En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosina–cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer que se presenta en la niñez es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.
Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:
En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.
Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer en los niños y adolescentes no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:
Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las mutaciones en genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.
Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).
La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de mutaciones de la línea germinal patógenas son de casi el 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las mutaciones de la línea germinal patógenas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con mutaciones en genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.
Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.
Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] El análisis de las características genómicas de la LLA infantil se divide a continuación en 3 secciones: las alteraciones genómicas de la LLA-B, de la LLA-T y de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM). En las Figuras 1, 2, y 4 se observa la distribución de los casos de LLA-B (estratificados de acuerdo a la LLA-B de riesgo estándar y de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) y LLA-T según los subtipos citogenético y molecular.[1]
En esta sección, los porcentajes de los subtipos genómicos entre todos los casos de LLA-B y LLA-T provienen, sobre todo, de un informe que describe la caracterización genómica de pacientes tratados en varios ensayos clínicos del Children's Oncology Group (COG) y el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH). Se presentan los porcentajes por subtipo para los pacientes con LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto según el NCI (hasta los 18 años).[1]
La LLA-B se clasifica de acuerdo a las siguientes alteraciones genómicas: 1) fusiones génicas que producen factores de transcripción con actividad anómala, 2) ganancias y pérdidas cromosómicas (por ejemplo, hiperdiploidía o hipodiploidía) y 3) alteraciones que producen la activación de genes de tirosina–cinasas.[1] En las Figuras 1 y 2 se muestra la distribución de los casos de LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto del NCI en 23 subtipos citogenéticos y moleculares.[1] Los 2 subtipos más comunes (hiperdiploide y de fusión ETV6::RUNX1) representan juntos alrededor del 60 % de los casos de LLA-B de riesgo estándar del NCI, pero solo cerca del 25 % de los casos de riesgo alto del NCI. La mayoría de los otros subtipos son mucho menos frecuentes, y representan menos del 2 % al 3 % de los casos de LLA-B. Las características moleculares y clínicas de algunos de los subtipos se analizan más adelante.
El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por variantes de genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, variantes activadoras de los genes de la familia RAS o variantes y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1), variantes puntuales (por ejemplo, de IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]
Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1, y la LLA con reordenamiento de KMT2A) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos únicos:
Las variantes puntuales activadoras de genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran alterados con mayor frecuencia. Por lo general, estas variantes se observan en los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anomalías en CRLF2, aunque también se observan variantes de JAK2 en cerca del 25 % de los niños con síndrome de Down y LLA, que se presenta solo en casos con reordenamientos génicos de CRLF2.[4,8-10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA con BCR::ABL1 y la LLA similar a BCR::ABL1. Se presentan variantes de FLT3 en una minoría de los casos (alrededor del 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas variantes son escasas en otros subtipos.[11]
La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[12] Sin embargo, el subtipo molecular que define lesiones como translocaciones y aneuploidía casi siempre se mantiene en el momento de la recaída.[1,12] Las variantes nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron variantes de NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron variantes específicas de NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[12,13] Las variantes de NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas variantes inducen resistencia a la mercaptopurina y a la tioguanina.[13] Otro gen que se encuentra alterado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron variantes en el 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y en el 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las variantes de PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las variantes de CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las variantes que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.
Se ha observado que varias anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como las trisomías de pronóstico favorable (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6::RUNX1.[16][Nivel de evidencia B4] Otras alteraciones como la fusión BCR::ABL1 (que genera el resultado positivo para el cromosoma Filadelfia [Ph+]; t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen RUNX1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[17]
En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, en la quinta edición de la revisión de la Classification of Haematolymphoid Tumours se enumeran las siguientes entidades para la LLA-B:[18]
La categoría de LLA-B con otras anomalías genéticas definidas incluye posibles entidades nuevas, como LLA-B con reordenamientos en DUX4, MEF2D, ZNF384 o NUTM1; LLA-B con fusiones IG::MYC; y LLA-B con anomalías en PAX5alt o PAX5 p.P80R (NP_057953.1).
Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.
En los pacientes pediátricos con LLA-B, la hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en alrededor del 33 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 14 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,19] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.
La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[19-21] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[21] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[22] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.
Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[23,24]
La importancia pronóstica de las trisomías cromosómicas específicas entre los niños con LLA-B hiperdiploide se ha descrito en múltiples informes.
Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con la fusión BCR::ABL1 también presentaban hiperdiploidía alta,[28] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta negativos para BCR::ABL1.
Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[29] Las tecnologías moleculares, como las micromatrices de polimorfismos de un solo nucleótido que se usan para detectar la pérdida de heterocigosidad generalizada, se usan para identificar pacientes con hipodiploidía oculta.[29] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[30]
La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[31] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6::RUNX1 críptica.[31-33] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[31,33]
El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por variantes de los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de variantes se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide y quizás se presente in utero, mientras que las variantes de los genes de la vía RTK/RAS son eventos tardíos en la leucemogénesis y por lo general son subclonales.[1,34]
Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[30]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos casi haploides representan alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de hipodiploidía baja representan alrededor del 0,5 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,6 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]
La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[30,35] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[30] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (tasas de SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[36-38]
Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[39] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas variantes son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[40]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en alrededor del 27 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 10 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,32]
La fusión ETV6::RUNX1 produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, pero no por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[41,42] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de fusiones ETV6::RUNX1 que los niños blancos.[43]
Por lo general, en los informes se indican tasas de SSC y supervivencia general (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6::RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[44-48]; [16][Nivel de evidencia B4]
En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario fueron factores pronósticos independientes, pero no el estado de la fusión ETV6::RUNX1.[44] Sin embargo, en otro ensayo numeroso solo se inscribieron pacientes con LLA-B clasificada como de riesgo bajo, con características clínicas de riesgo bajo como trisomías de 4, 10 y 17 o fusión ETV6::RUNX1, y menos del 0,01 % de ERM al final de la inducción. Los pacientes tuvieron una tasa de remisión completa continua a 5 años del 93,7 % y una tasa de SG a 6 años del 98,2 % para los pacientes con ETV6::RUNX1.[16] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6::RUNX1.[48,49]
Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[44,50] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6::RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[51] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[52] Algunas recaídas en pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6::RUNX1).[53,54]
La fusión BCR::ABL1 conduce a la producción de una proteína de fusión BCR::ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (consultar la Figura 3).[1] En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión BCR::ABL1 se produce en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La fusión BCR::ABL1 también es un iniciador leucemógeno de la leucemia mieloide crónica (LMC). El punto de ruptura de BCR más común en la LMC es diferente del punto de ruptura de BCR más común en la LLA. Los puntos de ruptura típicos de la LMC producen una proteína de fusión más grande (llamada p210) que la proteína que producen los puntos de ruptura que se observan con mayor frecuencia en la LLA (llamada p190, una proteína de fusión más pequeña).
La LLA Ph+ es más común en niños de más edad con LLA-B y recuentos de GB altos; la incidencia de las fusiones BCR::ABL1 aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.
Tradicionalmente, la fusión BCR::ABL1 se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[28,55-57] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR::ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA con fusión BCR::ABL1.[58] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib). Este resultado eliminó la recomendación de TCMH para pacientes con una buena respuesta temprana a la quimioterapia con inhibidores de tirosina–cinasas.[59,60]
La International Consensus Classification de la leucemia o linfoma linfoblásticos de 2022 divide la LLA-B con fusión BCR::ABL1 en dos subtipos: casos con compromiso linfoide solo y casos con compromiso de varios linajes.[61] Estos subtipos difieren en el momento del evento de transformación. Una célula progenitora multipotente es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, y una célula progenitora en estadio posterior es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 que solo compromete el linaje linfoide.
Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A con más de 100 genes compañeros de translocación producen oncoproteínas de fusión. Los reordenamientos en el gen KMT2A se presentan hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. En los pacientes pediátricos de más de un año de edad con LLA-B, cerca del 1 % de los casos de alto riesgo estándar del NCI y del 4 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen reordenamientos de KMT2A.[1]
Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento, sobre todo en lactantes.[66-69] En los niños con LLA, la fusión KMT2A::AFF1 (t(4;11)(q21;q23)) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[67,70]
Los pacientes con fusiones KMT2A::AFF1 por lo general son lactantes con recuentos de GB altos. Estos pacientes son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[71] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la fusión KMT2A::AFF1 tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta fusión tienen mejores desenlaces.[66,67,72] Con independencia del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con LLA que exhibe reordenamientos del gen KMT2A presentan tasas de supervivencia sin complicaciones mucho más desfavorables que los pacientes pediátricos de más de 1 año con LLA que exhibe reordenamientos de KMT2A.[66,67,72]
Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen variantes subclonales frecuentes de NRAS o KRAS y pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[11,73] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[74]
Como dato interesante, la fusión KMT2A::MLLT1 (t(11;19)(q23;p13.3)) se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[75] El desenlace de los lactantes con la fusión KMT2A::MLLT1 es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T que presentan esta fusión.[75]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1 se presenta en alrededor del 4 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,76,77] La fusión TCF3::PBX1 se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[78] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con la fusión TCF3::PBX1 que los niños blancos.[79]
La fusión TCF3::PBX1 se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[80] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[77,81] En particular, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la fusión TCF3::PBX1 tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, pero presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[82,83]
La fusión TCF3::HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3::HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la fusión TCF3::HLF: en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[84] Además de la fusión TCF3::HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por variantes de los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[78]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, casi el 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 6 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[1,5,6] Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento de la prevalencia de LLA con reordenamiento de DUX4 (favorable).[85] El reordenamiento más común produce fusiones IGH::DUX4; y también se observan fusiones ERG::DUX4.[86] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[86-89] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,86] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[86] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]
La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %. El pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[87-90] Si bien los pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4 tienen un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante PCR (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.[88]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 3 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,91,92]
Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[91,93] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D::BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D::CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a BCR::ABL1.[91,94]
La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[91,92] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[91]
En los pacientes pediátricos con LLA-B, los reordenamientos en el gen ZNF384, que codifica un factor de transcripción, se presentan en cerca del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,7 % de los casos del riesgo alto del NCI.[1,91,95,96]
Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento en la prevalencia de ZNF384.[85] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[91,95,96] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[97,95,96] Sin embargo, dentro del subgrupo de pacientes con reordenamientos de ZNF384, los pacientes con fusiones EP300::ZNF384 tienen tasas de recaídas más bajas que los pacientes con fusiones de ZNF384 en las que intervienen otros compañeros de fusión.[97] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[95,96] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [98,99] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[100]
La LLA-B con reordenamiento de NUTM1 se observa con más frecuencia en lactantes, y representa el 3 % al 5 % de todos los casos de LLA-B en ese grupo etario y alrededor del 20 % de los casos de lactantes con LLA-B sin reordenamiento de KMT2A.[101] La frecuencia del reordenamiento de NUTM1 es más baja en los niños después del primer año de vida (<1% % de casos).[1,101]
El gen NUTM1 se encuentra en el cromosoma 15q14, y algunos casos de LLA-B con reordenamientos de NUTM1 presentan anomalías en el cromosoma 15q, pero otros son casos crípticos y no presentan anomalías citogenéticas.[102] La secuenciación del RNA, así como la técnica FISH con sondas de separación, se usan para detectar la presencia de reordenamiento de NUTM1.[101]
El reordenamiento de NUTM1 está relacionado con un desenlace favorable.[101,103] De 35 lactantes con LLA-B con reordenamiento de NUTM1 que se trataron en los protocolos Interfant, todos los pacientes lograron la remisión y no se observaron recaídas.[101] En los 32 niños mayores de 12 meses que presentaban LLA-B con reordenamiento de NUTM1, las tasas de SSC a 4 años y de SG fueron del 92 % y del 100 %, respectivamente.
Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[104] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IGH::IL3 como la causa genética subyacente de esta afección.[105,106] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[107] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IGH::IL3.[108]
El número de casos de LLA con IGH::IL3 descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IGH::IL3. El diagnóstico de los casos de LLA con IGH::IL3 quizá se retrase porque el clon de LLA en la médula ósea a veces es pequeño y porque es posible que se presente con hipereosinofilia en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[104]
La iAMP21 se presenta en alrededor del 5 % de los casos pediátricos de LLA-B del NCI de riesgo estándar y el 7 % de los casos del NCI de riesgo alto.[1] Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[104] La iAMP21 también se puede identificar mediante análisis de micromatriz cromosómica. Rara vez, la iAMP21 con un patrón genómico atípico (por ejemplo, amplificación de la región genómica, pero con menos de 5 señales RUNX1 o que tiene al menos 5 señales RUNX1 con algunas separadas del cromosoma iAMP21 anormal) se identifica mediante micromatriz, pero no con FISH de RUNX1.[109] No se ha descrito la importancia pronóstica de iAMP21 definida solo mediante micromatriz.
La iAMP21 se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[110-112] El análisis de las firmas de variantes indican que las amplificaciones génicas en iAMP21 se presentan más tarde en la leucemogénesis, lo cual contrasta con las de la LLA hiperdiploide que pueden presentarse temprano en la vida e incluso in utero.[1]
El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (tasa de SSC a 5 años, 29 %).[17] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (tasa de SSC a 5 años, 78 %).[111] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % vs. 80 %).[110] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[110] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[112]
En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, denominadas PAX5alt y PAX5 p.P80R (NP_057953.1).[113] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, variantes de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.
PAX5alt. En los pacientes pediátricos con LLA-B, se han notificado reordenamientos de PAX5 en alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 11 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] Se identificaron más de 20 genes compañeros de PAX5,[113]. PAX5::ETV6, la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13),[114] fue la fusión génica más común.[113]
Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[115] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para pacientes con este subtipo de LLA-B.
PAX5 p.P80R (NP_057953.1). La leucemia que tiene PAX5 con la variante p.P80R exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[113] En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos con PAX5 p.P80R representan alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 1,8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La LLA-B con PAX5 p.P80R se presenta con más frecuencia en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3,1 % y 4,2 %, respectivamente).[113]
Para los pacientes pediátricos con la variante p.P80R en PAX5 y con la variante PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[113] Los reordenamientos de PAX5alt también se detectaron en pacientes lactantes con LLA, y los desenlaces notificados fueron similares a los de los niños de LLA con reordenamiento de KMT2A.[103]
Los pacientes con un resultado negativo para BCR::ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR::ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph,[116-118] que ahora se conoce como similar a BCR::ABL1.[18] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA-B infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una variante o deleción de IKZF1.[1,8,116,117,119,120]
En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,116] En una serie, la tasa de SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a BCR::ABL1 fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR::ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a BCR::ABL1; estos pacientes exhibieron una tasa de SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a BCR::ABL1 (82 % vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la tasa de SG (93 % vs. 96 %).[121] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR::ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[122]
El sello distintivo de la LLA similar a BCR::ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; alrededor del 35 % al 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [1,118,123] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea variantes de JAK.[124]
Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a BCR::ABL1 hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[4,119,125] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[119] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes.
En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de LLA similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que no afectan CRLF2 representan alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[126]
Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1 se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[127] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región alterada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las variantes puntuales de los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[8]
CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B. Estas variaciones representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[128-130] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8::CRLF2.[8,123,128,129] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.
En los pacientes pediátricos con LLA-B, la LLA-B similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que afectan CRLF2 se observa en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]
La LLA con variaciones genómicas en CRLF2 presenta una mayor incidencia en niños que tienen ascendencia genética hispana o latina,[123,131] e indígena americana.[85] En un estudio de 205 niños con LLA-B de riesgo alto, 18 de 51 (35,3 %) pacientes hispanos o latinos presentaron reordenamientos de CRLF2, en comparación con 11 casos de 154 (7,1 %) pacientes en el resto de las etnias manifestadas.[123] En un segundo estudio, se observó que solo la frecuencia de fusiones IGH::CRLF2 estaba aumentada en los niños hispanos o latinos en comparación con los niños con LLA-B que no eran hispanos ni latinos (12 vs. 2,7 %).[131] En este estudio, el porcentaje de LLA-B con fusiones P2RY8::CRLF2 fue de alrededor del 6 % y no se vio modificado por la etnia.
La fusión P2RY8::CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH::CRLF2).[132,133] A menudo la P2RY8::CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH::CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8::CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH::CRLF2 (cerca del 80–85 % vs. 15–20 %).[129,132]
La presencia de IGH::CRLF2 y P2RY8::CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[134] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[134] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[132,135]
Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Estas deleciones son más frecuentes en casos con fusiones IGH::CRLF2 que en casos con fusiones P2RY8::CRLF2.[133] Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, variantes de IL7R y JAK).[4,123,124,129,136]
Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[123,128,129,137,138] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a BCR::ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[120] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[137,138]
Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por variantes puntuales deletéreas.[117]
Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,117,136,139,140] Una proporción alta de casos positivos para BCR::ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,136] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[141] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a BCR::ABL1.[87,116,136]
En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[87,116,117,120,136,142-148]; [149][Nivel de evidencia B4] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleciones de ERG.[87-89] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[150] El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[151]
Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[152][Nivel de evidencia B4]
En el estudio holandés ALL11, los pacientes con deleciones en IKZF1 prolongaron su terapia de mantenimiento durante 1 año con el objetivo de mejorar el desenlace.[153] En el análisis de referencia se demostró una reducción de casi 3 veces en la tasa de recidiva y una mejora en la tasa de SSC a 2 años (del 74,4 % al 91,2 %), en comparación con los controles históricos.
Los reordenamientos del gen MYC son un hallazgo infrecuente pero recurrente en pacientes pediátricos con LLA-B. Se han notificado pacientes con reordenamientos del gen MYC, así como de los genes IGH2, IGK y IGL en 14q32, 2p12 y 22q11.2, respectivamente.[154-156] Los linfoblastos por lo general exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras, con una morfología francesa-americana-británica (FAB) L2 o L3, sin expresión de inmunoglobulina de superficie ni cadenas ligeras κ o λ. Se han observado reordenamientos simultáneos del gen MYC junto con otros reordenamientos citogenéticos como IGH::BCL2 o KMT2A.[156] Los pacientes mencionados en la bibliografía, recibieron diversas terapias para la LLA o se trataron siguiendo los protocolos de linfoma o leucemia de células B maduras; sin embargo, todavía no está claro cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes.[156]
La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[157] Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA-B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[158,159]
En la Figura 4 de más abajo, los casos de LLA-T se dividen en 10 subtipos moleculares según la expresión del RNA y la presencia de variantes de los genes. Estos casos provienen de pacientes inscritos en los ensayos clínicos SJCRH y COG.[1] Cada subtipo se relaciona con la desregulación de genes específicos que participan en la formación de las células T. Dentro de un subtipo, es posible que la expresión del gen desregulado se vea impulsada por múltiples mecanismos. Por ejemplo, en el subtipo más abundante, TAL1, es posible que la sobrexpresión de TAL1 sea el resultado de la fusión STIL::TAL1 y de la variante de inserción no codificante cadena arriba en el locus de TAL1 que crea un sitio de unión a MYB.[157,160] A modo de otro ejemplo, dentro del grupo de HOXA, es posible que la sobrexpresión de HOXA9 sea el resultado de múltiples fusiones génicas, como los reordenamientos de KMT2A o MLLT10 y las fusiones SET::NUP214.[1,157,161] A diferencia de los subtipos moleculares de LLA-B, los subtipos moleculares de LLA-T no se usan para definir los tratamientos según su importancia pronóstica o sus implicaciones terapéuticas.
La señalización de la vía Notch a menudo se activa por variantes de los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes alterados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[157,162] Las variantes que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las variantes que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos. Casi el 60 % de los casos de LLA-T exhiben activación de la vía Notch por variantes de por lo menos uno de estos genes.[163,164]
La importancia pronóstica de las variantes de NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con variantes de PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[165,166] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[165] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[164]
En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[157,158,167-171] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[158] Las variantes de una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[160]
En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[165]
En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas (TPT), se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una variante o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[183] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de TPT exhibió una tasa más baja de variantes de NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA TPT es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[183]
En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[184,185] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo TPT.
La expresión aleloespecífica, por lo general alta, de BCL11B cumple una función oncogénica en un subgrupo de casos identificados como LLA TPT (7 de 58 casos en un estudio), así como en hasta de un 30 % a un 40 % de la leucemia aguda de fenotipo mixto T/M (LAFM T/M) de linaje ambiguo.[186,187] La desregulación de la expresión de BCL11B puede ocurrir mediante múltiples mecanismos:
El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[188,189] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[104]
Afección | Definición |
---|---|
LAFM = leucemia aguda de fenotipo mixto; SAI = sin otra indicación. | |
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[188] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org. | |
Leucemia aguda indiferenciada | Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide |
LAFM con BCR::ABL1 (t(9;22)(q34;q11.2)) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de LAFM y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR::ABL1 |
LAFM con KMT2A (t(v;11q23)) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la LAFM y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A |
LAFM, B o mieloide, SAI (LAFM B/M) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR::ABL1 o KMT2A |
LAFM, T o mieloide, SAI (LAFM T/M) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR::ABL1 o KMT2A |
LAFM, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T |
Otras leucemias de linaje ambiguo | Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales |
Linaje | Criterios |
---|---|
aAdaptado de Arber et al.[104] | |
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra. | |
Linaje mieloide | Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima) |
Linaje T | CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie |
Linaje B | CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10 |
El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR::ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:
Se ha notificado que varios polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[190-192]
Los pacientes con fenotipos de variantes de TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[193] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión, infección y segundas neoplasias malignas.[194,195] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la variante de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[196,197]
Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[196,198] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[196,199]
Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[200]
En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[201] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[202,203] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.
Para obtener información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil.
En los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) se hacen análisis genéticos de los blastocitos leucémicos (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[204-208] En cerca del 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica. La detección de anomalías moleculares también ayuda a la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables, mientras que ciertas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída. Es posible que si se identifican estas últimas mutaciones se pueda usar terapia dirigida.[209-212]
A partir de la caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos se demostró que es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[213,214]
En la 5ª edición (2022) de la clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS), así como en la clasificación inaugural de tumores pediátricos de la OMS, se hace hincapié en un abordaje de varios niveles para la clasificación de la LMA. Estas clasificaciones consideran numerosos parámetros clínicopatológicos y buscan una base genética para la clasificación de la enfermedad siempre que sea posible.[217,218] En el Cuadro 3 se describen las anomalías cariotípicas y otras alteraciones genómicas que se utilizan para definir entidades específicas de la LMA en pediatría.[217,218]
Además de las anomalías citogenéticas y moleculares que ayudan al diagnóstico de la LMA, de acuerdo a la OMS, hay otras entidades que, aunque no definen una enfermedad, tienen importancia pronóstica para la LMA en pediatría. Todas las anomalías pronósticas, tanto las caracterizadas por la OMS como las otras anomalías, se han agrupado de acuerdo con su relación con un pronóstico favorable o desfavorable, según lo definen los ensayos clínicos contemporáneos del Children's Oncology Group (COG). Estas entidades se resumen a continuación. Después de la descripción de cada entidad se brinda información sobre las otras características citogenéticas, moleculares y fenotípicas que se relacionan con la LMA en pediatría; sin embargo, es posible que estas características adicionales ya no se usen para la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento.
Si bien la fusión t(15;17) que da origen al producto génico LMP::RARA se considera una lesión que define el riesgo de LMA en pediatría, esta se analiza en Leucemia promielocítica aguda infantil dada su relación con la leucemia promielocítica aguda.
Categoría diagnóstica | Prevalencia aproximada en la leucemia mieloide aguda en pediatría |
---|---|
aAdaptación de Pfister et al.[217] | |
bTranslocación cromosómica críptica. | |
Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22), RUNX1::RUNX1T1 | 13–14 % |
Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13,1;q22); CBFB::MYH11 | 4–9 % |
Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q24,1;q21,2); PML::RARA | 6–11 % |
Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de KMT2A | 25 % |
Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34,1); DEK::NUP214 | 1,7 % |
Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26); GATA2, RPN1::MECOM | <1 % |
Leucemia mieloide aguda con fusión de ETV6 | 0,8 % |
Leucemia mieloide aguda con t(8;16)(p11,2;p13,3); KAT6A::CREBBP | 0,5 % |
Leucemia mieloide aguda con t(1;22)(p13,3;q13,1); RBM15::MRTFA (MKL1) | 0,8 % |
Leucemia mieloide aguda con CBFA2T3::GLIS2 (inv(16)(p13q24))b | 3 % |
Leucemia mieloide aguda con fusión de NUP98b | 10 % |
Leucemia mieloide aguda con t(16;21)(p11;q22); FUS::ERG | 0,3–0,5 % |
Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM1 | 8 % |
Leucemia mieloide aguda con mutación bZIP en CEBPA | 5 % |
A continuación se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante, se incluye la nomenclatura de la 5ª edición de la clasificación de la OMS para cada entidad.
Las anomalías citogenéticas o moleculares relacionadas con un pronóstico favorable según los subtipos de leucemia mieloide aguda son las siguientes:
Los casos de fusiones CBFB::MYH11 o RUNX1::RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias características; las mutaciones secundarias tipo CBFB::MYH11 se restringen sobre todo a genes que activan la señalización de receptores tirosina–cinasa (NRAS, FLT3y KIT).[223,224] Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados fueron contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin afectar la SG en adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1.[225] La importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos pediátricos de la LMA CBF sigue estando poco clara. En algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[226-228] aunque, en ciertos casos, el tratamiento utilizado fue heterogéneo, lo que podría dificultar el análisis. En otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[229-234] En un análisis de un subconjunto de pacientes pediátricos que se trataron con una quimioterapia de base uniforme en el estudio COG AAML0531, se demostró que el subconjunto de pacientes con mutaciones en el exón 17 de KIT tuvo desenlaces inferiores en comparación con los pacientes con LMA CBF que no presentaron la mutación. Sin embargo, el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina anuló este efecto pronóstico negativo.[233] Si bien hubo una tendencia hacia desenlaces inferiores en los pacientes con LMA CBF y anomalías en el exón 8 de KIT, este hallazgo no fue estadísticamente significativo. En un segundo estudio de 46 pacientes tratados de manera uniforme, se encontró que las mutaciones del exón 17 de KIT solo tuvieron importancia pronóstica en la LMA con fusiones RUNX1::RUNX1T1, pero no con fusiones CBFB::MYH11.[234]
Si bien se observan mutaciones en KIT en ambos subconjuntos de LMA CBF, otras mutaciones secundarias tienden a agruparse con una de las dos fusiones. Por ejemplo, los pacientes con fusiones RUNX1::RUNX1T1 también tienen mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y en los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y ASXL2, así como las mutaciones en los componentes del complejo de la cohesina, son poco frecuentes en los casos de leucemia y fusiones CBFB::MYH11.[223,224] A pesar de esta correlación, en un estudio de 204 adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1, se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecían de importancia pronóstica.[235] Se notificaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños con las mismas anomalías.[236]
Los estudios de LMA en niños indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en comparación con los casos de adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[209,210,243,244] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal.[209,210,244] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también se presenta una mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[209,245] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[210,214,244]
Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.
Teniendo en cuenta estos hallazgos en los casos pediátricos de LMA con mutación en CEBPA, la presencia de una mutación bZip sola confiere un pronóstico favorable. Sin embargo, es importante destacar que hay un pequeño subconjunto de pacientes con LMA y mutación en CEBPA que tienen desenlaces menos favorables. En particular, las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes con LMA y mutación en CEBPA. Las mutaciones en CSF3R se relacionan con un aumento del riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la SG.[247,256] En la actualidad, la presencia de esta mutación secundaria no produce estratificación a un tratamiento más intensificado en pacientes pediátricos con LMA.
Aunque no es común, un pequeño porcentaje de niños con LMA y mutación en CEBPA tienen una mutación germinal subyacente. En pacientes con diagnóstico reciente de una LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre la historia familiar, porque se ha notificado que del 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una anomalía germinal en CEBPA que les confiere un mayor riesgo de neoplasias malignas.[246,257]
La 5ª edición (2022) de la clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS incluye una categoría diagnóstica de LMA con reordenamientos de KMT2A. No se enumeran los genes específicos que conforman estas translocaciones porque hay más de 80 genes que forman parejas de fusión con KMT2A.[218]
A continuación se describen las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable. Algunas de estas son alteraciones que definen el tipo de leucemia mieloide aguda y que se mantienen durante todo el curso de la enfermedad del paciente. Otras entidades que se describen a continuación son alteraciones secundarias (por ejemplo, alteraciones en FLT3). Aunque estas alteraciones secundarias no causan la enfermedad por sí solas, son capaces de promover la proliferación y supervivencia celular de las leucemias que se originan por alteraciones genéticas primarias.
Así mismo, se pueden detectar anomalías que afectan MECOM en algunos casos de LMA con otras anomalías de 3q (por ejemplo, t(3;21)(26,2;q22)). La fusión RUNX1::MECOM también se relaciona con un pronóstico precario.[270,271]
La LMA t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, en particular en aquellos que no se someten a un TCMH alogénico.[205,275,278,279]
En un estudio de aproximadamente 2000 niños con LMA, se identificó la fusión CBFA2T3::GLIS2 en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años. Todos los casos observados en niños fueron en menores de 3 años.[296] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excedió la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). Se encontró que los niños con la fusión tenían ERM positiva después de la inducción 1 en un 80 % de los casos. En un análisis de los resultados de los ensayos en serie del COG de 37 pacientes identificados, la SG a los 5 años desde el momento de inscripción en el estudio fue del 22,0 % en los pacientes con fusiones CBFA2T3::GLIS2 versus el 63,0 % en los pacientes que no presentaban la fusión (n = 1724). Se demostraron desenlaces más precarios cuando se comparó un subconjunto de pacientes con LMCA y CBFA2T3::GLIS2 y un subconjunto de pacientes con LMCA sin la anomalía. En el análisis de los ensayos del COG AAML0531 y AAML1031, se observaron tasas de SG del 43 % (± 37 %) y del 10 % (± 19 %), respectivamente, en niños con LMCA y esta fusión.[293] Dado que las leucemias con la fusión CBFA2T3::GLIS2 expresan concentraciones altas de FOLR1 en la superficie celular, un antígeno de superficie que se puede usar como diana terapéutica en abordajes con fármacos de inmunoterapia, se tiene previsto estudiar la función de estos fármacos en esta población de riesgo alto.[297,298]
La fusión génica NUP98::NSD1, que a menudo es críptica en el análisis citogenético, es el resultado de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[275,301-303] Esta alteración se presenta en aproximadamente el 4 % al 7 % de los casos pediátricos de LMA.[104,275,301,304,305] Es la fusión de NUP98 más frecuente. Este fenotipo de enfermedad presenta las siguientes características:
Una translocación críptica en el análisis citogenético, t(11;12)(p15;p13), produce la fusión génica NUP98::KDM5A.[307] Cerca del 2 % de todos los pacientes pediátricos con LMA tienen fusiones NUP98::KDM5A, y estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana de edad, 3 años).[308] Las características clínicas adicionales son las siguientes:
En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[207] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[206,319] La presencia de del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[204,319]
La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes.[301,302] En los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98::NSD1 se relaciona con desenlaces más precarios (tasas de SSC inferiores al 25 %) que los de pacientes con mutaciones FLT3-ITD sin estas alteraciones.[214] Por el contrario, es posible que una fusión críptica DEK::NUP214 concurrente sea más favorable, en particular con la adición de un inhibidor de FLT3 a la quimioterapia de primera línea estándar. Cuando FLT3-ITD se presenta junto con mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos pediátricos de LMA sin FLT3-ITD.[214] Este último subconjunto es el único escenario en el que la presencia de la mutación FLT3-ITD no necesariamente hace que el riesgo de un paciente se vuelva alto, según los desenlaces favorables observados con las mutaciones que ocurren en forma simultánea.[214]
En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales son específicas de pacientes pediátricos.[214]
En esta sección se incluyen anomalías citogenéticas o moleculares que se observan en el momento del diagnóstico y que no afectan la estratificación del riesgo de la leucemia mieloide aguda (LMA), pero que pueden tener importancia pronóstica.
En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[259] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años en los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (fusiones CBFA2T3::GUS2, fusiones NUP98::KDM5A, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[291] Se observaron desenlaces similares en los ensayos de fase III del COG AAML0531 y AAML1031 (tasas de SG a 5 años, 86 % ± 26 % [n = 7] y 54 % ± 14 % [n = 14] en el AAML0531 y el AAML1031, respectivamente).[293]
En un estudio de niños con LMA, se observaron mutaciones en RUNX1 en 11 de 503 pacientes (cerca del 2 %). De los 11 pacientes, 6 con LMA y mutación en RUNX1 no alcanzaron la remisión y la tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que indica que la mutación en RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[341] Sin embargo, en un segundo estudio de 488 niños con LMA, en el que 23 de ellos tenían mutaciones en RUNX1, no se observó un efecto significativo de las mutaciones en RUNX1 sobre la respuesta o el desenlace. Además, en el análisis se identificó que los pacientes pediátricos con mutaciones en RUNX1 eran con mayor frecuencia varones, adolescentes, y que tenían una incidencia más alta de FLT3-ITD y otras mutaciones. Sin embargo, en los análisis univariantes y multivariantes de cada uno de estos grupos, no se encontraron diferencias en la supervivencia según la presencia de mutaciones en RUNX1.[342] Las mutaciones en RUNX1 producen un trastorno plaquetario familiar con neoplasia maligna mieloide relacionada (FPD-MM).[218]
En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[347,348] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en niños menores de 3 años.[347,348] Los casos de LMA con fusiones NUP98::NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[301] En los análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación en WT1 no está clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su relación con la fusión NUP98::NSD1.[301,347,348] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 en niños con LMA, se observó que estos niños que tenían mutaciones en WT1 pero no exhibían FLT3-ITD presentaron desenlaces similares a los de los niños que no tenían mutaciones en WT1, mientras que aquellos que tenían al mismo tiempo una mutación en WT1 y FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia inferiores al 20 %.[347]
En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, la mutación en WT1 se encontraba sobrerrepresentada, en comparación con una cohorte que alcanzó la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[306]
Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son infrecuentes en la LMA del entorno pediátrico; se presentan en un 0 % a un 4 % de los casos.[215,352,361-365] No hay indicios de que las mutaciones en IDH1 e IDH2 acarreen un efecto pronóstico negativo en niños con LMA.[215,361]
También se observan mutaciones activadoras de CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[367] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R detectables en neutrófilos de sangre periférica y células mononucleares, mientras que el 78 % de los pacientes con neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[367] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que presentaron LMA o síndrome mielodisplásico, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes. En el estudio también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %), lo que indica que la presencia de mutaciones simultáneas en CSF3R y RUNX1 cumple una función en la formación de la leucemia en el contexto de neutropenia congénita grave.[368]
Para obtener información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[369-371] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[369] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron el 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron el 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[369-371] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[369,371]
La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[369-371] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[369-372] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[369,370,370,372] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 5).[369] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[369,370]
En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina–cinasas (fusiones génicas DCTN1::ALK, RANBP2::ALK y TBL1XR1::ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con fusión del gen ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[371]
Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:
Para obtener información sobre el tratamiento de la LMMJ, consultar PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
Las neoplasias mielodisplásicas, tradicionalmente conocidas como síndromes mielodisplásicos (SMD), que se presentan durante la niñez se caracterizan por un conjunto específico de alteraciones genéticas, a diferencia de lo que ocurre con las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la adultez. En adultos, las neoplasias mielodisplásicas a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A, DDX41 y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la niñez, aunque en subgrupos de niños con esta patología se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9, SAMD9L, ETV6, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[376,377]
En un informe del panorama genómico de las neoplasias mielodisplásicas infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[376] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre los casos con un número bajo de blastocitos (antes denominados citopenia refractaria infantil) y los casos con aumento de blastocitos (antes denominados síndromes mielodisplásicos con exceso de blastocitos). Los resultados del informe son los siguientes:
En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas (pacientes con número bajo de blastocitos = 31 y pacientes con aumento de blastocitos = 19) entre los que se encontraron abundantes casos con monosomía 7 (48 %).[376,377] Los genes SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:
Los pacientes con mutaciones germinales en GATA2, además de neoplasias mielodisplásicas, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[378] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema.
Se estudiaron las mutaciones germinales en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias y 82 casos con neoplasias mielodisplásicas secundarias que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[379] Los resultados del estudio fueron los siguientes:
Las mutaciones germinales en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de neoplasias mielodisplásicas con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[381,382]
En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con las neoplasias mielodisplásicas de aparición temprana con monosomía 7.[383] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[384] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron neoplasias mielodisplásicas o LMA relacionadas con monosomía 7 durante la infancia.[385]
La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[386,387] Las anomalías de -Y, 20q- y 5q-, relativamente comunes en adultos con neoplasias mielodisplásicas, son infrecuentes en los casos de neoplasias mielodisplásicas que se presentan en la niñez. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA (t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y LPM con fusiones génicas PML::RARA) define una enfermedad que se debe tratar como LMA, y no como una neoplasia mielodisplásica, sin importar el porcentaje de blastocitos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que sigue siendo controversial el hecho de que lo anterior aplique o no para otras anomalías genéticas recurrentes.[388]
Para obtener información sobre el tratamiento de los SMD, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
Los linfomas de células B maduras son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B.
Las células malignas del linfoma o leucemia de Burkitt exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]
El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[2-4] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[5,6]
El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG::MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática. Las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[7] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.
Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.
En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB. Sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, CCND3, TP53 y apoptosis.[6]
La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) del 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[13]
El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[14] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[15,16]
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los tipos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[18]
El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:
El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[26]
El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[31]
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[32] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.
El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:
El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes. No obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[33-35] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más del 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[46]
Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
En el caso de las alteraciones genómicas descritas antes, las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás confieran un pronóstico más favorable en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T, mientras que la pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q, las mutaciones en PTEN y las mutaciones en KMT2D quizás confieran un pronóstico más precario.[48-52] Por ejemplo, en un estudio se observó que la presencia de una mutación en KMT2D o PTEN se relacionó con un riesgo muy alto de recaída en pacientes con NOTCH1 o FBXW7 de tipo natural, pero estas mutaciones no se relacionaron con un aumento del riesgo en pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7.[51] Se necesitan estudios con un gran número de pacientes para definir mejor los determinantes genómicos claves en el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico de células T.
Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son comunes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[53]
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma linfoblástico infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[54]
Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más del 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca del 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM::ALK. El otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[55] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM::ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK se asocia solo a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 4.[56]
Fusión génica | Localización de la pareja cromosómica | Frecuencia de la fusión génica |
---|---|---|
aAdaptación de Tsuyama et al.[56] | ||
NPM::ALK | 5q36.1 | Alrededor del 80 % |
TPM3::ALK | 1p23 | Alrededor del 15 % |
ALO17::ALK | 17q25.3 | Infrecuente |
ATIC::ALK | 2q35 | Infrecuente |
CLTC::ALK | 17q23 | Infrecuente |
MSN::ALK | Xp11.1 | Infrecuente |
MYH9::ALK | 22q13.1 | Infrecuente |
TFG::ALK | 3q12.2 | Infrecuente |
TPM4::ALK | 19p13 | Infrecuente |
TRAF1::ALK | 9q33.2 | Infrecuente |
En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[57] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[58] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[59-61]
En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[60] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[61]
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
El linfoma folicular y el linfoma ganglionar de zona marginal de tipo infantil son linfomas de células B de crecimiento lento raros que, desde el punto de vista molecular y clínico, son distintos de los tipos de esos mismos tumores que se observan en adultos.
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.
El linfoma de Hodgkin clásico tiene una expresión génica y un perfil mutacional diferentes a las de los otros linfomas. La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, con el que comparte muchas características genómicas y citogenéticas.[1,2] La caracterización de las alteraciones genómicas para el linfoma de Hodgkin es un reto porque las células malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) representan solo un porcentaje pequeño de la masa tumoral general. Debido a este hallazgo, es necesario utilizar métodos especiales, como la microdisección de células de HRS o la separación celular por citometría de flujo antes de aplicar métodos de análisis molecular.[2,3] También es posible evaluar las alteraciones genómicas del linfoma de Hodgkin mediante el uso de métodos de secuenciación especiales dirigidos al DNA libre circulante (cfDNA) en la sangre periférica de los pacientes con linfoma de Hodgkin.[4]
Las alteraciones genómicas que se observan en el linfoma de Hodgkin se clasifican en varias categorías, como las alteraciones de evasión inmunitaria, las alteraciones de la vía JAK-STAT, las alteraciones que conducen a la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-ĸB) activadas; algunos ejemplos se mencionan a continuación:
Las células de predominio linfocítico (LP) del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen características genómicas distintivas en comparación con las células de HRS del linfoma de Hodgkin. Así como sucede en el linfoma de Hodgkin, el bajo porcentaje de células malignas dentro de la masa tumoral complica la caracterización genómica.
Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil.
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma y los ependimomas.
A continuación se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación del 2016 se incorporan las características genómicas además de las histológicas, e incluye muchos cambios a la clasificación anterior de la OMS que data de 2007.[1] De gran interés para los cánceres de encéfalo en los niños es la entidad nueva llamada glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (GPID) con la mutación H3 K27M y otros gliomas de línea media de grado alto con la mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma positivo para una fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.
Las alteraciones genómicas que acarrean la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.
En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, con una frecuencia inferior en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12]
En un informe, la presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en niños sometidos a resección incompleta de un glioma de grado bajo.[11] Sin embargo, otros factores quizás modifiquen la repercusión de la mutación en BRAF, entre ellos, una deleción en CDKN2A, la ganancia del cromosoma 7 y la ubicación del tumor.[13]; [14][Nivel de evidencia C2] En niños es infrecuente que un glioma de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se convierta en un glioma de grado alto.[15]
La activación de BRAF por efecto de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en niños con otros tipos de gliomas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11] En los astrocitomas pilocíticos también se observan otras alteraciones genómicas más infrecuentes que activan la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RAS y la mutación puntual BRAFV600E).[3,5,6,16]
La mutación puntual BRAFV600E en ocasiones se observa en el astrocitoma pilocítico; además, se identifica en niños con gliomas de grado bajo no pilocíticos (como el ganglioglioma y [17] el ganglioglioma desmoplásico infantil), y en cerca de dos tercios de los xantroastrocitomas pleomórficos.[18-20]
En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:
En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1 y en PTPN11, así como genes de fusión de NTRK2.[23] En niños con astrocitomas difusos de grado II, las alteraciones más comunes notificadas (hasta 53 % de los tumores) son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]
Estos tumores por lo general aparecen en niños y adultos jóvenes como tumores cerebrales que se manifiestan al inicio con crisis convulsivas.[1]
En dos informes de 2016, se encontró que hay alteraciones en el gen MYB en casi todos los casos de glioma angiocéntrico; en los casos en que fue posible hacer una prueba para determinar el compañero de fusión, se observó que el gen compañero de fusión más frecuente era QKI.[26,27] Si bien, los gliomas angiocéntricos más a menudo se presentan en la zona supratentorial, también se han notificado gliomas angiocéntricos de tronco encefálico con fusiones MYB-QKI.[28,29]
Los astroblastomas se definen según la histología como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. El diagnóstico de astroblastomas suele hacerse en niños y adultos jóvenes.[1]
En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:
Este informe indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por estudio genómico, los astroblastomas con fusiones MN1 son un subtipo diferenciado de los casos con diagnóstico histológico.[34]
Los niños con gliomas de grado bajo asociados con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) a menudo tienen tumores en la vía óptica de los que no se obtienen biopsias. En una serie de pacientes pediátricos (n = 17; mediana de edad, 10 años) con gliomas de grado bajo asociados a NF1 en quienes se obtuvo tejido que se sometió a secuenciación de exoma completo se encontró que el número de mutaciones fue muy bajo (mediana, 6 por caso).[35] Se observaron mutaciones de la línea germinal en NF1 en 88 % de los pacientes, mientras que la alteración somática más común fue la pérdida de la heterocigosis de NF1, además un número pequeño de casos presentó mutaciones inactivadoras en el segundo alelo de NF1. Se observó pérdida de CDKN2A en 1 de 17 pacientes (6 %). No se observaron alteraciones en TP53 ni ATRX en 17 pacientes pediátricos con gliomas de grado bajo asociado a NF1. Las alteraciones genómicas activadoras en BRAF son infrecuentes en los astrocitomas pilocíticos y otros gliomas de grado bajo en niños con NF1.[9,35]
La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tienen una mutación de la línea germinal en uno de los dos genes de la esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). Cualquiera de estas mutaciones produce sobreexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de padecer astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. Debido a que la activación de mTOR promueve la formación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes, los inhibidores de TOR son fármacos activos que producen regresión tumoral en niños con este tipo de tumor.[36]
Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar Tratamiento de los astrocitomas infantiles.
Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M [grado IV]).
Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1 (principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina–cinasa),[25,27] las alteraciones en BRAF, las mutaciones en NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones en IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitomas difusos, pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos, y cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,37]
Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en especial el glioblastoma multiforme, son diferentes de los gliomas en adultos.[37-40]
A partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA), los gliomas infantiles de grado bajo se separan en subgrupos específicos que exhiben alteraciones características, como ganancias o pérdidas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas dentro del tumor.[41-43] Los subtipos más característicos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en los genes de las histonas; en conjunto, estos representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto.[43]
Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se descubrieron a partir de los patrones de metilación de su DNA y exhiben las siguientes características moleculares y clínicas específicas:[43]
Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[48] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[42] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos de glioma infantil de grado alto, y aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único que exhibe tasas de metilación de MGMT que exceden un 20 %.[43]
Los pacientes con glioma de grado alto y glioblastoma multiforme infantil cuyos tumores carecen de las mutaciones en histonas y IDH1 representan cerca de un 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[43,50] Este corresponde a un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[41,42] las tasas de metilación del promotor de MGMT son bajas en este grupo.[50] En un informe se dividió este grupo en tres subtipos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación en MYCN acarrea el pronóstico más precario, mientras que el subtipo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR acarrea el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó a partir de la amplificación de PDGFRA.[50]
Los lactantes y niños pequeños con gliomas de grado alto tienen tumores que exhiben características moleculares diferenciadoras en comparación con los tumores de niños mayores y adultos con gliomas de grado alto. Una indicación de esta diferencia se observó mediante el uso de análisis de metilación del DNA en tumores pediátricos de grado alto en el que se encontró que cerca de un 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioma de grado alto tenía tumores con patrones de metilación muy similares a los de los gliomas de grado bajo.[43] En este grupo definido a partir de una matriz de metilación, 10 de 16 lactantes (menores de 1 año) tenían un glioma de grado alto.[43] La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes en este informe, diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad, superó el 60 %, mientras que la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes de 1 a 3 años de edad y mayores fue menor del 20 %.
En dos estudios que evaluaron las características moleculares de los gliomas de grado alto en lactantes y niños pequeños, se definió la naturaleza distintiva de los tumores que surgen en niños menores de 1 año de edad. Un hallazgo clave de estos estudios fue la importancia de las fusiones génicas que afectan a las tirosinas–cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 y ROS1) en los pacientes de este grupo etario. En ambos estudios, también, se halló que los lactantes con gliomas de grado alto cuyos tumores expresaron estas fusiones génicas tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas que las de los niños mayores con gliomas de grado alto.[51,52]
En el primer estudio, se presentaron datos de 118 niños menores de 1 año de edad con glioma de grado bajo o glioma de grado alto de quienes se contaba con tejido tumoral para la caracterización genómica.[51] Cerca del 75 % de los casos se clasificaron como de grado bajo, pero la poca utilidad de la clasificación histológica en este grupo de edad se reflejó en una tasa de SG relativamente baja en la cohorte de grado bajo (71 %) y una supervivencia relativamente favorable en la cohorte de grado alto (55 %). Las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos. La caracterización genómica permite dividir la población de lactantes con glioma en los siguientes 3 grupos, el primero incluyó a pacientes con gliomas de grado alto:
El segundo estudio se enfocó en los tumores de niños menores de 4 años de edad con diagnóstico anatomopatológico de gliomas, astrocitomas o tumores glioneuronales de grados II, III, y IV según la clasificación de la OMS. Entre los 191 tumores que se estudiaron y cumplieron con los criterios de inclusión, 61 tuvieron perfiles de metilación congruentes con los subtipos de glioma que surgen en niños mayores (por ejemplo, IDH1, glioma difuso de línea media con mutación K27M, astrocitomas subependimarios de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, etc.). A los 130 casos restantes se les llamo grupo intrínseco y fueron el enfoque de caracterización molecular adicional:[52]
Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAFV600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor del 40 %) con gliomas de grado alto secundarios se observaron mutaciones BRAFV600E y el 57% de los casos (8 de 14) presentaron alteraciones de CDKN2A.[15]
Los gliomas de grado alto a veces surgen en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), aunque los gliomas de grado bajo son mucho más comunes. Los tumores de grado alto casi siempre se presentan en adultos. La caracterización genómica de 23 pacientes con gliomas de grado alto asociados con NF1 (mediana de edad, 38,8 años; 5 pacientes menores de 18 años) demostró tasas más altas de mutaciones en comparación con los pacientes con NF1 que tenían gliomas de grado bajo (21,5 vs. 6 mutaciones, respectivamente).[35] La gran mayoría de los pacientes exhiben mutaciones germinales en NF1 con pérdida de heterocigosis o una mutación inactivadora en el segundo alelo de NF1. En contraste con los gliomas de grado bajo asociados con NF1, las alteraciones genómicas de los gliomas de grado alto fueron comunes (CDKN2A [58 %], ATRX [38 %] y TP53 [29 %]).[35]
Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar Tratamiento de los gliomas (incluso astrocitomas) y de tumores neuronales o glioneuronales infantiles.
Los tumores neuronales y glioneuronales mixtos por lo general son tumores de grado bajo, excepto los gangliogliomas anaplásicos de grado III. Los tipos histológicos considerados en la clasificación de la OMS de 2016 son los siguientes:[1]
El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico durante la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[53] El lóbulo temporal es la ubicación más común y suele producir una epilepsia farmacorresistente.[54,55]
En 60 a 80 % de los TNED se han encontrado alteraciones de FGFR1, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras en FGFR1, duplicación interna en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[27,56,57] Las mutaciones en BRAF son infrecuentes en los TNED.
El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) septal por lo general produce síntomas de hidrocefalia obstructiva.[58,59] La evolución clínica del TNED septal es lenta, y la mayoría de los tumores no exigen tratamiento diferente a la cirugía. En una serie de una sola institución en la que también se incorporaron otros casos publicados, se determinó una mediana de edad de presentación en la adolescencia.[60]
Las mutaciones que son frecuentes en los gliomas de grado bajo (por ejemplo, BRAFV600E) y en los TNED corticales (mutaciones en FGFR1) son infrecuentes en los TNED septales.[59-61] En cambio, las mutaciones del residuo K385 en PDGFRA son características de la mayoría de los casos de TNED septal.
En un informe de la caracterización molecular de 18 casos de TNED septal se observó que 14 de ellos exhibían una mutación en PDGFRA, todas eran mutaciones en el residuo K385, excepto un caso,[60] este residuo corresponde a la región extracelular de PDGFRA encargada de la interacción entre receptores, la cual es necesaria para que se produzca la dimerización y la activación después de la unión de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Entre los otros 4 casos, 3 exhibían mutaciones en FGFR1 conforme a lo observado en los TNED corticales. En otro informe se observaron mutaciones en el residuo K385 de PDGFRA en 4 casos de TNED septal.[61] En conjunto, los dos informes indican que el TNED septal es una entidad propia caracterizada por una ubicación anatómica típica, y en la mayoría de los casos por una mutación en PDGFRA. También se notificó que hay tumores glioneuronales de grado bajo con una mutación del residuo K385 de PDGFRA que surgen en el cuerpo calloso y en la sustancia blanca periventricular del ventrículo lateral, lo que llevó a plantear que el tumor glioneuronal mixoide, con mutación p.K385 en PDGFRA debe considerarse como una entidad tumoral propia del sistema nervioso central (SNC).[62]
El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Lo más frecuente es que aparezca en la corteza cerebral y produzca convulsiones, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[54,63]
El tema unificador en la patogenia molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[27,64] En cerca de 50 % de los casos de ganglioglioma se observan alteraciones en BRAF, la más común es la alteración V600E; sin embargo, también se han observado otras mutaciones en BRAF y fusiones génicas. En los casos de ganglioglioma, otros genes con alteraciones menos frecuentes son KRAS, FGFR1/2, RAF1, NTRK2 y NF1.[27,64]
El astrocitoma infantil desmoplásico (AID) y el ganglioglioma infantil desmoplásico (GID) son más frecuentes durante el primer año de vida y su apariencia característica en las imágenes es de un nódulo sólido contrastado que exhibe un componente quístico grande.[65,66] El GID es más común que el AID,[65] y en el análisis de matriz de metilación ambos diagnósticos se agrupan en uno solo.[67] A menudo, el desenlace de supervivencia es favorable cuando se hace la extirpación quirúrgica.[65]
Las alteraciones genómicas más comunes en el AID y el GID son las mutaciones en BRAF que afectan V600; con menos frecuencia se observan fusiones génicas de los genes de cinasas.
El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[1] La mediana de edad de la presentación inicial está entre los 20 y 25 años, pero también se ha observado en niños y adultos.
La alteración genómica principal del tumor glioneuronal papilar es una fusión génica SLC44A1-PRKCA que se vincula con la translocación t(9:17)(q31;q24).[70,71] En un estudio de 28 casos de tumor glioneuronal papilar diagnosticado por análisis histológico mediante matrices de metilación, 11 casos se agruparon según un tipo de metilación característica, y el resto de los casos presentaron diferentes perfiles de metilación propios de otras entidades tumorales. En el análisis molecular de los casos agrupados por la metilación característica, se encontró que todos exhibían la fusión génica SLC44A1-PRKCA, excepto un caso que tenía la fusión génica NOTCH1-PRKCA.[72] Esto indica que los métodos moleculares para detectar una fusión de PRKCA son menos susceptibles a producir una clasificación incorrecta durante el diagnóstico de un tumor glioneuronal papilar en comparación con los métodos morfológicos.
El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[73] El aspecto histológico clásico incluye un componente neuroglial y un componente neurocítico dispuesto en forma de rosetas o pseudorosetas perivasculares.[1] El desenlace de los pacientes con TGNR a menudo es favorable, compatible con la designación de grado I de la OMS.[73]
El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[73] En un estudio de 30 casos de TGNR se observaron puntos calientes de mutaciones en FGFR1 en todos los tumores analizados.[73] Además, también se observaron de manera simultánea mutaciones activadoras en PIK3CA en 19 de 30 casos (63 %). Las mutaciones de aminoácido o las mutaciones perjudiciales en NF1 se identificaron en 10 de 30 casos (33 %), y 7 tumores exhibieron mutaciones en FGFR1, PIK3CA y NF1. La presencia simultánea de mutaciones que activan las vías MAPK y PI3K produce un perfil mutacional característico del TGNR que lo diferencia de los tumores astrocíticos y glioneuronales.
El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (TGLD) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por realce leptomeníngeo en las imágenes por resonancia magnética (IRM), por lo general este tumor afecta la fosa posterior, la región del tronco encefálico o la médula espinal.[74] Cuando hay lesiones intraparenquimatosas, estas suelen afectar la médula espinal;[74] además, se han notificado tumores glioneuronales intramedulares localizados sin diseminación leptomeníngea con características histomorfológicas, inmunofenotípicas y genómicas similares a las del TGLD.[75]
El TGLD exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[74] Cabe señalar que muchos de los casos definidos por matrices se habían diagnosticado inicialmente como otra entidad (por ejemplo, tumor neuroectodérmico primitivo, astrocitoma pilocítico o astrocitoma anaplásico). Los pacientes con un TGLD de subtipo MC-1 recibieron el diagnóstico a una edad más temprana que los pacientes con TGLD de subtipo MC-2 (5 vs. 14 años, respectivamente). La tasa de supervivencia general a 5 años fue más alta para los pacientes con TGLD de subtipo MC-1 que para los pacientes con TGLD del subtipo MC-2 (100 vs. 43 %, respectivamente). Los hallazgos genómicos de los 30 TGLD definidos a partir de las matrices de metilación fueron los siguientes:
Desde el punto de vista histológico, el neurocitoma extraventricular se parece al neurocitoma central, se compone de células uniformes pequeñas con diferenciación neuronal, pero surge en el parénquima cerebral en lugar del sistema ventricular.[1] Este tumor se presenta en niños y adultos.
En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[77] Entre los casos clasificados como neurocitomas extraventriculares a partir del perfil de metilación, y en los que se logró establecer una caracterización genómica, 11 de 15 (73 %) exhibió reordenamientos de genes de la familia FGFR, y la alteración más frecuente fue FGFR1-TACC1.[77]
La categoría del glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID); la mayoría de los datos provienen de experiencias con GPID. Esta categoría también incluye los gliomas que tienen una mutación H3 K27M y surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo.
Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (GPID) difieren de muchos otros gliomas infantiles de grado alto del cerebro y de los gliomas de grado alto en adultos.[78] En vista de que las características moleculares y clínicas de los GPID concuerdan con las de otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación específica H3 K27M en la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B e HIST1H3C), la Organización Mundial de la Salud agrupó estos tumores en una sola entidad, que se llama glioma de línea media difuso, con mutación H3 K27M.[1]
En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M. La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16).[79] En otro estudio de 202 niños con glioblastoma, 68 de los tumores eran de línea media (en su mayoría talámicos) y presentaron la mutación H3 K27M. La SG a 5 años para este grupo fue solo de 5 %, que fue significativamente más baja en comparación con las tasas de supervivencia para el resto de los pacientes del estudio.[42]
Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el GPID se encuentran las siguientes:
En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del GPID.[84]
Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).[85]
En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el GPID.[84]
El perfil de expresión génica de los GPID difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[87] La metilación del promotor de metilación O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa con poca frecuencia en los tumores infantiles con la mutación H3 K27M;[42] esto explica la ausencia de eficacia de la temozolomida cuando se utilizó para tratar a pacientes de GPID.[89]
(Para obtener más información sobre las características genéticas de los gliomas de grado bajo, consultar la sección sobre Alteraciones genómicas en sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).
El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[90] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso en las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[90] El SMARCB1 es un componente de un complejo de reestructuración de la cromatina de SWItch y sacarosa no fermentable (SWI/SNF).[91]
Los casos raros de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones somáticas o germinales en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[92-94]
Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[92-94] La pérdida de tinción de SMARCB1 o SMARCA4 es un marcador que define el TTRA.
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[1]
A pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 y SMARCA4,[95-97] se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico.[98-100] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del DNA para 150 TTRA y matrices de expresión génica para 67 TTRA:[99]
El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[101] Para obtener más información, consultar la sección Tumor neuroepitelial cribiforme.
Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones germinales en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes con TTRA.[90,103] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones germinales en SMARCB1.[104] Los niños con alteraciones germinales en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 meses vs 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores multifocales sincrónicos en el cuadro clínico inicial.[104] Se encontró que uno de los progenitores era portador de una anomalía germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones germinales y que 4 de los progenitores portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[104] Esto indica que los TTRA exhiben un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta.
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[104,105] Se recomiendan exámenes de detección de mutaciones germinales en SMARCB1 a los niños con diagnóstico de TTRA para proporcionar asesoramiento a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA del niño.[104] Se han indicado recomendaciones preliminares para la evaluación genética y los posteriores exámenes de detección de los portadores de mutaciones no afectados (incluso los padres y los hermanos y hermanas del paciente afectado) y es probable que evolucionen a medida que mejore la comprensión de la predisposición al tumor rabdoide.[106] En los pacientes con una predisposición a TTRA quizás la IRM de cuerpo entero ayude a detectar tumores rabdoides sincrónicos fuera del SNC.
La pérdida de la expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica, porque esta pérdida crea una dependencia de la actividad de EZH2 por parte de las células cancerosas.[107] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 presentando inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[108,109] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[110] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante.
Para obtener información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[111-134] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. En la clasificación de 2021 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el subgrupo SHH se dividió en 2 grupos en función del estado de TP53. El grupo 3 y el grupo 4, que requieren un análisis de metilación para una separación fiable, se combinaron en meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH. Debido a que en los estudios realizados la terminología de los grupos 3 y 4 se utilizó de manera amplia y se sigue usando en los estudios en curso y planificados, esta nomenclatura se mantendrá a lo largo del análisis clínico en este resumen.[135,136]
Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten mutaciones genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[129] Sin embargo, los principales subtipos señalados antes se mantienen estables en los componentes primarios y metastásicos.[130,133]
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[131-133]
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[131] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[137] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina β, análisis de mutaciones en CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[138]
Se observan mutaciones en CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[132] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[131,137]
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[139] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[126,140-142] En estudios retrospectivos se indicó que es posible que otras mutaciones en TP53 y ganancias en el número de copias de OTX2 se vinculen con un pronóstico más precario en los pacientes con meduloblastoma WNT.[143]
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[131] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[137]
Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[144] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).
Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[145,146] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[146] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[148,149] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[131] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[150-154] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[131,147,155]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[127,147,155-158]
En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[135,136] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[157] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[157]
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[131,137] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[120,133] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[131,132]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[133] Menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[131] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[127] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[156,159]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[124,125,131,155] En un estudio, se observó que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[155]
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[159] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[131,132,158,160,161] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[124,137,147,162]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[125,127] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[125,127]
Para obtener información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoide rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] Este cambio se originó al reconocer que muchos tumores antes clasificados como TNEP del SNC exhibían a menudo una amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS de 2016, se incluyen los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumores embrionarios del SNC, SAI, y se reconoce que en futuras ediciones de esta clasificación de la OMS es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de las lesiones genómicas que los caracterizan.
En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo (cerebrales) infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto).[30,163] Esta observación destaca la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores de acuerdo con las características biológicas.
Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[164,169,170] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue mutaciones bialélicas en DICER1.
Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, también se han descrito otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma como entidades separadas, entre ellos los siguientes:
Para obtener información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:
Se han aplicado métodos genómicos al estudio del pineoblastoma en un intento por conocer mejor las características biológicas de dicho tumor y orientar la futura clasificación molecular. En un metanálisis internacional retrospectivo se analizaron 221 niños y adultos diagnosticados con pineoblastoma y tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia.[184] En la evaluación se identificaron 4 grupos moleculares de pineoblastoma con base en la metilación del DNA y el perfil del transcriptoma. Estos grupos se denominaron PB-miRNA1 y PB-miRNA2 (con alteraciones recurrentes en los genes procesadores de microRNA), PB-MYC/FOXR2 (con amplificación de MYC y sobreexpresión de FOXR2) y PB-RB1 (con alteraciones en RB1). Un quinto grupo de tumores evidentes (compuesto por tumores con características histológicas de pineoblastoma y del parénquima pineal de diferenciación intermedia) presentó mutaciones en KBTBD4 y se designó como grupo de tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia. Se necesitan más estudios para perfeccionar estos grupos moleculares y sus implicaciones clínicas.
Para obtener información sobre el tratamiento del pineoblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
En los estudios de caracterización molecular iniciales se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por una variedad exclusiva de alteraciones genómicas (consultar la Figura 6).[185-188]
Se añadió un nuevo ependimoma definido a nivel molecular a la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021: ependimoma medular con amplificación de MYCN. En la clasificación de 2021 se describió con más detalle los tumores ependimarios definidos por la localización anatómica y las características histológicas, pero no por la alteración molecular. Estos tumores se denominan ependimoma de fosa posterior (PF-EPN), ependimoma supratentorial (ST-EPN) y ependimoma medular (SP-EPN). Estos tumores contienen una alteración molecular exclusiva (sin clasificar), o bien su análisis molecular falló o no se obtuvo (sin especificar).[135]
El subependimoma (supratentorial, infratentorial o medular) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.
El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:
En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[195] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.
En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:
El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA) es el tipo más numeroso de ependimoma supratentorial infantil que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[201,202] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-ZFTA se caracteriza por los siguientes aspectos:
El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:
Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de ZFTA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios. Se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[30,189,206]
El ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN) es poco frecuente; solo se han notificado 27 casos.[207-210]
Para obtener información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.
Los hallazgos genómicos relacionados con el hepatoblastoma son los siguientes:
La expresión génica y el perfil epigenético se han usado para identificar los subtipos biológicos de hepatoblastoma y para evaluar la importancia pronóstica de cada uno.[3,6,7,10]
La delimitación de las aplicaciones clínicas de los métodos para obtener el perfil genómico, transcriptómico y epigenómico con el fin de clasificar el riesgo en pacientes con hepatoblastoma exige una validación independiente, que es uno de los objetivos del Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT [NCT03017326]).
Los hallazgos genómicos relacionados con el carcinoma hepatocelular son los siguientes:
Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados de tumor de células de transición de hígado.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[14]
Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.
Para obtener información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar Tratamiento del cáncer de hígado infantil.
El panorama genómico del osteosarcoma es distinto al de otros tipos de cáncer infantil. Se caracteriza por un número inusual de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido, en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]
Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma son las siguientes:
Las estimaciones de la frecuencia con la que se presentan alteraciones genómicas específicas en el osteosarcoma varían de un informe a otro. Este hallazgo quizás se deba a las diferentes definiciones que se usan para describir las alteraciones en el número de copias, los distintos métodos que se utilizan para su detección o las diferencias en las características biológicas del tumor entre las poblaciones de pacientes (por ejemplo, recién diagnosticado versus en recaída, localizado versus metastásico o pediátrico versus adulto).
Las variantes germinales de varios genes se relacionan con la susceptibilidad al osteosarcoma. En el Cuadro 5 se resumen los síndromes y los genes asociados con estas afecciones. En un reciente estudio genómico multiinstitucional de más de 1200 pacientes con osteosarcoma, se detectaron variantes germinales patógenas, o probablemente patógenas, en genes de susceptibilidad al cáncer de herencia autosómica dominante en un 18 % de los pacientes. Estos genes de susceptibilidad al cáncer fueron más frecuentes en niños de 10 años o menores.[10]
Las variantes del gen TP53 son las alteraciones más comunes de la línea germinal relacionadas con el osteosarcoma. Se encuentran mutaciones en este gen en cerca del 70 % de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF), que se relaciona con un mayor riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, varios tipos de cáncer de encéfalo (incluso el cerebro), sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en pacientes de 5 años o menos que tienen SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[11] En un estudio se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que albergaban una variante conocida en el gen TP53 relacionada con el SLF o posiblemente relacionada con dicho síndrome (3,8 %), o que albergaban una variante exónica rara en TP53 (5,7 %); la frecuencia general de variante de TP53 fue del 9,5 %.[12] En otros grupos se notificaron tasas más bajas (3–7 %) de variantes de la línea germinal del gen TP53 en los pacientes con osteosarcoma.[10,13,14]
Los investigadores analizaron datos de secuenciación del exoma completo de la línea germinal de 4435 pacientes con cáncer pediátrico del St. Jude Children’s Research Hospital y 1127 pacientes de la base de datos National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment (TARGET). Se identificaron 24 pacientes (0,43 %) que albergaban variantes de pérdida de función de RECQL4, entre ellos, 5 de 249 pacientes (2,0 %) con osteosarcoma.[15] Estas variantes en RECQL4 estaban significativamente sobrerrepresentadas en niños con osteosarcoma, el cáncer que se observa más a menudo en los pacientes con síndrome de Rothmund-Thomson, en comparación con los 134 187 controles sin cáncer de la base de datos Genome Aggregation Database (gnomAD v2.1; P = 0,00087; oportunidad relativa, 7,1; intervalo de confianza 95 %, 2,9–17). De las 24 personas mencionadas antes, 9 (38 %) exhibían la misma variante c.1573delT (p.Cys525Alafs) en el dominio altamente conservado de la helicasa de DNA, lo que indica que una alteración en este dominio es central para la oncogénesis.
Síndrome | Descripción | Localización | Gen | Función |
---|---|---|---|---|
LMA = leucemia mieloide aguda; IL-1 = interleucina-1; SMD = síndrome mielodisplásico; RANKL = ligando del receptor activador del factor nuclear κ β; FNT = factor de necrosis tumoral. | ||||
aAdaptación de Kansara et al.[16] | ||||
Síndrome de Bloom [17] | Es un trastorno hereditario raro caracterizado por estatura baja y cambios por fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, maxilar inferior pequeño, nariz grande y orejas prominentes. | 15q26.1 | BLM | Helicasa de DNA |
Anemia de Diamond-Blackfan [18] | Aplasia pura de células rojas hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano e hipertelorismo ocular). | Proteínas ribosómicas | Producción ribosómica [18,19] | |
Síndrome de Li-Fraumeni [20] | Variante hereditaria del gen TP53. Los familiares afectados tienen un aumento del riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas. | 17p13.1 | TP53 | Reacción al daño del DNA |
Enfermedad de Paget [21] | Osteolisis excesiva con formación y remodelación de hueso anormal, lo que produce dolor por debilidad y deformidad óseas. | 18q21-qa22 | LOH18CR1 | Señalización IL-1/FNT; vía de señalización RANKL |
5q31 | ||||
5q35-qter | ||||
Retinoblastoma [22] | Tumor maligno de retina Cerca del 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con variantes hereditarias en las células germinales presentan un riesgo más alto de neoplasias subsiguientes. | 13q14.2 | RB1 | Punto de control del ciclo celular |
Síndrome de Rothmund-Thomson (también llamado poiquilodermia congénita) [23,24] | Afección autosómica recesiva. Presenta manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento en la incidencia de osteosarcoma a menor edad. | 8q24.3 | RECQL4 | Helicasa de DNA |
Síndrome de Werner [25] | Los pacientes a menudo tienen estatura baja, y un poco después de los 20 años aparecen signos de envejecimiento, como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante presentan otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis. | 8p12-p11.2 | WRN | Helicasa de DNA; actividad de exonucleasa |
Para obtener más información sobre estos síndromes genéticos, consulte los siguientes resúmenes:
El siguiente resumen solo está disponible en inglés:
Para obtener información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el osteosarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.
La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 6).[26] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del RNA.[27] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del DNA. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico de uno de los genes de la familia ETS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 y FEV.[28] En raras ocasiones, el FUS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[29] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.
Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[30]
En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de variantes de las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[31-33] En estos artículos, se identificaron alteraciones genómicas recurrentes en varios genes, como se describe a continuación:
En una cohorte de descubrimiento (n = 99) se resaltó la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la variante de STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[31]
Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWSR1 y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[37] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de FUS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWSR1. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[38] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1::ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.
En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[39-41] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1::FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[40] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las personas afroamericanas o asiáticas, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[41]
Miembro de la familia TET | Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS | Translocación | Comentario |
---|---|---|---|
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS. | |||
EWSR1 | EWSR1::FLI1 | t(11;22)(q24;q12) | Más común; alrededor del 85 % al 90 % de los casos |
EWSR1::ERG | t(21;22)(q22;q12) | Más común en segundo término; alrededor del 10 % de los casos | |
EWSR1::ETV1 | t(7;22)(p22;q12) | Poco frecuente | |
EWSR1::ETV4 | t(17;22)(q12;q12) | Poco frecuente | |
EWSR1::FEV | t(2;22)(q35;q12) | Poco frecuente | |
EWSR1::NFATC2a | t(20;22)(q13;q12) | Poco frecuente | |
EWSR1::POU5F1a | t(6;22)(p21;q12) | ||
EWSR1::SMARCA5a | t(4;22)(q31;q12) | Poco frecuente | |
EWSR1::PATZ1a | t(6;22)(p21;q12) | ||
EWSR1::SP3a | t(2;22)(q31;q12) | Poco frecuente | |
FUS | FUS::ERG | t(16;21)(p11;q22) | Poco frecuente |
FUS::FEV | t(2;16)(q35;p11) | Poco frecuente |
Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Las 4 categorías histológicas reconocidas en la 5a edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de tejidos blandos y hueso exhiben alteraciones genómicas específicas que se resumen a continuación.[42-44]
La distribución de las mutaciones génicas y las amplificaciones génicas (de CDK4 y MYCN) difiere entre los pacientes con un tipo histológico embrionario sin fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma negativo para fusiones) y los pacientes con fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma positivo para fusiones). Consultar el Cuadro a continuación y el texto que sigue. Estas cifras de distribución se derivan de una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del Children's Oncology Group (COG) y del Reino Unido (n = 641).[50]
Gen | % de casos negativos para fusiones que presentan la alteración génica | % de casos positivos para fusiones que presentan la alteración génica |
---|---|---|
aAdaptación de Shern et al.[50] | ||
NRAS | 17 % | 1 % |
KRAS | 9 % | 1 % |
HRAS | 8 % | 2 % |
FGFR4 | 13 % | 0 % |
NF1 | 15 % | 4 % |
BCOR | 15 % | 6 % |
TP53 | 13 % | 4 % |
CTNNB1 | 6 % | 0 % |
CDK4 | 0 % | 13 % |
MYCN | 0 % | 10 % |
A continuación se describe información detallada sobre las alteraciones genómicas que predominan en cada categoría histológica de la OMS.
Entre los genes de la vía RAS, las mutaciones germinales en NF1 y HRAS predisponen al rabdomiosarcoma. En un estudio de 615 niños con rabdomiosarcoma, 347 tenían tumores del tipo histológico embrionario. De este grupo, 9 pacientes tenía mutaciones germinales en NF1 y 5 pacientes tenía mutaciones germinales en HRAS, lo que representa un 2,6 % y un 1,4 % de los casos de tipo histológico embrionario, respectivamente.[56]
Otros genes con mutaciones recurrentes en los tumores de rabdomiosarcoma negativos para fusiones son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos del 15 % de los casos.[50,54,55]
Mutaciones en TP53: las mutaciones en el gen TP53 se observan en el 10 % al 15 % de los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y son menos frecuentes (alrededor de un 4 %) en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar.[50] En otros tipos de cáncer infantil (por ejemplo, el tumor de Wilms) las mutaciones en TP53 se asocian con un tipo histológico anaplásico,[57] igual que para el rabdomiosarcoma embrionario. En un estudio de 146 pacientes de rabdomiosarcoma con estado mutacional en TP53 conocido, cerca de dos tercios de los tumores con mutaciones en TP53 mostraban anaplasia (69 %), pero solo un cuarto de los tumores con anaplasia tenía mutaciones en TP53.[58]
En una cohorte de rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido, la presencia de mutaciones en TP53 se vinculó con disminución en la SSC tanto en el análisis estratificado por riesgo como en el análisis que no se estratificó según el riesgo.[50] El pronóstico precario asociado a las mutaciones en TP53 se ha observado en pacientes con tumores embrionarios y alveolares. A partir de estos resultados, el COG planea clasificar la mutación en TP53 como una característica definitoria de riesgo alto en futuros ensayos.[59]
El rabdomiosarcoma es uno de los tipos de cáncer infantil que se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni. En un estudio de 614 pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma, 11 pacientes (1,7 %) presentaban mutaciones germinales en TP53. Las mutaciones fueron menos comunes en los pacientes con el tipo histológico alveolar (0,6 %) en comparación con los pacientes con tipos histológicos diferentes al alveolar (2,2 %).[56] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones germinales en TP53.[60]
Mutaciones en DICER1 en el rabdomiosarcoma embrionario: se observan mutaciones en DICER1 en un subgrupo pequeño de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario; se presentan con mayor frecuencia en los tumores del aparato genitourinario femenino.[50] De manera más específica, la mayoría de los casos de rabdomiosarcoma embrionario de cuello uterino,[62-64] que son más comunes en adolescentes y adultas jóvenes,[65,66] tienen mutaciones en DICER1. Por el contrario, las mutaciones en DICER1 son infrecuentes en pacientes con sitio primario en la vagina, una afección que se presenta sobre todo en niñas menores de 2 o 3 años.[63,65] Las mutaciones en DICER1 también son comunes en el rabdomiosarcoma embrionario que surge en el cuerpo uterino, pero esta presentación clínica se observa sobre todo en adultas.[63,67] El rabdomiosarcoma de cuello uterino suele mostrar características histológicas de sarcoma botrioide y muchos casos exhiben áreas de diferenciación cartilaginosa, un elemento que también se observa en otros tipos de tumores con mutaciones en DICER1.[65,66,68] Los casos de rabdomiosarcoma embrionario con mutaciones en DICER1 exhiben un patrón de metilación del DNA que es diferente al de otros tipos de rabdomiosarcoma embrionario, lo que apoya las características biológicas distintivas de este tipo de cáncer.[64] El diagnóstico de rabdomiosarcoma de cuello uterino es una indicación para realizar pruebas genéticas del síndrome de DICER1.[63,69]
Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[79]
Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones; exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[54,55] Las alteraciones que se observan con mayor frecuencia en los tumores positivos para fusiones son la amplificación focal de CDK4 (13 %) o MYCN (10 %), y un pequeño grupo de pacientes tienen mutaciones recurrentes en otros genes (por ejemplo, BCOR, 6 %; NF1, 4 %; TP53, 4 % y PIK3CA, 2 %).[50] Las mutaciones en TP53 en el rabdomiosarcoma alveolar confieren un riesgo alto de fracaso terapéutico.[50]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil: en varios informes se han descrito casos de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil con fusiones génicas que afectan a VGLL2 y NCOA2 (por ejemplo, VGLL2::CITED2, TEAD1::NCOA2, VGLL2::NCOA2, SRF::NCOA2).[81,82]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante con mutación en MYOD1: en una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una mutación específica en MYOD1 (p.L122R).[81,85-87] En una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido (n = 641), se encontraron mutaciones en MYOD1 en el 3 % (17 de 515) de todos los casos de rabdomiosarcoma negativo para fusiones, pero en ninguno de los casos positivos para fusiones. La edad de presentación clínica de los pacientes con mutaciones en MYOD1 fue de 10,8 años.[50] La mayoría de los casos de esta cohorte presentaban características de células fusiformes o esclerosantes, pero también se observaron células empaquetadas de manera densa que imitan la conformación densa del rabdomiosarcoma embrionario. La mayoría de los sitios primarios de los casos de esta cohorte (15 de 17, 88 %) estaban en la cabeza y el cuello o en la región parameníngea. Las mutaciones activadoras en PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos que exhiben mutaciones en MYOD1.[50,88] La presencia de la mutación en MYOD1 se asocia con aumento marcado del riesgo de fracaso terapéutico local y a distancia.[50,81,85,86]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo: el rabdomiosarcoma intraóseo primario es un tipo de presentación muy infrecuente del rabdomiosarcoma. La mayoría de los casos exhiben reordenamientos génicos que afectan TFCP2 y forman fusiones con FUS o EWSR1.[89-93] El rabdomiosarcoma con fusiones génicas FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 suele presentarse en adultos jóvenes, aunque se han notificado casos en niños mayores y adolescentes.[89,92,93] La localización del tumor más común es en los huesos craneofaciales, y es frecuente que en el análisis inmunohistoquímico se obtenga positividad para ALK y citoqueratinas. El perfil genómico complejo es otra característica de esta entidad, que en la mayoría de los casos exhibe deleción del gen supresor de tumores CDKN2A.[92] El rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo con un gen de fusión FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 muestra un comportamiento clínico de gran malignidad. En un estudio la mediana de SG fue de solo 8 meses.[92]
En el ensayo del Instituto Nacional del Cáncer y el Children's Oncology Group conocido como NCI-COG Pediatric MATCH se sometieron a secuenciación tumoral los rabdomiosarcomas recidivantes y resistentes al tratamiento de pacientes pediátricos (n = 105) y adultos jóvenes (n = 15). Se observaron alteraciones genómicas aplicables en 53 de 120 tumores (44,2 %), y los pacientes con estas alteraciones fueron aptos para recibir tratamiento en los grupos del estudio MATCH.[7] Las mutaciones de genes de la vía MAPK (HRAS, KRAS, NRAS, NF1) fueron las más frecuentes y se notificaron en 32 de los 120 tumores (26,7 %). Se detectaron amplificaciones de genes de cinasas dependientes de ciclinas (CDK4, CDK6) en 15 de 120 tumores (12,5 %).
Para obtener información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.
El fundamento genómico de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una variante activadora del oncogén BRAF (V600E) en 35 de 61 casos (57 %).[1] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de variantes BRAF V600E en el 50 % o más de los casos de HCL en niños.[2-4] También se han descrito otras variantes de BRAF que producen activación de la señalización.[3,5] Las variantes de ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[6]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la variante BRAF V600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la variante BRAF V600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó un método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[2] Las células circulantes con la variante BRAF V600E se pudieron detectar en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. El alelo BRAF V600E se detectó en el ADN libre circulantes en el 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, el 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órganos de riesgo y el 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[7]
En pacientes de riesgo alto, el hallazgo en la médula ósea de células madre positivas para CD34 que además exhibían la variante confirmó el origen de la HCL en las células dendríticas mieloides. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la variante se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la variante somática es determinante para definir la extensión de la enfermedad en la HCL.
En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[8] pero al analizar las variantes de BRAF en un estudio posterior, se encontró que entre el 25 % al 50 % de los adultos con esta enfermedad presentaban variantes BRAF V600E.[8,9] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que el 50 % tenía variantes BRAF V600E y el 40 % tenía variantes de NRAS.[10] El número de variantes policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las variantes en la vía del gen BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.
En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía variantes en la vía MAPK.[11][Nivel de evidencia C3] De los 69 pacientes en quienes se analizaron las muestras de biopsia mediante un panel de secuenciación de última generación de 74 genes, el 36 % tenía variantes BRAF V600E, el 29 % tenía deleciones BRAF N486-P490, el 15 % tenía deleciones o variantes de MAP2K1 y el 4 % tenía variantes de NRAS. Solo un paciente tenía una variante de KRAS. Además, en 11 pacientes, las muestras de biopsia se analizaron mediante secuenciación del exoma completo. Se encontraron, en promedio, 14 variantes por paciente; esto es notablemente más alto que el promedio de 1 variante por paciente observada en el entorno pediátrico.[12] No hubo correlaciones clínicas, como la presencia de una variante BRAF V600E y el consumo de cigarrillos. De los 117 pacientes con HCL, el 60 % presentó recaída.
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 8) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se induce la fosforilación de MEK y después, de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La variante BRAF V600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y esta ERK fosforilada se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[1,13]
En un modelo murino de HCL, se observó que la presencia de la variante BRAF V600E inhibe la migración de las células dendríticas mediada por un receptor de quimiocina (CCR7), lo que las obliga a acumularse en la lesión de la HCL.[14] Esta variante también causa un aumento de la expresión de BCL2L1, lo que produce resistencia a la apoptosis. Este proceso conlleva menor respuesta de las células a la quimioterapia. La variante BRAF V600E también interrumpe la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas y produce un fenotipo secretorio relacionado con la senescencia que promueve aún más la acumulación de células anormales.[15]
En resumen, la HCL ahora se considera una neoplasia mieloide impulsada principalmente por variantes activadoras de la vía MAPK. Entre el 50 % y el 60 % de las variantes activadoras son variantes BRAF V600E, que abundan en pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo y en pacientes que tienen enfermedad neurodegenerativa.[16] En los estudios en curso se evalúa si la detección de variantes de nivel bajo en la sangre periférica se puede usar como marcador de enfermedad residual mínima para ayudar en la toma de decisiones sobre el tratamiento.
Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK (elevación de ERK fosforilada) en todos los casos de HCL, incluso en aquellos sin variantes de BRAF, se consideró la posibilidad de que hubiera alteraciones genómicas en otros componentes de la vía. Se han identificado las siguientes alteraciones genómicas:
En otro estudio se detectaron variantes de MAP2K1 solo en 11 de 22 casos con gen BRAF natural.[17] En un estudio se observó que la variante de MAP2K1 y otras variantes relacionadas con la HCL en niños y adultos son mutuamente excluyentes de la presencia de las variantes de BRAF.[18] Los autores encontraron diversas variantes en otras vías (por ejemplo, JNK, RAS-ERK y JAK-STAT) en niños y adultos con la variante BRAF V600E o variantes de MAP2K1. En otro estudio se evaluaron alteraciones de cinasas y variantes mieloides en 73 adultos con HCL.[19] Estos investigadores notificaron una mediana de 2 variantes por adulto, a diferencia de los niños que por lo general solo tienen 1 variante. Se encontró la variante BRAF V600E en el 31 % de los pacientes con HCL, una inserción y deleción (indel) en BRAF en el 29 % de ellos, y una variante de MAP2K1 en el 19 % de ellos. En el 89 % de los adultos con HCL se encontraron alteraciones en otras proteínas cinasas y vías relacionadas. Las variantes de MAP2K1 se presentaron en ausencia de variantes de BRAF.
En resumen, los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, La activación de ERK en la mayoría de los casos se explica a partir de las alteraciones de los genes BRAF y MAP2K1.[1,12,13] En conjunto, estas variantes en la vía de la cinasa MAP representan casi el 80 % de las causas de la activación generalizada de ERK en la HCL.[1,12,13] El resto de los casos exhiben diversas variantes que incluyen deleciones pequeñas en BRAF, fusiones génicas de BRAF (mencionadas antes), así como variantes de los genes ARAF, MAP3K1, NRAS, ERBB3, PI3CA y CSF1R, así como otros genes infrecuentes.[18,16][Nivel de evidencia C1]
Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
Las variantes BRAF V600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento del melanoma con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK mostró una mejora significativa de los desenlaces de supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[25,26]
En varios informes de casos y en 2 series de casos también se observó eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[27-32] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaen al suspender los inhibidores. Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica recidivante, resistente al tratamiento o progresiva de riesgo alto y Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica.
Para obtener información sobre el tratamiento de la HCL infantil, consultar Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans.
Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 2p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[3,4,6-8] En todos los pacientes con neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas (es decir, un mayor número de anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con las siguientes características:[3-7][Nivel de evidencia C2]
En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYCN, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[9][Nivel de evidencia C1]
En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2] En un análisis de 133 pacientes (edad ≥18 meses) con tumores en estadio 3 del INSS sin amplificación de MYCN se demostró que las anomalías cromosómicas segmentarias estaban relacionadas con una SSC inferior, y la pérdida de 11q se relacionó de modo independiente con una SG más precaria.[10]
En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[11][Nivel de evidencia B4]
En un análisis multivariante de 407 pacientes de 4 ensayos consecutivos del COG sobre alto riesgo, se observó que la pérdida de heterocigosidad de 11q es un factor de predicción significativo para la enfermedad progresiva, y que la ausencia de heterocigosidad de 11q se asociaba con tasas más altas de respuesta completa al final de la inducción y respuesta parcial al final de la inducción.[12][Nivel de evidencia C1]
En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[13]
La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[14] De los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, el 40 % al 50 % de los casos exhiben amplificación de MYCN.[15]
De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[1,2] En el estudio ANBL00B1 (NCT00904241) participaron 4832 pacientes con diagnóstico nuevo inscritos entre 2007 y 2017. Las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron del 77 % y 87 %, respectivamente, en los pacientes cuyos tumores no tenían amplificación de MYCN (n = 3647; 81 %). En comparación, las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron de 51 % y 57 %, respectivamente en los pacientes cuyos tumores exhibían amplificación de MYCN (n = 827; 19 %).[8]
En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que aquellos con tumores diploides.[16] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[17,18]
En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[19][Nivel de evidencia C1]
La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se evalúan teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[20]
La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[21] La expresión de FOXR2 también se observa en un subgrupo de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (SNC), llamados NB-FOXR2 del SNC.[22] La sobreexpresión de FOXR2 fue casi mutuamente excluyente en tumores de neuroblastoma con expresión elevada de MYC y MYCN. A pesar de que la expresión del gen MYCN no fue elevada en el neuroblastoma con activación de FOXR2, el perfil de expresión génica en los casos que expresaban FOXR2 fue parecido al del neuroblastoma con amplificación de MYCN. FOXR2 se une MYCN y estabiliza la proteína MYCN, lo que deriva en concentraciones elevadas de proteína MYCN en el neuroblastoma con activación de FOXR2. Este hallazgo explica la similitud entre los perfiles de expresión génica del neuroblastoma con activación de FOXR2 y el neuroblastoma con amplificación de MYCN.
El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[21] Entre los casos de riesgo alto, los desenlaces de los pacientes cuyos tumores presentaban activación de FOXR2 fueron similares a los de los casos con amplificación de MYCN. En un análisis multivariante, la activación de FOXR2 se relacionó significativamente con una SG inferior, así como con el estadio 4 del INSS, edad de 18 meses o más y amplificación de MYCN.
En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[23] En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutaciones son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[24-30] Como se muestra en la figura , la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.
El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La mutación exónica en ALK es la mutación que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las mutaciones germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras en ALK adquiridas de forma somática también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[29]
En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[29] En otro estudio de la SIOPEN se evaluaron 1092 pacientes con riesgo alto de neuroblastoma.[31]
En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[32]
Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con mutación recurrente en ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[29] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto y Tratamiento del neuroblastoma recidivante en Tratamiento del neuroblastoma.
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[33] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras emparejadas obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída.[34] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras obtenidas durante la recaída en comparación con las muestras del diagnóstico. Esto se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[35]
Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
Dada la naturaleza metastásica generalizada del neuroblastoma de riesgo alto y en recaída, el uso de métodos para medir el DNA tumoral circulante (ctDNA) quizás revele otras alteraciones genómicas que no se encuentran con las biopsias tumorales convencionales. Además, estos abordajes han demostrado la capacidad para detectar mutaciones de resistencia en pacientes con neuroblastoma tratados con inhibidores de ALK.[37][Nivel de evidencia C1] En un análisis de muestras seriadas de ctDNA en pacientes que recibieron tratamiento con lorlatinib, la frecuencia de una variante alélica en ALK se correspondía con la carga de enfermedad en la mayoría de los pacientes, pero no en todos.[38] En un subconjunto de pacientes que progresaron mientras tomaban lorlatinib, se notificaron segundas mutaciones compuestas en ALK o mutaciones en otros genes, incluso en los genes de la vía RAS.
En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad mutacional de ALK, lo que reveló un 4,8 % de mutaciones clonales y otro 5 % de mutaciones subclonales. Este hallazgo indica que las mutaciones subclonales en el gen ALK son comunes.[39] Por lo tanto, la secuenciación masiva permite descubrir mutaciones en minúsculos subgrupos de células tumorales de neuroblastoma que no se destruyen durante el tratamiento y se convierten en el origen de una recaída.
El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[40] Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo, caracterizados según sus características clínicas o biológicas, exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en los tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[24,25,40,41] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:
Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[41,44] La proporción de casos de neuroblastoma con mutaciones en ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[26]
El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[41,44] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[41,44] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[44]
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[46] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC, que fue mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En los tumores que expresaban MYC, no se observó la amplificación del gen MYC ni la del gen MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[46]
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[47]
Para obtener información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar Tratamiento del neuroblastoma.
El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de la línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.
El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos en MDM2 y MDM4.[1,2] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca del 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo el 25 % tienen un padre afectado. En una serie de 482 pacientes con retinoblastoma unilateral, se identificaron mutaciones en la línea germinal en el 33 % de los lactantes menores de 12 meses, el 6 % de los niños de 12 a 24 meses y el 7 % de los niños de 24 a 39 meses. La mayor incidencia de retinoblastoma de la línea germinal se produjo en pacientes menores de 1 año, en comparación con los pacientes mayores de 1 año (oportunidad relativa, 2,96).[3][Nivel de evidencia C2]
En niños con retinoblastoma hereditario, el diagnóstico tiende a hacerse a una edad más temprana que en los niños con la forma no hereditaria de la enfermedad.
El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta hacia las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[4,5] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que es difícil de detectar con los métodos convencionales.[6]
Los cambios recurrentes en otros genes distintos de RB1 son poco frecuentes en el retinoblastoma, pero se producen. Las mutaciones o deleciones de BCOR y la amplificación de MYCN son los eventos que se notifican con más frecuencia.[4-9] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que del 2 % al 3 % de los tumores carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 exhibieron amplificación de MYCN.[5] Sin embargo, la amplificación de MYCN también se observa en los tumores de retinoblastoma que tienen alteraciones de RB1, lo que indica que la inactivación de RB1 por mutación o la presencia de la proteína del retinoblastoma inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[10]
Se recomienda el asesoramiento genético para todos los pacientes de retinoblastoma. Para obtener más información, consultar la sección Asesoramiento genético.
Para obtener información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar Tratamiento del retinoblastoma.
El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que por lo demás es normal desde el punto de vista genómico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de apariencia normal de las lesiones precursoras.[1]
En un estudio se obtuvo la secuenciación del genoma completo, la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y el análisis de metilación de117 tumores de Wilms; luego se hizo la secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[2] Se seleccionaron tumores de Wilms recidivantes con características histológicas favorables (HF) o tumores que exhibían anaplasia difusa. En el estudio se observaron las siguientes características:[2]
Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen variantes de los genes WT1, CTNNB1 o AMER1 (WTX).[3,4] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms surgen por variantes de los genes procesadores de miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[5-8] También se observan alteraciones recurrentes en otros genes fundamentales durante el desarrollo renal temprano como SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen una función clave en el desarrollo renal temprano),[5,6] EP300, CREBBP y MYCN.[2] De las variantesque se encuentran en los tumores de Wilms, el 30 % al 50 % convergen en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal, estas variantes afectan los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[2] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por presentar variantes de TP53.
Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurológico), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[9] Se han identificado otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las variantes germinales de REST y CTR9.[10,11]
A continuación se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.
El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). WT1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[12] Las variantes de WT1 se observan en el 10 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico.[3,12,13]
El tumor de Wilms con variante de WT1 se caracteriza por los siguientes aspectos:
Las variantes germinales de WT1 son más comunes en los niños que tienen tumor de Wilms y presentan una de las siguientes afecciones:
Las variantes germinales puntuales de WT1 producen síndromes genéticos caracterizados por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[25,26] Las afecciones sindrómicas con variantes germinales de WT1, incluyen el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [23] y el síndrome de Frasier.[24]
Las variantes inactivadoras o las deleciones del gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 aumenta el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una aparición más frecuente de tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región WAGR.[28][Nivel de evidencia C1] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento de riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar (que por lo general afecta a muchas generaciones), pero sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal lo que no acarrea aumento del riesgo de tumor de Wilms.[29,30]
El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrogénicos intralobulares, edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con características HF.[31] Es posible que la discapacidad intelectual en el síndrome WAGR sea secundaria a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[32]
En este síndrome las variantes de WT1 por lo general son variantes de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[23]
En este síndrome las variantes de WT1 suelen afectar el intrón 9 en el sitio KT, ello produce una variante de empalme alternativa, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma de WT1 +KTS que, por lo general, es más abundante.[33]
En los estudios de evaluación de las correlaciones genotípicas y fenotípicas de las variantes de WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es superior cuando hay variantes interruptoras (14 de 17 casos, 82 %), y el riesgo es inferior cuando hay variantes de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo mas bajo se presenta cuando hay variantes en el sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[25,26] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos que tenían variantes interruptoras de WT1 (9 de 14 casos) en comparación con los casos que tenían variantes de cambio de sentido del gen WT1 (3 de 27 casos).[25,26] En estos estudios genómicos se corroboran las estimaciones previas de riesgo elevado de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Denys-Drash, y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.
El gen CTNNB1 es uno de los genes alterados con mayor frecuencia en el tumor de Wilms; sus variantes se notifican en el 15 % de los pacientes con este tumor.[2,4,13,15,34] Las variantes de CTNNB1 producen la activación de la vía WNT, que cumple una función importante en el riñón en desarrollo.[35] Las variantes de CTNNB1 suelen acompañarse de variantes de WT1, y la mayoría de los casos de tumores de Wilms con variantes de WT1 exhiben al mismo tiempo una variante de CTNNB1.[13,15,34] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no es suficiente para promover la formación de un tumor porque las variantes de CTNNB1 casi nunca se encuentran en ausencia de una variante de WT1 o AMER1, excepto cuando se vinculan con una variante de MLLT1.[4,36] Las variantes de CTNNB1 son alteraciones tardías durante la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores pero no en los restos nefrogénicos.[18]
El gen AMER1 está en el cromosoma X en Xq11.1 y se encuentra alterado en el 15 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms.[3,4,13,37,38] Las variantes germinales de AMER1 causan una displasia ósea esclerosante ligada al cromosoma X, la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[39] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener variantes germinales de AMER1.[39] La proteína AMER1 participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[36,40] Las alteraciones más comunes en el gen AMER1 son las deleciones que afectan una parte del gen AMER1 o el gen completo, y las menos comunes son las variantes puntuales deletéreas.[3,13,37] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en AMER1 presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[13]
Las alteraciones en AMER1 se distribuyen por igual entre hombres y mujeres, y la inactivación de AMER1 no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico ni en el pronóstico.[3]
Otro locus del tumor de Wilms, el de WT2, está en la región de impronta del cromosoma 11p15.5. Cuando este exhibe una variante germinal, produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos germinales en el locus del regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, en estos niños hay mayor incidencia de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[32]
Alrededor de un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann que presentan un tumor de Wilms exhiben enfermedad bilateral, y además se ha observado enfermedad bilateral metacrónica.[29,41,42] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de casi el 1 % en los niños con tumor de Wilms.[42,43]
Cerca del 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un defecto molecular en el dominio 11p15.[44] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (variantes germinales del alelo materno de CDKNIC, isodisomía uniparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2 materno [genes CDKN1C y KCNQ1OT1] o ganancia de metilación del ICR1 materno [genes IGF2 y H19).[32,45]
Hay varios genes candidatos en el locus de WT2 que abarca dos dominios de impronta independientes: IGF2 con H19; y CDKN1C con KCNQ1OT1.[45] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce una activación regulada de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. A menudo también se observa la pérdida o el cambio de la impronta para los genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que conlleva las mismas anomalías funcionales.[32,44,45]
Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, y una diferencia en la tasa de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración en la región 11p15.[46]
Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones genotípicas y fenotípicas específicas:
Se notificaron otros tumores como neuroblastoma o hepatoblastoma en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[48-50] En los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces más alto que el de la población general.[42]
La pérdida de la impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[51] El tumor de Wilms en niños de Japón y Asía del este, donde la incidencia es más baja que en niños blancos, no se relaciona con restos nefrogénicos ni con pérdida de impronta en IGF2.[52]
Otros genes y alteraciones cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son los siguientes:
En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes participantes del NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) se encontró que el 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[53]
Un estudio incluyó una cohorte de tumor de Wilms de tipo HF con muchos pacientes en recaída. En este se encontró que la prevalencia de ganancia de 1q fue más alta en muestras de tumor de Wilms en recaída (75 %) que en las muestras primarias emparejadas (47 %).[55] La prevalencia en aumento de la ganancia de 1q en el momento de la recaída apoya su relación con un pronóstico precario y progresión de la enfermedad.
Estos resultados contradictorios quizás se expliquen por la mayor repercusión pronóstica de la ganancia de 1q descrita antes. La LOH de 16q y 1p son menos relevantes como marcadores pronósticos independientes cuando hay una ganancia de 1q. Sin embargo, la ganancia de 1q y la LOH de 16q y 1p conservan su repercusión negativa sobre el pronóstico.[53] La LOH de 16q y 1p se originan por alteraciones cromosómicas complejas que conducen a LOH de 1q o ganancia de 1q. La alteración genética oncógena relevante es el cambio en 1q.[59]
Se observaron variantes germinales de los miRNAPG de los genes DICER1 y DIS3L2; las variantes del primer gen causan el síndrome DICER1 y las variantes del segundo gen producen el síndrome de Perlman.
En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían variantes de TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias de TP53 sin variantes de este gen, y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las variantes de TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV y wtTP53 presentaron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). El estado de TP53 no tuvo repercusión en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II.[71]
En la Figura 11 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados debido a que presentaron recaída pese a exhibir HF.[19] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF fueron agrupados en un análisis no supervisado de los datos de expresión génica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una alteración de MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente variantes de CTNNB1. Este conglomerado también incluyó 4 tumores con una variante o deleción segmentaria pequeña de WT1, y todos tenían también una variante de CTNNB1 o una variante o deleción segmentaria pequeña de AMER1. Además abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con variantes de MLLT1). Los casos con alteraciones en miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes de los casos con alteraciones de WT1, AMER1 o CTNNB1.
El tumor de Wilms en recaída conserva la mayoría de las alteraciones genómicas presentes en el momento del diagnóstico, aunque es posible que se presenten cambios en la prevalencia de alteraciones en genes específicos entre el momento del diagnóstico y de la recaída.[55] En un estudio del Children’s Oncology Group se presentaron los datos de secuenciación del genoma completo (WGS) de muestras de tumores en recaída de 51 pacientes y muestras correspondientes del momento del diagnóstico para 45 de estos pacientes. Además se obtuvo un análisis de secuenciación dirigida para otros 31 pacientes que contaban con muestras del momento de la recaída. Los resultados principales fueron los siguientes:
Los tumores de Wilms recidivantes o resistentes al tratamiento de 56 pacientes pediátricos se sometieron a secuenciación tumoral en el ensayo Pediatric MATCH del National Cancer Institute–Children's Oncology Group (NCI-COG). Durante el proceso se encontraron alteraciones genómicas que se consideraron de interés para el tratamiento en los grupos del estudio MATCH en 6 de 56 tumores (10,7 %). En 2 de 56 tumores (3,6 %), se encontraron variantes de BRCA2.[85]
El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 años es raro con una tasa de incidencia de menos de 0,2 casos por millón de personas por año.[86] Debido a esto hay pocos datos sobre las alteraciones genómicas que se observan en adultos con tumor de Wilms.
En un estudio de 14 pacientes con diagnóstico de tumor de Wilms y edad mayor a 16 años (intervalo, 17–46 años; mediana de edad, 31 años), se evaluaron las variantes exónicas de 1425 genes relacionados con el cáncer.[87]
En otro informe se describieron tumores renales con superposición histológica de adenoma metanéfrico y tumor de Wilms epitelial.[89] Si bien la mayoría de los tumores de Wilms metanéfricos (5 de 9) que tenían áreas similares al adenoma metanéfrico no exhibían variantes BRAF V600E, se identificaron 4 casos con la variante BRAF V600E. De los casos con variantes BRAF V600E, 2 se presentaron en niños (3 y 6 años) y otros 2 en adultos.
Para obtener información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Los carcinomas de riñón positivos para translocaciones se reconocen como un subtipo distintivo de carcinoma de células renales (RCC), que quizás sea el subtipo más común en niños y representa el 40 % al 50 % de los RCC infantiles.[90]; [91][Nivel de evidencia C1] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) en 120 niños y adolescentes con RCC, se encontró que casi la mitad de los pacientes presentaban un RCC positivo para translocaciones.[92,93] Estos carcinomas se caracterizan por exhibir translocaciones que afectan el gen TFE3 ubicado en Xp11.2. El gen TFE3 puede emparejarse con uno de los siguientes genes:
En una investigación de una sola institución, los datos moleculares de 22 pacientes con RCC positivo para translocaciones se agruparon de acuerdo a los datos publicados con anterioridad. Los investigadores encontraron que ciertas variaciones en el número de copias se relacionaban con agresividad de la enfermedad en pacientes con RCC positivo para translocaciones. Los tumores con pérdida de 9p, ganancia de 17q o una carga alta desde el punto de vista genético de variaciones en el número de copias se relacionaron con una supervivencia deficiente en estos pacientes. En el estudio se incluyeron 3 pacientes pediátricos con un curso de enfermedad poco activo y se encontró que tenían cargas de número de copias más bajas, lo que se corresponde con un curso de la enfermedad menos agresivo en estos pacientes en comparación con los pacientes adultos.[95][Nivel de evidencia C1]
Otro subtipo de translocación menos común, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusión del gen TFEB que induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresión de estas proteínas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoquímicas.[96]
La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la presentación de los RCC con translocación de Xp11. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia osciló entre 4 y 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA–topoisomerasa II o un alquilante.[97,98]
Hay polémica sobre el comportamiento biológico de los RCC con translocaciones en niños y adultos jóvenes. Si bien en algunas series se indicó que los pacientes que tienen un RCC con translocaciones exhiben un pronóstico más favorable cuando se tratan con cirugía sola pese a presentar el cáncer en un estadio más avanzado (III/IV), en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más precarios.[99-101] Los desenlaces de estos pacientes están en investigación en el estudio en curso del COG AREN03B2 (NCT00898365), sobre las características biológicas y la clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) son activos para el RCC metastásico con translocación de Xp11.[102] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial del RCC con translocaciones.[103]
El diagnóstico del RCC con una translocación de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje genético-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoquímica sola para la identificación de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocación.
Hay un subgrupo infrecuente de casos de RCC que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocación de TFE3, y en su lugar expresan una translocación de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de RCC recientemente identificado que abarca el 15 % al 20 % de los RCC infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en niños de 6 a 16 años, se observaron las siguientes características:[104-107]
Para obtener información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Los tumores rabdoides, independientemente de su ubicación anatómica, exhiben una anomalía genética común: la pérdida de la función del gen SMARCB1 ubicado en el cromosoma 22q11.2 (>95 % de los tumores).[108] El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de remodelación de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que tiene una función importante en el control de la transcripción génica.[109,110] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por mutaciones que a menudo afectan el marco de lectura o que son mutaciones terminadoras que cortan prematuramente la proteína SMARCB1.[108,110] Una vía común para llegar a la pérdida completa de función de SMARCB1 es la combinación de una mutación en SMARCB1 o una deleción génica parcial o completa de un alelo de SMARCB1 con una disomía monoparental de la región cromosómica que contiene el gen SMARCB1 y la pérdida de una parte o de todo el cromosoma paterno que contiene el alelo natural de SMARCB1.[111] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides son causados por alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa del complejo SWI/SNF.[112,113] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumores rabdoides, se identificó una tasa de mutaciones muy baja, además no se identificaron genes que presentaran mutaciones recurrentes más allá de SMARCB1, lo que pareciera que contribuye con la carcinogénesis.[114]
Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que es compatible con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[115,116] Casi un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones de la línea germinal en SMARCB1.[110,117] En la mayoría de los casos, las mutaciones son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides que exhiben mutación de la línea germinal o deleción es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[118] La presencia de enfermedad multifocal de inicio temprano y de casos familiares que tienen SMARCB1 respaldan con firmeza la posibilidad de un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1.
En un estudio de 100 pacientes con tumores rabdoides de encéfalo, riñón o tejido blando, se encontró que 35 pacientes exhibían una anomalía de la línea germinal en SMARCB1. Estas anomalías fueron mutaciones puntuales y mutaciones en el marco de lectura, deleciones intragénicas y duplicaciones, así como deleciones más grandes. En 9 casos se demostró la transmisión de progenitores a hijos de una copia mutada de SMARCB1. En 8 de los 9 casos, uno o más familiares contaban con un diagnóstico de tumor rabdoide o schwannoma. De las 8 familias, 2 contaban con varios niños afectados, lo que es compatible con mosaicismo gonadal.[110] Los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen el pronóstico más precario.[119,120]
De manera infrecuente, los tumores rabdoides extracraneales también pueden albergar una inactivación de SMARCA4 en lugar de SMARCB1.[112,113,121] En una serie de 12 pacientes con diagnóstico de tumor rabdoide extracraneal con inactivación de SMARCA4, 4 casos se presentaron en el riñón.[122] Los 4 casos tenían alteraciones germinales de SMARCA4. Los casos con inactivación de SMARCA4 fueron similares, desde el punto de vista clínico, patológico o genómico, a los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCB1. Al usar la clasificación basada en metilación de DNA y perfil transcripcional del tumor, los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCA4 exhiben características moleculares intermedias entre un carcinoma de células pequeñas de ovario de tipo hipercalcémico (originado a partir de alteraciones en SMARCA4) y los tumores rabdoides extracraneales con inactivaciones de SMARCB1. Los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCA4 exhiben una perdida concomitante de expresión de SMARCA4 (BRG1) y SMARCA2 (BRM) a nivel protéico, semejante a lo que se observa en el carcinoma de células pequeñas de ovario, de tipo hipercalcémico. Estos datos amplían el conocimiento sobre las semejanzas y diferencias entre estos tres tipos de tumores del grupo de tumores rabdoides.[122]
Para obtener información sobre el tratamiento de los tumores rabdoides de riñón, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Se sabe muy poco del origen molecular del sarcoma de células claras de riñón debido a que es un cáncer raro que carece de modelos experimentales. No obstante, se han descrito múltiples características moleculares del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:
Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma de células claras de riñón, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Para obtener información sobre las características genómicas del melanoma infantil, consultar la sección Características moleculares en Tratamiento del melanoma infantil.
Para obtener información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar Tratamiento del melanoma infantil.
Para obtener información sobre las características genómicas del cáncer de tiroides infantil, consultar la sección Características moleculares en Tratamiento del cáncer de tiroides infantil.
Para obtener información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar Tratamiento del cáncer de tiroides infantil.
Para obtener información sobre las características genómicas de los síndromes de NEM infantiles, consultar la sección Cuadro clínico inicial, evaluación diagnóstica y características moleculares en Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles.
Para obtener información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM infantiles, consultar Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles.
Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.
Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre las características genómicas de los cánceres infantiles. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:
Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.
Los revisores principales del sumario sobre Características genómicas de los cánceres infantiles son:
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.
Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.
PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Características genómicas de los cánceres infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/genomica-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.
Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.
Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.