Fármaco de inmunoterapia para cáncer ataca simultáneamente dos proteínas que bloquean la respuesta inmunitaria

5 de junio de 2018 por Equipo del NCI

Parte superior: Esquema de una "trampa en Y" que se une al factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) y consiste en un anticuerpo de acción dirigida que se fusiona al dominio extracelular del receptor del TGF-β. Parte inferior: Estructura de cristal de la trampa (en verde) que se une al TGF-β (en rojo y azul).

Crédito: Dr. Atul Bedi / Johns Hopkins Medicine

Un número creciente de pacientes con cáncer se han beneficiado de los fármacos que ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer, como los inhibidores inmunitarios de puntos de control. Pero la mayoría de los pacientes con cáncer no responden a esos tratamientos.

Para tratar de formular inmunoterapias más eficaces, dos grupos de investigadores, que trabajan en forma independiente, han elaborado un tipo de fármaco que se dirige simultáneamente a dos proteínas participantes en la depresión de la respuesta inmunitaria del organismo para combatir tumores.

Los investigadores crearon los fármacos mediante la fusión del receptor de una proteína llamada factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) con un anticuerpo monoclonal que actúa sobre una proteína de punto de control, como la PD-L1 o CTLA-4. El resultado de esta fusión es una molécula híbrida única que bloquea dos vías usadas por los tumores para evadir el sistema inmunitario.

El factor TGF-β se encuentra a menudo en el microambiente tumoral y puede ser que regule la actividad de las células inmunitarias, al igual que las proteínas de puntos de control inmunitario. La porción del nuevo fármaco de inmunoterapia que actúa como receptor del TGF-β, se une a la proteína y la inutiliza "atrapándola".

"Se sabe muy bien que el TGF-β es un villano en el microambiente tumoral, porque inhibe las células inmunitarias llamadas células T, que son los buenos", dijo el doctor Jeffrey Schlom, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, quien ha dirigido varios estudios preclínicos del nuevo fármaco de inmunoterapia.

El fármaco, que es un tipo de terapia llamada proteína de fusión de doble función o "trampa en Y", quizá sea más eficaz que un inhibidor de punto de control inmunitario por sí solo sin aumentar considerablemente los efectos secundarios de los pacientes, según los resultados de varios estudios recientes.

Basándose en los estudios preclínicos del NCI, el doctor Julius Strauss del CCR y sus colegas comenzaron a probar el fármaco, cuya acción se dirige a la proteína PD-L1, en estudios clínicos. Mientras tanto, un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins ha demostrado también el potencial de dos "trampas en Y" probadas en modelos murinos de cáncer, incluso una que, al igual que el fármaco del NCI, dirige su acción a la proteína PD-L1.

"Al dirigir la acción al inhibidor de punto de control y a otras moléculas, como el TGF-β, se logra una manera mucho más eficaz de bloquear la depresión inmunitaria que tan comúnmente observamos en los tumores", dijo el doctor Jeffrey Sosman, del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern, quien investiga inmunoterapias, pero no participó en los estudios clínicos del NCI ni en el estudio de Johns Hopkins.

Usar un solo fármaco para tratar el cáncer de un paciente tiene algunas ventajas en comparación con el uso de múltiples fármacos, por ejemplo la reducción de los posibles efectos secundarios, señaló el doctor Sosman. 

Resultados alentadores de los estudios clínicos 

En enero de 2018, los investigadores del NCI notificaron los resultados de un estudio clínico en fase uno de este enfoque con una molécula llamada M7824 en 19 pacientes con cáncer avanzado que habían recibido tratamiento previo. Basándose en los hallazgos, que incluyeron a un paciente que presentó una respuesta completa, los investigadores han ampliado el estudio para incluir la participación de más pacientes.

La inhibición de PD-L1 y de TGF-β es una estrategia terapéutica alentadora "porque estas vías clave tienen funciones independientes y complementarias en la depresión de la respuesta inmunitaria", dijo el doctor James Gulley, del CCR, un investigador de inmunoterapia que codirigió el estudio clínico del NCI. 

"Se trata de un enfoque fascinante", agregó el doctor, y señaló que los efectos secundarios de la nueva tecnología fueron similares, en estudios clínicos, a los de los inhibidores que bloquean la interacción entre PD-1 y PD-L1, como pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo), y pudieron controlarse en gran parte.

Los investigadores están llevando a cabo también estudios clínicos en fase inicial de M7824 de pacientes con cáncer pancreático y pacientes cuyos cánceres están asociados con el virus del papiloma humano. De acuerdo con el doctor Schlom, están en preparación otros estudios en fase 2.

Pruebas de múltiples "trampas en Y" en modelos murinos

En experimentos con ratones, las dos "trampas en Y" formuladas en Johns Hopkins fueron más eficaces que los correspondientes inhibidores de puntos de control inmunitario, incluido el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab (Yervoy) y los anticuerpos anti-PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) y avelumab (Bavencio), informaron los investigadores en la revista Nature Communications el 21 de febrero.

Por ejemplo, una "trampa en Y" dirigida a CTLA-4 y a TGF-β disminuyó la velocidad de crecimiento de los tumores que no respondieron a ipilimumab. De manera similar, una "trampa en Y" dirigida a PD-L1 y a TGF-β disminuyó la velocidad de crecimiento de los tumores que no respondieron a atezolizumab y a avelumab.

"El anticuerpo se dirige a CTLA-4 o a PD-L1, y al mismo tiempo puede atrapar una molécula de interés, como TGF-β, que ayuda a deprimir el sistema inmunitario", dijo el doctor Atul Bedi, quien dirigió el equipo de Johns Hopkins.

Inicialmente, los investigadores tenían interés en la acción dirigida a TGF-β como una manera de limitar la producción de células T reguladoras, un tipo de célula inmunitaria que deprime la actividad del sistema inmunitario. Las células T reguladoras infiltran muchos cánceres avanzados, y esta infiltración se asocia con un pronóstico precario.

El doctor agregó que "se necesita un equipo de herramientas poderoso para abordar esta situación". "Con la 'trampa en Y' ahora tenemos el poder de contrarrestar un mecanismo clave de resistencia a la respuesta inmunitaria". 

Elaboración de una familia de "trampas en Y"

El doctor Bedi señaló que, no obstante, las células T reguladoras no son la única manera en que los tumores evaden el sistema inmunitario. El equipo de Johns Hopkins está elaborando una familia de "trampas en Y" que pueden usarse para actuar sobre múltiples factores que cumplen una función en la respuesta inmunitaria del organismo ante los tumores.

Johns Hopkins ha otorgado la licencia de la tecnología de las "trampas en Y" a una nueva compañía que comenzará a probar el enfoque en pacientes, de acuerdo con el doctor Bedi.

"El concepto de usar terapias combinadas para pacientes con cáncer es un tema central en la formulación de nuevas inmunoterapias", dijo el doctor Sosman. "La hermosura de este enfoque es que combina múltiples terapias en una sola molécula".

El doctor Sosman agregó que el uso de una sola molécula con esta finalidad no es algo nuevo. "Pero ahora tenemos ejemplos de este enfoque que están llegando a la clínica y mostrando la actividad en pacientes. Contamos con moléculas que funcionan claramente".

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