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Se aprobó el belzutifán para tratar tumores relacionados con la enfermedad hereditaria de Von Hippel-Lindau

, por el Equipo del NCI

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un trastorno hereditario que causa el crecimiento de tumores en ciertas partes del cuerpo.

Fuente: © Terese Winslow

Las personas con la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), un trastorno hereditario raro, corren más riesgo de tener tumores cancerosos y no cancerosos en varios órganos, incluso en los riñones, el páncreas, el encéfalo y la columna vertebral. En general, los médicos extirpan estos tumores para que el cáncer no se disemine, pero el riesgo de complicaciones aumenta con cada cirugía.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un nuevo medicamento que podría achicar los tumores en las personas con la enfermedad de VHL y así evitar o retrasar la cirugía.

El 13 de agosto, la FDA aprobó el belzutifán (Welireg) para tratar a adultos con varios tumores relacionados con la enfermedad de VHL. El belzutifán se aprobó para tratar cánceres relacionados con la enfermedad de VHL que no necesiten cirugía inmediata: carcinoma de células renales (cáncer de riñón), hemangioblastomas del sistema nervioso central (tumor no canceroso en el encéfalo o en la médula espinal) y tumores neuroendocrinos pancreáticos (cáncer de páncreas poco frecuente).   

La aprobación se basó en los resultados de un estudio clínico pequeño en el que se probó el belzutifán en personas con carcinoma de células renales relacionado con la enfermedad de VHL, que también tenían otros tumores primarios relacionados con esta enfermedad.

Después de 18 meses, en casi la mitad de los participantes el tumor de riñón se achicó por lo menos un 30 % (respuesta parcial). Además, la mayoría de los tumores de esas personas aún respondían al medicamento 1 año después. El belzutifán también achicó los tumores relacionados con la enfermedad de VHL en el encéfalo, el páncreas y los ojos.   

“Cuando empezamos a observar las respuestas en los pacientes, me temblaban las piernas de la emoción. No lo podía creer”, comentó el doctor W. Marston Linehan, jefe de la División de Oncología Urológica en el Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, e integrante del equipo que realizó el estudio de fase 2. “Este medicamento tiene un potencial real para revolucionar el tratamiento de estos pacientes”.

“Esta es la primera vez que tenemos un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con tumores relacionados con la enfermedad de VHL”, comentó el investigador principal del estudio, el doctor y licenciado en Medicina Ramaprasad Srinivasan, también de la División de Oncología Urológica. “Ahora podemos decirles a algunos pacientes, ‘Podemos darle un medicamento para ayudar a evitar la cirugía’”.

Investigar la vía de tratamiento

Las mutaciones en el gen VHL causan la enfermedad de VHL.

A principios de los años noventa, el doctor Linehan y sus colegas del NCI identificaron el gen VHL y descubrieron que las mutaciones en este gen también se relacionan con la mayoría de los cánceres de riñón de células claras esporádicos (o no hereditarios).

“Nos llevó casi 10 años encontrar ese gen”, indicó. “Nuestro objetivo era identificar este gen, estudiar la vía y crear terapias [dirigidas]”.

Su hallazgo llevó a una serie de otros descubrimientos que culminaron con la creación y la aprobación del belzutifán. Los primeros descubrimientos se hicieron a finales de los noventa y a principios de la década del 2000, cuando el doctor William Kaelin, de la Facultad de Medicina de Harvard, y el doctor Peter Ratcliffe, de la Universidad de Oxford, descubrieron que la proteína VHL participaba en el control directo de las concentraciones de un grupo de proteínas conocido como factor inducible por hipoxia (HIF). Observaron que, cuando falta la proteína VHL o esta no funciona bien, las proteínas HIF se acumulan y hacen que los tumores crezcan.

En estudios posteriores, se demostró que un tipo específico de proteína HIF, la HIF-2α, cumplía un papel esencial en la estimulación del crecimiento de los tumores de riñón. El HIF-2α es un factor de transcripción, una proteína que controla la expresión de otros genes.

Con el tiempo, los investigadores del Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas (UT) descubrieron que era posible unir un medicamento al HIF-2α. Luego crearon un compuesto que inhibía con eficacia la actividad que estimulaba el crecimiento de los tumores. Ese compuesto se convirtió en el belzutifán.

“Durante años se decía, ‘No encontramos medicamentos para los factores de transcripción, no habrá forma de lograrlo'”, comentó el doctor Srinivasan. “Los creadores de este medicamento demostraron lo contrario. Es un producto genial de la ingeniería farmacológica”.

En el estudio se demuestra que los tumores se achican

En el estudio clínico del belzutifán, 61 pacientes con enfermedad de VHL que tenían al menos un tumor de riñón recibieron una pastilla diaria de belzutifán. Merck, el fabricante del belzutifán, financió el estudio.

A los 18 meses, el 49 % de los participantes tuvo una respuesta parcial. “La magnitud del achicamiento del tumor fue muy pero muy clara y muy notable”, aclaró el doctor Srinivasan. “Y se observa que los tumores se siguen achicando con el tiempo”.

Además, la mayoría de los pacientes cuyos tumores tuvieron una respuesta parcial aún respondían después de 1 año. El doctor Srinivasan señaló que, incluso entre los pacientes que no tuvieron una respuesta parcial, a la mayoría se les achicaron los tumores un poco.

El belzutifán también achicó tumores en el páncreas, el encéfalo, la columna vertebral y los ojos.

“Demostramos que en el cáncer de riñón relacionado con la enfermedad de VHL, el HIF-2α es muy importante. Esperábamos que también fuera importante en los tumores de encéfalo, páncreas y ojos”, comentó el doctor Linehan. “Pero no lo sabíamos con certeza hasta que hicimos el estudio clínico. Así que estamos fascinados con estas respuestas”.

El doctor Srinivasan señaló que una respuesta parcial es una respuesta favorable. “¿Me alegraría conseguir una respuesta completa sin que se formen tumores nuevos? Por supuesto”, afirmó. Pero no hace falta eliminar los tumores por completo “para lograr un efecto significativo en los resultados clínicos del paciente”, añadió. Los pacientes evitan operarse por muchos años “si logramos que un tumor de 3 centímetros se achique a 1,5  centímetro y se quede así”.

Los efectos secundarios del belzutifán fueron leves e incluyeron cansancio, dolores de cabeza, mareos y náuseas. El efecto secundario más frecuente que se observó fue la anemia, que tuvo el 90 % de los pacientes.

“La anemia es el efecto secundario más común porque los inhibidores de HIF-2α bloquean la vía necesaria para producir las células de la sangre”, explicó el doctor Srinivasan.

Sin embargo, “se trata de un medicamento [que los pacientes toleran] con relativa facilidad, y que también sería fácil de combinar con otros medicamentos”, comentó el doctor Linehan.

¿Qué sigue ahora con el belzutifán?

El doctor Srinivasan señaló que, dado que la enfermedad de VHL es poco frecuente, los investigadores no tienen planes inmediatos para hacer un estudio clínico más grande. Para eso necesitarían que participen cientos de personas con tumores relacionados con la enfermedad de VHL. Además, los investigadores no cuentan con otro medicamento eficaz para comparar con el belzutifán en un estudio de fase 3. 

Sin embargo, eso no significa que se acaba la historia del belzutifán. De hecho, apenas comienza, señaló el doctor Srinivasan.

Agregó que, “Falta entender mucho más sobre este medicamento”. “Hay que saber por cuánto tiempo podemos tratar a las personas con el belzutifán, y cuál es la mejor forma de administrarlo”. ¿Deben los pacientes recibirlo de forma continua? ¿Deben tomar el belzutifán por un tiempo, parar y luego empezar de nuevo? En los pacientes cuyos tumores no responden, ¿podrían los médicos combinar el belzutifán con otro medicamento? O tal vez los pacientes necesiten una dosis más alta del medicamento. “Estas son las clases de preguntas que la ciencia nos ayudará a responder”, comentó el doctor Srinivasan.

Hay un estudio de fase 3 en curso para evaluar la eficacia del belzutifán en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón de células claras que no tiene relación con la enfermedad de VHL y que es metastásico (que se diseminó fuera de los riñones).

El doctor Linehan dijo que espera que, algún día, la FDA apruebe el medicamento para otros tumores relacionados con la enfermedad de VHL, como los tumores oculares. “Nos queda mucho por hacer, pero estamos muy entusiasmados por las oportunidades que tendremos”, comentó el doctor Linehan. “Sin duda este medicamento cambiará muchísimo la necesidad de cirugías  en estos pacientes y les mejorará mucho la vida”.

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