Control del dolor de cáncer: ¿hay mejores métodos en el futuro?

8 de marzo de 2019 por Equipo del NCI

Fibras nerviosas sensoriales (en rojo) creciendo dentro de las células de un tumor de próstata (en verde) que ha formado metástasis en el hueso.

Crédito: Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., Universidad de Arizona

El dolor es uno de los síntomas más comunes y temidos entre las personas que reciben tratamiento para el cáncer y entre los supervivientes a largo plazo. La causa del dolor del cáncer puede ser la enfermedad en sí misma, los tratamientos, o una combinación de ambos. Puede ser de corta duración o crónico, y en algunas personas puede persistir mucho tiempo después de finalizado el tratamiento.

Además, cada vez hay más personas que padecen dolores relacionados con el cáncer. Gracias a las mejoras en los tratamientos, las personas viven más tiempo con cáncer avanzado y el número de quienes sobreviven por mucho tiempo sigue creciendo. Es más, debido a que el cáncer presenta índices más altos en personas mayores, la prevalencia mundial del cáncer está en aumento dado que las personas en todo el mundo están viviendo más tiempo.

El aumento de la prevalencia del dolor del cáncer y el efecto de la epidemia de opioides en el control del dolor causado por el cáncer—y en el control del dolor crónico en general—han despertado un renovado interés en formular medicamentos nuevos y no adictivos para el dolor, así como también en nuevos métodos no farmacológicos para el alivio del dolor crónico.

Entender el dolor causado por el cáncer es un problema difícil, y la cantidad de investigadores que trabajan en esta área es pequeña, dijo la doctora y enfermera profesional Ann O’Mara, quien recientemente se jubiló de su puesto como jefa de investigación de tratamientos paliativos en la División de Prevención del Cáncer del NCI. No obstante, los científicos que estudian el dolor causado por el cáncer tienen un cauto optimismo de que en el futuro contaremos con mejores tratamientos.

En parte, gracias a la creación de modelos animales de algunos tipos de dolor causado por el cáncer, los investigadores están comenzando a entender mejor la biología subyacente. En particular, los científicos están identificando moléculas que generan señales de dolor y así obtienen información sobre cómo el sistema nervioso transmite estas señales desde el lugar donde se produce el dolor al cerebro, que es donde se percibe el dolor.

Esta investigación ha llevado a la realización de numerosos estudios clínicos actualmente en curso sobre terapias experimentales para prevenir el dolor, incluidos algunos estudios grandes que normalmente deben obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos.

La comprensión del dolor óseo causado por el cáncer conduce a nuevos tratamientos

Uno de los tipos más comunes de dolor causado por el cáncer es el dolor óseo. El dolor óseo causado por el cáncer ocurre cuando los tumores metastáticos de cánceres que comenzaron en otras partes del cuerpo, crecen en la médula ósea (tejido esponjoso en el centro de la mayoría de los huesos). De hecho, el dolor óseo puede ser el primer síntoma de varias formas de cáncer, incluidos los cánceres de próstata y de pulmón, dijo el doctor Patrick Mantyh, de la Universidad de Arizona en Tucson.

El dolor óseo inducido por el cáncer ocurre también en personas con cánceres óseos primarios (tumores que se iniciaron en el tejido óseo), como osteosarcoma, que son mucho menos comunes que los cánceres que se diseminan a los huesos.

En 1999 el laboratorio que dirige el doctor Mantyh elaboró el primer modelo animal que parece reflejar lo que ocurre en seres humanos cuando el dolor causado por el cáncer forma metástasis o se disemina a los huesos. Usando ese modelo murino, el equipo del doctor Mantyh halló que los tumores en el hueso estimulan la formación, cerca del tumor, de fibras nerviosas que transmiten el dolor.

Imágenes de TC de fémur en estadios inicial (izquierda), medio (centro) y avanzado (derecha) del crecimiento de células de tumor de próstata (en verde) en el hueso.

Crédito: Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., Universidad de Arizona

El doctor Mantyh dijo que una vez que las células tumorales se establecen en la médula ósea, se apropian de las moléculas que regulan las células que participan en la desintegración de los huesos, llamadas osteoclastos. El resultado es que "los osteoclastos se agrandan y entonces proceden ávidamente a digerir los huesos", explicó el doctor.

A fin de digerir los huesos, los osteoclastos crean un ambiente ácido que "es casi como verter ácido de batería en el hueso", prosiguió el doctor Mantyh. El dolor de cáncer de hueso tiene dos causas, dijo el doctor. Primero, las neuronas sensoriales, o fibras nerviosas, en el hueso "detectan el ambiente ácido y lo interpretan como una señal de dolor". Segundo, la excesiva actividad de los osteoclastos provoca microfracturas o fracturas completas de hueso, las cuales pueden causar dolores extremos.

Los estudios que usaron el modelo murino de laboratorio llevaron a realizar estudios clínicos con denosumab (Prolia) en seres humanos. Este fue el primer fármaco aprobado para tratar dolores óseos causados por cáncer metastático, y de bifosfonatos como alendronato (Fosamax), otra terapia de primera línea para dolores óseos inducidos por cáncer. Tanto denosumab como los bifosfonatos, que se formularon originalmente para tratar osteoporosis, mantienen la integridad ósea al contener la actividad de los osteoclastos.

Un posible nuevo tratamiento para dolores óseos debidos a cáncer metastático es un anticuerpo llamado tanezumab, el cual bloquea la actividad de una molécula de señalización de dolor denominada factor de crecimiento nervioso (FCN). El equipo del doctor Mantyh demostró, en ratones, que tanezumab bloquea los brotes nerviosos en el hueso y reduce la aparición de dolor en el cáncer de estadio avanzado.

Tanezumab se está probando actualmente en estudios clínicos en fase 3 para dolores óseos inducidos por cáncer. Un método relacionado busca bloquear las acciones del FCN bloqueando a su receptor, denominado TrkA (cinasa A del receptor de tropomiosina), en fibras sensoriales nerviosas, dijo el doctor Mantyh.

Hay también un gran interés en el uso de canabinoides (sustancias químicas que se encuentran en la marihuana) para tratar dolores óseos inducidos por cáncer y algunos otros tipos de dolor causados por cáncer, dijo la doctora O’Mara, aunque, hasta el momento, las investigaciones en esta área se limitan a estudios en modelos animales.

Por ejemplo, el trabajo del doctor Todd Vanderah, de la Universidad de Arizona, ha indicado que los canabinoides pueden reducir dolores óseos intensos y suprimir también el crecimiento del cáncer y reducir la disminución de masa ósea en un modelo murino de cáncer de seno que se ha diseminado a los huesos.

Estudio de las causas del dolor provocado por cáncer de boca

Los tipos de cáncer más comunes, como el cáncer de seno, de pulmón, de próstata y de colon, en muy pocos casos causan dolor en el sitio donde se originaron. Sin embargo, el dolor en la cabeza y el cuello por cáncer de boca es notable por su intensidad y prevalencia; aproximadamente hay entre 70 y 75 % de pacientes con cáncer de boca que sufren dolor, dijo el doctor Brian Schmidt, de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York.

El doctor Schmidt señaló que el dolor causado por cáncer de boca es persistente debido a que la lengua y el paladar (las áreas más comúnmente afectadas por el cáncer de boca) se alteran cuando un paciente habla, mastica o traga. El dolor se produce cuando las sustancias producidas y secretadas por un tumor activan las neuronas circundantes que detectan el dolor, las cuales luego transmiten las señales de dolor al sistema nervioso central, y la estimulación de tan solo hablar o tragar exacerba este efecto.

Para estudiar el dolor causado por cáncer de boca, durante las cirugías, el doctor Schmidt usa una técnica denominada microdiálisis para obtener las sustancias que producen los tumores y que causan dolor. "El tejido canceroso se degenera con rapidez después de la cirugía. Al tomar muestras del microentorno del cáncer con el tumor en su lugar, logramos un entendimiento más preciso de cómo el tumor produce dolor", dijo el doctor Schmidt.

En otros casos, el doctor Schmidt extrae partes pequeñas del tumor así como tejido normal del área adyacente en la boca. Su equipo de laboratorio trabaja en estas muestras para identificar las sustancias que producen dolor que se encuentran en el tejido canceroso pero no en el tejido normal.

Entre los principales causantes sospechosos del dolor debido a cáncer de boca, están las proteasas, que son enzimas que facilitan la diseminación de cánceres mediante la destrucción de los tejidos circundantes. Las proteasas pueden también adherirse y activar a un receptor de moléculas en las neuronas denominado receptor activado por proteasa 2, o PAR2. Cuando las proteasas activan al PAR2 en las neuronas, el receptor PAR2 puede hacer que otros receptores de dolor en las neuronas se vuelvan más sensibles, dijo el doctor Schmidt. Como resultado, continuó el doctor, "un estímulo que normalmente no es doloroso, como comida rozando la lengua, puede convertirse en algo sumamente doloroso".

El doctor Schmidt y su colaborador, el doctor Nigel Bunnett, de la Universidad de Columbia, están estudiando una nueva clase de fármacos que bloquean a PAR2 para el tratamiento del dolor causado por cáncer de boca. Además, el equipo del doctor Schmidt está investigando otras sustancias que contribuyen al dolor causado por el cáncer de boca. Estas incluyen a NGF, uno de los causantes de dolores óseos relacionados con el cáncer, y endotelina-1, que es una molécula que produce dolor y se destaca por su presencia en el veneno de serpientes.

Dolor como efecto secundario del tratamiento

El dolor puede también producirse debido a una neuropatía periférica por la quimioterapia (CIPN), un efecto secundario grave de muchos fármacos quimioterapéuticos. La neuropatía periférica es el resultado de los daños producidos en los nervios de las extremidades, como los dedos de la mano y de los pies, y causa dolor, entumecimiento y hormigueo. (Los tratamientos del cáncer como cirugía y radiación, así como también la enfermedad en sí misma, pueden causar también neuropatía periférica en pacientes y supervivientes.)

La CIPN es la razón más común por la que los pacientes deben reducir su dosis de quimioterapia. Algunos incluso deben interrumpir el tratamiento del cáncer por completo debido a que los efectos de la CIPN son debilitantes y angustiosos. Pero el problema no es solo el aspecto doloroso de la neuropatía.

"Los efectos que no son dolorosos [como entumecimiento de las manos y los pies] afectan también en gran medida el funcionamiento y bienestar del paciente ", dijo el doctor Patrick Dougherty, del departamento de medicina del dolor del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

Un estudio reciente dirigido por el doctor Igor Spigelman, de la Facultad de Odontología de UCLA, indicó que un canabinoide sintético suprimió los síntomas de la CIPN en ratas de sexo femenino y masculino. Este canabinoide es parte de una serie de canabinoides sintéticos creada por los doctores Spigelman y Herbert Seltzman, del Instituto del Triángulo de Investigación en Carolina del Norte, que parecen no afectar al sistema nervioso central y, de esa manera, evitan los efectos cognitivos causados por otros canabinoides, como euforia, adicción y alteración del funcionamiento.

Solo un fármaco, duloxetina (Cymbalta), ha logrado reducir el dolor causado por la CIPN en personas en un estudio clínico en fase 3, y ese efecto es muy leve, dijo el doctor Dougherty.

Los científicos aún no entienden completamente los mecanismos que subyacen a la CIPN, pero se están obteniendo nuevos conocimientos a partir de una combinación de estudios en animales y seres humanos, agregó el doctor Dougherty. La idea general, explicó el doctor, es que los fármacos quimioterapéuticos que causan la CIPN, lo hacen al poner en tensión a las neuronas, lo que produce inflamación y daño a los nervios.

Los investigadores están estudiando otras sustancias que pueden actuar sobre la fuente del problema y revertirlo o, de manera ideal, prevenir la CIPN en lugar de solo aliviar los síntomas. Algunas de estas sustancias tienen también efectos antitumorales conocidos, lo que las hace especialmente atractivas debido a que una de las preocupaciones centrales en la elaboración de fármacos para prevenir CIPN es que podrían interferir con el tratamiento del cáncer.

El doctor Dougherty dijo que "algunos tipos nuevos de sustancias están integrándose a los estudios clínicos, y actualmente los datos [de estudios con animales] son muy prometedores".

Los fármacos que bloquean la acción de la histona desacetilasa (HDAC), que ya se están probando en estudios clínicos debido a su potencial para mejorar los efectos de la quimioterapia, es solo una entre varias posibles terapias dirigidas que se están estudiando para la CIPN. Hay estudios en modelos animales que han mostrado que ciertos inhibidores de HDAC pueden prevenir y revertir la CIPN.

El doctor Dougherty dijo que, sin embargo, cuando se trata de nuevos fármacos para tratar o prevenir la CIPN, "estamos todavía en los inicios de la etapa de descubrimiento".

El papel de los métodos no farmacológicos

Los investigadores están estudiando también métodos no farmacológicos para el tratamiento de la CIPN y otros dolores crónicos relacionados con el cáncer, explicó la enfermera especializada Diane St. Germain, quien administra una cartera de subvenciones que se enfoca en la investigación de tratamientos paliativos en la División de Prevención del Cáncer del NCI.

Por ejemplo, para el alivio del dolor hay un gran interés en el uso de acupuntura, así como métodos comportamentales como yoga, Tai Chi y meditación basada en la atención o conciencia plena, dijo la doctora Linda Porter, Directora de la Oficina de Políticas del Dolor en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Muchos de estos métodos se están probando en estudios clínicos.

Iniciativa de los NIH para estimular la investigación de tratamientos no adictivos para el dolor

Una de las iniciativas que se espera que acelere la investigación de nuevas opciones de tratamiento más seguras para el control del dolor en general es la Iniciativa para Ayudar a Eliminar la Adicción a Largo Plazo (HEAL) de los NIH. Mejorar el control del dolor es uno de los dos componentes más importantes de la iniciativa HEAL, que los NIH emprendieron a fin de proveer soluciones científicas para la crisis provocada por los opioides. Este componente de la iniciativa HEAL financiará investigaciones que tengan la finalidad de alcanzar las metas siguientes:

  • Entender los fundamentos biológicos del dolor crónico
  • Acelerar el descubrimiento y la formulación preclínica de tratamientos no adictivos para el dolor
  • Fomentar el abastecimiento a nivel clínico de nuevos tratamientos no adictivos para el dolor
  • Establecer las mejores estrategias de control del dolor para afecciones de dolor crónico y agudo

Las intervenciones comportamentales para el dolor causado por cáncer en general se usan como complementos de la medicación, dijo la doctora Tamara Somers, psicóloga clínica y científica del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.

La doctora Somers estudia métodos comportamentales para el control del dolor como la terapia cognitivo-comportamental (CBT), que enseña a los pacientes habilidades para controlar el dolor a fin de que mejoren sus estrategias para afrontar el dolor y que reduzcan la tensión que puede producir más dolor.

Los estudios clínicos han indicado que las intervenciones comportamentales "pueden disminuir el dolor y la discapacidad de los pacientes con cáncer", dijo la doctora Somers. "Pero la terapia cognitivo-comportamental puede también ofrecer a las personas técnicas para usar cuando se enfrentan al dolor, por lo que incluso si su dolor persiste en algún nivel, pueden continuar haciendo lo que necesitan hacer, o desean hacer, cotidianamente.

"Sabemos que estas técnicas de afrontamiento ayudan a las personas a controlar su dolor", prosiguió la doctora Somers. Pero el control comportamental del dolor en general requiere sesiones de terapia en persona en un centro médico, con una significativa dedicación de tiempo, y "en muchos lugares ni siquiera hay terapeutas disponibles que han recibido la capacitación para realizar estas intervenciones", dijo la doctora.

A fin de abordar estos desafíos, la doctora Somers está estudiando si una "dosis" más corta o menor de una intervención comportamental para el dolor puede todavía ofrecer beneficios. En un estudio clínico en curso patrocinado por el NCI, la doctora está examinando la respuesta de pacientes con cáncer de seno con dolor de moderado a intenso a dosis diferentes de capacitación en técnicas para enfrentar el dolor. La doctora Somers dijo que el objetivo es determinar "cuál es la dosis de intervención comportamental para el dolor causado por cáncer que necesitan diferentes pacientes a fin de beneficiarse, con la meta final de lograr que este método sea más accesible para los pacientes".

La doctora Somers está también buscando alternativas a la terapia en persona para las personas con dolor crónico causado por cáncer, inclusive intervenciones médicas para teléfonos celulares. Dichas intervenciones pueden incluir videoconferencias y estaciones con tabletas electrónicas en centros médicos comunitarios para pacientes que no tienen acceso a tecnología en su hogar, como la población de zonas rurales con escasos servicios médicos.

Uno de los desafíos del uso de intervenciones comportamentales para el control del dolor causado por cáncer, dijo la doctora O’Mara, "es que, a diferencia de tomar un medicamento, requiere una dedicación de tiempo y esfuerzo por parte del paciente". Una pregunta entonces es, "cómo dar herramientas a los pacientes a fin de que tengan el poder para comprometerse con estos métodos", que quizá no eliminen el dolor pero les ayudará a convivir con él, dijo la doctora.

Otros desafíos del estudio y el control del dolor

El doctor Mantyh dijo que, en lo que se refiere al control del dolor, es preferible iniciar el tratamiento temprano en el curso de la enfermedad, y en forma ideal, antes de que el dolor aparezca. Pero eso puede ser difícil, dijo el doctor, porque los oncólogos tienden a enfocarse más en el "tratamiento del tumor… y puede ser difícil que acepten indicar [un tratamiento] al inicio de la enfermedad con el fin de controlar el dolor".

Una de las inquietudes entre los oncólogos, dijo el doctor Dougherty, es que los fármacos que previenen el dolor podrían interactuar e interferir con los tratamientos anticancerosos. "Deseamos que los pacientes sobrevivan primero a la terapia, y la sustancia que podría interactuar con la terapia para el cáncer tendría una clara desventaja", dijo el doctor.

Sin embargo, prosiguió, es importante abordar el dolor relacionado con los nervios como la CIPN tan pronto como sea posible, porque una vez que el dolor se vuelve crónico, "el sistema nervioso del paciente comienza a cambiar y a tratar de adaptarse a esa situación… [por lo tanto] ahora hay un nuevo problema, porque hay que tratar de hacer que el sistema nervioso vuelva a su estado previo".

Otro factor que complica las cosas es que los hombres y las mujeres pueden tener diferentes respuestas biológicas al dolor, dijo el doctor Dougherty. En su laboratorio se están comparando las neuronas sensoriales humanas en áreas dolorosas y no dolorosas en pacientes con CIPN a fin de examinar sus fundamentos biológicos. Los hallazgos aún no publicados indican que, "como los estudios en animales permiten suponer, hay diferencias [genéticas] entre hombres y mujeres" en la manera en que las neuronas responden al estrés inducido por quimioterapia, lo cual indica que las terapias para la CIPN deberán personalizarse específicamente basándose en el sexo del paciente, dijo el doctor.

Una cosa está clara, y es que los científicos que trabajan en esta área están de acuerdo en lo siguiente: Mejorar el entendimiento del dolor y usar ese conocimiento para guiar el descubrimiento y la creación de nuevos tratamientos es fundamental para el bienestar físico y mental de los pacientes.

"La mayoría de las personas estarían de acuerdo en que si se puede controlar el dolor, eso probablemente redundaría en la prolongación de la vida del paciente debido a que podrían hacer ejercicio, mantener una vida social y tratar de llevar un estilo de vida saludable", dijo el doctor Mantyh. "Si usted puede mantener el estado funcional del paciente con cáncer, se puede mejorar de forma considerable su calidad de vida. Y eso, además de ser capaz de continuar con sus terapias para el cáncer… es lo que importa realmente".

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