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Gilteritinib mejora la supervivencia en la leucemia mieloide aguda con mutaciones de FLT3

, por Equipo del NCI

Preparaciones histopatológicas de un paciente con leucemia mieloide aguda recidivante con una mutación de FLT3 (izquierda) y después de remisión (derecha).

Preparaciones histopatológicas de un paciente con leucemia mieloide aguda recidivante con una mutación de FLT3 (a) y después de remisión (b).

Crédito: Case Rep Hematol. 2016;2016:1259759. doi: 10.1155/2016/1259759. (CC BY 4.0)

Nuevos resultados de un estudio clínico grande muestran que el tratamiento con un fármaco de terapia dirigida, gilteritinib (Xospata), puede mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia para algunas personas con leucemia mieloide aguda (LMA).

Todos los participantes inscritos en el estudio tenían LMA con mutaciones específicas en el gen FLT3 que había regresado después de un tratamiento previo (recidiva) o que no había respondido al tratamiento (enfermedad resistente al tratamiento). El tratamiento con gilteritinib aumentó la mediana de supervivencia general en casi cuatro meses en comparación con la quimioterapia convencional. Los participantes que recibieron gilteritinib también tuvieron índices más altos de remisión completa y menos efectos secundarios graves que los que recibieron quimioterapia.

Los resultados fueron publicados el 31 de octubre en el New England Journal of Medicine.

En noviembre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el fármaco gilteritinib para tratar a adultos que presentan LMA recidivante o resistente al tratamiento con mutaciones de FLT3, basándose en resultados provisionales del índice de respuesta de este estudio. En ese momento, la FDA también aprobó una prueba diagnóstica acompañante para detectar mutaciones activadoras de FLT3.

Los nuevos resultados del estudio “muestran de manera convincente que este es el camino a seguir, esta es la forma en que debemos tratar a pacientes con este tipo de LMA”, dijo el investigador principal del estudio, el doctor Alexander Perl, del Centro Oncológico Abramson en la Universidad de Pensilvania.

“La LMA recidivante o resistente al tratamiento es una enfermedad muy terrible, y este es un resultado claro de una supervivencia más larga en quienes recibieron terapia dirigida en lugar de quimioterapia convencional”, dijo el doctor Christopher Hourigan, director del Laboratorio de Neoplasias Malignas Mieloides en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. “Es un avance claro y progresivo en el estándar de atención”. 

El tratamiento dirigido al FLT3 mejora la supervivencia

En las personas que tienen LMA con ciertas mutaciones del FLT3, su enfermedad, a menudo, es de gran malignidad, y presentan una mala supervivencia general, explicó el doctor Perl.

Estas mutaciones en el gen FLT3 hacen que la proteína FLT3 esté siempre activa en las células leucémicas, lo cual puede alimentar su proliferación y supervivencia. Esta es la razón por la que los investigadores han considerado que el FLT3 es un buen receptor del tratamiento para el cáncer. 

Gilteritinib, un tipo de tratamiento dirigido contra el cáncer llamado inhibidor de la tirosina cinasa, elimina las células leucémicas al unirse a la proteína FLT3 mutante y al inhibir su actividad. 

Hay otros inhibidores del FLT3 aprobados para el tratamiento de la LMA o que se están evaluando para ese fin. En el 2017, la FDA aprobó el fármaco midostaurin (Rydapt) para adultos que reciben quimioterapia para LMA recién diagnosticada con mutaciones de FLT3

Sin embargo, tanto para la LMA recidivante como para la LMA resistente al tratamiento, el “gilteritinib ha sido el más exitoso clínicamente en cuanto a su índice de respuesta como fármaco individual, su tolerabilidad, la duración de respuesta y su capacidad para evitar algunos de los mecanismos frecuentes de resistencia a los inhibidores del FLT3”, dijo el doctor Perl.

A los 371 participantes del estudio clínico, llamado ADMIRAL, se les asignó al azar a recibir el gilteritinib o la quimioterapia convencional. 

Los pacientes que recibieron el gilteritinib no solo vivieron más tiempo que los que recibieron la quimioterapia (mediana de supervivencia general de 9.3 meses frente a 5.6 meses), sino que tuvieron también más probabilidad de lograr una remisión completa con el restablecimiento total o parcial de sus recuentos de glóbulos blancos a concentraciones normales (el 34 % de los pacientes que recibieron el gilteritinib frente al 15 % de quienes recibieron quimioterapia).

Los efectos secundarios graves más frecuentes para las personas del grupo del gilteritinib fueron fiebre con reducción del número de ciertos glóbulos blancos, anemia, y un recuento bajo de plaquetas. Aproximadamente el 11 % de los pacientes que tomaban el gilteritinib lo suspendieron debido a los efectos secundarios. 

Gilteritinib también se administra en forma de pastilla, dijo el doctor Perl, lo que lo hace más fácil de tomar y más conveniente que la quimioterapia.

Se necesitan más estudios para seguir avanzando

Los resultados del estudio “no son la última palabra sobre cómo tratar la LMA recidivante o resistente al tratamiento”, dijo el doctor Perl. A pesar de la mejora en la supervivencia, recalcó, la supervivencia a largo plazo en este estudio, de todos modos, fue baja en ambos grupos de tratamiento. 

“Ciertamente estamos logrando buenos avances, pero, sin duda, tenemos un largo camino por recorrer para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento que tiene mutaciones de FLT3”, dijo.

Hay estudios en curso en los que se está administrando gilteritinib en estadios más tempranos de la enfermedad y junto con otros tratamientos; se está investigando también por qué algunos pacientes con mutaciones del FLT3 no responden a gilteritinib o presentan resistencia a este.

Además, hay estudios clínicos en los que se está comparando el gilteritinib con otros inhibidores del FLT3. Por ejemplo, en un estudio clínico, los pacientes que tengan LMA con mutaciones de FLT3 sin tratar recibirán el gilteritinib o el midostaurin junto con quimioterapia.  

Los investigadores también están evaluando gilteritinib como terapia de mantenimiento para pacientes que tienen LMA con mutaciones de FLT3 que se encuentran en remisión después de un tratamiento inicial con quimioterapia o después de un trasplante de células madre.

“Gilteritinib es una buena base”, dijo el doctor Perl, “pero, por sí solo, no es la respuesta final”.

El doctor Hourigan estuvo de acuerdo; también señaló la mala supervivencia a largo plazo de los pacientes en el estudio y recalcó que necesitamos lograr más avances.

“Debemos tomar decisiones sensatas sobre cómo combinar gilteritinib con otros fármacos de terapia molecular dirigida, cómo lo programamos con la quimioterapia y el trasplante, y cómo continuamos aprovechando este resultado para avanzar”, dijo. “Es genial que el gilteritinib pueda mejorar la supervivencia de los pacientes en comparación con la terapia convencional, esa es la esperanza de la medicina de precisión. Nos gustaría que esa supervivencia fuera mucho más larga”.

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