Estudio de glioblastoma destaca las diferencias de sexo en el cáncer de cerebro

26 de febrero de 2019 por Equipo del NCI

Cromosomas de células de glioblastoma. Una nueva investigación indica que hombres y mujeres responden de manera diferente a los tratamientos para el glioblastoma.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

Los investigadores han sabido desde hace décadas que los hombres tienen mayor probabilidad que las mujeres de padecer una forma agresiva de cáncer de cerebro denominado glioblastoma. Hay también evidencia de que las mujeres tienden a responder mejor que los hombres a la terapia convencional para esta enfermedad.

Las razones de estas diferencias entre los sexos no están claras. Sin embargo, un nuevo estudio ofrece más evidencias de que las mujeres y los hombres con glioblastoma parecen responder de manera diferente al tratamiento e identifica los factores biológicos que podrían contribuir a esta disparidad.

En este estudio, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y sus colegas analizaron resultados de imágenes de RM, perfiles genómicos tumorales e información sobre supervivencia de hombres y mujeres con glioblastoma.

Con estos datos, los investigadores descubrieron diferentes perfiles moleculares en los tumores de hombres y mujeres y mostraron que estos perfiles estaban asociados con diferencias en la supervivencia. Los resultados se publicaron en Science Translational Medicine el 2 de enero.

"Nuestros hallazgos y el conjunto creciente de datos sobre la importancia de las diferencias biológicas específicas de cada sexo indican que realmente debemos garantizar que los estudios estén diseñados de manera adecuada para detectar las diferencias entre los sexos", dijo el doctor Joshua Rubin, de la Universidad de Washington, quien codirigió el estudio.

Si bien los investigadores conocen desde hace décadas sobre la diferencia considerable que hay entre los sexos en la incidencia de glioblastoma y otros tumores cerebrales, la mayoría de los investigadores que llevan a cabo análisis a gran escala continúan combinando datos de pacientes de ambos sexos, agregó el doctor Rubin.

En futuros trabajos sobre glioblastoma, los investigadores deberán realizar análisis paralelos pero separados de células, animales y pacientes de sexo femenino y masculino, señaló la doctora Jingqin “Rosy” Luo de la Universidad de Washington, quien codirigió también el estudio.

La biología de las diferencias sexuales

Muchas enfermedades, incluidos algunos cánceres, tienen diferentes índices de ocurrencia en personas de sexo femenino y masculino o causan síntomas diferentes según el sexo del paciente. Estas diferencias con frecuencia se vinculan a las hormonas sexuales, como la testosterona o los estrógenos, que contribuyen a muchas de las diferencias biológicas entre hombres y mujeres.

Pero los hombres tienen más probabilidad que las mujeres de padecer tumores cerebrales malignos a cualquier edad, incluso durante la infancia. Esto indica que la diferencia no puede explicarse solamente por los efectos de las hormonas sexuales en circulación.

"El hecho de que observamos diferencias según el sexo en los cánceres en niños pequeños y adultos jóvenes, así como en adultos después de la menopausia, significa que las hormonas sexuales en circulación no son la causa de las diferencias", dijo el doctor Rubin.

Cuando las hormonas sexuales en circulación afectan una enfermedad, hay cambios en la frecuencia y gravedad de la enfermedad que reflejan las concentraciones de las hormonas sexuales, continuó el doctor. "Ese no es el caso de las diferencias entre los sexos que se aprecian en la mayoría de los cánceres".

Registro del crecimiento y la diseminación de tumores cerebrales

El presente estudio surgió de la observación clínica de que "vemos una gran diferencia en la incidencia de glioblastoma entre hombres y mujeres y entre niños y niñas", dijo el doctor Rubin. Las personas de sexo masculino tienen 60 % más de probabilidad general de padecer glioblastoma que las de sexo femenino.

En la primera parte del estudio, los investigadores analizaron imágenes de RM y datos de supervivencia de 63 adultos tratados por glioblastoma, en el que se incluyeron a 40 hombres y 23 mujeres. A los pacientes se les había realizado cirugía, y luego recibieron quimioterapia y radioterapia.

Para este análisis, en el que participó la doctora Kristin Swanson, oncóloga matemática de la Clínica Mayo, los investigadores usaron imágenes de RM y modelos informáticos para evaluar el crecimiento y la diseminación de los tumores durante tratamiento, una medida combinada denominada velocidad de crecimiento tumoral.

Los investigadores hallaron que las velocidades de crecimiento tumoral iniciales fueron similares en hombres y mujeres, pero solo las mujeres presentaron una reducción significativa de crecimiento tumoral después del tratamiento con el fármaco quimioterapéutico temozolomida (Temodar), que se usa comúnmente para tratar glioblastomas.

"Los estudios de RM indicaron que el tratamiento convencional para glioblastoma es más eficaz para personas de sexo femenino que para personas de sexo masculino", dijo el doctor Konstantin Salnikow, de la División de Biología Oncológica (DCB) del NCI, quien no participó en el estudio.

"A pesar de que las diferencias entre los sexos en cuanto a la incidencia [de glioblastoma] están bien determinadas, y de que hay indicadores emergentes de diferencias en los resultados, no hay mucha información para distinguir entre glioblastomas de mujeres y de hombres a nivel molecular ni que permita actuar específicamente sobre estas diferencias biológicas", continuó el doctor Salnikow.

Determinación del perfil de glioblastomas de hombres y mujeres

A fin de explorar las bases moleculares de esta diferencia entre los sexos en las respuestas al tratamiento, los investigadores analizaron los datos de la expresión genética de tumores de glioblastoma incluidos en el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA).

La mayoría de los genes se expresaron de manera similar en los tumores de glioblastoma de hombres y de mujeres. Pero al observar los genes que se expresaron de manera diferente, los investigadores encontraron que podían separar a los pacientes con glioblastoma en cinco grupos masculinos y cinco grupos femeninos. Validaron los grupos por medio del análisis de varias series independientes de datos.

Un análisis de los genes expresados de manera diferente en los grupos indicó que "la supervivencia en personas de sexo masculino estaba determinada de manera más significativa por genes que regulan la división celular", dijo el doctor Rubin. En cuanto a la supervivencia en personas de sexo femenino, la vía más importante comprendió la expresión de genes denominados integrinas, los cuales, agregó el doctor, participan en la diseminación de tumores.  

Entre las mujeres que participaron en el estudio, aquellas cuyos tumores presentaban una expresión baja de componentes de señalización de integrinas vivieron, en promedio, poco más de 3 años después del diagnóstico, en comparación con poco más de un año entre las mujeres cuyos tumores tenían otros perfiles moleculares.

En el caso de los hombres, aquellos cuyos tumores presentaban una expresión baja de componentes de señalización del ciclo celular sobrevivieron más de 18 meses, en promedio, mientras que los otros perfiles tumorales se asociaron con una supervivencia de poco más de un año.  

A fin de estudiar la relevancia clínica de estas características genéticas, los investigadores llevaron a cabo experimentos de laboratorio en los cuales expusieron a un panel de líneas celulares de glioblastoma de una serie de pacientes de sexo femenino y masculino a cuatro tipos de quimioterapia.

Este análisis mostró también una correspondencia entre la característica de ciclo celular y la mayor supervivencia en hombres, y entre la característica de integrina y la mayor supervivencia en mujeres.

Enfoque en las mutaciones del gen IDH1

Los investigadores analizaron también un gen denominado IDH1, el cual, cuando presenta mutaciones, se piensa que es un determinante importante de glioblastoma.

En estudios previos, las mutaciones del IDH1 se han asociado a mejores resultados en los casos de glioblastoma. Pero en el estudio actual, las mujeres con tumores que albergan mutaciones en el gen IDH1 se ubicaron todas en el grupo con la mejor supervivencia, mientras que en los hombres, los tumores con la mutación en el gen IDH1 estaban distribuidos en todos los grupos.

"Este fue un resultado muy interesante del estudio", dijo el doctor Rubin. "El grupo de personas de sexo femenino con la supervivencia más prolongada estaba alineado con el razonamiento actual de que las mutaciones del gen IDH1 están asociadas a una mejor supervivencia en casos de glioblastoma. Pero no era así en los hombres".

Este hallazgo indica que puede haber un efecto específico de las mutaciones del gen IDH1 según el sexo en la supervivencia en los casos de glioblastoma, agregó el doctor.

Concientización sobre las diferencias entre los sexos

"Las diferencias entre los sexos en el cáncer es un área de investigación que no se ha estudiado lo suficiente, y se necesitan más de estos estudios para realizar avances en lo que a menudo se conoce como medicina personalizada o de precisión", dijo el doctor Salnikow, señalando que los resultados del estudio actual deben replicarse en estudios más grandes.

Los investigadores pueden obtener mucha información sobre el cáncer al identificar las alteraciones moleculares que determinan la enfermedad, dijo el doctor Nastaran Zahir, de la DCB, quien no participó en la investigación. 

"Al observar estas alteraciones moleculares en el contexto de las diferencias entre los sexos y usar métodos de modelos informáticos, se podría mejorar nuestra capacidad para predecir qué pacientes, por ejemplo, tienen más probabilidad de responder al tratamiento o sufrir un avance de la enfermedad", agregó el doctor Zahir.

El doctor Rubin advirtió que se debe profundizar en la investigación sobre las diferencias sexuales en los casos de glioblastoma antes de que los doctores puedan incorporar el método a la práctica clínica. El doctor confía que el estudio actual aumentará la concientización sobre la necesidad de llevar a cabo investigaciones en esta área.

"Independientemente de cuáles de los aspectos del glioblastoma hayamos analizado, pudimos observar diferencias específicas por sexo", dijo el doctor Rubin. "A medida que obtengamos mayor información, se puede esperar que, en el futuro, el tratamiento para el glioblastoma se deberá administrar de manera específica según el sexo del paciente".

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