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El medicamento de inmunoterapia tebentafusp prolonga la supervivencia de los pacientes con melanoma ocular uveal avanzado

, por el Equipo del NCI

Imagen de células T (en azul brillante) que destruyen células de melanoma ocular uveal (en rojo) después del tratamiento con tebentafusp.

Fuente: Cancers. Julio de 2019. doi: 10.3390/cancers1107097. CC BY 4.0.

Según los resultados de un estudio clínico grande, un medicamento de inmunoterapia en fase de investigación ayudó a pacientes de melanoma ocular uveal, un cáncer de ojo de crecimiento rápido, a vivir más tiempo que otros pacientes que recibieron los tratamientos habituales para la enfermedad.

El tebentafusp es un medicamento que se usa en un tipo de tratamiento llamado proteína de fusión biespecífica. Funciona al acercar las células inmunitarias a las células cancerosas lo suficiente para que las destruya. En el estudio clínico, se evaluó el medicamento como tratamiento inicial para personas con melanoma ocular uveal metastásico. 

En el estudio, se asignó al azar a 378 pacientes de melanoma ocular uveal metastásico sin tratamiento anterior para que recibieran tebentafusp o 1 de 3 terapias habituales que sus médicos podían seleccionar. Las tres opciones para los pacientes en el grupo de comparación o grupo de control incluyeron dos inhibidores de puntos de control inmunitario y un medicamento de quimioterapia.

Los investigadores hallaron que la mediana de supervivencia general fue de 21,7 meses para los pacientes que recibieron el tebentafusp en comparación con 16 meses para los pacientes en el grupo de control.

“Este es el primer estudio clínico en el que se notifica una mejora en la supervivencia general para pacientes de melanoma ocular uveal metastásico”, comentó la doctora Jessica Hassel, del Hospital Universitario Heidelberg en Alemania, que presentó los resultados el 10 de abril en el congreso anual virtual de la Asociación Estadounidense de Investigación Oncológica (AACR).

Con frecuencia, el melanoma ocular uveal solo se detecta después de que la enfermedad se diseminó del ojo a otras partes del cuerpo, como el hígado. No hay ningún tratamiento estándar para el melanoma ocular uveal metastásico. Una vez que la enfermedad se disemina, muchos pacientes no sobreviven un año.

“Los resultados de este estudio son alentadores”, comentó el doctor John Schiller, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, que investiga la enfermedad, pero que no participó en el estudio. “Se logró demostrar que el medicamento ofrece algún beneficio, sobre todo porque el melanoma ocular metastásico tiene un pronóstico muy malo, y los tratamientos actuales no funcionan bien”.

Aunque los resultados indican una mejora progresiva en la supervivencia general, continuó el doctor Schiller, aún no queda claro si con el tratamiento se “controlará la enfermedad a largo plazo en un porcentaje considerable de pacientes”.

Superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario

Según la doctora Hassel, los inhibidores de puntos de control inmunitario mejoran mucho la supervivencia de personas con melanomas de piel, pero estos tratamientos son mucho menos eficaces contra el melanoma ocular uveal.

Un posible motivo, continuó la doctora, es que los melanomas oculares uveales suelen tener menos cambios genéticos que los melanomas de piel. En algunos estudios, se indicó que los inhibidores de puntos de control inmunitario son más eficaces contra los tumores que tienen muchas mutaciones genéticas.

“Queríamos descubrir si la proteína de fusión biespecífica podría superar la resistencia que los melanomas oculares uveales metastásicos tienen a los medicamentos de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitario”, comentó la doctora Hassel en una entrevista.

El tebentafusp se une a dos moléculas: una molécula en las células de melanoma y otra en las células T, que son un tipo de célula inmunitaria. El medicamento acerca las células T a las células de melanoma lo suficiente para destruirlas.

En forma específica, un extremo del tebentafusp reconoce a una parte de una proteína llamada gp100 que, por lo general, se produce en abundancia en las células de melanoma, incluso en las células del melanoma ocular uveal. Según los investigadores, el otro extremo del tebentafusp se une a las células T y las activa para que ataquen las células de melanoma cercanas que expresan la proteína gp100.

Sin embargo, una limitación importante es que para que el tebentafusp reconozca y se una a las células cancerosas que expresan gp100, estas células también deben expresar un tipo específico de antígeno leucocitario humano (HLA), llamado HLA-A*02:01. Los HLA, que están presentes en la superficie de la mayoría de las células del cuerpo, cumplen una función importante en la respuesta inmunitaria a las sustancias extrañas. 

El HLA-A*02:01 está presente en casi la mitad de todas las personas blancas, que es la población más afectada por el melanoma ocular uveal, según la doctora Hassel.

“Las proteínas de fusión biespecíficas son una estrategia terapéutica prometedora”, comentó el doctor Schiller, que crea tratamientos para el melanoma ocular uveal a partir de técnicas que se usan para la vacuna contra el virus del papiloma humano. “Con las posibilidades de la biología molecular moderna, lo único que limita esta técnica [de la proteína de fusión biespecífica] es la imaginación del investigador”.

No hay un tratamiento estándar para el melanoma ocular uveal metastásico

Dado que no hay ningún tratamiento estándar para el melanoma ocular uveal metastásico, la doctora Hassel y sus colegas diseñaron el estudio de modo que los médicos de los pacientes en el grupo de control pudieran seleccionar entre tres opciones de tratamiento que se usan hoy en día para la enfermedad: la inmunoterapia con ipilimumab (Yervoy), la inmunoterapia con pembrolizumab (Keytruda) o la quimioterapia con dacarbazina.

En el estudio, los tumores del 9 % de los pacientes en el grupo del tebentafusp se achicaron en respuesta al tratamiento, en comparación con los tumores del 5 % de los pacientes en el grupo de control.

Los efectos secundarios más comunes en los pacientes que recibieron el tebentafusp fueron erupciones cutáneas (sarpullido), fiebre y picazón. Algunos pacientes también tuvieron un efecto secundario común de los medicamentos de inmunoterapia conocido como síndrome de liberación de citocinas. Según los investigadores, estos efectos secundarios fueron, por lo general, tratables.

La tasa de pacientes que interrumpieron el tratamiento por los efectos secundarios fue menor en el grupo del tebentafusp (2 %) que en el grupo de control (4,5 %).

Immunocore, el fabricante de tebentafusp, patrocinó este estudio. La compañía dijo que, más adelante este año, solicitará a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) la aprobación del medicamento para el tratamiento del melanoma ocular uveal metastásico.

Durante una rueda de prensa antes del congreso de la AACR, el doctor y licenciado en Medicina Antoni Ribas, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), calificó el estudio como un “cambio innovador en la práctica” y comentó que espera usar el medicamento en la clínica.

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