Nivolumab recibe aprobación acelerada de la FDA para cáncer avanzado de hígado

29 de diciembre de 2017 por Equipo del NCI

Imágenes de IRM de un tumor primario en el hígado.

Crédito: Cho ES. Korean J Radiol May 2015, doi: 10.3348/kjr.2015.16.3.449

El 22 de septiembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada del fármaco de inmunoterapia nivolumab (Opdivo®) para algunos pacientes con cáncer avanzado de hígado (carcinoma hepatocelular). La aprobación cubre el uso de nivolumab en pacientes que se trataron antes con la terapia dirigida sorafenib (Nexavar®).

La aprobación acelerada se basó en los resultados del estudio CheckMate-040, el cual incluyó a pacientes con infección activa por un virus de hepatitis —la causa más común de cáncer de hígado.

Aunque la hepatitis cumple un papel importante en la formación del cáncer de hígado, en general se excluyen a los pacientes con una infección activa de los estudios clínicos de terapias nuevas para esta enfermedad, explicó Renuka Iyer, M.D., codirectora del Centro de Tumores de Hígado y Páncreas del Instituto de Cáncer Roswell Park en Nueva York.

En el estudio, cerca del 19% de los pacientes que habían recibido sorafenib presentaron una respuesta completa o respuesta parcial a nivolumab, y se observaron respuestas tanto en pacientes con hepatitis por infección activa como en pacientes sin esta infección. En otro subgrupo de pacientes, los tumores dejaron de crecer durante el tratamiento.

Aunque el beneficio de nivolumab fue relativamente escaso en general, “no contábamos con nada que nos diera este tipo de respuesta [en cáncer avanzado de hígado], por lo tanto, para un hepatólogo, esto es un éxito”, señaló la Dra. Iyer, quien no participó en el estudio.

Respuesta temprana y duradera al tratamiento con nivolumab

Desde 2007, sorafenib está aprobado para el tratamiento del cáncer avanzado de hígado. Este fármaco pertenece a una clase de terapias dirigidas llamadas inhibidores de la tirosina cinasa, que se piensa que actúan en parte al interrumpir la formación de los vasos sanguíneos nuevos que los tumores necesitan para crecer.

Sin embargo, incluso con el tratamiento con sorafenib, el pronóstico del cáncer avanzado de hígado continúa siendo desalentador y, en promedio, los pacientes sobreviven menos de un año.

Nivolumab, un inhibidor inmunitario de puntos de control, ya se aprobó para el tratamiento de muchos otros tipos de cánceres, como el melanoma, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin.

En los estudios de laboratorio se ha observado que las células inmunitarias dentro de los tumores hepáticos a menudo sobreexpresan la proteína a la que se dirige el nivolumab, que se llama PD-1, la cual evita que estas células inmunitarias reconozcan y ataquen las células cancerosas.

Estos resultados llevaron a que los investigadores empezaran a probar fármacos como nivolumab con el fin de determinar si podían beneficiar a los pacientes con cáncer de hígado.

En el estudio CheckMate-040 se inscribieron a 262 pacientes con cáncer avanzado de hígado. La aprobación acelerada se basó en un subgrupo de 154 pacientes del estudio cuya enfermedad empeoró durante el tratamiento con sorafenib o que no podían tomar sorafenib por los efectos secundarios. Entre estos pacientes, 31% tenían una infección activa por hepatitis B y 21% una infección activa por hepatitis C.

De los 154 pacientes que habían recibido sorafenib antes, 3 tuvieron una respuesta completa a nivolumab y 19 tuvieron una respuesta parcial. Una de las respuestas completas se observó en un paciente con infección activa por hepatitis B. Además, en 40% de los pacientes dejaron de crecer los tumores —esto se conoce como enfermedad estable— durante por lo menos 6 meses.

En un patrón similar al que se observa con el uso de nivolumab en otros tipos de cáncer (incluso el cáncer colorrectal), las respuestas ocurrieron temprano en el tratamiento y se mantuvieron durante periodos largos: 91% de las respuestas duraron 6 meses o más, y 55% duraron un año o más.

En el estudio se observaron efectos secundarios graves como el aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas, lo que indica posible daño hepático e inflamación del hígado por una reacción del sistema inmunitario. No se presentaron muertes relacionadas con el tratamiento durante el estudio.

Dar marcha atrás a la disfunción de células inmunitarias

En general, las inmunoterapias para el cáncer de hígado son prometedoras, explicó la Dra. Iyer, porque “hay disfunción inmunitaria en el cáncer [de hígado] debido a varias razones —una de las más importantes es la hepatitis en sí”.

La cirrosis, otra causa del cáncer de hígado, también produce inflamación e impide que el sistema inmunitario ataque las células cancerosas.

“Es posible que [nivolumab] invierta esta disfunción en parte, y permita que el sistema inmunitario reconozca el tumor y [produzca] las respuestas sostenidas y duraderas que estamos observando”, dijo la Dra. Iyer.

Después de una década de pocos avances en el tratamiento del cáncer de hígado, la aprobación de nivolumab marca el segundo avance para esta enfermedad durante este año, resaltó Tim Greten, M.D., de la Unidad de Oncología Torácica y Gastrointestinal del Centro de Investigación de Cáncer del NCI.

En mayo, la FDA aprobó regorafenib (Stivarga®) para pacientes con cáncer avanzado de hígado cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con sorafenib. Al igual que sorafenib, regorafenib es un inhibidor de la tirosina cinasa.

La aprobación de nivolumab es significativa, continuó el Dr. Greten, porque “utiliza un mecanismo muy diferente” al de los inhibidores de la tirosina cinasa. Pero, agregó, “se necesitan más estudios para entender porqué un porcentaje relativamente pequeño de pacientes responden a nivolumab”.

Los investigadores ya están buscando formas de aumentar las respuestas a este fármaco, dijo la Dra. Iyer. Entre otras formas, se prueba el uso de nivolumab en combinación con otras terapias, incluso con otros fármacos de inmunoterapia y con sorafenib.

La Dra. Iyer añadió que otros equipos de investigación evalúan si administrar radioterapia antes de la inmunoterapia podría hacer que las células tumorales produzcan antígenos que permitan que el sistema inmunitario reconozca mejor los tumores.

Durante las aprobaciones aceleradas, las compañías deben llevar a cabo estudios más grandes para confirmar que la terapia mejora los resultados de los pacientes. Bristol-Myers Squibb, que produce nivolumab, está patrocinando un estudio clínico aleatorizado de fase 3 —CheckMate-459— en el cual se comparan nivolumab y sorafenib en el tratamiento inicial de pacientes con cáncer avanzado de hígado.

Para los pacientes con cáncer avanzado de hígado, contar con nuevas opciones de inmunoterapia “es muy emocionante”, dijo la Dra. Iyer. “Hasta ahora, solo contábamos con una clase de fármacos, y esta [aprobación] realmente abre la puerta y les brinda esperanza”.

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