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Pembrolizumab aprobado ahora como segunda inmunoterapia para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel

, por Equipo de NCI

Paciente con carcinoma de células de Merkel en estadio IV antes (izquierda) y después (derecha) del tratamiento con pembrolizumab. Se muestra la reducción de metástasis en el peritoneo y los ganglios linfáticos (panel A) y muslo derecho (panel B).

Crédito: Adaptado de NEJM 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1603702

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento de personas con carcinoma avanzado de células de Merkel (CCM), una forma de cáncer de piel poco común y mortal. La aprobación, que tuvo lugar en diciembre de 2018, cubre el uso del fármaco en personas con CCM localmente avanzado o metastático, que ocurre más a menudo en personas mayores y en quienes tienen el sistema inmunitario debilitado.

No existían tratamientos aprobados para esta forma de cáncer de piel hasta 2017, año en que la FDA aprobó el fármaco de inmunoterapia avelumab (Bavencio) para tratar CCM avanzado. Tanto avelumab como pembrolizumab son inhibidores de punto de control inmunitario.

En los últimos 2 años "se observó un cambio completo de panorama en la manera en que tratamos el carcinoma avanzado de células de Merkel", afirmó el doctor Isaac Brownell, del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, (NIAMS). Para pacientes con enfermedades avanzadas, dijo el doctor Brownell, los inhibidores de puntos de control como tratamiento inicial, o de primera línea, "han pasado a ser el tratamiento convencional".

Hasta hace poco, el CCM metastático se trataba con los mismos esquemas quimioterapéuticos que se usan para el cáncer de pulmón de células pequeñas porque ambos son cánceres de células neuroendocrinas, explicó el doctor Brownell, quien también es investigador adjunto en el Centro de Investigación Oncológica del NCI. Tradicionalmente, el pronóstico para las personas con CCM avanzado era muy precario, solo 10 % de los pacientes sobrevivían 3 años después de comenzar la quimioterapia. En contraste, 64 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab como terapia de primera línea seguían con vida 3 años después.

"Las inmunoterapias realmente han ofrecido nuevas esperanzas a los pacientes con carcinoma avanzado de células de Merkel", dijo el doctor Brownell.

Desencadenamiento del sistema inmunitario

El doctor Paul Nghiem, del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson, ayudó a dirigir los estudios clínicos que llevaron a las aprobaciones de la FDA de avelumab y de pembrolizumab para el tratamiento del CCM. El doctor Nghiem, dermatólogo, recuerda que cuando comenzó a tratar a pacientes con cáncer de piel, hace casi 20 años, los doctores tenían muy poca información sobre cómo tratar a sus pacientes con CCM.

Pero, hace aproximadamente una década, los investigadores descubrieron que cerca del 80 % de los casos de CCM en los Estados Unidos están determinados por la infección por un virus, el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV). Los investigadores encontraron también que los pacientes con CCM que presentaban una fuerte respuesta inmunitaria dentro de sus tumores, tendían a tener mejores resultados. Y sabían que las personas con sistemas inmunitarios deprimidos tenían una probabilidad mucho mayor de padecer CCM.

Los doctores sospechaban que al reforzar las respuestas inmunitarias de los pacientes podría ayudar a combatir el CCM. Aún así, dijo el doctor Nghiem, los doctores se sorprendieron ante el buen funcionamiento de la inmunoterapia. "Ciertos tipos de cáncer son más visibles para el sistema inmunitario de lo que esperábamos", dijo el doctor. El CCM, independientemente de su causa, parece ser uno de ellos.

Casi 40 % de los pacientes en el estudio que llevó a la aprobación de pembrolizumab no tenían el poliomavirus de células de Merkel en sus tumores, dijo el doctor Nghiem, pero respondieron igualmente bien a la inmunoterapia. Se piensa que la causa de los otros casos de CCM son las mutaciones producidas por exposición excesiva a la luz solar.

"El sistema inmunitario puede reconocer tanto virus como mutaciones", explicó el doctor Nghiem.

Pembrolizumab, que fue aprobado por la FDA en 2014 para tratar el melanoma, ahora se ha aprobado para tratar más de una docena de tipos de cánceres, incluso aquellos en una amplia variedad de tejidos que presentan características genéticas específicas que causan la acumulación de varias mutaciones.

La FDA otorgó la aprobación acelerada de pembrolizumab para varios cánceres, incluido el CCM, basándose en los resultados prometedores de un número relativamente pequeño de pacientes. "Esto significa que la FDA está muy lejos de haber finalizado la evaluación de los datos y, de hecho, requiere datos adicionales de respaldo. Hay más estudios clínicos en curso para validar estos hallazgos", dijo el doctor Nghiem.

El doctor Brownell explicó que la falta de terapias aprobadas para el CCM antes de 2017 determinó el estudio acelerado de la FDA de ambos agentes inmunoterapéuticos.

En el estudio que condujo a la aprobación de pembrolizumab se inscribieron a 50 pacientes con CCM avanzado. El índice general de la respuesta tumoral fue 56 %, el mismo índice de respuesta notificado en un estudio más pequeño de 2016. Entre los pacientes que respondieron al tratamiento, más de la mitad presentaron una respuesta que duró más de un año. Siete de los 50 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios, pero varios de sus pacientes tuvieron respuestas de larga duración después de dejar de recibir pembrolizumab.

El orden y la combinación de los tratamientos

"Es mucho más eficaz usar inmunoterapia y usarla primero", dijo el doctor Nghiem, en lugar de administrar primero quimioterapia a los pacientes con CCM avanzado. Habrá recidiva en más del 90 % de los pacientes a los que se administre quimioterapia, dijo el doctor Nghiem, y quienes ya han recibido quimioterapia tienen muchas menos probabilidades de responder a la inmunoterapia posterior.

"La posibilidad de que la respuesta persista es cerca de 10 veces mayor con la inmunoterapia", continuó el doctor, siempre y cuando esta se administre antes de la quimioterapia.

Los investigadores siguen estudiando cómo mejorar aún más los resultados en personas con CCM avanzado. Los diferentes métodos que se están estudiando incluyen la combinación de inmunoterapia o la combinación de inmunoterapias con radioterapia o con quimioterapia. En ocasiones, dijo el doctor Nghiem, es necesario pasar a los pacientes de un estudio clínico o nuevo tratamiento a otro.

El doctor Nghiem advirtió que si bien el tratamiento para el CCM avanzado ha mejorado en forma considerable en los últimos 2 años, "todavía no podemos predecir en forma confiable, ni siquiera remotamente, quiénes responderán [a la inmunoterapia] en primer lugar ni quiénes tendrán una respuesta persistente". "Y no sabemos cuál es la mejor manera de ayudar a los pacientes que no responden al tratamiento. Por lo tanto, todavía hay mucho por hacer".

Otro problema es que muchos pacientes con CCM quizá no sean los candidatos óptimos para recibir inmunoterapia porque sus sistemas inmunitarios han sido deprimidos, por ejemplo debido a que son receptores de órganos o de injertos o porque tienen linfoma o el VIH. En otros casos, quizá tengan enfermedades autoinmunitarias y no pueden correr el riesgo de activar sus sistemas inmunitarios. En la mayoría de los casos, se excluyó a estos pacientes de los estudios clínicos de inmunoterapia. Pero, en algunos casos, quizá sea adecuado considerarlos para que reciban inmunoterapia, dijo el doctor Nghiem, ya que en los informes de casos se han documentado buenos resultados en algunos de estos pacientes de alto riesgo.

Los investigadores están tratando de crear terapias dirigidas para dichos pacientes. Por ejemplo, el grupo de investigación del doctor Brownell esta usando técnicas superrápidas de selección de fármacos para tratar de identificar medicamentos para los pacientes con CCM que no cumplen los requisitos para recibir inhibidores de puntos de control, o quienes no responden a estos fármacos.

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