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Nilotinib puede interrumpirse en algunos pacientes con leucemia mielógena crónica

, por Equipo del NCI

Según el cambio probado por la FDA en las indicaciones de uso de nilotinib, el fármaco puede interrumpirse sin peligro en pacientes con leucemia mieloide crónica que han estado en remisión durante un período prolongado.

Crédito: adaptado de Darryl Leja, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, CC BY 2.0

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un cambio importante en las recomendaciones para el uso del fármaco nilotinib (Tasigna®) en pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).

El 22 de diciembre, la agencia aprobó una actualización en las indicaciones de uso del fármaco que establece que algunos pacientes con LMC que reciben nilotinib, y en quienes el cáncer ha estado en remisión por un período prolongado, pueden dejar el fármaco sin peligro. Sin embargo, estos pacientes deben someterse a exámenes con regularidad para garantizar que la enfermedad no haya regresado.

Hasta ahora, en la práctica se administraba nilotinib en forma continua hasta que la leucemia progresara, por lo que el tratamiento podría continuar por años, décadas o incluso por el resto de la vida del paciente. Si bien esto puede mantener la LMC bajo control, nilotinib tiene efectos secundarios como picazón y erupción cutánea, náuseas, diarrea y cansancio. Además, puede costar a las compañías de seguro más de $100 000 al año solo por un paciente.

De acuerdo con las nuevas indicaciones de uso, para interrumpir la administración de nilotinib los pacientes deben haber tomado el fármaco durante al menos 3 años y deben existir pruebas de que casi ninguna célula en la sangre alberga la mutación genética que causa la LMC—lo que se conoce como remisión molecular prolongada.

Al dejar el tratamiento con nilotinib, los pacientes deben hacerse pruebas en forma regular utilizando un examen autorizado por la FDA para controlar una posible recaída de la enfermedad.

En los dos estudios clínicos que llevaron al cambio en las indicaciones de uso, casi la mitad de los pacientes que dejaron nilotinib tuvieron una recaída. Sin embargo, casi todos los casos de leucemia de estos pacientes volvieron a entrar en remisión después de reiniciar la administración de nilotinib.

La interrupción del fármaco para algunos pacientes "es algo sin peligro, siempre y cuando se haga un control cuidadoso", comentó el doctor Richard Little de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI.

Pruebas de seguridad de la interrupción del tratamiento con nilotinib

Nilotinib es un tipo de fármaco llamado inhibidor de la tirosina cinasa (TKI). Actúa interfiriendo con la proteína producida por la mutación genética que causa la LMC y esta interferencia puede evitar el crecimiento de las células cancerosas.

Los pacientes con diagnóstico reciente de LMC generalmente reciben tratamiento con nilotinib o uno de los otros dos TKI, imatinib (Gleevec®) o dasatinib (Sprycel®).

El cambio que hizo la FDA en las indicaciones de uso de nilotinib se basó en los resultados de dos estudios clínicos en fase 2 llamados ENESTfreedom y ENESTop.

El estudio ENESTfreedom incluyó a 215 pacientes que habían recibido nilotinib durante al menos 2 años. Todos los participantes del estudio continuaron recibiendo el fármaco durante un año más como parte del estudio. Después de un año, los 190 pacientes que aún estaban en remisión dejaron el fármaco.

Durante el seguimiento, los participantes fueron controlados con análisis de sangre: cada 4 semanas durante las primeras 48 semanas, cada 6 semanas durante las siguientes 48 semanas y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Luego de las primeras 48 semanas de seguimiento, 98 participantes que habían interrumpido la administración de nilotinib (52 %) continuaron en remisión. De los restantes 91 pacientes, 86 reiniciaron la administración de nilotinib después de que las pruebas mostraron que la enfermedad había regresado y, menos uno, todos esos pacientes volvieron a entrar en remisión. Durante el estudio, en ninguno de los pacientes la LMC progresó hasta los estadios más avanzados y mortales.

Los resultados preliminares del estudio ENESTop fueron muy similares a los resultados del estudio ENESTfreedom. Los investigadores de ENESTop inscribieron a 163 pacientes que habían recibido imatinib seguido de nilotinib durante 3 años o más.

Después de un año adicional de tratamiento con nilotinib durante el estudio, 126 participantes permanecieron en remisión y dejaron el fármaco. Los participantes fueron controlados con análisis de sangre cada 4 semanas durante las primeras 48 semanas.

Durante esas 48 semanas, 73 pacientes (58 %) permanecieron en remisión. Cincuenta y un pacientes (41 %) tuvieron una recaída y reiniciaron la administración de nilotinib. De estos pacientes, 50 volvieron a responder al fármaco. El paciente que no volvió a responder cambió el tratamiento a un fármaco diferente que se usa para tratar la LMC.

Casi 25 % del 40 % de los pacientes en los dos estudios clínicos presentaron dolor muscular, dolor en los huesos o ambos durante las primeras 48 semanas después de haber dejado el fármaco. Estos efectos secundarios se habían observado anteriormente en pacientes que dejan el tratamiento con nilotinib. Es necesario realizar un seguimiento a largo plazo para comprender si el riesgo de sufrir dolores musculares o de huesos disminuye con el tiempo, escribieron los autores del estudio ENESTfreedom.

Mejores respuestas, ¿interrupción más segura del tratamiento?

Una pregunta importante para las investigaciones futuras es si es posible predecir si un paciente en particular mantendrá la remisión molecular después de interrumpir la administración de nilotinib, explicaron los autores del estudio ENESTfreedom.

Si bien ninguno de los estudios identificó factores predictivos, el doctor Little señaló que los doctores tienen una idea bastante precisa sobre cuáles pacientes podrían intentar interrumpir sin peligro el tratamiento: los pacientes cuya enfermedad responde con rapidez a nilotinib y han estado en remisión por largo tiempo tienen una mayor probabilidad de mantenerse en remisión.

El doctor Little agregó que, por otra parte, los candidatos de mayor riesgo son los pacientes cuya leucemia demoró largo tiempo en responder a nilotinib, quienes necesitaron más de un fármaco para entrar en remisión y aquellos que no han estado en remisión por mucho tiempo.

Esta diferencia destaca lo importante que es tomar nilotinib de acuerdo con las indicaciones, recalcó el doctor Little.

La presentación de nilotinib es en comprimidos, como los otros TKI que se usan para tratar la LMC. Como consecuencia, es el paciente quien tiene la responsabilidad de administrarse su propio tratamiento todos los días, a menudo durante años.

"El cumplimiento de la administración del medicamento debe ser bastante estricto para lograr la remisión molecular", dijo el doctor Little.

"Los pacientes deben empezar [el tratamiento] con la idea de que, si toman los comprimidos durante un cierto número de años siguiendo las indicaciones al pie de la letra, la posibilidad de dejar por completo el tratamiento es bastante alta", continuó el doctor. "Pero si no lo hacen, entonces la posibilidad de dejar el tratamiento con éxito disminuye".

Los resultados de estos dos estudios, junto con las investigaciones previas que evaluaron cómo interrumpir sin peligro otros TKI, generan gran entusiasmo sobre los ajustes que deberían hacerse al tratamiento de la LMC para aumentar las respuestas tempranas y duraderas de las enfermedades de los pacientes, manifestó el doctor Little.

El doctor explicó que en la actualidad los investigadores están estudiando si al agregar a los TKI otros tipos de tratamiento—como las inmunoterapias—se podrían generar remisiones más rápidas y de mayor duración.

"Si lográsemos que más pacientes entraran en remisión molecular para que entonces pudieran dejar con éxito [el tratamiento], el resultado tendría beneficios extraordinarios tanto para el paciente en particular como para los gastos por la LMC de la salud nacional en general", concluyó el doctor.

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