FDA aprueba el pembrolizumab para tumores con características genéticas específicas
, por Equipo del NCI
El 23 de mayo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a la inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda ®) para pacientes con tumores sólidos que tienen una o dos características genéticas específicas conocidas como deficiencia de reparación de discrepancias y alta inestabilidad microsatélite. La aprobación abarca a pacientes adultos y niños cuyo cáncer ha avanzado a pesar de tratamiento anterior y que no tienen otras opciones de tratamiento.
Esta es la primera vez que la FDA ha aprobado un tratamiento para cáncer basándose únicamente en la presencia de una característica genética de un tumor, en vez del tipo de cáncer del paciente.
“Creo que este es un avance de la medicina de precisión", dijo el doctor James Gulley, jefe de la sección de inmunoterapia del Centro de Investigación Oncológica del NCI.
La aprobación proporciona otra opción para algunos pacientes que de otro modo no podrían ser candidatos para el tratamiento con pembrolizumab, tales como quienes tienen cáncer de páncreas, continuó el doctor Gulley. Pero, para algunos tipos de cáncer, advirtió él, solo un número pequeño de pacientes tienen ordinariamente estas características genéticas.
Discrepancias de ADN
El proceso de reparación de discrepancias hace posible que las células corrijan errores en su código de ADN que algunas veces ocurren durante la replicación del ADN. Es como un “corrector de ortografía” de ADN, explicó el doctor Gulley. Las células deficientes de la reparación de discrepancias (dMMR), es decir a las que falta este proceso infalible, adquieren muchas mutaciones en el ADN. Algunas células deficientes de la reparación de discrepancias adquieren alteraciones en secuencias cortas, repetitivas, de ADN llamadas microsatélites y se designan como células de alta inestabilidad microsatélite (MSI-H).
Los tumores deficientes de reparación de discrepancias y de alta inestabilidad microsatélite se encuentran en pacientes con el síndrome de Lynch, un trastorno genético causado por mutaciones en los genes que controlan la reparación de discrepancias de ADN. Además, estas características genéticas pueden ocurrir espontáneamente en los tumores y se han encontrado en pacientes con varios tipos de cáncer, más comúnmente en cáncer colorrectal, cánceres gastrointestinales y de endometrio.
Comparados con otros tumores, los tumores con dMMR y MSI-H tienen una mayor frecuencia de mutaciones en el ADN y, como resultado de esto, tienen niveles más altos de antígenos anormales. Ya que las células inmunitarias atacan células que tienen antígenos anormales, los investigadores han formulado hipótesis de que las células inmunitarias pueden tener más probabilidad de reconocer y atacar a las células de tumores con dMMR y MSI-H. Estudios han sugerido que esta vulnerabilidad, a su vez, puede hacer que estos tumores sean más susceptibles a terapias como pembrolizumab que incrementan la respuesta inmunitaria.
No importa el tipo de cáncer
Los pacientes con ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón y el melanoma, tienen de ordinario buenas respuestas a los inhibidores de punto de control inmunitario como pembrolizumab. Pero no todos los pacientes con uno de esos tipos de cáncer responden bien al tratamiento. Más recientemente, los investigadores han encontrado que son los pacientes con tumores que tienen más mutaciones en el ADN, como dMMR y MSI-H, los que tienen más probabilidad de responder.
Esta “es la razón de agrupar a los tumores por tipo de cáncer”, cuando estas características genéticas son las más reveladoras, señaló el doctor Gulley. La novedad acerca de los estudios que respaldaron la aprobación de la FDA, explicó él, es que los investigadores incluyeron a todo paciente con un tumor con dMMR o MSI-H, sin importar el tipo de cáncer.
La aprobación de la FDA se basa en resultados combinados de cinco estudios clínicos de un solo grupo que evaluó la eficacia de pembrolizumab.
Los investigadores usaron análisis regulares de laboratorio para identificar a un total de 149 pacientes con 15 tipos diferentes de cáncer cuyos tumores tenían MSI-H o dMMR. Todos los pacientes recibieron una de dos dosis de pembrolizumab. En total, 40 % de los pacientes con tumores con MSI-H o con dMMR tuvieron una reducción mensurable de los tumores después del tratamiento y, para 78 % de los que respondieron, sus tumores disminuyeron o se mantuvieron con el mismo tamaño durante 6 meses o más.
En un análisis preliminar de uno de los cinco estudios los investigadores informaron que, de los pacientes con cáncer colorrectal, 40 % de los que tenían tumores con dMMR y 0 % de los que tenían tumores con habilidad para reparar discrepancias respondieron al tratamiento. La aprobación de la FDA incluye a pacientes con cáncer colorrectal cuya enfermedad ha avanzado después de tratamiento con ciertos fármacos de quimioterapia.
En un análisis más reciente del mismo estudio, los investigadores evaluaron a 86 pacientes con tumores con dMMR de 12 tipos diferentes de cáncer. Después de varias semanas de tratamiento con pembrolizumab, encontraron que 53 % de los pacientes presentaban una reducción mensurable del tumor y que 21 % no tenían signos de cáncer.
Para calcular la fracción de pacientes cuyos tumores tenían estas características genéticas, los investigadores evaluaron entonces el estado de reparación de discrepancias de más de 12 000 tumores de 32 tipos diferentes de cáncer y encontraron que cerca de 5 % tenían dMMR. Esto se traduce en aproximadamente 60 000 casos de cáncer en los Estados Unidos cada año, indicaron ellos.
Entre los cinco estudios clínicos, los efectos secundarios comunes incluyeron cansancio, comezón en la piel, diarrea y erupción cutánea. Aunque no se reportó en los estudios, el pembrolizumab puede causar también inflamación grave en algunos órganos que algunas veces puede ser mortal.
Con la aprobación de la FDA, la dMMR y la MSI-H se consideran ahora definitivamente como marcadores biológicos para predecir una buena respuesta al tratamiento con pembrolizumab, dijo el doctor Gulley. Estudios en curso están examinando si ellas son también marcadores biológicos para tratamiento con otros inhibidores de control inmunitario, añadió él.
El tener un marcador biológico para identificar a los pacientes que tienen más probabilidad de responder es “un campo que hemos anticipado muy extensamente como el paso siguiente en el entendimiento de cómo usar mejor las inmunoterapias,” dijo el doctor Gulley. “Es un primer paso bien recibido, y todavía hay mucho más por hacer”.
Con la aprobación acelerada de la FDA, el fabricante del fármaco deberá verificar y describir más el beneficio clínico del tratamiento. En un estudio de seguimiento, llamado KEYNOTE-177 los investigadores compararán a pembrolizumab con la terapia convencional para pacientes con tumores colorrectales con dMMR o con MSI-H. El estudio está ahora inscribiendo a participantes.