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El análisis del ARN tumoral quizás ayude a encontrar el tratamiento de cáncer más eficaz para cada paciente

, por el Equipo del NCI

Cuando un gen se expresa, el ADN se copia al ARNm durante un proceso llamado transcripción. El ARNm luego se usa para producir una proteína mediante un proceso llamado traducción.

Crédito: Adaptación de OpenStax Anatomy and Physiology, mayo de 2016. CC BY 4.0

Los científicos del NCI idearon un nuevo método para analizar tumores que dicen que tiene el potencial de acercar la medicina de precisión del cáncer a más pacientes. En el nuevo método se analiza la expresión de los genes en los tumores de los pacientes. La expresión de un gen se mide mediante la prueba del ARN, el pariente molecular del ADN.

La diferencia es que en la mayoría de las estrategias de medicina de precisión que se usan en actualidad, se analizan las alteraciones del ADN (por ejemplo, las mutaciones) en solo unos cientos de genes.

"Se han obtenido algunos resultados excelentes con ese método [basado en el ADN]", comentó el doctor Kenneth Aldape, investigador del estudio y director del Laboratorio Histopatológico del NCI. Pero, a pesar de que "el esfuerzo vale la pena, esos éxitos son contados".

Aunque determinar la expresión de genes mediante pruebas de ARN tiene el potencial de mejorar la medicina de precisión, es un reto convertir los datos de la expresión de un gen en información que sirva para tratar a los pacientes, puntualizó el encargado principal del estudio, el doctor y licenciado en Medicina Eytan Ruppin, director del Laboratorio de Ciencia de Datos del Cáncer del NCI.

El doctor Ruppin agregó que "lo fascinante es que esta es la primera vez que encontramos una manera de hacer esto en forma sistemática y que, luego, podremos hacer pruebas generalizadas".

Los investigadores del NCI demostraron que su método predice con exactitud si los pacientes respondieron a tratamientos anteriores con terapia dirigida o inmunoterapia. Al volver a analizar los datos de un estudio clínico reciente en el que se recomendaron tratamientos compatibles a los pacientes según los datos de expresión de los genes, los investigadores calcularon que su método permitía ayudar a muchos más pacientes a encontrar tratamientos beneficiosos en comparación con lo que se había logrado en ese estudio.

No obstante, para obtener más información sobre su posible utilidad, el nuevo método aún se debe evaluar con cuidado en pacientes que todavía no recibieron tratamiento y a quienes se les hará seguimiento, detallaron los doctores Ruppin y Aldape.

Los investigadores del NCI ahora se preparan para incorporar en forma gradual el nuevo método en la atención de los pacientes del Centro Clínico de los NIH. Estas iniciativas complementarán los métodos ya existentes que utilizan el ADN.

Los resultados del estudio se publicaron el 17 de febrero en bioRxiv, un repositorio gratuito en Internet en el que los científicos comparten sus hallazgos de inmediato con la comunidad científica. Los artículos en el repositorio no fueron evaluados por pares, es decir que otros expertos no estudiaron su calidad y exactitud. Se envió un informe más detallado del estudio para revisión científica externa y publicación.

Predicción de respuestas a la terapia dirigida

Hay entre 20 000 y 25 000 genes en el genoma humano que tienen relaciones complejas entre sí. En las células cancerosas, algunas relaciones entre los genes las ayudan a sobrevivir, mientras que otras las dañan.

Estas relaciones influyen en el efecto que tiene un medicamento en el cáncer de una persona. Por ejemplo, una terapia que actúa sobre una mutación en el "gen A" podría funcionar solo en pacientes cuyos tumores tienen también una expresión baja del "gen B".

Entender este tipo de interacciones tal vez ayude a los médicos a elegir los mejores tratamientos para cada paciente. Pero identificar estas interacciones es un reto enorme porque las 500 millones de combinaciones posibles de pares de genes en el genoma humano son abrumadoras, según explicó el doctor Ruppin.

Durante los últimos años, el doctor Ruppin y sus colegas crearon recursos computacionales que usan datos de la expresión de genes para inferir las relaciones entre pares de genes, concentrándose en los genes a los que apuntan las terapias dirigidas o las inmunoterapias. Estos recursos se usaron en el nuevo estudio para analizar series de datos disponibles públicamente; estos datos contienen la información molecular de cientos de pacientes y buscan las interacciones a través de todo el genoma.

"Todo este esfuerzo se concretó hace muy poco gracias a los proyectos que el NCI inició, financió o dirigió, sobre todo el Atlas del Genoma del Cáncer", concluyó el doctor Ruppin.

A partir de los datos de 21 estudios clínicos de diferentes terapias dirigidas, su método predijo con exactitud las respuestas de los pacientes al tratamiento en 17 de las 21 series de datos. Estas series de datos abarcan varios tipos de cáncer y más de una docena de tipos de terapias dirigidas.

Usaron un método similar para predecir las respuestas de los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario. En 7 de 10 series de datos, el método predijo con exactitud si los pacientes habían respondido a los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Aunque el método no siempre fue exacto, el doctor Ruppin concluyó que "hay una señal clara de que podría ser útil para los pacientes". Al hacer más pruebas, el equipo espera obtener más información y mejorar el método, señaló el doctor.

Comparación del nuevo método con el estudio WINTHER

El paso siguiente de los investigadores fue comparar su método con otro que se usó en un estudio clínico reciente de medicina de precisión que incluyó a pacientes de cáncer que habían empeorado después del tratamiento con terapia estándar.

En ese estudio, llamado WINTHER, el personal clínico determinó el tratamiento de los pacientes según las alteraciones del ADN o las concentraciones de ARN tumoral. El método del ARN se usó solo en pacientes con alteraciones en el ADN tumoral para las que no había un tratamiento compatible.

El estudio WINTHER representó un avance importante, comentó el doctor Aldape, porque fue el primer estudio clínico en usar datos del ARN para tomar decisiones de tratamiento del cáncer.

El método del ARN que usaron los investigadores del estudio WINTHER se basó en la expresión, en los tumores de los pacientes, de los genes sobre los que actúa cada uno de los medicamentos del estudio clínico. De los 86 participantes que se trataron con el método del ARN, 23 (27 %) respondieron al tratamiento.

¿Pero cuántos pacientes se habrían beneficiado si el método del equipo del NCI hubiese guiado las opciones de tratamiento?

Los investigadores del NCI usaron su método para determinar cuáles de las 32 terapias dirigidas para el cáncer aprobadas por la FDA funcionarían mejor para cada paciente. Si se hubiesen seleccionado los tratamientos según su método, los investigadores calcularon que 74 pacientes (86 %) habrían respondido.

No obstante, observó el doctor Ruppin, si se toman en cuenta los posibles resultados positivos falsos de las pruebas, un cálculo más realista sería alrededor de 60 %.

Evaluación del método en el Centro Clínico de los NIH

El método del equipo se abre camino de a poco en los estudios clínicos del cáncer en el Centro Clínico de los NIH. Los dirigentes del NCI analizan con cautela cuál es la mejor manera de integrar este método en la atención de pacientes del Centro Clínico.

El doctor Ruppin y sus colegas también colaboran con otros profesionales clínicos en el NCI para planificar un estudio clínico con distribución al azar del nuevo método. El doctor Aldape explicó que en el estudio se investigará si el método es confiable y si beneficia a los pacientes.

Agregó que la meta es "obtener más información en forma gradual y cuidadosa sobre los posibles beneficios de nuestro método".

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