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¿Un tipo de cáncer metastásico más curable?

, por el Equipo del NCI

Un plan de radioterapia corporal estereotáctica (RTCE) para tratar un tumor metastásico de pulmón.

Crédito: Cancer Research Treatment. Septiembre de 2013. doi:10.4143/crt.2013.45.3.155 CC-BY-NC-3.0

Los términos “cura” y “cáncer metastásico” casi nunca se usan juntos. Esto es porque el cáncer metastásico es cáncer que se diseminó del lugar donde se originó a otros órganos y causa la mayoría de las muertes por esta enfermedad.

Sin embargo, en 1995, dos investigadores del cáncer plantearon un concepto polémico: hay un grado intermedio de metástasis del cáncer que no siempre es mortal. Lo llamaron cáncer oligometastásico, y lo describieron como el cáncer que está limitado al sitio donde se originó (por ejemplo, en el seno [la mama] o el colon) y que aún no se diseminó por todo el cuerpo.

En el cáncer oligometastásico (“oligo” significa pocos), el paciente solo tiene pocas metástasis que suelen ser pequeñas. En algunos pacientes, esta forma de cáncer metastásico “debería responder a una estrategia de tratamiento curativo ”, escribieron los doctores de la Universidad de Chicago, Ralph Weichselbaum y Samuel Hellman, hace unos 25 años.

En aquel entonces, e incluso hoy en día, la mayoría de las personas con cáncer metastásico solo reciben terapia sistémica, un tratamiento para destruir las células cancerosas en cualquier parte del cuerpo. Esto supone que cualquier indicio de cáncer metastásico “significa que las metástasis están en todo el cuerpo, y eso no tiene por qué ser así”, explicó el doctor Weichselbaum. 

Sin embargo, esa suposición también llevó a creer que el tratamiento directo o “localizado” de los tumores metastásicos individuales no sirve y que solo somete a los pacientes a un tratamiento innecesario. Los doctores Weichselbaum y Hellmanese dicen que tal vez no sea así en el cáncer oligometastásico. Como este cáncer no parece estar muy diseminado, quizás valga la pena tratar los tumores metastásicos en forma directa para eliminarlos, mediante la cirugía o la radioterapia dirigida.

Tomó tiempo, pero en los últimos 5 años más o menos, la hipótesis de estos investigadores se probó, sobre todo, en estudios clínicos pequeños.

La pregunta clave es si el tratamiento directo de estos tumores oligometastásicos “prolonga la vida de los pacientes o les mejora la calidad de vida”, comentó el doctor Bhadrasain Vikram, subdirector adjunto del Programa de Investigación sobre la Radiación del NCI. “Por el momento, hay muchos pocos datos sobre esto”.

Los resultados de los estudios clínicos realizados hasta la fecha indican que este método tal vez prolongue la vida de los pacientes. Sin embargo, el doctor Vikram y otros investigadores mencionaron que los estudios tienen deficiencias que, según ellos, debilitan los resultados.

Ya están en curso o en preparación pruebas más definitivas que se harán en estudios clínicos más grandes. Lo que se descubra mediante estos estudios definirá la forma en que este concepto influye en el tratamiento futuro de los pacientes, comentó el doctor Joseph Salama, profesor de oncología radioterapéutica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.

La idea del cáncer oligometastásico “es todavía relativamente nueva”, señaló el doctor Salama. Agregó que, “parece prometedor para los pacientes”, pero “todavía estamos tratando de descifrar” la mejor forma de aplicarlo.

Tratamiento generalizado y en sitios específicos

El tratamiento sistémico intensivo del cáncer metastásico ha evolucionado con el tiempo. Por décadas, se usó casi siempre la quimioterapia, así como tratamientos hormonales para cánceres como el cáncer de seno (mama) y el cáncer de próstata, pero ahora se incluyen cada vez más terapias dirigidas e inmunoterapias.

Esta dependencia de la atención médica en los tratamientos sistémicos es en parte por el modo en que se identifican los tumores metastásicos. En general, se usan técnicas de obtención de imágenes, como las tomografías por emisión de positrones (TEP) y las tomografías computarizadas (TC).

“Nos limita la capacidad de obtener imágenes precisas de las metástasis”, indicó el doctor Vikram. Agregó que, “cada año, [las técnicas] parecen mejorar”. Sin embargo, incluso con los métodos más innovadores hay limitaciones y no siempre es posible descartar la presencia de micrometástasis (unas pocas células tumorales que se diseminan desde el tumor primario), que se esconden en los pulmones, el encéfalo o los huesos.

Por lo tanto, salvo que se use para controlar el dolor, el tratamiento de las metástasis individuales no es común en la atención del cáncer.

Pero el tratamiento directo de las metástasis es frecuente en los pacientes de cáncer colorrectal que se disemina a un número limitado de sitios en el hígado. De hecho, en varios estudios de observación, incluso en uno que se realizó en los Estados Unidos y en otro en Europa, se indicó que alrededor del 20 % de los pacientes que al principio recibieron un tratamiento quirúrgico para extirpar solo los tumores primarios y los tumores metastásicos del hígado sobrevivieron al menos 10 años. 

Sin embargo, ninguno de estos fue un estudio clínico prospectivo ni tampoco se documentaron de forma exhaustiva otros tratamientos que recibieron estos pacientes.

Proyecciones frontales de una tomografía por emisión de positrones con F‐FDG del abdomen (a) antes del tratamiento con radioterapia corporal estereotáctica ablativa y (b) tres meses después.

Imágenes de tomografías por emisión de positrones (TEP) de un tumor metastásico en el hígado antes de que se tratara con radioterapia dirigida (a) y después (b).

Crédito: Journal of Medical Radiation Sciences. Marzo de 2016. doi: 10.1002/jmrs.144. CC BY-NC-ND 4.0.

A pesar de esto, ahora se usa este método con regularidad, comentó la doctora y licenciada en Medicina Nataliya Uboha, del Centro Oncológico Carbone de la Universidad de Wisconsin, que se especializa en el tratamiento de cánceres gastrointestinales. “De hecho, podemos curar a un porcentaje pequeño de pacientes con cáncer [colorrectal] metastásico que está aislado en el hígado cuando se extirpan por completo los tumores primarios y los tumores del hígado”, comentó la doctora Uboha.

Sin embargo, advirtió que, casi todos estos pacientes también recibieron de 3 a 6 meses de terapia sistémica en algún momento del tratamiento.

El concepto del cáncer oligometastásico

El doctor Weichselbaum señaló que, incluso entre los investigadores del cáncer, el concepto de oligometastásico no siempre se entiende bien. Comentó que, “la idea más importante es que la metástasis es una variedad de cosas”, tanto en el número de tumores como en la velocidad con que se disemina la enfermedad. 

Reconoció que, parte de la confusión se debe a que no hay una definición precisa del cáncer oligometastásico. 

Es más, como lo señaló el doctor Salama, no hay acuerdo sobre el número de metástasis que defina con claridad la diferencia entre el cáncer oligometastásico y la enfermedad más generalizada. En muchos estudios se estableció el límite en 5 metástasis, explicó, pero es un número que “se decidió de manera arbitraria”.

Sin embargo, el número [límite] de tumores metastásicos se debe definir según la enfermedad de cada paciente. Por ejemplo, ¿dónde están los tumores metastásicos? y ¿es posible extirparlos sin peligro? También hay que tomar en cuenta el momento en que ocurre. ¿Se le diagnosticó al paciente primero el cáncer oligometastásico, o se le diagnosticó un cáncer localizado y varios meses después se observaron una o dos metástasis en pruebas por imágenes, después de varias tandas de tratamiento sistémico?

Estas distinciones son importantes, comentó la doctora Uboha, porque es probable que reflejen las características biológicas del cáncer de cada paciente. Asimismo, citó el ejemplo de un paciente a quien primero se le diagnosticó un cáncer metastásico muy diseminado, que respondió bien a la quimioterapia y que, después de un tiempo, le quedaban solo uno o dos tumores.

Comentó que, “una enfermedad generalizada que pasa a un mejor estadio por el tratamiento con quimioterapia, en mi opinión, es todavía una enfermedad generalizada”. “Solo porque no la vemos en tomografías computarizadas no significa que haya desaparecido por completo”. La doctora Uboha considera que esa forma de cáncer oligometastásico “representa una situación muy distinta” de otras en las que solo se han identificado unas pocas metástasis.

No basta con el número

El doctor Weichselbaum comentó que los datos disponibles indican que no basta con saber el número de tumores metastásicos pequeños. Señaló que “es necesario determinar las características biológicas de los tumores”. 

Agregó que, se espera que este tipo de información ayude a los investigadores a identificar características moleculares específicas o “biomarcadores”, que den una idea del grado de malignidad del cáncer de un paciente y que orienten el método de tratamiento.

Necesitamos estos biomarcadores con urgencia, coincidió la doctora Uboha. “Lo que hacemos ahora es estudiar la tomografía computarizada y contar las manchas. ¿Es suficiente? No, en definitiva, no”.

Para este propósito, los doctores Weichselbaum y Hellman, en colaboración con colegas de la Universidad de Chicago y de otras instituciones, tratan de identificar las características moleculares del cáncer oligometastásico. 

En algunos de sus proyectos, identificaron unas moléculas llamadas microARN, cuya función principal es desactivar los genes. En sus investigaciones, identificaron microARN específicos que influyen en la diseminación descontrolada de las células de tumores metastásicos. 

En un estudio, identificaron un grupo pequeño de microARN específicos en muestras de tumores metastásicos de personas con distintos tipos de cáncer que se relacionaron directamente con la diseminación limitada de la enfermedad. En experimentos posteriores en modelos de cáncer de seno (mama) en ratones, se demostró que estos microARN inhibieron la capacidad de las células cancerosas de desplazarse y diseminarse a tejidos. Es decir, se interrumpió el proceso que forma las metástasis.

Hace poco, los investigadores se centraron en análisis moleculares detallados de las metástasis en el hígado de personas que tenían cáncer colorrectal oligometastásico. En esa investigación, descubrieron las características moleculares específicas de las metástasis y las relacionadas con la respuesta del sistema inmunitario, que quizás pronostiquen el tiempo de supervivencia de los pacientes. El equipo concluyó que, con estos patrones moleculares, se podría identificar a los pacientes que presentan un cáncer menos maligno. De esta forma, estos podrían recibir el tratamiento directo de los tumores metastásicos.

Aunque estos resultados son prometedores, el doctor Weichselbaum advirtió que se necesitan más investigaciones para identificar y validar esos biomarcadores antes de que sirvan para orientar la atención clínica de los pacientes. 

Evaluación en estudios clínicos

El método de referencia que se usa como estándar en la investigación para cambiar la atención del cáncer es un estudio clínico. En especial, un estudio grande en el que se asignen a los participantes al azar a uno de dos (o más) grupos que reciben distintos tratamientos.

Hay muy pocos estudios clínicos aleatorizado en los que se inscribieron a pacientes con cáncer oligometastásico de forma específica y que probaron el tratamiento directo de los tumores metastásicos. La mayoría de estos estudios fueron pequeños. 

En uno de estos estudios, llamado SABR-COMET, se inscribió a alrededor de 100 pacientes con distintos tipos de tumores sólidos, siempre y cuando tuvieran 5 o menos metástasis. Se asignó a los participantes al azar para recibir el tratamiento estándar del cáncer específico (grupo de control) o al tratamiento estándar y a una forma de radiación dirigida llamada radioterapia corporal estereotáctica (RTCE), para tratar las metástasis.

Cuando se publicaron los resultados iniciales hace 2 años, los investigadores del estudio notificaron que los pacientes en el grupo de RTCE sobrevivieron más de 1 año en comparación con los pacientes del grupo de control

Sin embargo, el estudio recibió algunas críticas. Una de las críticas es que hubo muchos más pacientes de cáncer de próstata en el grupo de RTCE que en el de control. Los pacientes de cáncer de próstata con metástasis viven más tiempo que los pacientes con otros cánceres metastásicos (como el cáncer de pulmón), comentó el doctor Vikram, y es probable que este “desequilibrio” favoreciera los resultados en ese grupo.

Además, tres pacientes en el grupo de RTCE murieron por causas relacionadas con el tratamiento. Incluso los tratamientos dirigidos a tumores, como la RTCE, “no son para probar y ver qué pasa”, indicó el doctor Vikram. “No son tratamientos libres de riesgos”.

En otros estudios clínicos se incluyeron solo a personas con cánceres específicos, en especial, con cáncer de pulmón. Los resultados hasta ahora son favorables, aunque provienen de estudios clínicos pequeños.

Por ejemplo, en un estudio clínico aleatorizado se inscribió a 29 pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas que solo tuvieron pocas metástasis después de recibir su quimioterapia inicial. Los pacientes cuyos tumores oligometastásicos se trataron después con RTCE y quimioterapia adicional vivieron casi tres veces más tiempo sin ningún indicio de que el cáncer progresara en comparación con los pacientes que solo recibieron quimioterapia adicional. En un estudio un poco más grande (49 pacientes) se obtuvieron resultados parecidos.

Todos los estudios realizados hasta la fecha tuvieron limitaciones considerables, comentó el doctor Vikram, como las diferencias en los tratamientos que recibieron los participantes. Agregó que, ha llegado el momento “de avanzar a los estudios más grandes a fin de demostrar si este [método] de verdad tiene un efecto importante”.

Y eso ya está sucediendo. Por ejemplo, hay un estudio en curso que se parece al SABR-COMET, pero mucho más grande, llamado SABR-COMET-3, en el que se inscribe a pacientes con tumores sólidos de cualquier tipo. También hay un estudio, llamado SABR-COMET-10, en el que se inscribe a pacientes con 4 a 10 metástasis.

Además, la doctora Uboha dirige un estudio clínico de fase 3, patrocinado por el NCI, en el que se inscribe a personas con cáncer oligometastásico de esófago y de estómago. Para participar, los pacientes no deben tener más de 3 tumores metastásicos. Se les asignará al azar a recibir la quimioterapia estándar o la terapia estándar junto con radiación adicional en todos los lugares donde se localice la enfermedad.

Otros dos estudios patrocinados por el NCI de personas con cáncer y metástasis limitadas incluyen uno para pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas y otro para pacientes de cáncer de seno (mama) metastásico triple negativo.

Los investigadores están entusiasmados sobre todo por la posibilidad de combinar el tratamiento directo de los tumores oligometastásicos con la inmunoterapia. La idea aprovecha un concepto en el campo del cáncer llamado efecto abscopal. Aunque se cree que casi nunca se produce en los pacientes, el efecto abscopal describe una situación en la que la radiación que se aplica a un solo tumor inicia una respuesta inmunitaria contra el cáncer en todo el cuerpo.

El doctor Vikram reconoce los retos, pero está entusiasmado por estudiar la combinación de la radioterapia localizada con tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitario.

En vez de tratar “un tumor metastásico a la vez, al menos los visibles”, comentó, queremos usar la radiación “para tratar las metástasis de todo el cuerpo”. Agregó que, por ende, es probable que también tenga implicaciones para los pacientes con cáncer metastásico generalizado.

En varios estudios clínicos más pequeños se probó este método en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas que solo tenían pocas metástasis. En uno de esos estudios se inscribió a pacientes que recibieron un diagnóstico inicial de enfermedad oligometastásica. Todos los pacientes recibieron tratamiento con RTCE para las metástasis individuales y luego tratamiento con pembrolizumab (Keytruda), un inhibidor de puntos de control [inmunitario].

La combinación de las dos terapias no aumentó el riesgo de efectos secundarios graves, y los resultados indican que agregar pembrolizumab tal vez prolongue la vida de los pacientes sin que el cáncer empeore.

El doctor Salama estuvo de acuerdo en que la combinación de tratamientos localizados, como la RTCE con la inmunoterapia, parece prometedora. “Sin embargo”, indicó que “hay que confirmar estos [resultados]”.

Quedan muchas incógnitas que resolver sobre el concepto del cáncer oligometastásico, agregó el doctor Salama. 

Comentó que, aunque considera que al final “ayudará a muchos pacientes” a mejorar el tratamiento, cualquier cambio considerable que se haga en la atención del cáncer debe esperar hasta que “tengamos los resultados de estos [estudios clínicos más grandes]”.

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