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Concentración en una adicción en cáncer de seno triple negativo

26 de octubre de 2015 por Equipo del NCI

Un estudio de laboratorio sugiere un método terapéutico nuevo para cánceres difíciles de tratar como es el cáncer de seno triple negativo.
Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

Un nuevo método para interrumpir genes que promueven la formación y diseminación de tumores puede prometer que se pueda tratar un tipo de cáncer de seno que es agresivo y difícil de tratar, de acuerdo a los resultados de un nuevo estudio.

En el estudio, un fármaco que bloquea la actividad de una enzima llamada CDK7 detuvo la proliferación de las células tumorales en las estirpes celulares de cáncer de seno triple negativo y redujo los tumores en modelos murinos de este tipo de cáncer.

Al contrario de las que se llaman terapias dirigidas, el fármaco no funciona al apuntarse directamente a células con alteraciones genéticas específicas. En vez de eso, el fármaco actúa indirectamente, por medio de la CDK7, para interferir con la expresión que los autores, la doctora Jean Zhao, del Dana-Farber Cancer Institute y sus colegas, llaman "racimo de Aquiles" de genes, un grupo de genes de los que dependen mucho las células cancerosas.

El informe fue publicado el 24 de septiembre en Cell.

El tipo de fármaco que se probó en el estudio, escribieron los autores, puede representar una opción especialmente efectiva para tratar cánceres como el cáncer de seno triple negativo que no parecen tener genes “impulsores” individuales.

Transcripción dirigida

Los cánceres de seno triple negativos, que representan aproximadamente 13% de los casos de cáncer de seno, con frecuencia regresan después de tratamiento inicial y tienen una alta probabilidad de diseminarse. Este tipo de cáncer de seno se diagnostica con más frecuencia en afroamericanas y en mujeres más jóvenes que en otras mujeres.

Además de ser más activos que otros subtipos de cáncer de seno, los cánceres de seno triple negativos son más difíciles de tratar. Ya que su crecimiento no está alimentado por hormonas, por ejemplo, las terapias hormonales como el tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa no son útiles para tratarlos.

Y, desde el punto de vista genético, la mayoría de los cánceres de seno triple negativos tienen poco parecido unos con otros. Aunque, con frecuencia, contienen muchas alteraciones genéticas, pocas, si es que las hay, se comparten en todos los cánceres de seno triple negativos, y ninguna parece ser responsable en especial de su crecimiento y diseminación. De esta forma, al contrario del caso de los cánceres de seno con HER-2, todavía necesitan identificarse los genes individuales impulsores de este tipo de cáncer que podrían ponerse en el blanco de terapias específicas.

Pero, explican la doctora Zhao y sus colegas, la evidencia de otros estudios indica que muchos tumores triple negativos expresan con coherencia un grupo comun de genes que, colectivamente, parecen promover la formación y la diseminación de estos cánceres. Los investigadores hacen hipótesis de que mantener la expresión de esta colección de genes requeriría de una transcripción— parte continua del proceso de descodificar las instrucciones en los genes— y que, por consecuencia, los tumores triple negativos podrían “ser más sensibles a los fármacos que se centran en la transcripción”.

Interferencia con una adicción

Entonces los investigadores probaron un fármaco, THZ1, el cual se apunta a una proteína llamada CDK7, en una serie de estirpe celulares y modelos animales de cáncer de seno triple negativo. CDK7 es miembro de una familia de enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclina que ayudan a controlar la transcripción.

En experimentos con estirpes celulares, la THZ1 suprimió la proliferación de células de cáncer de seno triple negativo pero no tuvo efecto en la proliferación de células de cáncer de seno que expresan receptores de hormonas, aun cuando THZ1 bloqueó la actividad de CDK7 en ambas estirpes celulares. Este descubrimiento indica que las células triple negativas “parecen ser mucho más dependientes de la actividad de CDK7” que las células con receptores de hormonas, escribieron los investigadores.

El fármaco redujo también tumores en varios modelos murinos de cáncer de seno triple negativo, incluso tumores derivados de fragmentos de tumores de dos pacientes con enfermedad metastática cuyos cánceres habían avanzado después de líneas múltiples de tratamiento.

Estudios ulteriores en estirpes celulares que usaron tecnologías de edición de genes para bloquar la actividad de CDK7, incluso el sistema CRISPR/Cas-9, proveyeron confirmación adicional de que las células cancerosas triple negativas eran altamente dependientes —o “adictas” —al grupo de genes regulados por CDK7. Sin embargo, las células triple negativas no eran adictas a genes regulados por otros miembros de la familia CDK, informaron la doctora Zhao y sus colegas.

Estudios anteriores han encontrado que el cáncer de seno triple negativo y las formas agresivas de algunos otros cánceres, incluso cánceres de ovario y de pulmón, tienen patrones similares de expresión en este racimo de Aquiles. Resultado, escribieron ellos, este método de tratamiento “puede ser aplicable a otros cánceres difíciles de tratar”.

Promesa y advertencia

Además de proveer un blanco para tratamiento, el racimo de genes podría ser un biomarcador para identificar pacientes que puedan ser candidatos para THZ1 u otros fármacos que se apuntan a CDK7, escribieron los doctores Héctor L. Franco y W. Lee Kraus, del University of Texas Southwestern Medical Center, en un editorial anexo.

“Sin embargo, debido al papel universal y a la importancia biológica de la transcripción en todas las células, puede ser problemático aplicar la transcripción como una estrategia terapéutica debido a la posible falta de selectividad de células cancerosas sobre las células normales”, advirtieron ellos. “Por esto, es imperativo que se determine si la ventana terapéutica entre la eficacia y la toxicidad para células malignas y no malignas es suficientemente grande para producir un efecto terapéuticamente eficaz”.

El estudio no reveló evidencia de alguno de los efectos fuera de lugar, dijo el doctor Daniel Stover, coautor del estudio, en un correo electrónico. “Sin embargo, no se pueden descartar completamente los efectos fuera de lugar pues esta [sustancia] no se ha probado en humanos”, advirtió él. El equipo de investigación espera que ellos podrán probar las sustancias que se dirigen al CDK7 en pacientes con cáncer de seno triple negativo, añadió él.

La compañía farmacéutica Syros, una compañía fundada por los coautores del estudio, doctores Nathanael Gray y Richard Young, ha recibido la licencia de derechos de Dana-Farber para formular terapias dirigidas al CDK7.

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