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Nuevos tratamientos para el cáncer de seno metastásico positivo para HER2

, por el Equipo del NCI

Una imagen de células de cáncer de seno con amplificación intensa de HER2.

Células de cáncer de seno con amplificación intensa de HER2 (en rojo) que se diseminaron a los ganglios linfáticos.

Fuente: World J Surg Oncol. November 2011. doi: 10.1186/1477-7819-9-146. CC BY 2.0.

Tras obtener buenos resultados en los estudios clínicos, se confirman dos opciones de tratamiento nuevas para mujeres con cáncer de seno metastásico. En los estudios se evaluó el uso de tucatinib y trastuzumab deruxtecán (Enhertu) en mujeres que recibieron tratamiento anterior para el cáncer de seno metastásico que produce un exceso de la proteína HER2 (cáncer de seno positivo para HER2).

En uno de los estudios, llamado HER2CLIMB, las mujeres que recibieron tucatinib además de trastuzumab (Herceptin) y capecitabina vivieron más tiempo en general y sin progresión de la enfermedad, que las mujeres que recibieron solo trastuzumab y capecitabina (Xeloda). El tratamiento también benefició a las mujeres del estudio cuyo cáncer se había diseminado al cerebro, un grupo de pacientes especialmente difícil de tratar.

El trastuzumab deruxtecán se evaluó en un estudio más pequeño, llamado DESTINY-Breast01, y no se hizo una comparación directa con otro tratamiento. Sin embargo, en muchas mujeres del estudio que recibieron trastuzumab deruxtecán, se achicó el tumor y se prolongó la vida sin que el cáncer empeorara.

De hecho, a partir de los resultados del estudio DESTINY-Breast01, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) anunció el 20 de diciembre la aprobación acelerada del trastuzumab deruxtecán como tratamiento para las mujeres con cáncer de seno positivo para HER2 que recibieron tratamiento anterior. Conforme a la aprobación acelerada, el fabricante del medicamento (AstraZeneca) debe realizar más estudios para confirmar que beneficia a los pacientes.

Los resultados de ambos estudios clínicos se presentaron a principios de diciembre en el Simposio de Cáncer de Seno 2019 en San Antonio (SABCS) y se publicaron al mismo tiempo en la New England Journal of Medicine.

En los estudios se observó que ambos medicamentos también tienen efectos secundarios importantes. En especial, el trastuzumab deruxtecán causó efectos secundarios pulmonares que provocaron varias muertes. Este hallazgo llevó a que los encargados del estudio recalcaran que los médicos necesitan vigilar con cuidado a las mujeres que reciban el medicamento para detectar enfermedades pulmonares y tomar las medidas adecuadas para tratarlas.

En su aprobación del trastuzumab deruxtecán, la FDA incluyó una advertencia especial para los médicos sobre el riesgo de los efectos secundarios pulmonares, que se conoce como enfermedad pulmonar intersticial.

En ambos estudios, las mujeres cuyo cáncer se había diseminado al cerebro se consideraron aptas para participar. Esto es importante, explicó el doctor Jesús Anampa, especialista en el tratamiento del cáncer de seno en el Centro Médico Montefiore de Nueva York. En los estudios clínicos del cáncer de seno, a menudo se excluyen a las mujeres cuyo cáncer se diseminó al cerebro, pero más del 25 % de las mujeres con cáncer de seno metastásico positivo para HER2 presentarán metástasis cerebrales, dijo el doctor Anampa.

En especial, los resultados respecto al tucatinib en mujeres con metástasis cerebrales “son muy impresionantes”, dijo. “Los resultados son muy emocionantes”.

Medicamentos distintos que se dirigen al mismo sitio

El cáncer de seno positivo para HER2 suele ser de crecimiento rápido: el exceso de proteína HER2 en las células tumorales alimenta la proliferación del cáncer. A finales de los años noventa, el trastuzumab fue una de las primeras terapias dirigidas contra el cáncer que aprobó la FDA, después de que se demostró en los estudios clínicos que podía mejorar la supervivencia de las mujeres con cáncer de seno metastásico positivo para HER2.

Con el tiempo, surgieron otras terapias dirigidas a HER2, algunas con mecanismos alternativos para interrumpir la actividad de HER2 en las células cancerosas. El trastuzumab y el pertuzumab (Perjeta) son anticuerpos monoclonales que se unen a la proteína HER2 sobre la superficie de la célula cancerosa para impedir su activación o para estimular al sistema inmunitario a destruir las células que producen HER2.

Por otro lado, el tucatinib pertenece a una clase de medicamentos conocida como inhibidores de la tirosina cinasa (TKI). Estos medicamentos se unen a la parte de la proteína HER2 que se encuentra en el interior de la célula para impedir que esta envíe señales que promueven la multiplicación celular. Otros TKI dirigidos a HER2 son el neratinib (Nerlynx) y el lapatinib (Tykerb).

Algunos TKI se dirigen a muchos sitios. Sin embargo, en comparación con otros medicamentos dirigidos a HER2, al parecer el tucatinib se uneparece unirse de forma relativamente selectiva a HER2, es decir, es menos probable que se una a otras proteínas, explicó el doctor Stanley Lipkowitz, director de la División de Neoplasias Malignas en Mujeres en el Centro de Investigación Oncológica del NCI. Esta selectividad limita el riesgo de los efectos secundarios que se observaron con otros TKI dirigidos a HER2 que inhiben otros objetivos, dijo el doctor Lipkowitz.

El trastuzumab deruxtecán pertenece a una clase de medicamentos llamados conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), que es un anticuerpo monoclonal químicamente unido a un medicamento que destruye células. Otro ADC, el trastuzumab emtansina (Kadcyla) o T-DM1, ya es un tratamiento estándar para el cáncer de seno metastásico positivo para HER2.

En los ADC, el componente del anticuerpo sirve como un dispositivo de localización que guía al medicamento a las células cancerosas. Una vez allí, el ADC se transporta al interior de la célula donde se libera el cargamento, en este caso el medicamento quimioterapéutico deruxtecán, explicó el doctor Ian Krop, del Instituto Oncológico Dana-Farber, quien dirigió el estudio DESTINY-Breast01.

El deruxtecán es un tipo de medicamento quimioterapéutico llamado inhibidor de la topoisomerasa I, dijo el doctor Krop durante una conferencia de prensa en SABCS, pero es mucho más potente que otros inhibidores de este tipo. Además, destacó que el deruxtecán es capaz de “infiltrar la membrana”, es decir, una vez que entra en la célula cancerosa elegida, puede salir de esta y destruir las células cancerosas cercanas “independientemente de que expresen HER2”.

Las mujeres de ambos estudios (HER2CLIMB y DESTINY-Breast01) tenían que haber recibido con anterioridad al menos dos líneas de tratamiento y otros medicamentos dirigidos a HER2 (incluso trastuzumab, pertuzumab y T-DM1).

Por estos motivos, tanto el tucatinib como el trastuzumab deruxtecán podrían satisfacer una necesidad importante, dijo el doctor Lipkowitz, porque no hay una tercera línea de tratamiento comprobada para el cáncer de seno metastásico positivo para HER2.

El tucatinib mejora la supervivencia sin progresión

El tucatinib se evaluó en el más grande de estos dos estudios. Más de 600 participantes se asignaron al azar para recibir un tratamiento de tercera línea que se usa con frecuencia, el medicamento quimioterapéutico capecitabina y trastuzumab junto con un placebo, o el tratamiento de capecitabina con trastuzumab, y tucatinib.

Las mujeres en el grupo que recibieron tucatinib vivieron un poco más de 2 meses más sin que el cáncer empeorara (una mediana de 7,8 meses en comparación con 5,6 meses), un desenlace que se conoce como supervivencia sin progresión, que las mujeres en el grupo que recibieron solo capecitabina y trastuzumab.

Además, el tumor se achicó después del tratamiento en casi el doble de las mujeres en el grupo que recibió tucatinib en comparación con el otro grupo: 41 % frente a 23 %. A los 2 años después del inicio del tratamiento, alrededor de 45 % de las mujeres en el grupo de tucatinib seguían vivas, en comparación con alrededor de 27 % en el otro grupo de tratamiento.

En las mujeres cuyo cáncer se había diseminado al cerebro, que representaban alrededor de 45 % de las participantes del estudio, cerca de 25 % seguían vivas sin progresión de la enfermedad 1 año después de comenzar el tratamiento, en comparación con 0 % en el otro grupo de tratamiento.

Los hallazgos generales del estudio “son inauditos para una terapia de última línea para el cáncer de seno avanzado”, afirmó en un comunicado de prensa la investigadora principal, la doctora Rashmi Murthy, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

La doctora Zeina Nahleh, directora del Centro Oncológico Maroone de la Cleveland Clinic en Florida, estuvo de acuerdo. Comentó que aumentar la supervivencia en pacientes que ya han recibido tantos tratamientos “es un gran logro”.

Algunos efectos secundarios fueron más frecuentes en las mujeres del grupo del tucatinib, como diarrea, vómitos y cansancio. La diarrea intensa también fue más frecuente en las mujeres tratadas con tucatinib. A pesar de esto, menos de 6 % de las pacientes en el grupo de tucatinib interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios.

El 23 de diciembre, Seattle Genetics, la compañía que fabrica el tucatinib y que financió el estudio HER2CLIMB, anunció que había presentado la solicitud de aprobación del medicamento a la FDA.

Índice de respuesta tumoral alto con el uso de trastuzumab deruxtecán

DESTINY-Breast01 no fue un estudio clínico aleatorizado; por lo tanto, todas las pacientes recibieron trastuzumab deruxtecán.

El doctor Krop informó que, en casi todas de las más de 180 mujeres en el estudio, el tumor se achicó al menos un poco, y el 61 % presentó reducciones considerables. Varias pacientes no tuvieron indicios de cáncer después del tratamiento, algo que se conoce como respuesta completa. La mediana de la supervivencia sin progresión fue de más de 16 meses.

El doctor Krop se refirió a los resultados como “concluyentes” y señaló que el índice de respuesta tumoral es “aproximadamente el doble o el triple de lo que solemos observar en otros estudios de esta población [de pacientes] con tratamiento de tercera línea o posterior”.

La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento que se observaron en el estudio fueron leves, dijo el doctor Krop. Aun así, el 15 % de las participantes dejaron de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios. Casi todas estas mujeres presentaron enfermedad pulmonar intersticial. Cuatro de ellas murieron a causa de esta enfermedad.

“No queda claro por qué tenemos este riesgo específico”, comentó. “Y es obvio que necesitamos hacer más... investigaciones para identificar a las pacientes que están en riesgo de presentar los casos más graves de enfermedad pulmonar intersticial y [aprender a] mitigar el riesgo”.

Para los estudios futuros del medicamento, dijo el doctor Krop, se recomendará a los médicos que vigilen con cuidado a las pacientes para detectar cualquier indicio o síntoma de la enfermedad pulmonar intersticial y, si sospechan que se presentó, deberán suspender el medicamento de inmediato y tratar a la paciente con corticoesteroideo.

Los oncólogos cada vez se sienten más cómodos con el tratamiento de los efectos secundarios pulmonares, dijo el doctor Anampa, sobre todo con las inmunoterapias nuevas, que a veces también causan inflamación pulmonar.

“En definitiva, tenemos que ser cautelosos”, agregó. “Pero no creo que la [enfermedad pulmonar intersticial] sea una barrera importante para que este medicamento avance”.

La FDA aprobó el trastuzumab deruxtecán cerca de dos meses después de que AstraZeneca presentara la solicitud de aprobación. La FDA asignó a la solicitud un “examen prioritario”, que se utiliza para agilizar la evaluación de medicamentos que, a su juicio, pueden suponer una mejora considerable para el tratamiento de afecciones potencialmente mortales.

Visión futura

Tomará tiempo saber cómo estos fármacos afectan a las pacientes, reconoció la doctora Nahleh.  “Sin embargo, es una gran oportunidad para ofrecer a las pacientes opciones que ahora no tienen”, dijo.

Basándose en los resultados del estudio HER2CLIMB, la doctora Murthy considera que el tucatinib, junto con el trastuzumab y la capecitabina, “deben ser el nuevo estándar de atención” para las mujeres con cáncer de seno metastásico positivo para HER2 que recibieron líneas de tratamiento múltiples.

La doctora Nahleh estuvo de acuerdo y señaló que, una vez que lo aprueben, es probable que ella seleccione el tucatinib para este grupo de pacientes.

En cuanto al trastuzumab deruxtecán, el doctor Lipkowitz se refirió a este como “un medicamento muy prometedor que genera mucho entusiasmo”. Añadió que, debido a que ambos medicamentos (el tucatinib y el trastuzumab deruxtecán) se administraron a grupos de pacientes parecidos, falta determinar cuáles son las pacientes que son las mejores candidatas para cada medicamento.

Asimismo, agregó, los resultados de varios estudios clínicos de este medicamento que se encuentran ahora en fase 3 ayudarán a los oncólogos a entender mejor cómo se debe usar el trastuzumab deruxtecán en la práctica clínica. 

Sobre todo, hay un estudio en curso, agregó, que evalúa el uso del medicamento en pacientes que tienen cáncer con “expresión baja de HER2”, es decir, que sus tumores no expresan suficiente HER2 para que se las considere aptas para la terapia dirigida a HER2, según los criterios estándar.

Los resultados preliminares de este estudio indicaron que alrededor de 45 % de las participantes tuvieron una respuesta tumoral al medicamento.

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