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Para el melanoma con BRAF, es más eficaz iniciar el tratamiento con inmunoterapias combinadas

, por el Equipo del NCI

Estructura tridimensional de una célula de melanoma.

Estructura tridimensional de una célula de melanoma.

Fuente: Sriram Subramaniam, del Instituto Nacional del Cáncer

Se espera que los resultados de un estudio grande ayuden a decidir el mejor enfoque de tratamiento para algunas personas con un tipo avanzado de melanoma. 

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) patrocinó un estudio clínico, llamado DREAMseq, que incluyó a personas con melanoma metastásico cuyos tumores tenían la mutación V600 en el gen BRAF. En el estudio, se probó tratar primero a los pacientes con una combinación de medicamentos de inmunoterapia [ipilimumab (Yervoy) y nivolumab (Opdivo)] o con una combinación de terapias dirigidas [dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinist)]. En ambos grupos de pacientes, cuando el tratamiento inicial dejó de funcionar, se administró el tratamiento con la otra combinación.

Entre los pacientes que recibieron primero los medicamentos de inmunoterapia (72 %) más personas estaban vivas a los 2 años, en comparación con quienes recibieron primero la combinación de terapia dirigida (52 %). La diferencia fue tan significativa que el consejo de control de datos y seguridad decidió terminar antes el estudio.

Ambas combinaciones de medicamentos tenían resultados eficaces para las personas con melanoma avanzado. Pero alrededor de un 50 % de las personas con melanoma tienen la mutación V600 en BRAF, y los investigadores no sabían qué combinación era mejor usar primero.  Ahora hay una respuesta para estos pacientes.

Según el doctor Michael Atkins, del Centro Oncológico Integral Lombardi de la Universidad de Georgetown, que dirigió el estudio, estos hallazgos fundamentan un cambio inmediato en la práctica clínica y tendrán “un efecto significativo en la atención clínica”. El doctor Atkins presentó los resultados del estudio el 16 de noviembre durante la serie plenaria virtual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).

“Estos resultados son espectaculares”, destacó el doctor Elad Sharon, que ayuda a dirigir los estudios clínicos sobre inmunoterapias en el Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer del NCI, pero que no participó en el estudio DREAMseq. “No solo fueron tan impresionantes los resultados que se observó la diferencia [entre los tratamientos], sino que hubo tanta diferencia que pudieron terminar el estudio temprano”.

¿Terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario o terapias dirigidas a BRAF?

Cuando se detecta temprano, el melanoma es curable y se suele tratar solo con cirugía. Pero si el cáncer hace metástasis (se disemina), es mucho más difícil de tratar.

Sin embargo, en la última década hubo grandes avances en el tratamiento del melanoma metastásico. Esto incluye el descubrimiento de que las mutaciones en BRAF promueven el cáncer, y la creación de terapias dirigidas a los tumores con estas mutaciones.

En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el dabrafenib, que inhibe la actividad de las proteínas BRAF con la mutación V600, como tratamiento único para el melanoma avanzado con ciertas mutaciones en BRAF, y luego en 2014, aprobó la combinación de dabrafenib con trametinib.

El trametinib inhibe la actividad de otra proteína, llamada MEK, que suele funcionar junto con BRAF. Su uso también se aprobó para el melanoma avanzado con ciertas mutaciones en BRAF. El dabrafenib y el trametinib se toman en pastillas.

Poco después de que se crearon estas terapias dirigidas, surgió una nueva categoría de medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario que se establecieron pronto como tratamientos eficaces para el melanoma. Estos medicamentos inhiben (bloquean) las proteínas de las células cancerosas o de las células inmunitarias que se llaman puntos de control inmunitario. Cuando se inhiben las proteínas de los puntos de control inmunitario, es más fácil que el sistema inmunitario encuentre las células cancerosas y las destruya.

El ipilimumab y el nivolumab se aprobaron al comienzo como tratamientos separados para los pacientes con melanoma metastásico. En 2016, se aprobó la combinación de estos para tratar a las personas con melanoma metastásico, ya sea que tuvieran o no tumores con mutaciones en BRAF. El ipilimumab y el nivolumab se inyectan por vía intravenosa.

Antes del estudio DREAMseq, una de las consideraciones clave para elegir el tipo de medicamento para el tratamiento inicial eran los efectos secundarios. 

“Los efectos secundarios de estos dos tipos de terapia son diferentes por completo”, explicó el doctor Atkins. Como la mutación en BRAF solo se produce en el tumor, las terapias dirigidas atacan las células tumorales en forma específica y en general causan menos daño en las células sanas. Aunque la combinación de dabrafenib con trametinib también produce efectos secundarios (por lo común, fatiga, fiebre, problemas en las articulaciones y náuseas), estos no suelen poner en peligro la vida del paciente. 

A veces los medicamentos de inmunoterapia como el nivolumab y el ipilimumab “estimulan demasiado el sistema inmunitario” y atacan a los tejidos sanos del paciente, mencionó el doctor Atkins. Con frecuencia, estos efectos secundarios son más graves y afectan a varios órganos.

La combinación de nivolumab con ipilimumab a veces causa daño permanente en órganos no afectados por el cáncer, como la glándula tiroidea o la hipófisis, añadió. Las personas que tienen estos efectos secundarios quizás necesiten recibir terapia de reemplazo hormonal durante el resto de la vida.

Hubo una tendencia a efectos secundarios más graves con los inhibidores de puntos de control inmunitario que con las terapias dirigidas. Por eso, “para muchas personas, fue más fácil elegir los medicamentos dirigidos a BRAF si [los tumores] tenían una mutación en BRAF”, comentó el doctor Sharon. Sin embargo, en ningún estudio se había hecho una comparación directa de los dos regímenes de tratamiento.

“Teníamos dos estrategias de tratamiento nuevas y eficaces para los pacientes de melanoma avanzado con BRAF”, resumió el doctor Atkins. “Y la pregunta era, ¿cuál es mejor? Además, si los pacientes disponen de ambas, ¿hay una secuencia en particular de estos dos tratamientos que ofrezca el mejor resultado?”.

Resultados del estudio DREAMseq

El estudio DREAMseq, dirigido por el Grupo de Investigación Oncológica ECOG-ACRIN, incluyó a 265 personas con melanoma metastásico que tenían tumores con mutaciones V600 en BRAF.

El estudio fue patrocinado por el NCI, pero también contó con fondos de Bristol Meyers Squibb (fabricante del ipilimumab y el nivolumab) y Novartis Pharmaceuticals (fabricante del dabrafenib y el trametinib). Cerca del 14 % de los pacientes habían recibido algún tipo de tratamiento posquirúrgico (adyuvante) para el melanoma antes de participar en el estudio.

Al principio, se asignó a los pacientes al azar para que recibieran una combinación de inmunoterapia (ipilimumab con nivolumab) o una combinación de terapia dirigida (dabrafenib con trametinib).

Si el cáncer del paciente era resistente a la terapia de primera línea y había progresión, o el cáncer respondía al comienzo pero luego volvía, se administraba la terapia de segunda línea. Los pacientes que comenzaban con la inmunoterapia se pasaban a la combinación de terapias dirigidas, y los pacientes que comenzaban con terapias dirigidas se pasaban a la combinación de inmunoterapias.

En total, 73 pacientes cambiaron a la terapia de segunda línea: 27 que recibieron primero inmunoterapia y 46 que recibieron primero terapias dirigidas.

Más de la mitad de las personas (63 %) no cambiaron a la terapia de segunda línea porque no hubo progresión del cáncer, así que mantuvieron la terapia asignada al comienzo. El resto de las personas tuvieron progresión del cáncer, pero murieron antes de iniciar la terapia de segunda línea o no cambiaron por otros motivos. 

Antes de que pasara suficiente tiempo para que más pacientes iniciaran el tratamiento con el medicamento de segunda línea tras la progresión de la enfermedad, el consejo de control de datos y seguridad terminó el estudio antes de tiempo.

Después de examinar los datos de los primeros 265 pacientes, el consejo de seguridad halló que el 72 % de los pacientes que al comienzo se trataron con la combinación de inmunoterapias (ya sea que pasaran o no a recibir la combinación de terapia dirigida) seguían vivos a los 2 años de empezar el tratamiento. A los 2 años, el 52 % de las personas tratadas con la combinación de terapias dirigidas seguían vivas.

Al terminar el estudio, enseguida se ofreció a quienes aún recibían tratamiento inicial con las terapias dirigidas la opción de cambiar a la combinación de ipilimumab con nivolumab.

“Pienso que [el tratamiento estándar] debe cambiar de inmediato porque la FDA ya aprobó estos regímenes”, recalcó el doctor Atkins. “Al ver estos resultados, [los médicos] deben considerar cambiar a los pacientes que reciben la terapia dirigida como tratamiento inicial a la inmunoterapia”. 

La mayoría de los pacientes que participaron en el estudio tuvieron efectos secundarios graves. En general, sin embargo, los efectos secundarios graves fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la inmunoterapia como tratamiento inicial. 

Grupo de tratamiento Efectos secundarios graves con la terapia de primera línea Efectos secundarios graves con la terapia de segunda línea
Inmunoterapia 60 % 52 %
Terapia dirigida 54 % 50 %

Tres participantes murieron como resultado del tratamiento. Murieron 2 personas tratadas solo con la combinación de inmunoterapias: 1 por miocarditis (inflamación cardíaca) y 1 por efectos secundarios gastrointestinales. Durante la terapia de segunda línea con terapias dirigidas, una persona murió a causa de un accidente cerebrovascular.

El doctor Sharon también cree que los pacientes de melanoma avanzado con BRAF “deben recibir primero la combinación de inmunoterapias”. “Debe existir algún motivo muy importante para indicar que la otra combinación [de terapias dirigidas] es preferible para un paciente en particular”.

Sin embargo, reconoció que “es probable que haya un riesgo mayor de efectos secundarios mortales relacionados con las inmunoterapias, y esto es algo que los pacientes deben saber”.

Próximos pasos tras un resultado que cambiará la práctica clínica

La trayectoria de estas opciones de tratamientos específicos parece clara. Sin embargo, hay algunas preguntas a las que el estudio DREAMseq no puede responder.

Los resultados del estudio indican que, en general, la inmunoterapia inicial ofrece una mejor supervivencia general para las personas que tienen melanoma avanzado con BRAF. Pero para una proporción pequeña de pacientes, las terapias dirigidas quizás les evitaron la muerte justo después de comenzar el tratamiento (muerte prematura) mejor que las inmunoterapias. Los investigadores buscan “identificar marcadores para saber quiénes responderán mejor a cada terapia”, explicó el doctor Atkins.

En DREAMseq solo se probaron dos combinaciones de medicamentos, por lo tanto, no queda claro si es posible obtener mejores resultados con otras terapias disponibles solas o con distintas combinaciones de terapias. 

Además, surgieron otras terapias nuevas que no se probaron en este estudio. Por ejemplo, en 2020 la FDA aprobó el uso del atezolizumab (Tecentriq), otro inhibidor de puntos de control inmunitario, en combinación con los inhibidores dirigidos a BRAF cobimetinib (Cotellic) y vemurafenib (Zelboraf) para el tratamiento de pacientes de melanoma con BRAF.

Esta aprobación ocurrió cuando el estudio DREAMseq ya estaba en curso, por lo que tres inhibidores (el atezolizumab y otros inhibidores de BRAF/MEK) no se compararon con la combinación de inmunoterapias en el estudio clínico.

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