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Efecto a distancia: investigación del efecto abscopal para tratar el cáncer

, por el Equipo del NCI

Los investigadores están estudiando la forma en que el tratamiento de un solo tumor con radiación, o con radiación y otras terapias, estimula una respuesta inmunitaria antitumoral en otros lugares del cuerpo. Esta respuesta que produce efectos en zonas distantes se conoce como efecto abscopal.

Crédito: Adaptación de Clin. Cancer Res., septiembre de 2016. https://doi.org/10.1186/s13014-016-0693-8. CC BY 4.0.

A la paciente se le habían acabado las opciones de tratamiento. Su cáncer, una forma poco frecuente de sarcoma, se había metastatizado y ya no respondía a las terapias.

Como siguiente paso, los médicos en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis comenzaron a administrar radioterapia con haz de protones (radioterapia protónica) al tumor más grande que tenía. Los objetivos eran desacelerar el crecimiento del tumor y mantener a la paciente de 67 años de edad lo más cómoda posible, recordó uno de sus médicos, Brian Baumann, un radioncólogo

Sin embargo, después de un ciclo de radioterapia protónica, los médicos observaron un cambio sorprendente en las pruebas por imágenes: no solo había disminuido el tamaño del tumor tratado con radioterapia, sino también el de otros tumores que no se habían tratado y que se encontraban en otras partes del cuerpo.

Con el tiempo, los tumores continuaron disminuyendo de tamaño y finalmente desaparecieron.

“Casi 3 años después, ella está viva y muy bien”, dijo el doctor Baumann. Su equipo informó hace poco que, al parecer, la paciente había tenido una respuesta poco frecuente al tratamiento, conocida como efecto abscopal.

“El efecto abscopal es un fenómeno fascinante”, dijo el doctor Baumann, y señaló que este se observó por primera vez en experimentos con ratones a principios de los años cincuenta.

El efecto abscopal ocurre cuando se trata un tumor con radioterapia (u otro tipo de tratamiento localizado) y no solo disminuye el tamaño del tumor, sino que también se achican los tumores que no se trataron en otras partes del cuerpo. Aunque los mecanismos biológicos precisos que son responsables del efecto abscopal todavía se están investigando, se cree que el sistema inmunitario desempeña una función importante. 

Activación del sistema inmunitario 

“Cuando se trata un solo tumor en un paciente que presenta el efecto abscopal, se activa el sistema inmunitario y se lo habilita para reconocer otros tumores en el cuerpo”, dijo el doctor Billy W. Loo, Jr., un radioncólogo en el Instituto Oncológico Stanford. 

En respuesta a la radiación, las células tumorales quizás liberen alguna materia que el sistema inmunitario reconozca como una amenaza, lo que podría provocar una respuesta inmunitaria en todo el cuerpo, explicó la doctora Silvia Formenti, de Weill Cornell Medicine, cuya investigación ayudó a identificar una relación entre el efecto abscopal y el sistema inmunitario.

“Es posible que el tumor que se trata con radioterapia se convierta en una especie de vacuna”, agregó la doctora Formenti. Este método para tratar el cáncer, que se puede llevar a cabo de varias maneras, incluida la radioterapia, se llama vacunación in situ.

Según el doctor Loo, en años recientes, la disponibilidad de nuevos medicamentos de inmunoterapia y un mejor entendimiento de las formas en que el sistema inmunitario funciona contra el cáncer renovaron el interés de los investigadores en el efecto abscopal. 

La frase “efecto abscopal” se mencionó casi 120 veces en la base de datos de publicaciones científicas PubMed en 2019, en comparación con tan solo cuatro menciones hace 10 años.

Gran parte de los estudios se concentran en entender por qué se produce el efecto abscopal. Los investigadores también están probando combinaciones de tratamientos que tal vez aumenten la probabilidad de que el efecto abscopal ocurra en pacientes con cáncer metastásico. 

Vínculo histórico con la radiación 

En la primera descripción del efecto abscopal en 1953, un investigador llamado R. H. Mole mostró que al usar radiación para achicar un tumor en un lado de un ratón era posible provocar la regresión de un tumor en el otro lado del animal sin tratamiento adicional. 

Para explicar este efecto del tratamiento fuera del campo de radiación, el doctor Mole usó la palabra abscopal, que en latín significa “lejos del blanco”.

Por varios decenios después del informe del doctor Mole, muchos radioncólogos dudaron de la existencia del efecto abscopal porque no se observaba mucho. “Debido a que el efecto abscopal es inesperado y, a menudo, dramático, se convirtió en parte del mito de la oncología radioterapéutica”, dijo el doctor Loo. 

Sin embargo, él y otros señalan que cada vez hay más pruebas de que el fenómeno es real y que se podría hacer que ocurriera de manera más fiable. 

Se han documentado respuestas abscopales en varios tipos de cáncer, entre estos, el melanoma y los cánceres de seno, pulmón e hígado. En años recientes, el efecto también se ha notificado en pacientes con cánceres menos frecuentes, como el mesotelioma pleural y el cáncer de timo.

Aunque la gran mayoría de los radioncólogos nunca han presenciado el efecto abscopal en un paciente, los que lo han hecho dicen que es extraordinario. “Como médico, te impresionas cuando ves el efecto abscopal en un paciente”, dijo la doctora Formenti. “Una vez visto, jamás lo olvidarás”.

Superación de los obstáculos a la respuesta inmunitaria 

El efecto abscopal es poco frecuente, en parte, porque las células cancerosas tienen maneras de evitar que el sistema inmunitario encuentre y destruya las células tumorales.

“Debido a la cantidad de obstáculos que impiden al sistema inmunitario detectar y destruir los tumores existentes, no se puede esperar que la radiación por sí sola provoque el efecto abscopal”, dijo la doctora Formenti. “También se deben quitar algunos de los obstáculos que impiden el reconocimiento y el rechazo de las células cancerosas”.

Para que ocurra el efecto abscopal, “se tienen que superar los mecanismos biológicos que impiden que una respuesta inmunitaria elimine los tumores”, dijo el doctor Zachary Morris, de la Universidad de Wisconsin, que ha investigado tratamientos que podrían conducir al efecto abscopal como parte de la iniciativa Misión contra el CáncerSM

Tomografías por emisión de positrones (TEP) combinadas con tomografías computarizadas (TC) de un perro con osteosarcoma tomadas a lo largo de 48 horas después de recibir radioterapia molecular. El tratamiento administra dosis bajas de radiación a tumores en todo el cuerpo y tal vez mejore la respuesta inmunitaria contra estos.

Crédito: Reproducción autorizada por Zachary Morris, Universidad de Wisconsin

El doctor Morris y sus colegas prueban en ratones un método diseñado con el fin de restablecer la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y atacar células cancerosas una vez que se pierde esta capacidad. 

Con este método, conocido como radioterapia molecular, se administran dosis bajas de radiación a todos los tumores en un ratón; en los tumores, la radiación elimina de forma transitoria células inmunitarias llamadas linfocitos que impiden una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. 

El doctor Morris señaló que la radiación no daña los otros linfocitos en el cuerpo y que estos estarían disponibles para atacar a los tumores una vez que se superan los obstáculos que impiden estos ataques. 

“Prevemos evaluar el método en perros que presentan cáncer, que son un buen modelo para los seres humanos porque los cánceres se presentaron de forma natural”, dijo.  

Combinación de inmunoterapia y radiación 

Otra estrategia para activar el efecto abscopal es combinar la radiación y los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario, que mejoran la respuesta inmunitaria al cáncer. 

En los estudios clínicos cada vez surgen más pruebas de que la adición de los inhibidores de puntos de control inmunitario a la radiación potencia las probabilidades de una respuesta abscopal en los pacientes, en comparación con el uso de la radiación sola.

Es posible que los dos métodos se complementen, indicó el doctor Morris. La radiación puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células tumorales, mientras que los inhibidores de puntos de control inmunitario lo ayudan a responder mejor.

Aunque la terapia combinada puede aumentar la probabilidad de una respuesta abscopal en algunos pacientes, el método “no provoca el efecto abscopal fiablemente”, dijo el doctor Loo, quien añadió que hay un “interés considerable en aprender la forma de optimizar la estrategia”.

Hay proyectos en curso para mejorar los índices de respuesta abscopal en los pacientes que reciben ambas terapias, dijo el doctor Mansoor Ahmed, de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, quien ha dirigido varios seminarios científicos sobre el efecto abscopal. 

“Sin embargo, un gran desafío en este campo es la falta de datos [de pruebas analíticas y estudios con animales] sobre cuáles dosis y métodos de administración de radiación tienen más probabilidad de activar una respuesta abscopal en combinación con la inmunoterapia”, agregó. 

Descubrimiento de respuestas abscopales 

Mientras tanto, los investigadores siguen informando de respuestas abscopales inesperadas asociadas al uso de diversos tipos de tratamientos que se aplican directamente en los tumores.

Por ejemplo, hace poco, unos investigadores en la Universidad de Columbia observaron el efecto abscopal durante experimentos con bacterias que manipularon mediante ingeniería genética para administrar un tipo de medicamento de inmunoterapia (conocido como nanoanticuerpo) en tumores de ratón individuales. El medicamento se dirige a una proteína llamada CD47, que promueve la multiplicación de algunos cánceres. 

Cuando las bacterias se inyectaron en un tumor de ratón, provocaron una respuesta inmunitaria que achicó el tumor. Los investigadores observaron que algunas de las células inmunitarias que respondieron  pasaron después a otros tumores que no se habían tratado y también desaceleraron su crecimiento.  

“Como esperábamos, el tumor inyectado con bacterias desapareció en 10 días, pero luego vimos un efecto abscopal muy interesante en los tumores que no recibieron tratamiento”, dijo el coautor Sreyan Chowdhury, aspirante a doctorado en la Universidad de Columbia. “Esto fue una sorpresa”. 

“Creemos que las bacterias están desempeñando una función parecida a la de la radiación al estimular una respuesta abscopal”, agregó. Además, señaló que una vez que las bacterias se inyectaron en el tumor, estas no se diseminaron a otros tumores. 

El método podría ser una manera de estimular el sistema inmunitario para que encuentre y ataque tumores que las pruebas por imágenes no detectan porque son demasiado pequeños, agregó el doctor Tal Danino, coautor e ingeniero biomédico en Columbia.

Las vacunas antigripales tal vez sean otro tratamiento que podría provocar el efecto abscopal al inyectarse en los tumores, según los resultados de un estudio reciente en ratones que tenían tumores de melanoma en lados opuestos del cuerpo. 

Un investigador inyecta la vacuna antigripal en un tumor de melanoma de ratón en una placa de Petri.

En experimentos con ratones, la inyección de la vacuna antigripal en un solo tumor atrajo células inmunitarias que después reconocieron y atacaron las células cancerosas en el lado contrario del cuerpo.

Crédito: Reimpresión autorizada por Kajal Gupta y Andrew Zloza, del Centro Médico de la Universidad Rush

Los investigadores observaron que inyectar una vacuna antigripal en un tumor no solo redujo el crecimiento de ese tumor, sino que también desaceleró el crecimiento del tumor que no se había tratado en el lado contrario del animal. 

“Vimos cómo se desaceleró el crecimiento del tumor en ambos lados del ratón casi simultáneamente”, dijo el investigador principal, doctor Andrew Zloza, del Centro Médico de la Universidad Rush, cuyo laboratorio ha investigado cómo los microorganismos infecciosos, como el VIH, cambian la respuesta del cuerpo al cáncer. 

Su equipo también inyectó la vacuna antigripal en los tumores de ratones con una forma de cáncer de seno que se disemina a los pulmones, y obtuvieron resultados parecidos a los de los ratones con melanoma. 

En todos los ratones, la vacuna antigripal atrajo ciertas células inmunitarias al tumor inyectado, que reconocieron las células cancerosas y las atacaron. Los investigadores observaron que esto cambió el entorno del tumor local, preparando el terreno para la migración de algunas de estas células inmunitarias a otros tumores.  

“Estas células inmunitarias se pueden desplazar si hay peligro en algún otro lugar”, dijo el doctor Zloza. “Por lo tanto, pueden encontrar otros tumores en el cuerpo”. Indicó que se necesitan más estudios de investigación para determinar qué tipos de células inmunitarias fueron las más importantes en las respuestas abscopales en los ratones.

Con la intención de mejorar los resultados, los investigadores trataron a los ratones con un inhibidor de puntos de control inmunitario y también con la vacuna antigripal: la estrategia funcionó. El tratamiento combinado produjo mejores respuestas en los ratones que las que se obtuvieron con la vacuna antigripal sola. 

Las vacunas antigripales aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que son económicas, seguras y de fácil disponibilidad, se podrían probar en estudios clínicos como un posible tratamiento del cáncer, señaló el doctor Zloza, que está planificando algunos de estos estudios. 

“Llegó la hora de realizar un estudio clínico”, agregó. “Necesitamos averiguar si es posible usar la vacuna antigripal como medicamento contra el cáncer”.  

Exploración de la radioterapia protónica 

La paciente con sarcoma tratada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y que presentó el efecto abscopal fue una de las primeras personas en tener esta respuesta después de un tratamiento con radioterapia protónica.

El doctor Baumann señaló que, cuando se trata de activar respuestas abscopales, es posible que la radioterapia protónica tenga ciertas ventajas sobre tipos de radiación más convencionales, que usan radiación de alta energía de rayos X, rayos gamma o neutrones. 

Una diferencia entre estos tipos de radiación es que los haces de los rayos gamma y rayos X no se detienen al pasar por el cuerpo, pero es posible controlar la profundidad de los haces de la radioterapia protónica, lo que podría limitar la cantidad de radiación que llega accidentalmente a los tejidos sanos. 

“Con los protones, se expone una parte menor del cuerpo a la radiación, o sea que se expone a la radiación una cantidad menor de sangre y de células inmunitarias que circulan en la sangre y que pueden eliminar células tumorales”, explicó el doctor Baumann. 

“Las células inmunitarias son muy sensibles a la radiación”, agregó. “Una exposición mayor de las células inmunitarias a la radiación puede destruirlas, lo que disminuiría el efecto abscopal”.

También indicó que se necesitan más investigaciones para explorar los posibles beneficios del uso de la radioterapia protónica para tratar a otros pacientes con el mismo tipo de sarcoma. 

Más investigaciones y “nuevas reglas” 

La doctora Formenti indicó que también se necesitan investigaciones para determinar maneras más eficaces y reproducibles de usar la radiación para estimular las respuestas abscopales en pacientes con cáncer metastásico. 

Aunque en muchos estudios clínicos se está poniendo a prueba la inmunoterapia y la radiación en pacientes con cáncer, ningún estudio clínico grande ha proporcionado datos todavía para comprobar cómo se debe administrar la radiación ni en qué dosis, para provocar el efecto abscopal. 

“Tal vez tengamos que cambiar la manera en que administramos la radiación para obtener los mejores resultados”, dijo. “Quizás no sea tan sencillo como administrar la radiación de la manera en que se ha hecho en general. 

“Cuando se trata de las respuestas abscopales”, agregó la doctora Formenti, “es probable que debamos seguir algunas reglas nuevas, y todavía estamos averiguando cuáles son esas reglas”.

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