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En un estudio se apoya una idea para tratar el cáncer que presenta inestabilidad microsatelital

, por el Equipo del NCI

Ilustración de una cadena de ADN que se desenrolla en pares de bases de A-T y G-C.

El ADN tiene forma de escalera con cuatro letras (bases) que son los peldaños o escalones. Por lo normal, la A se une a la T del otro lado para formar el peldaño. Sin embargo, en las células cancerosas con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), aparecen estructuras de ADN poco comunes de trozos largos y repetidos de A y T.

Crédito: Cancer Research UK/Wikimedia Commons

En un estudio a cargo de un grupo de investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se apoya la idea reciente de que la terapia dirigida a una enzima llamada WRN tal vez permita tratar ciertos cánceres. Los medicamentos existentes no se dirigen a esta enzima en particular. El equipo del NCI, al igual que varias compañías farmacéuticas, buscan un medicamento que logre hacerlo.

El año pasado, los científicos descubrieron que las células cancerosas con una característica genética llamada inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) necesitan la WRN para sobrevivir. La eliminación de la WRN destruyó las células cancerosas con MSI-H sin dañar las células sanas: esto generó mucho entusiasmo por la posibilidad de un nuevo enfoque de tratamiento. 

Alrededor de 1 de cada 3 cánceres de endometrio y 1 de cada 7 cánceres colorrectales, de estómago y de ovario tienen MSI-H. Es un rasgo que se distingue en los tumores de las personas con síndrome de Lynch, un trastorno hereditario que aumenta el riesgo de cáncer. Hay pruebas que determinan si el cáncer de la persona presenta MSI-H

En el nuevo estudio, se busca confirmar por qué las células cancerosas con MSI-H dependen tanto de la WRN, comentó el doctor Sergei Mirkin, de la Universidad Tufts, quien no participó en el estudio.

Los investigadores descubrieron que, en las células cancerosas con MSI-H, la WRN hace que aparezcan estructuras poco comunes de ácido desoxirribonucleico (ADN) con más frecuencia que en otras células cancerosas. En las células cancerosas con MSI-H que no tenían WRN, estas estructuras poco comunes al final destrozan el ADN y esto destruye las células

Estos hallazgos publicados el 30 de septiembre en la revista Nature quizás cambien la manera en que los investigadores del cáncer piensan sobre la inestabilidad microsatelital, señaló el investigador superior del estudio, el doctor André Nussenzweig, del Centro de Investigación Oncológica del NCI. En el estudio también colaboraron los equipos de varias instituciones. 

Rupturas en el ADN del cáncer con MSI-H

Ruptura en el ADN. El doctor Niek van Wietmarschen, el investigador principal del estudio, no dejaba de asombrarse al observar en el microscopio las células de cáncer colorrectal con MSI-H manipuladas en el laboratorio para que no tuvieran la WRN.

“En el 40 % de las células, los cromosomas se veían como polvo”, destacó el doctor van Wietmarschen. “Como si hubiese explotado una bomba”.

Tanto él como sus colegas notaron algo más: las rupturas aparecían en las mismas partes del genoma, incluso en los distintos tipos de células de cáncer colorrectal producidas en el laboratorio. Casi todas las rupturas estaban cerca de series largas de las mismas dos letras o bases del ADN. Esas letras, T y A, se seguían repitiendo una y otra vez, como si el ADN se hubiese trabado. 

Estas repeticiones continuas de T y A (TA) también se observan en las células sanas y las células cancerosas sin MSI. Pero en las células cancerosas con MSI-H, muchas de estas repeticiones TA eran bastante más largas que las normales. Algunas se repetían cientos de veces. 

“Nunca he visto algo así”, comentó el doctor Nussenzweig. 

El doctor Mirkin confirmó que muy pocas personas han observado esto antes. Explicó que esto pasa porque la manera estándar de leer o secuenciar el ADN es saltarse las secciones con secuencias largas y repetitivas. Pero con las nuevas técnicas, los científicos por fin pueden leer estas secciones del ADN que antes no era posible leer.

“Es cada vez más obvio que se nos escapan demasiados elementos importantes [del ADN]” cuando usamos técnicas de secuenciación estándar, añadió el doctor Mirkin. Es probable que se descubran más características del ADN a medida que los investigadores comencemos a usar técnicas más nuevas. Por el momento, las nuevas técnicas solo están disponibles en muy pocas instituciones de investigación grandes.

La WRN desenreda estructuras de ADN poco comunes

Luego, el equipo de investigación quiso averiguar por qué las repeticiones TA largas se rompían con más facilidad. En estudios anteriores de repeticiones TA, los investigadores sospechaban que esto se relacionaba con el aspecto o la estructura del ADN en esas secciones.

En general, el ADN parece una escalera en caracol con peldaños. Lo normal es que las T y las A de cada lado de la escalera se conecten para formar los peldaños. 

Pero cuando hay demasiadas T y A juntas y del mismo lado de la escalera, a veces se conectan en forma de cruz por error. Esta estructura se llama ADN cruciforme, explicó el doctor Mirkin. Hace más de 30 años, él descubrió que era fácil que las repeticiones TA se cruzaran así.

Los investigadores del NCI descubrieron que, de hecho, las repeticiones TA largas formaban ADN cruciforme en las células cancerosas con MSI-H. Y aquí entra en juego la WRN. La función de la enzima es desenredar estas estructuras para que el ADN se pueda copiar. 

Un trozo de ADN con una sección amarilla pequeña. Se observa una flecha que apunta a otro trozo de ADN con una sección amarilla más grande. Otra flecha apunta a un tercer trozo de ADN con una sección amarilla en forma de cruz.

En las células cancerosas con MSI-H, las repeticiones de algunas bases del ADN (repetición TA) son más largas que las normales (expansión de la repetición TA). Estas secciones de ADN que se suelen conectar en forma de cruz se llaman ADN cruciforme.

Crédito: Doctora Elsa Callen

“Si las estructuras no se reparan, el ADN no se copia y la célula al final muere”, comentó el doctor Nussenzweig.

Los investigadores demostraron que la WRN desenrolló ADN cruciforme en las células cancerosas con MSI-H. Pero en las células cancerosas con MSI-H sin WRN, otras enzimas cortaron estas formas extrañas del ADN en un último intento de eliminar las estructuras. 

Por lo general, las células se recuperan de uno o dos cortes en el ADN. Sin embargo, en el caso de las células cancerosas con MSI-H que no tenían WRN, los numerosos cortes en el ADN desmenuzan los cromosomas y destruyen las células, explicó el doctor Mirkin.

Nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer que presenta MSI-H

“Crear medicamentos que impiden la acción de WRN para tratar el cáncer que presenta MSI-H es una posibilidad estupenda”, comentó el doctor Nussenzweig. 

Es improbable que inhibir la WRN tenga efectos importantes en las células sanas, pero “tiene un efecto muy tóxico en las células con inestabilidad microsatelital”, dijo. Esta relación, en la que un defecto en las células cancerosas las hace más susceptibles a un tratamiento específico, se llama letalidad sintética. Es muy buscada en los tratamientos del cáncer porque produce menos efectos secundarios al no dañar las células sanas.

De todas formas, el doctor Mirkin expresó algunas preocupaciones sobre la inhibición de la WRN. Las personas con síndrome de Werner, que nacen sin la enzima WRN, envejecen más rápido y presentan un mayor riesgo de cáncer que las personas que no tienen el trastorno, puntualizó. Además, el ADN cruciforme a veces aparece en las células sanas y la WRN es necesaria en ese sitio. En el tratamiento del cáncer siempre hay que equilibrar los beneficios y los perjuicios, agregó.

“Es posible que estos resultados también permitan identificar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento con medicamentos que inhiben la WRN, aunque falte mucho tiempo para lograr esta terapia”, comentó el doctor Nussenzweig. 

Debido a las repeticiones TA largas en los mismos lugares, los investigadores piensan que, incluso en distintos tipos de cáncer, tal vez sirvan de marcadores para saber si el cáncer de la persona depende de la WRN. En ese caso, el paciente se podría beneficiar del tratamiento con un medicamento que impide la acción de la WRN. 

Por el momento, los científicos trabajan para elaborar una prueba sencilla que identifique las repeticiones TA largas en los tumores de los pacientes.

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