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Trío de fármacos dirigidos mejora la supervivencia en cáncer colorrectal con mutaciones en el gen BRAF

, por el Equipo del NCI

En el estudio BEACON CRC, los investigadores usaron tres fármacos dirigidos a partes diferentes de la misma vía de comunicación en células cancerosas con una mutación en el gen BRAF.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer/Kelly Cotty

Para algunos pacientes con presentación maligna de cáncer metastático colorrectal, los resultados de un nuevo estudio clínico muestran que un esquema de tratamiento que combina fármacos dirigidos para el cáncer mejora la supervivencia sin aumentar el riesgo de efectos secundarios graves.

El estudio en fase 3 BEACON CRC puso a prueba una combinación de tres fármacos y otra combinación de dos fármacos, con el fin de tratar a personas con cáncer colorrectal avanzado cuyos tumores presentan una mutación especifica en el gen BRAF. La mutación, llamada V600E, se encuentra en alrededor de 10 % de los cánceres metastáticos colorrectales y se asocia a desenlaces particularmente desfavorables para los pacientes. 

La supervivencia más prolongada se observó en los pacientes que recibieron el esquema de tres fármacos: encorafenib (Braftovi), cetuximab (Erbitux) y binimetinib (Mektovi). Sobrevivieron casi 4 meses más que quienes recibieron los tratamientos convencionales del cáncer colorrectal avanzado.

Los resultados del estudio se presentaron en la Conferencia de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2019 en Barcelona y, en forma simultánea, se publicaron en la New England Journal of Medicine (NEJM) el 30 de septiembre. El estudio fue financiado por Array BioPharma, el laboratorio que fabrica encorafenib y binimetinib. 

"El estudio se basa en una década de investigación de la biología tumoral del cáncer colorrectal con mutación en el gen BRAF y refleja una combinación sensata para abordar las debilidades únicas de este tumor", manifestó el investigador principal del estudio, el doctor Scott Kopetz del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, en un comunicado de prensa. "Nos entusiasma observar la mejoría significativa de los desenlaces con este nuevo esquema de tratamiento".

Ataque dirigido a múltiples sitios

La proteína BRAF es parte de una ruta de comunicación o vía de señalización en las células y es necesaria para que estas se multipliquen y sobrevivan. En varios tipos de cáncer, la mutación V600E en el gen BRAF causa que la proteína se vuelva hiperactiva, lo que lleva al crecimiento celular descontrolado y produce el cáncer. 

Si bien los fármacos que inhiben al gen BRAF han demostrado eficacia para combatir tanto el cáncer de pulmón de células no pequeñas como el melanoma con la mutación V600E en BRAF, los autores en la NEJM indicaron que "los inhibidores de BRAF solos tienen un efecto limitado sobre el cáncer colorrectal con la mutación V600E en BRAF".

Según explican, la dificultad de actuar sobre esta vía en el cáncer colorrectal se llama retroactivación: cuando se inhibe la actividad de BRAF, otras partes de la vía compensan aumentando su actividad para superar la inhibición.

"En muchos estudios preclínicos se demostró que esta retroactivación se corrige al dirigir el tratamiento a partes diferentes de la vía", puntualizó uno de los investigadores, el doctor Josep Tabernero del Departamento de Oncología Médica del Hospital de la Universidad Vall d’Hebron en Barcelona (España), durante su presentación de los resultados en la Conferencia de la ESMO.

Por lo tanto, en el estudio clínico, los autores combinaron el inhibidor de BRAF encorafenib con fármacos que inhiben otros componentes de la vía de señalización de BRAF: cetuximab (que inhibe la proteína EGFR) y binimetinib (que inhibe la proteína MEK).

En el estudio BEACON CRC se incluyeron a 665 pacientes con cáncer metastático colorrectal con la mutación V600E en BRAF cuya enfermedad había empeorado después de por lo menos una línea de tratamiento. Los participantes fueron asignados al azar a uno de los tres esquemas de tratamiento: terapia triple con encorafenib, cetuximab y binimetinib; terapia doble con encorafenib y cetuximab; o un tratamiento de control con cetuximab y una opción elegida por el médico de uno o dos tratamientos de quimioterapia convencional con irinotecán o el cóctel quimioterapéutico llamado FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán).

El doctor Kopetz señaló que las opciones de tratamiento de control elegidas para el estudio estaban "alineadas con el tratamiento estándar para pacientes con cáncer metastático colorrectal con la mutación V600E en BRAF del momento" en que se inició el estudio, en el año 2016. 

Luego de una mediana de seguimiento de 7,8 meses, los pacientes en el grupo de la terapia triple presentaron una mediana de supervivencia general de 9,0 meses, en comparación con 8,4 meses entre los pacientes del grupo que recibió la terapia doble, y con 5,4 meses del grupo de control.

Entre los que recibieron el esquema triple, hubo más pacientes (26 %) que presentaron una disminución del tamaño de sus tumores (respuesta tumoral) que entre los pacientes del grupo de control (2 %). Los pacientes que recibieron solo una línea previa de tratamiento tuvieron una mayor probabilidad de tener una respuesta, informaron los investigadores.

Ocurrieron efectos secundarios graves en 58 % de los pacientes asignados a la terapia triple, 50 % de los pacientes asignados a la terapia doble y 61 % de los pacientes en el grupo de control.

No obstante, los investigadores notificaron que menos de 10 % de los pacientes en los grupos de terapia triple y terapia doble interrumpieron todos los tratamientos debido a efectos secundarios, lo que permitió que los fármacos se pudieran administrar durante períodos más largos que en el grupo de control (21 y 19 semanas en comparación con 7 semanas) y que se mantuvieran dosis farmacológicas altas.

¿Estamos frente a un nuevo tratamiento estándar?

"Es obvio que la quimioterapia convencional no es particularmente eficaz en este grupo de pacientes", puntualizó el doctor Carmen Allegra, Director de Terapéutica de Cáncer Gastrointestinal en la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico (DCTD) del NCI. Los resultados del estudio son "un paso muy importante para mejorar los desenlaces en pacientes que tienen tumores con mutaciones en BRAF", dijo el doctor Allegra, que no participó en el estudio. 

Si bien la FDA aún no aprobó el esquema triple para el tratamiento de cáncer colorrectal avanzado con mutación en BRAF, el doctor Kopetz indicó que se agregó como opción de tratamiento de segunda línea en las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer. 

"El esquema triple podría tener ventajas aplicables desde el punto de vista clínico, en comparación con el esquema doble, pero se necesita hacer más seguimiento para definir en más detalle los beneficios relativos de los dos esquemas", señaló el doctor Tabernero. 

Aun así, "hubo un costo en cuanto a la toxicidad del tratamiento triple", dijo el doctor Allegra. Los efectos secundarios como diarrea, náuseas o vómitos, y estreñimiento fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la terapia triple que en quienes recibieron la terapia doble. 

"Pienso que queda pendiente responder a la pregunta de si se necesitan tres fármacos o si es suficiente con dos", continuó el doctor. "El seguimiento que se haga a partir de este estudio nos ayudará a entender ese tema".

El doctor Tabernero señaló que si bien los pacientes que recibieron la terapia triple presentaban una probabilidad un poco mayor de tener efectos secundarios graves que quienes recibieron la terapia doble, tuvieron menos efectos secundarios relacionados con el inhibidor de BRAF, como verrugas cutáneas, dolores articulares y dolores musculares.

El doctor Allegra comentó que el próximo paso es probar la combinación como tratamiento inicial o de primera línea en pacientes con diagnóstico reciente de cáncer colorrectal avanzado. Pero, advirtió que, "antes de seguir en esa dirección, desearía tener un alto grado de seguridad sobre el valor de administrar tres fármacos en lugar de dos".

De hecho, ya está en marcha un estudio en curso en fase 2 (ANCHOR-CRC), cuyo propósito es probar la terapia triple como terapia inicial en pacientes con cáncer metastático colorrectal con la mutación V600E en BRAF

"En conclusión, se trata de un estudio extraordinario y ofrece una gran oportunidad para ayudar a las personas con cáncer de colon que tienen esta mutación que en general presenta un pronóstico muy, muy malo", concluyó el doctor Allegra. "Es un paso gigante en la dirección correcta".

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