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La terapia dirigida con cabozantinib disminuye la progresión de un cáncer de riñón poco común

, por el Equipo del NCI

El cáncer de riñón papilar se forma en las células que revisten los tubos pequeños (túbulos) del riñón.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

En los resultados de un estudio reciente se identificó la opción de tratamiento más eficaz hasta la fecha para algunas personas con un tipo de cáncer de riñón poco común llamado cáncer de riñón papilar o carcinoma de células renales papilar (CCRP).

En el primer estudio clínico aleatorizado completado de personas con CCRP metastásico (que se diseminó a otras partes del cuerpo), los pacientes que recibieron terapia dirigida con cabozantinib (Cabometyx) vivieron una mediana de 9 meses sin que la enfermedad empeorara.

En cambio, las personas que recibieron sunitinib (Sutent), otra terapia dirigida, vivieron alrededor de 5,5 meses sin progresión de la enfermedad. Otros dos medicamentos que se probaron al inicio del estudio (el crizotinib [Xalkori] y el medicamento experimental savolitinib) no fueron mejores que el sunitinib en desacelerar o detener el avance del cáncer.

Los resultados del estudio S1500 del Grupo Oncológico del Sudoeste (SWOG), que patrocina el NCI, se presentaron el 13 de febrero en el Simposio de Cánceres Genitourinarios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y se publicaron en la revista The Lancet.

Dado que los tumores de las personas con CCRP metastásico continuarán en progresión a largo plazo mientras reciben cualquiera de las terapias disponibles ahora, es probable que los pacientes reciban más de un medicamento dirigido durante el tratamiento, explicó Stephanie Berg, licenciada en Medicina Osteopática del Centro Médico de la Universidad de Loyola, que no participó en el estudio. Pero los resultados del estudio indican que hoy en día, “por el costo y su efecto, el cabozantinib ofrece el mejor rendimiento” como tratamiento inicial del CCRP metastásico, comentó la doctora Berg.

El CCRP no es solo una enfermedad poco común, sino complicada, señaló el doctor y licenciado en Medicina Ramaprasad Srinivasan, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, que tampoco participó en el estudio. Agregó que, aunque tiene un solo nombre, en realidad es un conjunto de enfermedades con alteraciones genéticas diferentes.  

En los estudios se comenzó a descubrir la gran variedad de estas causas, lo que se espera que abra el camino para enfoques más individualizados del tratamiento, explicó el doctor Srinivasan. Comentó que espera que en el futuro, al adaptar el tratamiento según los cambios moleculares que causan el cáncer de cada persona, “deberíamos conseguir más de 9 meses de supervivencia sin progresión”.

Un grupo de enfermedades poco común

La mayoría de los cánceres de riñón son de un tipo de cáncer llamado de células claras. A partir de la década de 1990, los científicos del NCI y de otras instituciones descubrieron muchos de los cambios genéticos que inician los cánceres de riñón de células claras. Al poco tiempo, se diseñaron terapias dirigidas que inhiben los efectos de esos cambios.

No obstante, alrededor del 15 % de las personas que reciben un diagnóstico de cáncer de riñón tienen CCRP, que se inicia en otro tipo de célula de riñón. Hasta hace poco, no se comprendían las bases moleculares del CCRP.

Sin embargo, los datos recientes del Atlas del Genoma del Cáncer y de otros proyectos de investigación resaltaron que algunos casos de CCRP se inician por los cambios en un gen llamado MET. Es posible que la proteína MET anormal que se produce por esos cambios se frene o se inhiba con varios medicamentos existentes que bloquean su actividad en particular.

El sunitinib, una de las primeras terapias dirigidas contra el cáncer de riñón de células claras de eficacia comprobada, también se usó para tratar el CCRP. Sin embargo, el sunitinib achica los tumores (o frena el crecimiento de estos) en menos del 25 % de las personas con CCRP, explicó el doctor Sumanta Pal, del Centro Oncológico Integral de City of Hope, que fue el investigador principal del estudio de SWOG.

En la reunión de la ASCO, el doctor Pal explicó que hasta la fecha, debido a que el CCRP es muy infrecuente, no se ha completado ningún estudio aleatorizado en el que se evalúen y comparen otros medicamentos.

El equipo de SWOG diseñó el estudio S1500 para comparar tres medicamentos (que inhiben la MET) con el sunitinib en pacientes con CCRP metastásico.

El cabozantinib se dirige a la MET, pero además tiene una doble función porque inhibe otra proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que los tumores usan para tomar control del suministro de sangre del cuerpo. Tanto el crizotinib como el savolitinib se dirigen a la MET, pero no al VEGF. El sunitinib inhibe el VEGF, pero no se dirige a la MET.

Selección de los posibles tratamientos

La SWOG dirigió el estudio S1500, que se realizó mediante la Red Nacional de Estudios Clínicos (NCTN) del NCI, con la supervisión del Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer (CTEP) del NCI.
 

Durante casi 4 años, los investigadores de 65 centros de tratamiento de los Estados Unidos y Canadá inscribieron a 147 personas con CCRP metastásico en el estudio aleatorizado de fase 2. Al inicio del estudio, el equipo de investigación asignó al azar a las personas para recibir el sunitinib o uno de tres inhibidores de MET: el cabozantinib, el crizotinib o el savolitinib.

Con un análisis preliminar planificado de los resultados se descubrió que ni el crizotinib ni el savolitinib eran mejores que el sunitinib para prolongar el tiempo que las personas vivían sin progresión de la enfermedad, y esos medicamentos se excluyeron del estudio. De allí en más, los nuevos participantes recibieron el cabozantinib o el sunitinib.

Los tumores del 23 % de los participantes en el grupo del cabozantinib se achicaron durante el tratamiento, en comparación con los tumores del 4 % de quienes recibieron el sunitinib. En 2 de 44 personas (el 5 %) que recibieron el cabozantinib, los tumores desaparecieron en su totalidad durante el tratamiento; esto se conoce como respuesta completa. No se observaron respuestas completas en pacientes tratados con ninguno de los otros medicamentos.

Para el momento del análisis final, las personas que recibieron el cabozantinib habían vivido una mediana de 9 meses sin progresión de la enfermedad, en comparación con 5,6 meses en quienes recibieron el sunitinib. Los participantes del estudio podían recibir más tratamiento una vez que los tumores dejaban de responder a cualquiera de los medicamentos del estudio. Por este motivo, no fue posible saber si hubo una diferencia en la supervivencia general de las personas que recibieron el cabozantinib en vez del sunitinib, informó el doctor Pal en el simposio.

La mayoría de los pacientes tratados con cualquiera de los dos medicamentos tuvo al menos un efecto secundario grave; el más común para ambos medicamentos fue la presión arterial alta. Alrededor del 25 % de las personas de ambos grupos interrumpieron el tratamiento por los efectos secundarios. Una persona del grupo del cabozantinib murió por un coágulo sanguíneo dentro de los 30 días de recibir la última dosis del medicamento.

Se necesita más personalización

Por el momento, no hay ningún medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el CCRP de forma específica, explicó el doctor Srinivasan. Además, comentó que como hay pocas opciones eficaces, el uso del cabozantinib ya se encuentra generalizado para tratar este cáncer poco común, “pero estos datos formalizan y respaldan más esa práctica”.

Agregó que, para avanzar en el diseño de combinaciones de medicamentos más personalizadas, incluso los medicamentos dirigidos y las inmunoterapias, será fundamental entender la gran variedad de cambios genéticos que causan el CCRP.

Por ejemplo, hace poco su equipo descubrió que las personas con un subtipo conocido de CCRP hereditario tuvieron respuestas considerables al tratamiento con los medicamentos bevacizumab (Avastin) y erlotinib (Tarceva), que se dirigen a cambios específicos de ese subtipo. En ese estudio clínico pequeño, los pacientes vivieron una mediana de casi 2 años sin progresión de la enfermedad.

Y aunque en el estudio S1500 se probaron tres inhibidores de MET, los investigadores no lograron evaluar si todos los participantes tenían tumores por MET. En la revista The Lancet, los investigadores escribieron que quizás se hubieran conseguido mejores resultados con los inhibidores de MET si se hubiera seleccionado el tratamiento de los pacientes mediante pruebas moleculares.

A los científicos que estudian el CCRP les sorprendió sobre todo que el savolitinib, un inhibidor potente de MET, no fuera eficaz en este estudio ni en otro que se suspendió antes de tiempo en 2019, explicó la doctora Berg. Los investigadores planean explorar si los pacientes cuyos tumores tienen otros marcadores moleculares se beneficiarían del savolitinib, comentó.

“Me parece que estos ejemplos destacan la función importante que tendrán las pruebas de biomarcadores al continuar con este tipo de estudios [sobre el CCRP]”, comentó el doctor Srinivasan. “Todavía no llegamos a ese punto, pero creo que debemos ir en esa dirección”.

Por el momento, dado que la enfermedad es tan infrecuente, él recomienda que las personas con un diagnóstico reciente pidan al médico una consulta con un especialista en cáncer de riñón siempre que sea posible.

Comentó que, “cuando se trata de una forma de cáncer poco común, se necesita un experto”. “Las personas necesitan a alguien [para conversar sobre] las distintas opciones de tratamiento disponibles, y saber cuál es la mejor opción para ellas”.

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