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Selumetinib sigue siendo prometedor en niños con NF1

, por Equipo del NCI

Travis Carpenter, quien recibió el fármaco selumetinib para tratar su NF1, con Zilly, un perro de terapia, en The Children’s Inn de los NIH.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

De acuerdo con los resultados preliminares de un estudio clínico, un fármaco experimental denominado selumetinib puede encoger los tumores de niños y adultos jóvenes con un síndrome genético llamado neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y podría mejorar síntomas como el dolor y la reducción de la movilidad que son consecuencia de los neurofibromas plexiformes (tumores que se presentan en muchas personas con NF1). 

El estudio en fase 2, en el que participaron 50 pacientes de 2 a 18 años con NF1 y neurofibromas plexiformes, confirmó los resultados de un estudio más pequeño que se realizó en 2016 con el que se demostró por primera vez que el fármaco podía encoger tumores grandes.

Hasta la mitad de todos los pacientes con NF1 padecen neurofibromas plexiformes, que se forman en las células nerviosas. Si bien la mayoría de estos tumores no son cancerosos, generalmente crecen en la piel o justo por debajo de la piel, lo que causa dolor y otros problemas como dificultades para respirar o caminar, además de desfiguración. 

"Los nuevos resultados son extraordinarios porque confirman la información que hemos obtenido en el estudio en fase 1, en el cual, y por primera vez en el caso de esta enfermedad, observamos el encogimiento de tumores grandes", dijo la doctora Andrea M. Gross del Centro de Investigación Oncológica del NCI, quien presentó los hallazgos el 2 de junio en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en Chicago.

En un mensaje en Twitter, el doctor Ned Sharpless, director del NCI, calificó también a los resultados como "extraordinarios". El director resumió los hallazgos en Twitter de esta manera: "Los tumores encogen, los niños se sienten mejor, el fármaco parece seguro".

Confirmación de que selumetinib puede encoger neurofibromas

Selumetinib, que se administra en forma de píldora, bloquea una proteína denominada MEK que es parte de la vía de señalización celular RAS. Esta vía se activa de manera inadecuada en pacientes con NF1 así como también en pacientes con ciertos tipos de cáncer; esto resulta en el crecimiento de tumores.

En el estudio, 36 de los 50 pacientes (72 %) presentaron una respuesta parcial a selumetinib, esto significa que el volumen del tumor se redujo al menos en 20 %. Este resultado fue básicamente el mismo que el del estudio en fase 1 más pequeño publicado hace 2 años; en este estudio, 17 de los 24 pacientes (71 %) tuvieron una respuesta parcial.

Los investigadores notificaron que en el estudio actual la mediana del cambio en el volumen de los neurofibromas plexiformes desde el inicio fue -27 % (el rango varió de -50.6 % a 2.2 %). Los pacientes en el estudio tenían una mediana de edad de 10 años aproximadamente.

Los neurofibromas plexiformes crecen con mayor rapidez en niños pequeños con NF1 y luego, durante la adolescencia, se reduce el ritmo de crecimiento, de acuerdo con la doctora Brigitte Widemann, jefa de la Unidad de Oncología Pediátrica del NCI y una de las directoras del estudio, cuyo equipo formuló también un método de medir el volumen de los tumores.

Antes del tratamiento, los problemas médicos más comunes de los pacientes con NF1 fueron desfiguración (44 pacientes), disfunción motriz (33 pacientes) y dolor (28 pacientes).

En algunos casos, los neurofibromas plexiformes aumentan de tamaño hasta ser tan grandes como una botella de varios litros y llegan a ocupar hasta el 20 % del peso corporal. La operación a menudo no es viable, incluso para extirpar los tumores pequeños, debido a que muchos tumores están interconectados con nervios y tejidos sanos. Además, los tumores que se han extirpado en forma parcial mediante operaciones quirúrgicas tienden a crecer nuevamente, especialmente en niños pequeños.

Los efectos secundarios de selumetinib son generalmente controlables, señaló la doctora Gross. Náuseas, vómitos, diarrea y erupciones cutáneas se encontraron entre los efectos secundarios más frecuentes en el estudio, pero de todas maneras fueron relativamente infrecuentes y mejoraron al interrumpir la administración del fármaco. En el caso de 12 pacientes, tuvo que reducirse la dosis de selumetinib debido a los efectos secundarios, y cuatro de estas personas dejaron el tratamiento en última instancia.

Evaluación de problemas médicos relacionados con neurofibromas

Además de causar el encogimiento de algunos tumores, selumetinib parece mejorar los problemas médicos asociados con los tumores. La doctora Gross detalló que un año después del tratamiento, la mayoría de los pacientes del estudio (o sus padres) notificaron una mejoría en el grado de dolor, fuerza física y rango de movimiento.

"En este estudio, estamos tratando de mostrar si selumetinib produce beneficios clínicos: esto es, si los pacientes se sienten mejor y están más activos de lo que nunca estuvieron antes con la enfermedad", explicó la doctora.

Con este fin, los investigadores usaron múltiples pruebas para medir cambios en la salud y capacidad para funcionar de los pacientes durante el tratamiento. Los pacientes regresaron a la sede de los NIH con regularidad para realizar evaluaciones, de manera que los investigadores pudieran vigilar una variedad de mediciones médicas.

La doctora Gross dijo que "se trata de un estudio sin precedentes en el que se usan recursos en forma intensiva en términos del nivel de detalle de las evaluaciones funcionales y las reportadas por los pacientes". Además de las pruebas clínicas, los pacientes proporcionaron información anecdótica que brinda una visión más detallada a los investigadores sobre cómo el tratamiento cambió sus vidas cotidianas.

La doctora Gross recordó que "un paciente explicó que la ropa le quedaba mejor después de haber recibido el medicamento, y otro dijo que pudo divertirse otra vez luchando con su hermana". "Los padres y la comunidad asociada a la neurofibromatosis tipo 1 sienten un gran entusiasmo con este estudio porque los pacientes pueden observar por primera vez los beneficios del tratamiento de los neurofibromas plexiformes grandes".

Después de que la doctora Gross dio a conocer los resultados en Chicago, la madre de uno de los participantes del estudio escribió en Twitter que en el caso de su hijo, "el tumor ya no es una amenaza para las vías respiratorias y podemos ver su garganta nuevamente. Sin mencionar el impacto psicosocial de que otros niños hayan dejado de hacer preguntas sobre su cuello".

La madre de otro participante del estudio publicó en Twitter que el tumor de su hijo se estaba encogiendo y que el niño se estaba sintiendo mejor, con menos dolor y más energía. El efecto secundario más grande, agregó esta madre, fue "el cabello rubio".   

Exploración de preguntas sin respuesta

En febrero, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a selumetinib la categorización de "fármaco sin interés comercial" para el tratamiento de pacientes con NF1. Esta designación permite que los fabricantes de fármacos (en este caso, AstraZeneca y Merck) reciban incentivos en forma de créditos impositivos y derechos exclusivos de comercialización durante un determinado período de años.

Durante el estudio en fase 2, algunos tumores dejaron de responder con selumetinib y comenzaron a crecer nuevamente, en particular después de que la dosis del fármaco se redujo en los pacientes que presentaron efectos secundarios. Esto permite suponer que es necesaria una cierta dosis de selumetinib para que los neurofibromas plexiformes se encojan. Debemos realizar más investigaciones para entender por qué algunos tumores crecen a pesar de la dosis adecuada de selumetinib.

Algunas pistas pueden surgir de un estudio clínico patrocinado por el NCI que está probando selumetinib en adultos con NF1, dijo la doctora Gross. Los adultos participantes en este estudio proporcionarán muestras en serie de tejidos; esto podría ayudar a los investigadores a entender los mecanismos de respuesta y los posibles mecanismos de resistencia.

Los doctores Widemann y Gross, y sus colegas continuarán el seguimiento de los pacientes más jóvenes en el estudio pediátrico en fase 2, así como de los pacientes adultos.

"Sentimos un inmenso agradecimiento a esos pacientes y sus familias que vienen y hacen todo lo necesario para nuestras evaluaciones intensivas", dijo la doctora Gross. "Creemos que nuestra obra tiene importancia clínica para muchos pacientes y nos agrada estar documentando estos cambios en un estudio prospectivo". 

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