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Terapia de combinación con venetoclax aprobada para leucemia linfocítica crónica

, por Equipo del NCI

El fármaco venetoclax funciona al inhibir la acción de la proteína BCL2, que aquí se ilustra.

Crédito: Dan Cojocari, Centro Oncológico Princess Margaret, Universidad de Toronto. CC BY 3.0.

Cobertura adicional: un nuevo estudio muestra que la combinación de venetoclax (Venclexta) con ibrutinib (Imbruvica) posiblemente sea un tratamiento inicial eficaz para la leucemia linfocítica crónica.

El 15 de mayo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la combinación del venetoclax (Venclexta) con el obinutuzumab (Gazyva) para el tratamiento inicial de adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP).

“Este es el segundo esquema terapéutico sin quimioterapia que actualmente está aprobado como tratamiento de primera elección para la LLC, y el primer esquema terapéutico de ese tipo que se administra por un tiempo limitado”, dijo el doctor Milos Miljković, que estudia la LLC en el Centro de Investigación Oncológica del NCI. La combinación del venetoclax con el obinutuzumab se administra en 12 ciclos de cuatro semanas cada uno.

El otro tratamiento aprobado por la FDA para la LLC y el LLP que no incluye la quimioterapia es el ibrutinib (Imbruvica). Los pacientes que reciben este fármaco lo toman hasta que la enfermedad empeora o hasta que los efectos secundarios se vuelven incontrolables.

La proliferación tanto de la LLC como del LLP es lenta. En la LLC, la médula ósea produce demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco); en el LLP, los ganglios linfáticos producen demasiados linfocitos.

El venetoclax, una pastilla, inhibe la acción de una proteína llamada BCL2, lo cual ayuda a que las células cancerosas se mantengan vivas. El obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal que se inyecta por vía intravenosa, se dirige a una proteína llamada CD20 que, a menudo, se encuentra en la superficie de las células tumorales en pacientes con ciertos tipos de leucemia.

La FDA aprobó inicialmente el venetoclax en 2016 para el tratamiento de personas con LLC que presenta una alteración genética específica, llamada deleción 17p. En 2018, la FDA amplió la aprobación del fármaco para incluir personas cuyo cáncer empeora después de recibir al menos un tratamiento, independientemente de si sus células cancerosas tienen el cambio genético.

La nueva aprobación de la FDA se basó en los resultados de un estudio clínico en fase 3 en el que se comparó la eficacia y la seguridad del venetoclax combinado con obinutuzumab y del obinutuzumab combinado con el fármaco de quimioterapia clorambucilo en personas con LLC o LLP y afecciones médicas coexistentes.

Los resultados del estudio clínico, que fue financiado por los fabricantes del venetoclax, F. Hoffmann–La Roche y AbbVie, se publicaron en el New England Journal of Medicine el 6 de junio.

Los participantes que recibieron el venetoclax más el obinutuzumab tuvieron 67 % menos probabilidades de que la enfermedad empeorara o de morir que las personas que recibieron el clorambucilo más el obinutuzumab. La tasa de respuesta en general fue del 85 % en el grupo del venetoclax más el obinutuzumab y del 71 % en el grupo del clorambucilo más el obinutuzumab.

“Ninguno de los dos grupos tuvo índices altos de avance de la enfermedad o de muerte”, dijo el doctor Miljković, quien no participó en el estudio clínico. Más de la mitad de los participantes en cada grupo todavía estaban vivos sin que empeorara la enfermedad en una mediana de seguimiento médico de 28 meses después del inicio del tratamiento. 

Los efectos secundarios más frecuentes entre los pacientes en el grupo del venetoclax fueron recuento bajo de glóbulos blancos, diarrea, cansancio, náuseas, recuento bajo de glóbulos rojos e infección de las vías respiratorias altas. 

La terapia combinada que se usa como comparación en el estudio clínico, el obinutuzumab más el clorambucilo, está aprobada para pacientes con LLC sin tratar, pero el tratamiento casi nunca se usa, según el doctor Miljković.

“En el estudio clínico hubiera sido más pertinente comparar el venetoclax más el obinutuzumab con el ibrutinib”, dijo el doctor Miljković. Sin un estudio en el que se comparen directamente estos tratamientos, él pronosticó que los doctores seleccionarán tratamientos basándose, en su mayoría, en factores como la preferencia del paciente y otras afecciones médicas.

Para los pacientes, añadió, la elección puede basarse simplemente en si ellos prefieren un tratamiento de tiempo limitado con el obinutuzumab y el venetoclax para el que se necesiten consultas en un consultorio o clínica, o un “tratamiento sencillo, pero indefinido, con el ibrutinib”.

En un estudio clínico se pone a prueba la combinación del ibrutinib con el venetoclax en la LLC

Para algunas personas con un diagnóstico reciente de LLC, la combinación del ibrutinib con el venetoclax ha demostrado ser un tratamiento inicial prometedor para la enfermedad, según los resultados de un estudio en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

El estudio clínico en fase 2 incluyó a 80 pacientes con LLC que no habían recibido tratamiento anteriormente, la mayoría de los cuales tenían alteraciones genéticas que los ponían en un riesgo elevado de que la enfermedad empeorara. Todos los participantes en el estudio recibieron la terapia combinada (no hubo ningún grupo de control).

Después de una mediana de seguimiento de casi 15 meses, el 88 % de los pacientes tuvieron una remisión completa, y el 61 % de los pacientes tuvieron remisiones completas sin LLC detectable en la médula ósea, según los resultados publicados el 30 de mayo en el New England Journal of Medicine.

“Estamos muy emocionados por las respuestas que hemos visto en los pacientes que reciben esta terapia combinada”, dijo el doctor William Wierda, quien dirigió el estudio.

“Este fue un esquema terapéutico de duración fija, bien tolerado”, añadió el doctor Wierda. “Con la terapia combinada no hubo ningún aumento de efectos secundarios más allá de lo que suele observarse cuando estos fármacos se administran solos”, explicó.

Los resultados se comparan favorablemente con estudios anteriores en los que se evaluó al ibrutinib solo o un tratamiento basado en el venetoclax para la LLC. En esos estudios, muchos pacientes tuvieron respuestas parciales, y pocos pacientes tuvieron remisiones sin LLC detectable en la médula ósea, según los investigadores.

Los resultados son “impresionantes” por varios motivos, escribió el doctor Adrian Wiestner, quien estudia la LLC en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), en un artículo de fondo adjunto.

“En primer lugar, todos los pacientes tuvieron una respuesta, casi todos tuvieron una respuesta completa y, en la mayoría de ellos, no se detectó ninguna enfermedad residual”, añadió el doctor Wiestner. “En segundo lugar, no parece haber ningún aumento de toxicidad al combinar los dos fármacos”.

El esquema terapéutico incluyó un período en el que los participantes recibieron el ibrutinib solo, antes de comenzar el venetoclax. El ibrutinib puede disminuir el tamaño del tumor y el riesgo de un efecto secundario que se observa con el venetoclax, conocido como síndrome de lisis tumoral.

La mediana del tiempo de seguimiento fue menor que la duración del tratamiento en sí, que es de 2 años, señaló el doctor Miljković. “Por lo tanto, no queda claro si estas respuestas serán duraderas, especialmente después del final del tratamiento”, dijo.

Otra pregunta sin resolver, añadió el doctor Miljković, es si la combinación de los tratamientos inicialmente sería más eficaz que la administración de un fármaco primero por un tiempo, seguido por el otro.

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