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Ibrutinib alivia síntomas de enfermedad crónica de injerto contra receptor

11 de enero de 2017 por Equipo del NCI

Erupciones extensas de la piel son síntomas comunes de la enfermedad crónica de injerto contra receptor.

Crédito: S.R. Riddell, F.R. Applebaum PLOS Med 2007; DOI: 10.1371/journal.pmed.0040198 (CC BY 1.0)

La terapia dirigida contra el cáncer, ibrutinib (Imbruvica®), puede tratar efectivamente una complicación común y grave de un tipo de trasplante de células madre, muestran los resultados de un estudio clínico pequeño.

Los pacientes del estudio tenían cáncer y experimentaban síntomas de enfermedad de injerto contra receptor (EICR) después de recibir un trasplante de células madre de sangre donada, conocido como trasplante alogénico. Los síntomas de los pacientes, que incluían erupción amplia de la piel y úlceras dolorosas en la boca,— habían persistido a pesar del tratamiento convencional con corticoesteroides.

Después del tratamiento con ibrutinib, casi dos tercios de los pacientes en el estudio experimentaron mejoras en sus síntomas relacionados con la enfermedad de injerto contra receptor. En 21 % de estos pacientes, los síntomas se aclararon por completo. Y el alivio de los síntomas fue duradero, permaneciendo hasta por 5 meses o más en muchos pacientes, según los resultados reportados en diciembre en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología.

Tener una nueva opción para pacientes con enfermedad de injerto contra receptor que no responde adecuadamente al tratamiento con corticoesteroides será un adelanto importante, dijo el investigador principal del estudio, doctor David Miklos, del centro oncológico de la Universidad de Stanford.

“Ibrutinib parece exceder los beneficios terapéuticos de otras sustancias" para los pacientes que experimentan síntomas constantes de EICR, dijo el doctor Miklos en un comunicado de prensa.

El doctor Steven Pavletic, de la Unidad de Trasplantes e Inmunología Experimentales del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, estuvo de acuerdo.

“Estas son buenas noticias y un avance importante contra la EICR", dijo el doctor Pavletic, un experto en este padecimiento. Tratamientos más efectivos y seguros para la EICR "son un campo de necesidades no satisfechas", continuó él. "En la actualidad, no hay una sustancia aprobada por la FDA para la EICR crónica".

Enfermedad crónica de injerto contra receptor: un problema grave

En los Estados Unidos, cada año, aproximadamente 10 000 personas con cáncer hematológico reciben trasplantes alogénicos de células madre. La EICR ocurre cuando estas células trasplantadas atacan las células sanas y tejidos del paciente. Este asalto celular se presenta en tantos como 40 % de los pacientes y puede causar múltiples síntomas, a menudo debilitantes, que también pueden incluir una importante dificultad para respirar y dolor en las articulaciones y en las extremidades.

Además de estos síntomas, la enfermedad del injerto contra el receptor "tiene también una considerable mortalidad asociada", explicó el doctor Wyndham Wilson de la Unidad de Malignidades Linfoides del Centro de Investigación Oncológica del NCI.

En algunos pacientes, la EICR ocurre en las primeras semanas y meses después del trasplante de células madre, lo que se conoce como enfermedad aguda de injerto contra receptor. La EICR crónica ocurre cuando el padecimiento se presenta o dura meses después del trasplante.

Los corticoesteroides son el tratamiento convencional tanto para la EICR aguda como para la crónica, pero para muchos pacientes no siempre son efectivos o eventualmente dejan de funcionar, dijo el doctor Wilson. El uso prolongado de corticoesteroides puede también tener sus propios efectos secundarios graves, incluso la supresión del sistema inmunitario, agregó él.

Ibrutinib fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para el tratamiento de algunos pacientes con cánceres relacionados con las células B, incluso para algunos tipos de leucemia y de linfoma. El fármaco se apunta a una proteína conocida como BTK, la cual está presente en las células B y en otro tipo de células inmunitarias. La BTK es un componente de una importante vía de señalización en las células B y, al bloquearla, puede hacer que estas células sean activadas. Ibrutinib inhibe también la actividad de una proteína similar, ITK, en las células B y en las células T. Varios estudios han mostrado que la activación incorrecta de estos dos tipos de células inmunitarias es común en la EICR crónica.

En un estudio publicado en 2015, el doctor Miklos y sus colegas mostraron que el tratamiento con ibrutinib alivia los síntomas en cuatro diferentes modelos murinos de la EICR resistentes a corticoesteroides. Estos resultados establecen las circunstancias para estudios clínicos en humanos de ibrutinib en pacientes que experimentan EICR.

Resultados ‘favorables’

Para poder inscribirse en el estudio en fase II, los pacientes debían tener una erupción cutánea en más del 25 % de su cuerpo o úlceras significativas en la boca a pesar de haber recibido hasta tres cursos anteriores para EICR. Los pacientes en el estudio habían estado experimentando síntomas relacionados con la enfermedad de injerto contra receptor durante muchos meses, con una duración media de 13,7 meses.

El tratamiento con ibrutinib no solo condujo a reducciones sustanciales de los síntomas relacionados con la enfermedad de injerto contra receptor, pero muchos pacientes del estudio pudieron reducir su dosis de esteroides y unos cuantos pudieron dejar de usar los esteroides por completo.

Usando un sistema regular de puntuación para evaluar los síntomas relacionados con la enfermedad, la mayoría de los pacientes reportaron tener ahora muchos menos síntomas graves que antes de empezar a usar ibrutinib. Y muchos de los pacientes que respondieron al fármaco tuvieron reducciones en las concentraciones de marcadores sanguíneos asociados con EICR, incluyendo los relacionados con inflamación y con cicatrización del tejido conectivo.

Casi la mitad de los pacientes en el estudio experimentaron efectos secundarios graves por ibrutinib, incluso fiebre alta y neumonía. Estos efectos secundarios son típicos en los pacientes tratados con ibrutinib, dijo la doctora Samantha Jaglowski, investigadora del estudio del Centro Oncológico James de la Universidad Estatal de Ohio.

En general, continuó la doctora Jaglowski, la mayoría de los efectos secundarios fueron controlables.

Para muchos pacientes con EICR crónica, dijo el doctor Wilson, el riesgo de efectos secundarios por ibritunib puede fácilmente superar el impacto de los síntomas de EICR que están experimentando. Él clasificó de “excepcionales” los resultados del estudio, dado el tiempo que los pacientes habían experimentado los síntomas relacionados con la EICR.

“Estas son personas que ya han pasado por las terapias convencionales y sus síntomas habían sido controlados claramente con resultados pobres”, dijo él. “La EICR es un padecimiento terrible, y estos resultados son muy favorables".

Avance hacia la clínica

Todavía es muy pronto para decir qué tipo de impacto estos resultados tendrán en los cuidados de pacientes con EICR crónica, dijo la doctora Jaglowski.

A principio de este año, la FDA concedió a ibrutinib la designación de terapia de descubrimiento para pacientes con EICR crónica que no ha sido controlada por otra terapia como los corticoesteroides. Esta designación permite a la FDA agilizar su revisión de un fármaco para aprobación de comercialización basada en datos previos que sugieren que tiene eficacia en una enfermedad o padecimiento grave o que pone la vida en peligro.

Una cuestión importante que requiere una respuesta es durante cuánto tiempo necesitan los pacientes con EICR tomar ibrutinib para controlar sus síntomas, dijo el doctor Wilson.

Cuando se trata de fármacos implicados en suprimir un ataque relacionado con el sistema inmunitario, explicó él, “algunas veces es solo una cuestión de romper el ciclo”. Los pacientes que responden bien a ibrutinib podrían tener “un dia de fiesta sin medicamentos”, continuó él, para ver si se mantiene el alivio de síntomas.

“Este es claramente un primer estudio y conforme se adquiere más experiencia en el uso de ibrutinib en este grupo de pacientes, aprenderemos mejor cómo usarlo", dijo el doctor Pavletic.

Al seguir adelante, será importante la información de los otros fármacos que usaban los pacientes del estudio para ayudar a controlar los síntomas o las infecciones relacionados con la EICR, continuó él, ya que algunos pueden interactuar con ibrutinib y conducir a efectos secundarios o a empeorar los existentes. Él indicó que 14 pacientes del estudio tuvieron que abandonar el estudio a causa de los efectos secundarios.

“Preveo que, con más experiencia y atención a las posibles interacciones de los fármacos y al ajuste de dosificación de ibrutinib, el índice de efectos secundarios pueda de hecho disminuir", continuó él. "Es muy alentador el hecho de que 12 pacientes mantuvieron respuestas estables hasta por dos años, y mi esperanza es que más pacientes tratados puedan llegar hasta ese punto".

Al menos un estudio puede ayudar a responder a algunas de las cuestiones pendientes en cuanto al uso de ibrutinib en pacientes con EICR.

AbbVie y Pharmacyclics, que comercializan juntos ibrutinib, planean lanzar un estudio clínico en fase III de ibrutinib para tratar la enfermedad de injerto contra receptor en los primeros seis meses de 2017. Sin embargo, el estudio evaluará el fármaco como parte de la terapia inicial para pacientes con EICR crónica, no para pacientes que ya presentan resistencia al tratamiento.

Según un portavoz de Pharmacyclics, las empresas van a solicitar aprobación regulatoria de ibrutinib para el tratamiento de EICR crónica más tarde este año.

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