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Crizotinib es prometedor para cánceres de la niñez

5 de septiembre de 2017 por Equipo del NCI

El gen EML4 es un “socio” común de fusión en cánceres con alteraciones en el gen ALK conocidas como translocaciones.

Crédito: Mano H. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. Mayo 2015

Los niños con cánceres que tienen alteraciones en el gen ALK pueden beneficiarse con el fármaco dirigido crizotinib (Xalkori®), según los resultados actualizados de un estudio clínico.

Los tumores encogieron en la mayoría de los niños en el estudio, y algunas de estas respuestas de tumores han durado más de 2 años, reportaron los investigadores en el Journal of Clinical Oncology del 8 de agosto.

El estudio inscribió a 26 niños con cánceres con recaídas y difíciles de curar, linfoma anaplásico de células grandes , el cual es un tipo agresivo de linfoma no de Hodgkin, y un raro sarcoma de tejido blando conocido como tumor inflamatorio miofibroblástico.

“El crizotinib es un fármaco muy eficaz” para pacientes infantiles con alteraciones en ALK, dijo la doctora Yael P. Mossé del Hospital para Niños de Filadelfia, quien dirigió el estudio clínico. “El fármaco es altamente activo, y las respuestas fueron duraderas y significativas”.

El Consorcio en Fase I del Grupo de Oncología para Niños (COG) apoyado por el NCI llevó a cabo el estudio llamado ADVL0912, en colaboración con Pfizer, el cual fabrica y suministró crizotinib. Resultados iniciales del estudio fueron publicados en 2013.

“Este es un estudio clínico importante de medicina de precisión infantil”, dijo el doctor Malcom Smith, del Programa de Evaluación de Terapias de Cáncer del NCI. “Muestra que altos índices de respuesta se pueden lograr cuando una sustancia dirigida eficaz como crizotinib es afín a una población de pacientes cuyos cánceres tienen las alteraciones genómicas relevantes”.

Fusiones de genes alimentan el crecimiento de tumores

El crizotinib bloquea los mensajes que promueven el crecimiento por la vía de señalización de ALK. El fármaco está aprobado para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyos tumores tienen ciertas alteraciones en el gen ALK o en el gen ROS1.

Un tipo de alteración genómica ocurre cuando un segmento del gen ALK se desprende y se fusiona con parte de otro gen. Tales fusiones de genes dan como resultado proteínas anormales que pueden impulsar un crecimiento celular incontrolado, lo que termina en tumores.

Los linfomas anaplásicos de células grandes representan hasta 15 % de los linfomas infantiles, y la mayoría de estos tumores llevan la fusión del gen ALK. Las anomalías en el gen ALK ocurren en cerca de la mitad de los tumores inflamatorios miofibroblásticos.

En el estudio, el índice, el tipo y la duración de las respuestas superaron los que se ven en estudios clínicos en fase inicial que incluyen a niños con cánceres recurrentes o refractarios indicaron los autores del estudio. Una posible razón, sugieren ellos, es que la señalización de ALK es la primera impulsora de crecimiento celular en estos cánceres de la niñez.

“ALK aporta el combustible para el crecimiento de estos tumores”, dijo la doctora Mossé. “Los tumores son ‘adictos’ por completo a la señalización de ALK”. Por el contrario, continuó ella, la señalización de ALK es solo uno de los muchos factores que contribuyen al crecimiento celular en el cáncer de pulmón y de otros tipos de tumores.

Fuertes respuestas de tumores a crizotinib

El estudio evaluó dos dosis diferentes de crizotinib en pacientes con linfoma. El índice de respuesta general fue de 83 % en pacientes que recibieron la dosis menor y 90 % en quienes recibieron la dosis mayor.

Para pacientes con tumores inflamatorios miofibroblásticos se probó un rango de dosis y el índice de la respuesta general fue de 86 %.

Además, los investigadores observaron una respuesta completa en 83 % de los pacientes con linfoma que recibieron la dosis menor, 80 % de los pacientes con linfoma que recibieron la dosis mayor y 36 % de los pacientes con tumores inflamatorios miofibroblásticos.

Los índices de respuesta parcial fueron de 0 y 10 % para los pacientes con linfoma en las dosis menor y mayor, respectivamente, y de 50 % para los pacientes con tumores inflamatorios miofibroblásticos.

“El inicio y la durabilidad de las respuestas no dependieron de las dosis”, dijo la doctora Mossé, indicando que las respuestas objetivas y sostenidas se vieron en las dosis menor y mayor en los pacientes con linfoma.

El efecto secundario más común asociado con el tratamiento fue una disminución en un tipo de célula inmunitaria llamada neutrofilo. Doce pacientes con linfoma interrumpieron la terapia para someterse a trasplante de médula ósea a discreción del médico que les atendía.

Tiro al blanco en el linfoma anaplásico de células grandes

El reto ahora para los investigadores que estudian el linfoma anaplásico de células grandes es determinar cómo incorporar crizotinib en el manejo general de niños con la enfermedad, apuntó el doctor Smith.

El estudio clínico en curso ANHL12P1 del Grupo de Oncología Infantil está estudiando si la adición de crizotinib o de otra terapia dirigida, brentuximab (Adcetris®), al esquema convencional de quimioterapia para linfoma anaplásico de células grandes puede mejorar los resultados.

El estudio ADVL0912 combinó elementos de estudios en fase I y en fase II. Primero, los investigadores identificaron una dosis de crizotinib que pudiera usarse sin peligro en niños, y luego ellos evaluaron la capacidad de crizotinib para reducir el tamaño de los tumores en pacientes con alteraciones en el gen ALK que tenían la posibilidad de beneficiarse.

El diseño de estudios que incorporan elementos de estudios tanto en fase I como en fase II “puede ser una forma más eficaz y expedita de evaluar sustancias novedosas en niños con cáncer”, dijo el doctor Smith.

El estudio ilustra también la importancia de tener el marcador biológico correcto, que permita a los investigadores seleccionar a los pacientes con más probabilidad de beneficiarse de un tratamiento, añadió la doctora Mossé.

“Entendemos mucho más acerca de los blancos y los fármacos que estamos evaluando en estudios en niños que [lo que entendíamos] en el pasado”, continuó ella. “Este es un tiempo excitante. Si se identifica la vulnerabilidad molecular clave en un tumor, y si se tiene el fármaco correcto, se pueden hacer realmente muchas cosas para los pacientes”.

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