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Cáncer de próstata: dos aprobaciones de la FDA inician la era del tratamiento con PARP

, por el Equipo del NCI

Los inhibidores de PARP funcionan en parte al impedir que las proteínas PARP reparen daños en el ADN. Esto evita, por ejemplo, el reclutamiento de otras proteínas que reparan el ADN (círculos multicolores). 

Fuente: Adaptación de Genes. July 2019. https://doi.org/10.3390/genes10080565. CC BY 4.0

Dos aprobaciones recientes de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ofrecen nuevas terapias dirigidas para el tratamiento de algunos hombres con cáncer de próstata.

Se aprobó el uso de los medicamentos olaparib (Lynparza) y rucaparib (Rubraca) en hombres con cáncer de próstata metastásico (que se diseminó) que ya no responde a los tratamientos hormonales estándar. Este cáncer también se llama enfermedad resistente a la castración. Para recibir cualquiera de estos medicamentos, los hombres deben tener ciertas alteraciones genéticas que impiden que las células reparen el daño en el ADN.

Muchos tratamientos para el cáncer de próstata metastásico se concentran en terapias que bloquean la capacidad de las hormonas de promover la multiplicación y diseminación del cáncer. Pero el olaparib y el rucaparib, que se toman en píldoras, funcionan de otra manera. Estos medicamentos bloquean la actividad de una proteína conocida como PARP, que ayuda a las células a reparar daños específicos en el ADN.

En los estudios se observó que entre 20 % y 30 % de los hombres con cáncer de próstata metastásico tienen alteraciones genéticas que afectan los mecanismos de las células para reparar el ADN. Por este motivo, contar con dos nuevas terapias para estos hombres aprobadas una tras otra, "son buenas noticias para los pacientes", comentó el doctor Oliver Sartor, director médico del Centro Oncológico de Tulane y experto en cáncer de próstata.

La doctora Fatima Karzai, directora clínica de la Unidad de Cánceres Genitourinarios del Centro de Investigación Oncológica del NCI, investiga formas de crear nuevas terapias para el cáncer de próstata y está de acuerdo. En la última década hubo un aumento rápido en la cantidad de tratamientos nuevos para el cáncer de próstata, puntualizó la doctora Karzai. Sin embargo, pocas de estas fueron terapias genómicas dirigidas (las que actúan en células con alteraciones genéticas específicas) como las que ahora se usan con frecuencia para tratar otros tipos de cáncer.

"Para el cáncer de próstata, recién ahora comenzamos a ver los beneficios de estas terapias dirigidas", continuó la doctora. "Pienso que esto es muy emocionante".

PARP: excelente blanco para tratar el cáncer de próstata

En los últimos 10 años, el olaparib y el rucaparib se convirtieron en tratamientos importantes para las mujeres con cáncer de ovario y de seno (mama), quienes suelen tener alteraciones genéticas que afectan los procesos de reparación del ADN. Las alteraciones más frecuentes están en los genes BRCA1 y BRCA2.

No es casualidad que los investigadores hayan identificado a personas con alteraciones en los genes BRCA como los pacientes ideales para recibir el tratamiento con inhibidores de PARP.

Las proteínas BRCA y algunas de las proteínas PARP son parte integral de la respuesta celular cuando hay daños en el ADN. Los investigadores pensaron que, si la respuesta no funciona porque ya hay mutaciones en BRCA1 o BRCA2, impedir la actividad de las proteínas PARP limitaría aún más la posibilidad de reparación. Esto es como perforar una llanta que ya se está desinflando. Si las células cancerosas no pueden arreglar el daño en el ADN, se mueren.

Se pensó que el cáncer de próstata respondería muy bien a los inhibidores de PARP cuando se observó en los estudios que alrededor del 25 % de los hombres con la enfermedad tienen alteraciones en BRCA1 y BRCA2, así como en otros genes que participan en la reparación de los daños en el ADN. En otros estudios, estos cambios genéticos se vincularon con un aumento del riesgo de cáncer de próstata y también con una enfermedad más maligna (agresiva).

La doctora Karzai explicó que esos resultados condujeron a una serie de estudios clínicos sobre inhibidores de PARP en hombres con cáncer de próstata metastásico, que luego sentaron las bases para las nuevas aprobaciones de la FDA.

Estudio clínico PROFOUND: mayores beneficios en hombres con alteraciones en BRCA2

La aprobación del olaparib, que se anunció el 19 de mayo, se basó en los resultados de un estudio clínico grande llamado PROFOUND. 

En el estudio se inscribió a hombres con mutaciones en los genes de reparación del ADN y se los dividió en dos cohortes. La cohorte A incluyó a hombres con alteraciones en los genes BRCA1, BRCA2 o ATM, que son genes que tienen una función importante en la reparación del ADN. La cohorte B incluyó a hombres con alteraciones en otros 12 genes que tienen cierta participación en la reparación del ADN. 

Todos los hombres en el estudio tenían cáncer que había empeorado a pesar del tratamiento con abiraterona (Zytiga) o enzalutamida (Xtandi), que bloquean las hormonas en las células del cáncer de próstata de distintas formas.  

Los 387 hombres en el estudio se asignaron al azar al grupo de tratamiento, que recibió el olaparib, o al grupo de control, que recibió la abiraterona o la enzalutamida (según la elección del oncólogo de cada paciente).

En la cohorte A, los hombres tratados con el olaparib vivieron más del doble de tiempo sin indicios de que el cáncer hubiese empeorado (según los resultados de procedimientos con imágenes estándar) que los hombres tratados con la abiraterona o la enzalutamida: una mediana de 7,4 meses frente a 3,6 meses. Los pacientes del grupo de tratamiento en la cohorte A también vivieron más en general. El olaparib aumentó la supervivencia más de 4 meses (19,1 meses frente a 14,7 meses). 

Además, la probabilidad de que los tumores de los hombres tratados con olaparib se achicaran (respuesta tumoral) fue más alta que la de los hombres tratados con uno de los otros dos medicamentos (33 % frente a 2 %). 

El cáncer de próstata tiende a diseminarse a los huesos, por lo que achicar esos tumores en particular tiene un efecto importante en los pacientes, según la investigadora principal del estudio, la doctora Maha Hussain, de Northwestern Medicine. "Las metástasis en el hueso que no se tratan bien son muy dolorosas", mencionó la doctora Hussain durante la presentación de los resultados del estudio a fin del año pasado en el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).

La FDA aprobó el uso del medicamento en hombres con alteraciones en cualquiera de los genes de reparación del ADN que se analizaron en el estudio. No obstante, el doctor Sartor, que también fue un investigador en el estudio, señaló que los hombres con alteraciones en BRCA2 parecen responder mejor al tratamiento y tuvieron la mejora más grande en la supervivencia sin progresión. Estos hombres representan casi la tercera parte de los participantes del estudio. Por otra parte, los hombres con alteraciones en ATM no tuvieron mejoras en comparación con los participantes del grupo de control.

En la cohorte B, se observó cierto beneficio con el uso del olaparib en los hombres cuyos tumores presentaban alteraciones en algunos "genes poco comunes" que participan en la reparación del ADN, como RAD54L y PALB2, añadió el doctor Sartor. 

Al mismo tiempo, la FDA también aprobó dos pruebas: BRACAnalysis CDx y FoundationOne CDx. Estas sirven para identificar a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que tienen las alteraciones genéticas compatibles para recibir el olaparib.

TRITON2 conduce a la aprobación acelerada del rucaparib

La aprobación de la FDA del rucaparib, que se anunció el 15 de mayo, es un poco diferente de la aprobación que se otorgó para el olaparib. 

En primer lugar, fue una aprobación acelerada. Esto significa que se otorgó a partir de los resultados de un estudio clínico que parecen indicar de forma clara que el rucaparib podría beneficiar a los pacientes (por ejemplo, una mejora en la supervivencia sin progresión), aunque aún no hay pruebas a ese nivel. 

Además, solo se aprobó el uso en hombres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 y solo cuando el cáncer empeoró a pesar de recibir tratamientos anteriores para bloquear hormonas y quimioterapia.

La aprobación se basó en los resultados de un estudio clínico de 115 pacientes, llamado TRITON2. De manera similar al estudio PROFOUND, en el estudio TRITON2 se inscribió a hombres con alteraciones en varios genes de reparación del ADN, la mayoría de estos con mutaciones en BRCA2. Todos los hombres en el estudio recibieron tratamiento con rucaparib.

Según los datos presentados en el congreso de la ESMO a fines del año pasado (y en forma similar a lo que se observó en el estudio PROFOUND), fue más probable que los hombres con alteraciones en BRCA2 respondieran al inhibidor de PARP. De los 62 hombres con alteraciones en BRCA2, cerca de 45 % obtuvieron una respuesta tumoral. Además, en más de la mitad de los casos, la respuesta duró al menos 6 meses. 

En general, según la doctora Karzai, parece que las alteraciones en BRCA2 son las que "realmente determinan el beneficio" de los inhibidores de PARP en los hombres con cáncer de próstata metastásico. "Es claro que esto es lo que observamos en estos estudios".

Opciones de tratamiento: ¿olaparib o rucaparib?

A menudo, cuando se aprueban varios medicamentos para el mismo uso (o para un uso muy similar, como en este caso), los efectos secundarios de cada medicamento ayudan a los médicos a decidir cuál es el mejor tratamiento para cada paciente.

En general, explicó el doctor Sartor, no hay diferencias notables en la gravedad de los efectos secundarios por el olaparib y el rucaparib. 

Aunque la mayoría de los pacientes parecen tolerar los efectos secundarios de ambos medicamentos bastante bien, continuó el doctor, a veces causan problemas importantes, como anemia, disminución grande en el recuento de glóbulos blancos, náuseas y vómitos.

La doctora Karzai señaló también el riesgo de presentar síndrome mielodisplásico, un trastorno de formación de células sanguíneas en la médula ósea que se observó en un porcentaje muy bajo de pacientes tratados con inhibidores de PARP.

"Estos medicamentos requieren sin lugar a dudas un seguimiento cuidadoso [de los pacientes]", puntualizó el doctor Sartor. 

Una posible ventaja del rucaparib frente al olaparib es que, en el futuro tal vez haya un análisis de sangre, llamado biopsia líquida, que detecte las alteraciones en BRCA1 o BRCA2 (y otras alteraciones genéticas) para identificar a los hombres que podrían recibir el medicamento. La FDA evalúa ahora esta biopsia líquida, llamada FoundationOne Liquid CDx, y se espera pronto una decisión sobre su aprobación, de acuerdo con un portavoz de Foundation Medicine, el fabricante de la prueba.

Un motivo por el que esto es importante, explicó la doctora Karzai, es que, reitero, el cáncer de próstata a menudo se disemina al hueso. Debido a que las metástasis óseas suelen ser duras y densas, dijo la doctora, en las biopsias de estos sitios "por desgracia no se obtiene suficiente tejido para hacer la secuenciación genética estándar".

Además de la cantidad de tejido, también hay problemas con el tipo de tejido que se saca en la biopsia y su calidad. "Hay muchas variables que complican las cosas", agregó la doctora.

El estudio PROFOUND es un buen ejemplo: en casi un tercio de las muestras de tejido obtenidas de más de 4000 hombres que fueron evaluados como posibles participantes en el estudio, la prueba genética que se usó no logró determinar si había alteraciones genéticas específicas en 31 % de los pacientes, según los datos presentados en el congreso de la ESMO en 2019.

El doctor Sartor piensa que, incluso con la biopsia líquida, es posible que el mayor obstáculo para que los oncólogos adopten el uso de estos medicamentos en la práctica diaria con sus pacientes sea asegurar que se hagan pruebas de rutina para detectar alteraciones en los genes de reparación del ADN. 

"Me parece que allí estará la verdadera curva de aprendizaje para los médicos", agregó el doctor.

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