre uno y otro, señaló la doctora Matei. Sin embargo, es posible que sea menos probable que los médicos elijan el veliparib porque es un fármaco más nuevo y ellos tienen menos experiencia con este, agregó.

En cuanto a las mujeres cuyos tumores no son HRD, no queda claro cuál sería el impacto de un tratamiento inicial con un inhibidor de PARP. Los desenlaces clínicos para este grupo de mujeres difirieron entre los distintos estudios clínicos y, debido a que ninguno de estos estudios fue diseñado para analizar específicamente los desenlaces clínicos para este grupo de mujeres, esos resultados “no son realmente definitivos”, explicó la doctora Annunziata.

Así que, por el momento, no queda claro si el tratamiento inicial con un inhibidor de PARP debe recomendarse para todas las mujeres o solo para las que tienen tumores HRD, dijo. Aunque las pruebas para las mutaciones de BRCA forman parte de la atención médica estándar, las pruebas de HRD aún no son habituales.

Otra pregunta importante, dijo la doctora Matei, es, ¿qué tratamientos funcionarán para pacientes cuya enfermedad regrese o no responda al tratamiento inicial con inhibidores de PARP?

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