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El osimertinib mejora la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado con mutaciones en EGFR

, por el Equipo del NCI

Una ilustración estructural que muestra la unión de osimertinib a la proteína EGFR.

El osimertinib se une a mutaciones específicas en las proteínas de un gen que se llama receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Una de estas mutaciones, T790M, se relaciona con la resistencia a otros medicamentos dirigidos al EGFR.

Fuente: OncoTargets and Therapy. September 2016. doi: 10.2147/OTT.S114722. CC BY 3.0.

Hace más de 15 años se aprobó el uso de las primeras terapias dirigidas a mutaciones en la proteína EGFR para las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Ahora los resultados actualizados de un estudio clínico a gran escala indican que uno de los medicamentos dirigidos al EGFR más nuevos, el osimertinib (Tagrisso), es más eficaz para los tumores de CPCNP con ciertas alteraciones en el gen EGFR que las terapias dirigidas al EGFR que se administraban antes.

En el estudio, denominado FLAURA, los pacientes con CPCNP avanzado que recibieron osimertinib como tratamiento inicial vivieron cerca de 7 meses más que los pacientes que recibieron erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). Además, la mejora de la supervivencia no perjudicó la seguridad; los investigadores no observaron ningún aumento en los efectos secundarios graves en las personas tratadas con osimertinib. 

Los resultados de supervivencia general del estudio se dieron a conocer por primera vez a fines de septiembre en la conferencia anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Barcelona, y se publicaron el 21 de noviembre en la New England Journal of Medicine.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso del osimertinib en 2018 como tratamiento de primera línea (tratamiento inicial) para las personas con CPCNP avanzado que presentan mutaciones específicas en EGFR. La aprobación se basó en hallazgos anteriores del estudio FLAURA que indicaron que el medicamento prolonga la vida de los pacientes sin empeorar el cáncer (supervivencia sin progresión).

El hallazgo de que osimertinib prolonga además la supervivencia general de los pacientes, consolida aún más su papel en el tratamiento, dijo el investigador principal del estudio FLAURA, el doctor Suresh Ramalingam, del Instituto Oncológico Winship de la Universidad Emory en Atlanta. 

En pacientes con CPCNP avanzado cuyos tumores tienen mutaciones en EGFR, señaló el doctor Ramalingam, "osimertinib es ahora el tratamiento estándar como terapia de primera línea".

La doctora Leora Horn, directora clínica del Programa de Oncología Torácica del Centro Oncológico Vanderbilt-Ingram en Tennessee, estuvo de acuerdo. Los resultados del estudio FLAURA "nos demuestran de manera definitiva que [osimertinib] es el primer medicamento que se debería usar" para estos pacientes, señaló.

Mejoras en las generaciones iniciales de los medicamentos dirigidos al EGFR

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el tipo más común de cáncer de pulmón. Aunque las mutaciones en EGFR son relativamente comunes en el CPCNP avanzado, la frecuencia varía mucho según el origen étnico y la región geográfica, explicó Pilar Garrido, doctora y licenciada en Medicina que se especializa en el tratamiento de cáncer de pulmón en la Universidad de Alcalá en España.

En los grupos europeos y caucásicos de la población se presentan mutaciones en 10 a 15 % de los pacientes con CPCNP avanzado. Sin embargo, se presentan en casi 40 % de los pacientes en algunos países asiáticos, mencionó la doctora Garrido durante una rueda de prensa sobre los resultados del estudio FLAURA en la conferencia de la ESMO.

Gefitinib y erlotinib fueron los dos primeros medicamentos de terapias dirigidas al EGFR que la FDA aprobó para tratar el cáncer de pulmón. Poco después de esas aprobaciones, en una serie de estudios se comprobó que los medicamentos solo tuvieron eficacia en los pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones activadoras en el gen EGFR. Estas mutaciones mantienen al gen activado en forma constante y hacen que el cáncer se multiplique.

El osimertinib combate tumores con las mismas mutaciones activadoras en EGFR (conocidas como deleciones del exón 19 y L858R en el exón 21) a las que apuntan otros fármacos dirigidos. Sin embargo, el osimertinib se diseñó también para actuar de forma específica sobre células tumorales con una mutación en EGFR, llamada T790M, que ha demostrado resistencia a las terapias dirigidas al EGFR de generaciones anteriores.

La doctora Horn destacó que el osimertinib también parece tener más eficacia que otros inhibidores del EGFR en pacientes con cáncer de pulmón que se diseminó al sistema nervioso central (SNC), sobre todo al cerebro. "Para muchos pacientes, el primer sitio de progresión quizás sea el sistema nervioso central", explicó la doctora.

Primer estudio en el que se demuestra una mejor supervivencia general

La aprobación de la FDA del osimertinib en 2018 no fue la primera. El osimertinib se aprobó por primera vez en 2015 para el uso en algunas personas con CPCNP cuyos cánceres recidivaron (volvieron) después de haber recibido una de las otras terapias dirigidas al EGFR. El estudio FLAURA se inició para determinar si el osimertinib era más eficaz como tratamiento inicial que los inhibidores del EGFR de primera generación.

Más de 550 pacientes se inscribieron en el estudio financiado por AstraZeneca, el fabricante de osimertinib. Todos los pacientes en el estudio tenían diagnóstico reciente de CPCNP avanzado con mutaciones activadoras en EGFR; se asignaron al azar para recibir osimertinib o, a elección del médico, gefitinib o erlotinib.

Entre los participantes del grupo que recibió osimertinib, la mediana de supervivencia general fue de 38,6 meses, en comparación con 31,8 meses en el grupo que recibió erlotinib o gefitinib. Tres años después de iniciar el tratamiento, 28 % de los pacientes asignados al grupo de osimertinib aún estaban tomando el medicamento (lo que significa que el cáncer aún respondía al tratamiento), en comparación con alrededor de 9 % de los pacientes en el grupo que recibió gefitinib o erlotinib. 

Debido a la malignidad del CPCNP avanzado, 30 % de los pacientes en el estudio cuyo cáncer progresó, no se sometió a ningún otro tratamiento, en general porque murieron enseguida después de que el cáncer empeoró.

No obstante, alrededor de la mitad de los pacientes en el grupo de control que podían recibir otro tratamiento después la progresión del cáncer recibió osimertinib (esto se denomina estudio con grupos cruzados).

El doctor Ramalingam señaló que la mediana de supervivencia fue de casi 32 meses en el grupo que recibió erlotinib o gefitinib y "es de las más altas que se han notificado" en los pacientes que recibieron tratamiento inicial con uno de estos medicamentos, un aumento que atribuyó al gran número de estos pacientes que después recibieron osimertinib.

Debido al alto índice de cruzamiento, cabe destacar que el osimertinib produjo una mejora en la supervivencia general, comentó el doctor.

Los índices de efectos secundarios graves fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Hubo más pacientes tratados con osimertinib que presentaron problemas cardíacos, incluso una afección llamada prolongación del QT que a veces causa alteraciones en el ritmo cardíaco. La inflamación de los pulmones (neumonitis), un problema que se observó en estudios anteriores con osimertinib, solo se presentó en pocos pacientes.

El 15 % de los pacientes en el grupo que recibió osimertinib dejó de tomar el medicamento por los efectos secundarios, en comparación con 18 % en el grupo que recibió erlotinib o gefitinib.

En el tratamiento de la vida diaria, dijo la doctora Horn, los pacientes toleran el osimertinib bastante bien y es menos probable que presenten efectos secundarios como erupciones cutáneas graves y diarrea, que se observan comúnmente con otros medicamentos dirigidos al EGFR.

Importancia de las pruebas moleculares

La mayor supervivencia que se observa con osimertinib, en combinación con su seguridad relativa, "es una buena noticia para los pacientes", puntualizó la doctora Garrido.

Recalcó que, sin embargo, que los médicos de pruebas moleculares no lo usan lo suficiente como para identificar a los pacientes que son candidatos para las terapias dirigidas. En parte, este tipo de pruebas se ven obstaculizadas por lo que se conoce como "nihilismo terapéutico", es decir, la creencia de que hacerse pruebas no ofrece ningún beneficio al paciente.

Si bien este nihilismo ha disminuido un poco entre los médicos que tratan el cáncer de pulmón, comentó el doctor Ramalingam, todavía existe. "Solo hay un subgrupo de pacientes que se somete a las pruebas". 

En los casos en que se hacen las pruebas pero hay una demora para obtener los resultados, los médicos en general comienzan a brindar otros tratamientos, manifestó la doctora Horn. Cada vez más, ese tratamiento es la quimioterapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario. 

Aunque es posible que estos medicamentos de inmunoterapia sean eficaces en las personas con cáncer de pulmón avanzado, agregó la doctora, es muy poco común que sirvan para los tumores con mutaciones en EGFR. Los inhibidores de puntos de control también aumentan mucho el riesgo de neumonitis, continuó la doctora, por lo tanto, una vez que se empiezan a administrar tal vez se pierda la oportunidad de usar osimertinib. 

"Así que si sienten que quieren iniciar una terapia, comiencen con la quimioterapia y dejen de lado la inmunoterapia hasta tener los resultados de las pruebas moleculares del paciente", sugirió la doctora.

Un mensaje crucial para los médicos que tratan a pacientes con cáncer de pulmón avanzado, enfatizó la doctora, es que tienen que pedir las pruebas moleculares, "y esperar los resultados antes de comenzar la terapia".

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