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La secuenciación del genoma completo podría guiar el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

, por el Equipo del NCI

Los investigadores estudian si la secuenciación del genoma completo ayudaría a los médicos a elegir los mejores tratamientos para las personas con leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos.

Fuente: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI)

Para las personas con leucemia mieloide aguda (LMA) o con síndromes mielodisplásicos (SMD), los resultados de un nuevo estudio indican que la secuenciación del genoma completo para identificar cambios genómicos en las células tumorales simplificaría y mejoraría la forma en que los médicos eligen el tratamiento para cada paciente. La secuenciación del genoma completo determina toda la composición genética de una muestra del paciente con una sola prueba, mientras que ahora se necesitan varias pruebas para identificar los cambios genómicos.

Las pruebas se usan para evaluar el riesgo de que el cáncer de los pacientes recidive (vuelva) después de la quimioterapia, y para recomendar tratamientos según ese riesgo.

En el nuevo estudio, se hizo una comparación directa entre el uso de las pruebas habituales y las pruebas de secuenciación del genoma completo para las mismas muestras. Estas últimas detectaron todas las anomalías que se encontraron en el análisis convencional de los cromosomas y, además, revelaron nuevos hallazgos en alrededor del 25 % de los pacientes con LMA o con SMD. Por otra parte, más de la mitad de esos pacientes obtuvieron resultados que podrían haber cambiado el tratamiento, señaló el doctor y licenciado en Medicina David Spencer, uno de los investigadores del estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.

El método simplificado para la secuenciación del genoma completo que se usó en el estudio produjo resultados en pocos días y el costo fue casi el mismo que el de las pruebas genéticas habituales, lo que hace más viable su uso corriente, mencionó el doctor Spencer.

"Este estudio es importante porque se demostró que una prueba podría reemplazar las múltiples pruebas que usamos ahora para determinar el grupo de riesgo de un paciente" y para tomar decisiones sobre el tratamiento, expresó el doctor en Medicina y en Filosofía Christopher Hourigan, director del Laboratorio de Cánceres Mieloides del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), que no participó en el nuevo estudio.

"En la leucemia mieloide aguda, la decisión más importante sobre el tratamiento es si el paciente debería recibir un trasplante de células madre", dijo el doctor Spencer. Los trasplantes de células madre se recomiendan con frecuencia a los pacientes cuyas células cancerosas presentan cambios genéticos que indican un riesgo de recaída alto. 

Los nuevos hallazgos, que se publicaron el 11 de marzo en la New England Journal of Medicine, representan una demostración preliminar importante que se deberá validar en estudios a mayor escala y en otros centros, advirtió el doctor Hourigan. 

Ventajas de la secuenciación del genoma completo

Un tipo importante de prueba genómica que se usa para guiar el tratamiento de personas con LMA o con SMD es el análisis citogenético. Mediante esta prueba se examinan las células de una muestra de médula ósea o de sangre para identificar cambios en los cromosomas que se suelen observar en estas enfermedades, como los cromosomas rotos, faltantes, sobrantes o reordenamientos de cromosomas.

Para el análisis citogenético, se necesita una muestra con células vivas, explicó el doctor Spencer. En las personas con LMA o con SMD, esa muestra en general se obtiene durante una biopsia de médula ósea, que es el procedimiento estándar para el diagnóstico de este tipo de cáncer. Las células de la muestra se cultivan en el laboratorio, y se examinan los cromosomas con el microscopio.

Sin embargo, el doctor Spencer dijo que "en hasta el 20 % de los pacientes, el cultivo de las células no funciona o no se observan suficientes cromosomas para determinar el diagnóstico". Esto sucede por diferentes motivos, entre ellos, porque quizás se enviaron las muestras al laboratorio de una compañía o un centro médico académico, y las células no sobrevivieron el traslado.

Por el contrario, para la secuenciación del genoma completo solo se necesita el ADN y no las células vivas. Sin embargo, por lo general se usa solo en los estudios de investigación por el tiempo y los costos requeridos.

En la actualidad, se usan otras pruebas genéticas para orientar el tratamiento de las personas con LMA o SMD, como las pruebas de secuenciación dirigida a ciertos genes en una muestra del ADN de las células tumorales. Estas pruebas buscan cambios genéticos conocidos en estos cánceres y que no se observan en los análisis citogenéticos porque son demasiado pequeños. 

El método simplificado aceleró los resultados

Para este estudio, el equipo de la Universidad de Washington simplificó el método de la secuenciación del genoma completo y del análisis de los datos provenientes de las muestras de los pacientes. Al concentrarse en el análisis de los datos en las partes del genoma y los tipos de cambios genéticos que sabían que eran importantes en la LMA y en el SMD, el método "simplifica muchísimo el análisis y optimiza todo el proceso", explicó el doctor Spencer.

En primer lugar, el equipo comparó los resultados de la secuenciación del genoma completo con los de las pruebas habituales de 235 pacientes en quienes se había confirmado o se sospechaba que tenían cáncer de la sangre y cuyo análisis citogenético anterior fue acertado. Estas muestras de los pacientes se seleccionaron para tener una representación amplia de las características citogenéticas (y de otras características genéticas) de la LMA y del SMD. 

El equipo halló que la secuenciación del genoma completo detectó todos los cambios en los cromosomas que se detectaron con el análisis citogenético. Más importante aún, se detectaron otros cambios en los cromosomas en el 17 % de los 235 pacientes, incluso algunos cuyos resultados eran no concluyentes con las pruebas habituales.

En segundo lugar, para evaluar si era posible usar la secuenciación del genoma completo como prueba clínica de rutina, el equipo analizó las muestras de 117 pacientes con diagnóstico reciente de LMA o de SMD que se atendieron en el hospital. Controlaron cuánto tiempo llevó obtener los resultados y los compararon con los de las pruebas genéticas habituales. 

Los resultados de la secuenciación del genoma completo estuvieron listos en una mediana de 5 cinco días y, en algunos casos, en solo 3 días. El doctor Hourigan consideró que esta fue una velocidad "impresionante" y al menos tan rápida como cuando se usan las pruebas habituales. Con la secuenciación del genoma completo se descubrió información genética nueva en el 24,8 % de los pacientes con diagnóstico reciente y se reclasificó al 16,2 % de los 117 pacientes en una categoría de riesgo diferente. 

"Pudieron asignar en forma correcta a más pacientes con LMA al grupo de riesgo adverso, que es el riesgo más alto. Estos son pacientes a los que se les ofrecería un trasplante de médula ósea", y esto podría tener repercusiones para mejorar los desenlaces clínicos de los tratamientos, concluyó el doctor Hourigan.

Además, dijo el doctor Spencer, "en nuestro estudio, los costos técnicos de la secuenciación del genoma completo fueron parecidos a los costos [comerciales] de las pruebas habituales. Aunque el costo de las pruebas clínicas con secuenciación del genoma completo hoy es más alto que el de las pruebas en uso, falta muy poco tiempo para que cuesten lo mismo".

Aún no está listo para el uso en el consultorio médico 

Una limitación del método de secuenciación del genoma completo que se usó en el estudio es que no se identificaron tantos cambios genéticos menores como con la secuenciación dirigida. 

El doctor Spencer explicó que los cambios genéticos no detectados solo estaban en una parte pequeña de las células tumorales. El equipo del estudio demostró que esta limitación se resuelve con la secuenciación de más ADN de la muestra. Esto costaría más ahora, pero será más viable a medida que siga bajando el costo de la secuenciación del genoma completo.

Otra limitación del estudio, según el doctor Hourigan, es que no se demostró si el uso de la secuenciación del genoma completo como prueba diagnóstica mejorará cuánto viven los pacientes.  

"Necesitamos un estudio de medicina de precisión a gran escala para validar este método", continuó el doctor Hourigan.

Esta meta quizás se logre en el Análisis Molecular para Opciones de Terapia de Cánceres Mieloides (MyeloMATCH), un estudio de medicina de precisión a gran escala patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el que se investigarán tratamientos existentes y experimentales para la LMA y el SMD, y que se iniciará más adelante este año. El doctor Hourigan es uno de los médicos investigadores que participan en la planificación de ese estudio.

De impensable a alcanzable

El costo de la secuenciación del genoma humano completo se redujo de millones de dólares por genoma a cerca de $1000 en los últimos 15 años, "y se predice que el costo continuará bajando, mientras que el costo de las pruebas clínicas estándar se mantuvo estable o aumentó", señaló el doctor Hourigan. 

Además, "la capacidad para la secuenciación aumenta a un ritmo fenomenal; lo que era impensable hace solo diez años ahora es alcanzable", añadió.

En un futuro cercano, comentaron los doctores Hourigan y Spencer, la secuenciación del genoma completo se usará en forma más rutinaria para vigilar mejor la recaída del cáncer de los pacientes después del tratamiento, investigar si la LMA y el SMD son hereditarios y ayudar a los científicos a conocer los factores genéticos que causan la formación de estos cánceres.

La secuenciación del genoma completo también se podría usar para diagnosticar, controlar y planificar el tratamiento de otros tipos de cáncer (incluso los tumores sólidos), y sería una beneficioso en especial quienes tienen cánceres con múltiples anomalías genéticas conocidas, explicó el doctor Spencer.

El nuevo estudio, señaló el doctor Spencer, se fundamenta en los últimos 20 años de investigación genómica. Esto incluye la primera secuenciación completa del genoma humano y los estudios a gran escala como el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), financiado en parte por el NCI, mediante el que se consiguió información sobre las mutaciones genéticas en la leucemia.

"En la siguiente fase de [nuestra] investigación, que comenzará en alrededor de un mes, queremos usar este método para dar estos resultados a los pacientes y los médicos, para saber en cuántos pacientes se cambiará el tratamiento", comentó el doctor Spencer.

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